Int J Mol Sci . Mayo de 2014; 15 (5): 8753-8772.

PMCID: PMC4057757
Publicado en línea el 16 de mayo de 2014.
doi: 10.3390 / ijms15058753

Colonización e infección de la piel por S. aureus :

Evasión del sistema inmune y la respuesta a los
péptidos antimicrobianos catiónicos
Sunhyo Ryu , 1 Peter I. Song , 2 Chang Ho Seo , 3 Hyeonsook Cheong , 1 y Yoonkyung
Park 1, *
1
Departamento de Biotecnología, Universidad de Chosun, Gwangju 501-759, Corea; E-Mails:
bktsh0328@gmail.com (SR); hscheong@chosun.ac.kr (HC)
2
Departamento de Dermatología, Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas, Little Rock, AR
72205, EE. UU .; E-Mail: psong@uams.edu
3
Departamento de Bioinformática, Universidad Nacional Kongju, Kongju 314-701, Corea; E-Mail:
chseo@kongju.ac.kr
*
Autor a quien debe dirigirse la correspondencia; E-Mail: y_k_park@chosun.ac.kr ; Tel .: + 82-62-230-
6854; Fax: + 82-62-225-6758.

Recibido el 20 de abril de 2014; Revisado el 2 de mayo de 2014; Aceptado el 7 de mayo de 2014.

Copyright © 2014 por los autores; licenciatario MDPI, Basilea, Suiza

Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia
Creative Commons Attribution ( http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ ).

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Abstracto Ir:

Staphylococcus aureus ( S. aureus ) es un patógeno cutáneo generalizado

responsable de la gran mayoría de las infecciones cutáneas bacterianas en
humanos. La incidencia de infecciones cutáneas por S. aureus refleja en parte
la competencia entre las defensas inmunes cutáneas del huésped y los factores
de virulencia de S. aureus . Como parte del sistema inmune innato en la piel,
los péptidos antimicrobianos catiónicos (CAMP) como las β-defensinas y la
catelicidina contribuyen a la defensa cutánea del huésped, lo que evita que los
microorganismos dañinos, como S. aureus , crucen las barreras epiteliales. Por
el contrario, S. aureusutiliza mecanismos evasivos contra las defensas del
huésped para promover su colonización e infección de la piel. En esta revisión,
nos centramos en las interacciones huésped-patógeno durante la colonización e
infección de la piel por S. aureus y Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (SARM). Discutiremos los péptidos (defensinas, catelicidinas,
RNasa7, dermcidina) y otros mediadores (receptor tipo peaje, IL-1 e IL-17) que
comprenden la defensa del huésped contra la infección cutánea de S. aureus ,
así como los diversos mecanismos de que S. aureus evade las defensas del
huésped. Se prevé que una mayor comprensión de estos mecanismos permitirá
el desarrollo de compuestos antimicrobianos más sostenibles y nuevos
enfoques terapéuticos para el tratamiento deInfección y colonización de la piel
por S. aureus .

Palabras clave: Staphylococcus aureus , colonización de la piel, infección de

la piel, evasión del sistema inmune, péptidos antimicrobianos catiónicos
(CAMP)

1. Introducción Ir:

Staphylococcus aureus ( S. aureus ) es una bacteria Gram-positiva que puede

vivir como un organismo comensal en la piel y en la nariz y la garganta.
Aproximadamente el 30% de las personas sanas están asintomáticamente
colonizadas por S. aureus , que coloniza permanentemente las fosas nasales
anteriores en 10% -20% de la población y coloniza intermitentemente 30%
-50%; el resto de la población nunca se coloniza [ 1 , 2 ]. Es importante
destacar que esta colonización es un factor de riesgo conocido para la infección
[ 3 - 7 ], y S. aureus causa un rango de infecciones, desde infecciones menores
de la piel a abscesos, endocarditis y sepsis. S. aureuses también una de las
principales causas de envenenamiento de alimentos inducido por la
enterotoxina A resistente al calor y es una causa principal de infecciones
nosocomiales [ 2 ], ya que los trabajadores de la salud colonizados pueden
transmitir el patógeno a los pacientes inmunosuprimidos. Además, varios casos
de infecciones por S. aureus resistentes a la meticilina adquiridas en la
comunidad (SARM-SAR) se han notificado recientemente [ 8 - 10 ]. En
particular, estos informes describen infecciones graves e incluso letales por
cepas altamente virulentas de S. aureus en individuos inmunocompetentes.

