Cisplatino y carboplatino.
Otro efecto adverso importante del cisplatino son los vómitos y náuseas, que aparecen en casi
todos los pacientes con dosis habituales, por lo que es preciso un tratamiento antiemético. La
toxicidad neurológica se manifiesta por ototoxicidad, con la aparición de tinnitus e hipoacusia en
el intervalo de las frecuencias altas, así como neuropatía periférica.
La toxicidad medular se manifiesta con neuropatía, trombopenia y anemia moderada. La alopecia
es poco frecuente. El cisplatino tiene un amplio espectro de actividad tumoral y es el fármaco
fundamental en el tratamiento de tumores germinales. Es activo en carcinomas epidermoides
(tumores de cabella, cuello, cerviz, esófago y vejiga), de pulmón, estómago y endometrio, el
osteosarcoma y el neuroblastoma.
DESCRIPCION
El carboplatino puede ser una alternativa para los pacientes con deterioro progresivo de la
función renal.
El carboplatino es diez veces más soluble que el cisplatino, por lo que se elimina más fácilmente
por el riñón. Por tanto, los efectos adversos son menos importantes que con el cisplatino; el
principal es la mielosupresión. También puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad con más
frecuencia que el cisplatino. Su principal indicación, como terapia de primera o segunda línea
después de que otros tratamientos hayan fallado, es el tratamiento del carcinoma de origen
epitelial del ovario. Está también indicado en el carcinoma de células pequeñas del pulmón y en
el carcinoma de células escamosas de cuello y cabeza.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
NOTA: Para todas las ecuaciones, el AUC (área bajo la curva de concentración
plasmática vs tiempo) se expresa en mg/ml * min y la TFG (tasa de filtración
glomerular), en ml/min. La TFG se deberá determinar a partir del aclaramiento de
creatinina determinada por mediciones reales o estimados utilizando los métodos
Jeliffe Cockroft-Gault. Cabe señalar que estos métodos de determinación de
aclaramiento de creatinina pueden no ser tan precisos, especialmente en pacientes con
disfunción renal o pacientes con bajo peso corporal, como el método de Cr-EDTA. Se
recomienda una AUC de 6-8 mg/ml * min para los pacientes no tratados previamente
con carboplatino. En los pacientes tratados previamente que recibieron carboplatino
solo, se recomienda una AUC de 4-6 mg/ml * min. Para los pacientes que recibieron
carboplatino con otros antineoplásicos, se utiliza una AUC de 4-7 mg/ml * min.
Niños: La siguiente ecuación se debe utilizar para calcular la dosis de carboplatino (mg
/ m2) para dar cuenta de las diferencias en la eliminación renal de carboplatino entre
los adultos y los niños:
Dosis total (mg/m2) = objetivo AUC x [(0,93 x TFG) + 15]
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Los pacientes con una infección activa deben ser tratados cuando sea posible antes de
recibir carboplatino. Los pacientes con una historia de zoster varicelar, otras
infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales tienen
el riesgo de una reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.
INTERACCIONES
Los pacientes previamente tratados con cisplatino pueden tener un mayor riesgo de
desarrollar neurotoxicidad u ototoxicidad inducida por el carboplatino. Estos pacientes
pueden beneficiarse de una exhaustiva hidratación antes de la terapia carboplatino
para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad.
Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que
crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el uso de
sargramostim, GM-CSF, o filgrastim, G-CSF, está contraindicado en un plazo de 24
horas después de un tratamiento con carboplatino.
COMPATIBILIDAD
CONCENTRACION
DOSIS
Fórmula de Calvert
Dosis (mg) = AUC (mg / mL / min x [FGR (mL/min) + 25].
AUC= área bajo la curva (es equivalente a exposición al fármaco: suele ser 5 ó 7
mg/mL/min).
FGR= tasa de filtrado glomerular (se estima a partir del ClCr 24 horas. A menudo se utiliza
el ClCr en
lugar del FGR).
25 es una constante que representa el aclaramiento no renal. En niños este parámetro puede
variar con
el peso corporal, por lo que esta fórmula no es suficientemente precisa para el cálculo de la
dosis en
niños. Tampoco lo es para adultos con insuficiencia renal.
Otras fórmulas:
1) Para pacientes no tratados previamente:
Dosis (mg/m2) = 0,091 x (Clcr/ SC) x [(P1PRE - PlNADIR deseado x 100)/PlPRE] + 86.
2) Para pacientes tratados con agentes altamente mielosupresores.
Dosis (mg/m2) = (0,091 x (Clcr/ SC) x [(P1PRE – P1NADIR deseado x 100)-17]/PlPRE) + 86.
SC: Superficie corporal. Pl: Recuento de plaquetas.
En trasplante de células hematopoyéticas y de médula ósea: 1,2-2,4 g/m2 dividido en 3-4
dosis.
Dosis máxima: 800-1.600 mg/m2 o AUC = 15-20 en TMO.
b) Especiales:
Insuficiencia renal:
Aclaramiento de creatinina 41-59 mL/min: 250 mg/m2.
Aclaramiento de creatinina 16-40 mL/min: 200 mg/m2.
Toxicidad hematológica:
No toxicidad: Se puede aumentar la dosis un 25%.
Toxicidad ligera o moderada (recuento de plaquetas: 50.000-100.000/mm3 o recuento de
neutrófilos: 500-2.000/mm3): Reducción de la dosis un 25%.
Toxicidad severa (recuento de plaquetas: <50.000/mm3 o recuento de neutrófilos:
<500/mm3):
reducción de la dosis un 50%.
c) Pediatría:
La seguridad y eficacia del carboplatino en niños no ha sido establecida. No obstante se
utiliza
en protocolos de tratamiento de tumores de células germinales, de varios tumores
cerebrales,
osteosarcoma y tumor de Wilms.
- 400-500 mg/m2.
- 550 mg/m2 (20 mg/kg) cada 56 días (tumores cerebrales en <3 años).
- 250 mg/m2 x 2 días o 500 mg/m2 (neuroblastoma en >3 años).
- 6,6 mg/kg x 3 días (neuroblastoma en <3 años).
REACCIONES ADVERSAS
Las náuseas/vómitos se producen en > 90% de los pacientes tratados con carboplatino
y requieren un tratamiento profiláctico con dexametasona y antagonistas de la
serotonina. El carboplatino es menos emético que el cisplatino: sin embargo, los
pacientes previamente tratados con otros agentes eméticos, especialmente el
cisplatino, son más propensos a experimentar vómitos. La náusea y el vómito
generalmente se resuelven dentro de las 24 horas.
La ototoxicidad es más evidente en los pacientes pediátricos que reciben altas dosis de
carboplatino en combinación con otros agentes ototóxicos.
La elevación de las enzimas hepáticas (por ejemplo, AST), fosfatasa alcalina, y/o
hiperbilirrubinemia se desarrolla en aproximadamente el 15% de los pacientes durante
la terapia con carboplatino. Estas elevaciones tienden a ser reversibles.
Como ocurre con otros agentes antineoplásicos, el carboplatino debe prepararse y manipularse con
precaución.
Se seguirán las siguientes medidas de protección cuando se manipule el carboplatino.
El personal debe recibir formación sobre las técnicas adecuadas para la reconstitución y
manipulación.
1. Carboplatino sólo debe ser preparado para su administración por profesionales que hayan sido
formados en el empleo seguro de agentes quimioterápicos. El personal que manipule Carboplatino
Accord debe llevar ropa de protección: gafas, bata, guantes y máscaras desechables.
2. Debe definirse un área designada para la preparación de jeringas (preferiblemente bajo un
sistema de flujo laminar), y la superficie de trabajo se protegerá con papel absorbente con forro de
plástico desechable.
3. Todos los materiales usados para la reconstitución, administración o limpieza (incluyendo
guantes) deben ser colocados en bolsas de desechos de alto riesgo para su incineración a alta
temperatura.
4. Las fugas o derrames deben ser tratados con solución diluida de hipoclorito sódico (1% cloro
disponible), preferiblemente empapando, y después con agua. Todos los materiales contaminados y
de limpieza deben ser colocados en bolsas de desechos de alto riesgo para su incineración a alta
temperatura. El contacto accidental con la piel o los ojos debe ser tratado de inmediato con lavado
de agua abundante, o con agua y jabón, o solución de bicarbonato sódico. No obstante, evitar
escoriar la piel usando un cepillo. Se debe buscar atención médica. Lavarse siempre las manos
después de quitarse los guantes.
Eliminación
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Todos los materiales usados
para la preparación, administración o que de otro modo entran en contacto con el carboplatino
deben ser eliminados conforme a las normativas locales para la manipulación de compuestos
citotóxicos.
CUIDADOS DE ENFERMERIA
Oxilaplatino.
OXALIPLATINO Vial liofilizado blanco con 50,100 mg. ELOXATIN®. Sanofi Synthelabo.
Conservar a TA y PL.
-Vial de 50 mg: Reconstituir con: 10 ml de API, G5%. -Vial de 100 mg: Reconstituir con: 20 ml
de API, G5%. Conc final: 5 mg/ml. Estable: 48h en F o a TA.
Compatible con G5%. USO INMEDIATO.
-Perfusión IV: 2-6 h, diluido en 250-500 ml de G5%. -Perfusión continua. -Perfusión
cronomodulada: continua de 10:00h a 22:00h, con un pico a las 16:00 h.