S. aureus está expuesto a un gran arsenal de factores antimicrobianos altamente

eficientes durante la colonización e infección de la piel. Sin embargo, un
número creciente de mecanismos de resistencia dedicados ahora contribuyen a
la capacidad de S. aureus para evadir las defensas cutáneas del huésped y
sobrevivir durante la colonización [ 11 , 12 ]. Además, Glaser et al.
recientemente informaron que las variantes de colonias pequeñas de S. aureus
(SCV) son menos susceptibles a la actividad bactericida de diferentes AMP
derivados de la piel humana, que se asocian con una mayor resistencia a la
actividad asesina del estrato córneo humano [ 13 ]. Ambos mecanismos de
defensa cutánea del huésped y S. aureuslos factores de virulencia parecen ser el
foco de co-evolución activamente en curso, lo que conduce a grandes
variaciones entre diferentes especies de hospederos y cepas bacterianas,
respectivamente [ 14 , 15 ]. Entender cómo el sistema inmune combate las
estrategias de evasión de S. aureus podría ser útil para el desarrollo de agentes
antimicrobianos novedosos y más sostenibles que no estén sujetos a la
evolución de la resistencia microbiana.

Si bien la resistencia bacteriana a la mayoría de los antibióticos disponibles

está aumentando y nuestro conocimiento sobre el arsenal de estrategias de
defensa cutánea del huésped está creciendo, es cada vez más atractivo
considerar los péptidos antimicrobianos endógenos (AMP) como fuentes de
agentes antimicrobianos más sostenibles. De la variedad de moléculas de
defensa del huésped expresadas por organismos, los AMP catiónicos (CAMP)
han demostrado ser particularmente prometedores para el desarrollo futuro
como nuevos antimicrobianos. Esta revisión se centra en el papel de los CAMP
del huésped en las infecciones cutáneas por estafilococos y en los mecanismos
subyacentes a la resistencia del S. aureus a los CAMP.

2. Interacciones huésped-patógeno durante la Ir:

colonización e infección de la piel de S. aureus
La epidermis está compuesta de proliferantes queratinocitos suprabasales
basales y diferenciados, dentro de los cuales se distribuyen escasamente las
glándulas sudoríparas, las glándulas sebáceas y los folículos pilosos. Las
células de Langerhans en la epidermis, así como las células dendríticas, los
macrófagos, los mastocitos, las células T y B, las células plasmáticas y las
células asesinas naturales en la dermis, participan en las respuestas inmunes
dentro de la piel. Como se mencionó, aproximadamente 30% de individuos
sanos son colonizados por S. aureus [ 16 ] a través de un proceso que refleja la
competencia entre factores del huésped y organismos comensales que resisten
la colonización y factores de virulencia de S. aureus que facilitan la
colonización y posiblemente la infección subsiguiente [ 17] Entre las
propiedades constitutivas de la piel que ayudan a prevenir la colonización y la
infección por S. aureus se encuentran su baja temperatura y pH ácido [ 18 , 19
]. Por ejemplo, un componente estructural epidérmico, la filagrina, se
descompone durante la diferenciación epidérmica en ácido urocánico y ácido
pirrolidonacarboxílico [ 20 ]. Estos productos de degradación ácida no solo
contribuyen al bajo pH de la superficie de la piel sino que también inhiben el
crecimiento de S. aureus y la expresión de al menos dos factores implicados en
la colonización de S. aureus , factor de agrupamiento B (ClfB) y proteína de
unión a fibronectina A (FnbpA) [ 20 ]. Además, organismos comensales tales
comoS. epidermidis , P. acnes y las especies de Malassezia están normalmente
presentes en la superficie de la piel ocupando nichos microbianos y evitando
así la colonización e invasión por S. aureus y otros patógenos [ 18 , 19 ].
También se ha demostrado que los comensales de la piel inhiben directamente
la colonización por S. aureus de la piel y la mucosa nasal. Por ejemplo, S.
epidermidis secreta una serina proteasa, Esp, que inhibe la colonización de S.
aureus mediante la destrucción de sus biopelículas [ 21 ]. S. epidermidis
también produce modulinas solubles en fenol (PSMγ y PSMδ), que tienen
actividad antimicrobiana directa contraS. aureus [ 22 ] y activan el receptor
tipo 2 (TLR2) en queratinocitos, lo que lleva a la producción de CAMP (p. Ej.,
Β-defensina 2 humana [hBD2], hBD3 y RNasa 7), que amplifican la respuesta
inmune y promueven la muerte de S. aureus [ 23 , 24 ]. CAMP tales como
hBD2, hBD3, LL-37 (catelicidina) y RNasa 7, que son producidos por los
queratinocitos en la piel y la capa corneal, tienen actividad bacteriostática o
bactericida contra S. aureus [ 25 - 28 ], como lo demuestra la observación de
que La colonización por S. aureus aumenta en las lesiones cutáneas causadas
por dermatitis atópica debido a la reducción de los niveles de β-defensinas y
catelicidina [29 ].