Cáncer colorrectal metastático (1a línea). Dosis max: Entre 8001600 mg/m2. Reducir dosis si
toxicidad neurológica (parestesias).
Farmacología[editar]
Tras su administración, uno de los ligandos de cloro es desplazado por agua (un ligando
acuoso), en un proceso llamado acuación. El ligando aqua en la molécula
[PtCl(H2O)(NH3)2]+ se desplaza con facilidad, lo que permite al átomo de platino insertarse en
un lugar básico del ADN. En consecuencia, se produce una unión cruzada entre dos bases de
ADN mediante el desplazamiento del otro ligando cloro.1 El cisplatino interfiere en la
construcción del ADN a través de distintos mecanismos, alterando la mitosis celular. El ADN
dañado dispara mecanismos de reparación, lo que acaba generando la apoptosis celular
cuando esta reparación resulta imposible. Recientemente se ha demostrado que
la apoptosis inducida por el cisplatino en las células del cáncer de colon humano depende de
la serina-proteasa mitocondrial Omi/Htra2.2 Este funcionamiento sólo explica el
comportamiento de las célculas del cáncer de colon, por lo que permanece desconocido si la
proteína Omi/Htra2 participa en la apoptosis inducida por el cisplatino en los cánceres de otros
tejidos.
Entre las alteraciones más frecuentes del ADN se encuentran las uniones 1,2-intracatenarias
con bases purinas. Estas incluyen las uniones 1,2-intrastrand d(GpG), las cuales forman casi
un 90% de las uniones y las más infrecuentes 1,2-intracatenarias d(ApG). Las uniones 1,3-
intracatenarias d(GpXpG) también tienen lugar, pero son reparadas con rapidez por la escisión
del nucleótido. Otras uniones incluyen cruces entre cadenas y uniones no funcionales que
contribuyen a la actividad del cisplatino. La interacción con proteínas celulares, en especial
con proteínas del grupo de alta movilidad, también se ha visto como un mecanismo de
interferencia con la mitosis, aunque es probable que este no sea la forma principal de
actuación.
Aunque en general se designa al cisplatino como un agente alquilante, carece de grupo alquil,
por lo que no puede generar reacciones alquilantes. Su clasificación correcta sería como un
pseudo-alquilante.
Administración[editar]
El cisplatino se administra de forma intravenosa disuelto en una solución fisiológica salina para
el tratamiento de tumores sólidos.
Resistencia al cisplatino[editar]
La quimioterapia basada en el cisplatino es la piedra de toque en el tratamiento de muchos
cánceres. La respuesta inicial al platino es elevada, aunque la mayoría de pacientes acaban
desarrollando una resistencia al cisplatino. Se han propuesto varios mecanismos para esta
resistencia, entre los que se incluyen cambios en el proceso celular por el influjo de la droga,
detoxificación de la droga, inhibición de la apoptosis y aumento de la efectividad de la
reparación del ADN.3 El Oxaliplatinoes útil contra células cancerígenas resistentes al cisplatino
en el entorno del laboratorio, aunque no existen pruebas de su actividad en el tratamiento
clínico de pacientes con tumores resistentes al cisplatino.3 La administración
de Paclitaxel puede ser útil en el tratamiento de tumores resistentes al cisplatino, aunque se
desconoce el motivo.4
Transplatino[editar]
Transplatino, el trans estereoisómero del cisplatino, posee la fórmula trans-[PtCl2(NH3)2] y no
muestra efectos farmacológicos comparabables. Se cree que su baja actividad se debe a la
rápida desactivación antes de llegar al ADN.[cita requerida] Se trata de un compuesto tóxico, por lo
que suele ser interesante realizar muestreos de cis-platino para verificar la ausencia de
isómero trans. En un procedimiento de Woollins et al., basado en el 'test de Kurnakov',
la tiourea reacciona con la muestra para generar derivados fácilmente detectables por HPLC.5
Efectos secundarios[editar]
El cisplatino posee una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:
Síntesis[editar]
La síntesis del cisplatino es clásica en la química inorgánica. A partir de tetracloroplatinato de
potasio(II), K2[PtCl4], se añade el primer ligando NH3 a cualquiera de las cuatro posiciones
equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse cis or trans al ligando amina . Debido a
que el Cl− posee un efecto trans mayor que el NH3, la segunda amina substituye en posicición
trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina original. El efecto trans de los ligandos
haluro sigue el orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante [PtI4]2− para
asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del
PtI2(NH3)2 en PtCl2(NH3)2, según descrito por Dhara.89
Introducción
Para el cisplatino, el apodo de "la penicilina del cáncer" es bastante apropiado, ya que ha sido uno
de los más recetados, así como tratamiento y eficaz para diagnósticos de muchos tipos de cáncer. A
diferencia de muchos medicamentos, que son moléculas orgánicas de estructura compleja, el
cisplatino es una molécula inorgánica con una estructura simple.
En el diseño y evaluación de nuevos tratamientos del cáncer, los investigadores utilizan el cisplatino
como el estándar respecto al cual se comparan los nuevos medicamentos. Este medicamento es
probablemente más conocido por su papel destacado en la ayuda a Lance Armstrong a combatir su
cáncer testicular.
Historia
Alfred Wermer
Se sintetizó por primera vez por Michel Peyrone en 1845, es conocido históricamente como el
cloruro de Peyrone. La estructura fue aclarada por primera vez por Alfred Werner en 1893.
Su estudio empezó a alcanzar relevancia en 1960, cuando Barnett Rosenberg, profesor de biofísica
y la química en la Universidad Estatal de Michigan, inició una serie de experimentos para medir el
efecto de las corrientes eléctricas en el crecimiento de células bacterianas.
Barmett Rosenberg
Su investigación arrojó valores de Escherichia coli que fueron 300 veces los normales. El
tratamiento sólo impidió la división celular - no otros procesos de crecimiento - que llevó a la
elongación. Los investigadores fueron capaces de deducir que este efecto no se debió a los campos
eléctricos, pero sí a un compuesto que se formó en una reacción entre los electrodos "inertes" de
platino y los componentes de la solución que contiene la bacteria. El compuesto más tarde se
determinó que era el cisplatino.
Aunque el mecanismo todavía no ha sido completamente aclarado, el cisplatino se cree que actúa
generalmente para matar las células cancerosas mediante la unión al ADN e interfeririendo con el
mecanismo de reparación de la célula, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Pero no todos
los complejos que interactúan con el ADN inequívocamente provoca citotoxicidad. Por ejemplo, el
isómero trans del cisplatino no es un agente quimioterapéutico eficaz. Las geometrías diferentes de
estos dos isómeros en consecuencia diferentes modos de unión con el ADN.
A pesar de cisplatino es un fármaco eficaz, los investigadores han tratado de encontrar compuestos
que tengan una menor dosis terapéutica y menos efectos secundarios. El más común es el
carboplatino, que entró en el mercado de los EE.UU. como Paraplatin en 1989 para el tratamiento
inicial del cáncer de ovario avanzado y ahora lo supera en ventas. Paraplatin platino, o cis-
diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato) (II), deben su menor toxicidad al ligando
dicarboxilato, que ralentiza la degradación de carboplatino en derivados potencialmente
tóxicos. Otros análogos incluyen amina de platino (IV) dicarboxilatos, que se metabolizan en forma
de platino (II) análogos de cisplatino.
Síntesis
A partir de tetracloroplatinato de potasio(II), K2[PtCl4], se produce la sustitución de los cloruros por
Ioduros mediante la acción del Ioduro de Potasio en exceso. Se añade el primer ligando NH3 a
cualquiera de las cuatro posiciones equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse cis or trans
al ligando amina . Debido a que el Cl− posee un efecto trans mayor que el NH3, la segunda amina
substituye en posicición trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina origina. El efecto
trans de los halidos sigue el orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante
[PtI4]2− para asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del
PtI2(NH3)2 en PtCl2(NH3)2
Acción Quimioterapéutica
Hay tres factores clave involucrados en el mecanismo de Cisplatino que
son: (1) Cisplatino, (2) ADN (3) y las proteína HMG. La mayoría de cisplatino entra en el cuerpo a
través del transporte activo, pero algunas moléculas lo hacen de forma pasiva a través de la
membrana celular. Una vez en el núcleo, el cisplatino puede formar un aducto con dos bases
consecutivas de guanina enuna cadena de ADN. La molécula pierde sus átomos de cloro a cambio
de los átomos de nitrógeno de las guaninas objetivo.
El cisplatino puede unir más estrechamente con nitrógeno porque el nitrógeno equilibra la carga de
platino más eficazmente que el cloro. Esta es la curva de aductos de ADN inducidos que permite la
unión de las proteínas que contienen el grupo de alta movilidad, HMG. Una vez que la proteína se
une al ADN, se inserta un “grupo de cuña” fenil-37 de fenilalanina en la ranura. La proteína
HMG estrechamente vinculado causa un “desapilamiento” de las bases de nucleótidos, la
complejación con Pt hace que la hélice se doble y desenrolle lo que se provoca el DNA sea incapaz
de duplicarse o repararse; la célula se programa para morir (apoptosis).
El éxito de cisplatino depende de su relación de eficacia entre las células cancerosas y sanas. La
base fundamental es la formación de un complejo entre el Pt(II) y el DNA.