Para promover la colonización de la mucosa nasal y la piel humana, S. aureus

expresa diversos factores que facilitan la unión y supervivencia de la superficie
de la piel. Para unirse a componentes de la superficie del huésped como
fibrinógeno, fibronectina y citoqueratinas, que se derivan de queratinocitos
epidérmicos o epitelio nasal, S. aureus utiliza componentes superficiales
microbianos que reconocen moléculas de matriz adhesiva (MSCRAMM), que
incluyen proteína A de unión a fibronectina (Fnbp A) y Fnbp B, proteínas de
unión a fibrinógeno (ClfA y ClfB), determinante de superficie regulado por
hierro A (IsdA) y ácido teicoico de pared [ 30 - 33 ]. S. aureusLa unión
mediada por fibronectina y fibrinógeno también se ve potenciada por niveles
elevados de citocinas Th2. Por ejemplo, la interleucina (IL) -4 se encuentra
elevada en las lesiones cutáneas de los pacientes con dermatitis atópica, que
son altamente susceptibles a la colonización por S. aureus [ 31 ]. S. aureus
también produce superantígenos como las enterotoxinas estafilocócicas A y B
(SEA y SEB) y el síndrome de choque tóxico toxina-1 (TSST-1), que sesgan la
respuesta inmune cutánea hacia las citoquinas Th2 y contribuyen así a la
colonización incrementada de S . aureus en pacientes con dermatitis atópica [
34 ]. Además, S. aureusexpresa los factores que le permiten contrarrestar
directamente las respuestas de CAMP del anfitrión. Por ejemplo, IsdA potencia
la hidrofobicidad bacteriana celular, lo que hace que S. aureus sea resistente a
los ácidos grasos bactericidas en el sebo y en las defensinas β y catelicidina [
35 ]. También secreta una proteína, la aureolisina, que es una metaloproteinasa
extracelular que inhibe la actividad antimicrobiana de catelicidina [ 36 ]. Los
factores de virulencia de S. aureus también están estrechamente relacionados
con la evasión de las defensas inmunes innatas humanas [ 37 ]. En la siguiente
sección, se describirán en detalle los mecanismos por los cuales S. aureus
inhibe las actividades de los CAMP.