Forma de administración
El cisplatino se administra a través de vena (vía intravenosa o IV) en forma de infusión.
No existe en forma de pastillas de cisplatino.
El cisplatino es un agente irritante. Un irritante es una sustancia química que puede causar la
inflamación de la vena por la que se inyecta.
Si hay un escape de cisplatino de la vena, puede causar daño a los tejidos.
Se debe de tener cuidado para asegurar una adecuada hidratación antes, durante y después de
cisplatino, para proteger la función renal.
El cisplatino también se ha utilizado como una infusión en la cavidad abdominal.
La cantidad de cisplatino que recibirá depende de muchos factores, incluyendo altura y peso,
estado general de salud u otros problemas de salud, y el tipo de cáncer que se tenga. El médico
determinará la dosis y el horario.
Efectos secundarios del cisplatino
Existen varias cosas importantes para recordar sobre los efectos secundarios cisplatino:
· La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios de cisplatino en la lista.
· Suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.
Casi siempre son reversibles y desaparecen después de finalizado el tratamiento.
· Hay muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios del cisplatino.
· No existe una relación entre la presencia o severidad de los efectos secundarios y la eficacia de
cisplatino.
Los efectos de cisplatino siguiente secundarios son comunes (incidencia mayor del 30%) de los
pacientes tratados con cisplatino:
· Náuseas y vómitos. Las náuseas pueden durar hasta una semana después de la terapia.
· Riñón toxicidad. Los efectos sobre la función renal se relacionan con la dosis, observada 10-20 días
después de la terapia, y son generalmente reversibles.
· Nadir: Significa punto bajo, el nadir es el punto en el tiempo entre ciclos de quimioterapia cuando
usted experimenta conteos sanguíneos bajos.
Inicio: 10 días
Nadir: 14 a 23 días
Recuperación: 21-39 días
Estos son los efectos secundarios menos comunes cisplatino (ocurren en 10-29%) de los
pacientes tratados con cisplatino:
· Neuropatía periférica: Aunque es menos común, consiste en un efecto secundario grave que se
presenta como disminución de la sensibilidad y parestesia (entumecimiento y hormigueo de las
extremidades). Pérdida de la sensibilidad, entumecimiento ,hormigueo, y dificultad para caminar
que pueden durar por lo menos durante el tiempo que se continúa la terapia. Estos efectos
secundarios pueden llegar a ser cada vez más graves con el tratamiento continuado. Los efectos
neurológicos pueden ser irreversibles.
· Incrementos en las pruebas de sangre que miden la función hepática. Estos valores vuelven a
tratamiento normales cuando se interrumpe. (Ver problemas en el hígado).
Conclusiones
A pesar de ser un importante medicamento en la lucha contra el cáncer, posee demasiados efectos
secundarios adversos como para poder considerarlo una panacea.
Algunos de estos efectos pueden llegar a ser muy perjudiciales, sobre todo los del tipo Neuropático, que
ocurren en el 10-29% de los pacientes tratados.
Por ello es necesario continuar realizando estudios para minimizar estos efectos, bien sea en
combinación con otros fármacos o bien sintetizando derivados que sean menos perjudiciales (ver el
caso del Carboplatino).
Actualmente España es uno de los países con más estudios realizados sobre el cisplatino.
El oxaliplatino (OHP) es un análogo del cisplatino que ha demostrado actividad en líneas celulares
resistentes al cisplatino. Su perfil de seguridad es diferente al del cisplatino y carboplatino. El efecto
ha realizado una búsqueda desde enero 1993 hasta enero 2000 en la base de datos Medline,
seleccionando los ensayos clínicos publicados con oxaliplatino. También se han localizado otros
combinación con 5-fluorouracilo, con el cual presenta actividad sinérgica. En los estudios
comparativos aleatorizados fase III la asociación del oxaliplatino con 5-fluorouracilo y ácido folínico
(5FU/AF) ha demostrado un aumento estadísticamente significativo de la tasa de respuestas frente al
hacer resecciones con intención curativa de metástasis previamente inoperables. También se han
realizado estudios preliminares en cáncer de ovario avanzado, cánceres digestivos distintos al de
FARMACOCINÉTICA
Estudios recientes sobre la farmacocinética del oxaliplatino han puesto de manifiesto que la vía de
administración, ya sea intravenosa o intraperitoneal, no influye sobre los procesos de distribución y
aclaramiento, pero influyen de manera significativa, sobre el Tmáx y elCmáx (5). Tras la administración de
una perfusión corta de dos horas de oxaliplatino en pacientes con y sin fracaso renal se observa un
elevado volumen de distribución, así como un modelo farmacocinético bicompartimental tanto para
el platino total como para la porción ultra filtrable, no observándose diferencias significativas en el
Cmáx (en pacientes con o sin fracaso renal), aunque se observa un incremento del AUC (9,8 frente a
15,2 referido a platino ultrafiltrable) en los pacientes con fracaso renal (aclaramiento de creatinina <
60ml/min), sugiriéndose que en pacientes con moderado fracaso renal no haría falta ajustar la dosis
(3, 5).
Interacciones:
- NO diluir oxaliplatino con suero salino u otras soluciones que contengan iones cloro (como
cloruro de calcio, potasio o sodio).
- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o vía de infusión (ver
en la sección 6.6 las instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).
CONCENTRACIÓN:
DOSIS:
Estabilidad
INTRODUCCION
Desde que en1970 se introdujera el cisplatino como una nueva alternativa parael tratamiento de los
diferentes tumores hasta la actualidad se haseguido buscando nuevas sustancias con
característicasanálogas a éste que mejorasen tanto su perfiltoxicológico como su espectro de
actividad, peroúnicamente una docena de compuestos han logrado pasar lasprimeras fases de
investigación. Entre estos análogosse encuentran aquellos que contienen en su estructura el
grupo1,2-diaminociclohexano (DACH), como es el caso del oxaliplatino(OHP), el cual ha demostrado
actividad en líneas celularesresistentes al cisplatino. Este hecho ha sido fundamental paraproseguir
con sucesivas fases de la investigación delproducto, ya que el principal problema que presentan
laslíneas celulares sometidas a tratamiento con cisplatino esla presencia de resistencias (adquiridas o
intrínseca) aderivados del platino (carboplatino y cisplatino) ya queéstas presentan resistencias
cruzadas entre sí que,sin embargo, no se han observado con el OHP (l).
Otras ventajasobservadas de los derivados del platino que poseen el grupo DACH essu carencia de
nefrotoxicidad (característico delcisplatino), así como la producción demielosupresión en un grado
muy inferior al producido por elcarboplatino. Estos dos hechos unidos a la amplitud en el espectrode
actividad mostrado por estos derivados, así como suefectividad en tumores intrínsecamente
resistentes alcisplatino, han puesto de manifiesto el elevado potencial quepresentan estos
compuestos en el futuro tratamiento de lasdiferentes variedades tumorales (2).
PERFIL DESEGURIDAD
Laaparición de neuropatía periférica transitoriaparece ser uno de los principales efectos adversos
que aparecentras la administración del OHP que se manifiesta comoparestesia y disestesia en
extremidades y área perioral.Estos síntomas aparecen desde el momento de suadministración o
durantes los minutos posteriores a lamisma, pero pueden retrasarse hasta varios días. Esta toxicidad
aparece generalmente a dosis iguales o superiores a 90mg/m 2, afectando a más del 75% de los
pacientes cuando se alcanza dosis de 200 mg/m2. La duración e intensidad de los síntomas
aumentan con el número de ciclos administrados, afectando a todos los pacientes que han recibido
al menos cuatro ciclos de OHP, definiéndose una dosis recomendada de 130mg/m 2 cada veintiún
días en perfusión de tres a seis horas (4,5).
Diversos estudios realizados con el 1,2 DACH-platino malonato, compuesto con un comportamiento
químico similar al oxaliplatino, muestran la capacidad de diferentes nucleófilos débiles, como son el
bicarbonato sanguíneo o el dihidrógeno fosfatointracelular, para desplazar al grupo oxalato del
complejo. Los intermedios resultantes son inestables y rápidamente se hidrolizan a la forma
dihidratada del 1,2-DACH platino. Posteriormente si el medio donde se encuentra es rico en
cloruros(la sangre), se transformará en una especie monohidratada, mientras si se encuentra a nivel
celular donde el contenido de cloruros es escaso predominará la forma dihidratada(3).
Sin embargo, a diferencia del cisplatino y carboplatino, los cuales mantienen un intermediario cis-
diamino común, el metabolito resultante dela biotransformación del oxaliplatino mantiene en su
estructura el grupo DACH, el cual podría influir en los diferentes tipos de aductos formados con el
ADN, así como en sus mecanismos de reacción o propiedades biológicas. Recientemente se ha
observado que la presencia de este grupo afecta al rango de conversión de monoaductos a
diaductos, así como a la posibilidad de las células para tolerar aductos de ADN-platino no reparados;
esta mayor capacidad parece ser la principal responsable de la diferenciación en la actividad
antitumoral del oxaliplatino frente al cisplatino y carboplatino (3).