3. Infección por S. aureus resistente a la meticilina Ir:

(SARM)
Ahora se reconoce que la resistencia a los antibióticos es un obstáculo grave
para el tratamiento de S. aureus . Por ejemplo, antibióticos β-lactámicos (p. Ej.,
Meticilina) han demostrado ser desfavorables para el tratamiento de
infecciones tóxicas de S. aureus , porque incluso las concentraciones
subinhibitorias conducen a una mayor expresión de α-toxina a través de un
efecto estimulante sobre la síntesis de exoproteína [ 38 - 40 ]. En cambio, se
recomiendan los antibióticos supresores de la síntesis de proteínas, como la
clindamicina y la linezolid, para el tratamiento de los síndromes de toxicidad
inducidos por S. aureus , ya que las concentraciones por debajo del MIC
alteran la expresión de los factores de virulencia de S. aureus [ 41 , 42].] La
clindamicina a una concentración de 1/8 MIC inhibe la expresión de α- y δ-
hemolisina, así como la coagulasa [ 43 ]. Además, la expresión de la proteína A
se reduce cuando S. aureus está expuesto a la clindamicina a concentraciones
por debajo de la CIM, lo que lleva a una mayor susceptibilidad bacteriana a la
fagocitosis y sugiere una eficacia terapéutica adicional [ 44 ]. Sin embargo, la
clindamicina no puede usarse para tratar infecciones tóxicas por MRSA porque
MRSA es en gran medida resistente a la clindamicina.

Las infecciones de MRSA son causadas por cepas de S. aureusque se han

vuelto resistentes a los antibióticos comúnmente usados para tratar infecciones
comunes. La mayoría de las infecciones por MRSA ocurren en personas que
han estado en hospitales u otros entornos de atención médica, como hogares de
ancianos y centros de diálisis. Cuando ocurre en estas configuraciones, se
conoce como MRSA asociado a la atención médica (HA-MRSA). Las
infecciones por HA-MRSA generalmente se asocian con procedimientos o
dispositivos invasivos, como cirugías, tubos intravenosos o articulaciones
artificiales. Sin embargo, otro tipo de infección por SARM se produce en la
comunidad en general, entre personas sanas. Este formulario, MRSA asociado
a la comunidad (CA-MRSA) se propaga por contacto piel a piel. A menudo
comienza como una ebullición dolorosa de la piel y generalmente causa
infecciones de piel y tejidos blandos, pero también es capaz de causar
enfermedades invasivas como endocarditis, neumonía necrosante y sepsis [45 -
50 ]. HA-MRSA, por el contrario, se considera un patógeno nosocomial
típicamente asociado con una enfermedad invasiva, como infecciones del
torrente sanguíneo, neumonía, infecciones del sitio quirúrgico e infecciones del
tracto urinario [ 45 , 51 - 53 ]. Ahora se reconoce que estas dos entidades son
genéticamente distintas. Es probable que los aislados de HA-MRSA sean
resistentes a tres o más clases de antibióticos, mientras que el CA-MRSA suele
ser resistente únicamente a los β-lactamas y los macrólidos [ 47 , 51 , 53 , 54 ].

La resistencia a la meticilina está mediada en S. aureus por PBP2a, una

proteína de unión a la penicilina con baja afinidad por las β-lactamas. Las PBP
son enzimas unidas a la membrana que catalizan la reacción de
transpeptidación, que es necesaria para el entrecruzamiento de las cadenas de
peptidoglucano [ 55 ]. PBP2a sustituye a los otros PBP y, debido a su baja
afinidad por todos los antibióticos β-lactámicos, permite que los estafilococos
sobrevivan a la exposición a altas concentraciones de estos agentes. Por lo
tanto, la resistencia a la meticilina confiere resistencia a todos los agentes β-
lactámicos, incluidas las cefalosporinas. La expresión de resistencia en algunas
cepas de MRSA está regulada por homólogos de los genes reguladores para
blaZ . Estos genes, mecI y mecR1 , regulan elMecA respuesta a los antibióticos
β-lactámicos de una manera similar a la regulación de la respuesta blaZ a la
penicilina por blaR1 y blaI . Katayama et al. demostraron que mecA se
transporta en un elemento genético móvil y es parte de un cromosoma de
cassette estafilocócico designado por la isla genómica mec (SCC mec ) [ 56 ].
Hasta la fecha, se han caracterizado cuatro elementos de mec del SCC
diferentes que varían en tamaño de 21 a 67 kb [ 57 ]. Tales islas también
pueden contener genes adicionales para resistencia a los antimicrobianos y
secuencias de inserción, así como también genes cuya función es incierta.