EFICACIA
Serealizó una búsqueda bibliográfica mediante labase de datos Medline (Index Medicus, National
Library of Medicine,Bethesda, USA) en soporte óptico CD-ROM (SilverplatterInformation, Norwood,
Bethesda, USA) desde enero de 1993 hastaenero 2000 (ambas inclusive), seleccionando los
ensayosclínicos con oxaliplatino. Para ello se buscaron losartículos que contuvieran la palabra
clave:«oxaliplatin» (búsqueda libre) y se cruzaron con«randomized clinical trials» (MESH) y
«clinicaltrial» (tipo de publicación). Las referenciasencontradas en los artículos seleccionados fueron
revisadascon objeto de seleccionar aquellos artículos noidentificados mediante la búsqueda
informática paraaumentar la sensibilidad. Sólo se revisaron artículospublicados en inglés, español
ofrancés.
Criterios deselección
Efectividad
La efectividaddel tratamiento se valoró como respuesta objetiva (RO) comola suma de la respuesta
completa (RC), desaparición deltumor, y respuesta parcial (RP), o disminución de al menosel 50% del
tamaño tumoral medido como la suma de losproductos de los mayores diámetros perpendiculares
deltumor, sin evidencia de nuevas lesiones.
Se seleccionaroncinco ensayos clínicos fase II en monoterapia para eltratamiento del CCA. Dos en
primera línea, que incluyeron 63pacientes, y tres en segunda línea, que incluyeron 139pacientes con
enfermedad metastásica, previamente tratadoscon 5FU (tabla 2).
Primeralínea
Los dos estudiosmulticéntricos realizados por Díaz-Rubio (10) yBecouarn (11) en primera línea a la
dosis de 130mg/m2de OHP en dos horas confirmaron la eficacia yseguridad del medicamento en
monoterapia, con una respuesta mediade ambos estudios del 18% (IC95%: 9 a 30%) (12), comparable
a la deotros agentes considerados activos en monoterapia. El efectoadverso más importante
observado fue la neurotoxicidad. Larespuesta fue validada por un comité externo de
expertosradiólogos independiente del estudio.
Segundalínea
En total, enestos tres ensayos clínicos se incluyeron 139 pacientes concáncer colorrectal avanzado
tratados previamente con 5FU querecibieron oxaliplatino en monoterapia, obteniéndose unatasa de
respuestas media del 10,4%, una estabilización de laenfermedad en el 34%, siendo la mediana de la
supervivencia de 8,2a 10 meses (12).
Enconclusión en estos cinco estudios fase II sedemostró que el OHP como agente único tiene
efectosantitumorales en pacientes previamente tratados y refractarios a5FU (aproximadamente 10%
respuestas objetivas) y no tratados(aproximadamente 18% de respuestas objetivas) con una
tolerabilidadaceptable (12).
Sin embargo, eloxaliplatino en monoterapia no es recomendable salvo en pacientesque presenten
déficit de la dihidropiridina deshidrogenasa oen aquellos con cardiotoxicidad por 5FU, ya que la
accióndel 5FU + OHP es sinérgica, tal como mostraron los estudiosfarmacológicos experimentales y
posteriormente los ensayosclinicos fase II/III en combinación (12).
Primeralínea
Estudios no comparativosfase Il
La eficacia delOHP fue estudiada en combinación con SFU y ácidofolínico (AF) por Levi et al (14, 15).
En dos ensayosclínicos fase Il utilizando la cronoterapia como forma deadministración, tanto del
5FU/AF como del OHP. Ambosestudios eran no comparativos, con una sola rama de tratamiento:
elesquema de tratamiento era similar. La infusióncronomodulada se realizó mediante una bomba
multicanalprogramable que permite la infusión a velocidad no constante(para cada medicamento se
inicia lentamente hasta alcanzar unmáximo y disminuir luego progresivamente durante variashoras al
día) y a lo largo de veinticuatro horas durantevarios días de los tres fármacos (5FU, AF, OHP).Entre
producto y producto, el lavado de las vías con glucosaal 5% evita incompatibilidades (15). La tabla3
nos muestra los resultados de estos ensayosclínicos.
Segundalínea
El OHP encombinación con 5FU/AF ha sido también evaluado enmás de 1.000 pacientes
previamente tratados que presentabancáncer colorrectal metástaticorefractario.
Muchos de ellosfueron evaluados en ensayos clínicos fase II, el resto lofueron en programas de uso
compasivo cuyos resultados fueronposteriormente analizados de forma retrospectiva (21).
Gerard (23)utiliza un régimen compuesto por OHP 130 mg/m 2 losdías 1, 22 y 43, 5FU 2,6 g/m 2 en PC
los días 1, 8, 22, 29, 43 y 50 y AF 500mg/m 2 una hora antes de la PC de5FU. En la tabla 6 pueden
verse los resultados obtenidos tras lasprimeras ocho semanas de tratamiento. La mediana de
laduración de la respuesta fue de diez meses y la mediana dela duración de la estabilización fue de
seismeses.
André(24) utiliza en el régimen folfox-3 en 40 pacientes y elfolfox-4 (una variante del folfox-3 que
emplea la misma pauta parael OHP, y dosis algo menores de 5FU 400 mg/m 2 bolodías 1 y 2 + PC
600 mg/m2 días1 y 2 y AF 200 mg/m2 en bolo doshoras días 1 y 2) en otros 57 pacientes. En ambos
gruposobtiene respuestas similares. El estudio contó conrevisión radiológica independiente.
Meyer (25)utiliza en 38 pacientes una pauta de OHP 130 mg/m 2 día1 cada tres semanas, 1.300
mg/m2 de SFU cada tres semanas y 400 mg/m2 de AF cada tres semanas. Los resultados son los
mostradosen la tabla 6.
En conjunto, delos resultados obtenidos por estos ensayos puede deducirse que lospacientes
previamente tratados, incluso aquellos que lo han sidocon altas dosis de 5FU/AF, pueden
beneficiarse del sinergismo entreestos fármacos, ya que se alcanzan importantes tasas derespuesta
(entre un 20-30%) y de estabilización de laenfermedad (20-30%) a pesar de ser un tratamiento de
segundalínea, y es de esperar supervivencia, aunque para demostrareste beneficio sería necesario un
EC aleatorizado(21).
Tambiéndebemos hablar de los programas de uso compasivo que han permitidoincluir, tratar y
evaluar retrospectivamente varios centenares depacientes. Por ejemplo, en una revisión de los datos
de 206pacientes (30) que previamente habían recibido SFU ±AF y se habían mostrado resistentes a
este tratamiento seobtu-vo una respuesta objetiva del 25% (IC95%: 17-35) en 98pacientes
evaluables, claramente refractarios al régimen con5FU. La supervivencia libre de enferrnedad fue de
4,1 meses (IC95%:3,3-5) y la mediana de la supervivencia fue de 9,6 meses (IC95%:8,2-10,9). La
evaluación de otros programas de uso compasivoha dado resultados similares (21).
Parece ser quela respuesta de las metástasis hepáticas altratamiento con 5FU-AF + OHP bisemanal
es similar a la respuestaobtenida en el tumor principal (32).
Estos resultadossugieren que para pacientes que no presentan afectaciónextrahepática una buena
técnica quirúrgicaunida a un régimen quimioterápico puede hacermanejables metástasis
previamente inoperables cambiandopronósticos previos negativos y prolongando de
formaimportante la supervivencia (31).
OXALIPLATINO EN OTRASINDICACIONES
EI OHP hamostrado eficacia como agente único en pacientes resistentesa otros platinos (34). En un
estudio se ha utilizado encombinación con cisplatino en pacientes politratadosanteriormente, entre
otros con cisplatino con una respuestaobjetiva del 40% (35). En este estudio OHP 130 mg/m2 en
doshoras y cisplatino dos horas después 100mg/m 2 en dos horas eranadministrados el día primero
de cada ciclo, estando elpaciente hospitalizado. Se realizaban ciclos cada semanas. Latoxicidad
limitante fue la neuropatía periféricasensorial, y se observó toxicidad hematológica 3-4 enel 35-40%
de los ciclos (media de tres ciclos porpaciente).
Otras indicaciones
Se han realizadotambién estudios de combinación con CPT-11 en 39pacientes: fase I en cánceres
digestivos avanzados (colon,gástrico, pancreático, hepático,esófago) (37) con dosis de OHP 85-110
mg/m2 eninfusión de dos y una hora después CPT-l l 150-250mg/m2 en treinta minutos i.v. cadatres
semanas con dosis escaladas. La dosis recomendada para losestudios fase II fue de OHP 85
mg/m2 eirinotecán 200 mg/m2.
Tambiénse han realizado un estudio (38) en 22 pacientes con linfoma noHodgkin refractario o
recurrente con dosis de 100-130mg/m2cada tres semanas, obteniéndose una respuestaobjetiva del
40% (IC95%: 21-64) y una mediana de duración derespuesta de veintisiete meses (IC95%: 5-44).
Otrasindicaciones en las cuales se han realizado o se estánrealizando estudios piloto incluyen: cáncer
de mama ycáncer de pulmón macrocítico (34).
CONCLUSIONES
Las futuraslíneas de estudio en este medicamento consisten nosólo en explorar las nuevas
indicaciones, sino en clarificarmás su papel en el cáncer colorrectal avanzado:estudiar cual es el
régimen terapéutico óptimoy la combinacióm más efectiva con 5FU/AF, estudiar elpapel que pueden
desempeñar los nuevos inhibidores de latimidilato sintasa (capecitabina, raltitrexed, UFT) y quéotras
combinaciones del oxaliplatino con otros agentes son activasen cáncer colorrectal avanzado