Como los aislamientos de S. aureus de unidades de cuidados intensivos y

hemocultivos se han vuelto cada vez más resistentes a un mayor número de
agentes antimicrobianos [ 2 , 58 ], esto ha reducido inevitablemente la cantidad
de antibióticos bactericidas efectivos disponibles para tratar estas infecciones
que a menudo ponen en peligro la vida. Tan pronto como se introducen nuevos
antibióticos, los estafilococos están desarrollando mecanismos eficientes para
neutralizarlos. Informes recientes de aislamientos de S. aureus con resistencia
intermedia o completa a la vancomicina presagian una era quimioterapéutica en
la que los antibióticos bactericidas efectivos contra este organismo ya no
pueden ser fácilmente disponibles [ 59 , 60] En consecuencia, está aumentando
la necesidad de identificar nuevos objetivos terapéuticos alternativos y
desarrollar nuevas drogas que puedan usarse contra estos objetivos.

4. AMP humanos efectivos contra S. aureus Ir:

Los AMP son un grupo diverso de polipéptidos que típicamente tienen menos
de 50 aminoácidos de longitud y exhiben actividad bactericida en condiciones
fisiológicas [ 61 - 63 ]. La mayoría de los AMP son catiónicos e interactúan
con la membrana microbiana aniónica que conduce a la lisis osmótica [ 61 - 63
]. Las enzimas autolíticas inducidas por AMP también pueden estar asociadas
con la muerte celular bacteriana [ 64 ]. Mientras que algunos AMP son
producidos por los queratinocitos y normalmente están presentes en la piel,
otros se inducen durante la infección y la inflamación / heridas [ 65 , 66] En
esta sección, nos centraremos en los AMP bacteriostáticos o bactericidas
específicos expresados por los queratinocitos y por las células inmunes que se
cree que contribuyen a la defensa del huésped contra S. aureus ( Tabla 1 ).

Tabla 1.
Péptidos antimicrobianos catiónicos (CAMP) que
contribuyen a las defensas inmunes cutáneas
humanas contra S. aureus .

Estas incluyen α-defensinas (también llamadas péptidos neutrófilos humanos

[HNP]), β-defensinas (hBD1-4), catelicidina (LL-37), RNasa7 y dermcidina [
61 - 63 ]. Estos AMP no solo tienen actividad bactericida contra S. aureus ,
sino que también promueven el reclutamiento de células inmunitarias en los
sitios de infección. Por ejemplo, las HNP promueven el reclutamiento de
macrófagos, células T y mastocitos a través de un mecanismo dependiente de
PKC [ 85 ], mientras que hBD2 y hBD3 promueven la quimiotaxis mediada
por CCR6 de células dendríticas inmaduras y células CD4 + T de memoria y la
quimiotaxis de monocitos mediada por CCR2 macrófagos [ 86 , 87] Además,
LL-37 promueve la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos y células T mediante
la activación de formyl peptide-like-1 [ 88 , 89 ]. A través de estos diversos
mecanismos, los AMP mejoran las defensas del huésped contra S. aureus .

4.1. Defensins
Los neutrófilos expresan altos niveles de HNP1-3 y niveles más bajos de
HNP4, que en conjunto constituyen casi el 50% de los péptidos dentro de los
gránulos de neutrófilos [ 67 ]. HNP2 tiene el mayor grado de actividad
bactericida contra S. aureus , aunque HNP1, 3 y 4 también muestran cierta
actividad contra S. aureus [ 68 ].

La mayoría de los AMP expresados en humanos pertenecen a la familia de la

β-defensina. Estos péptidos anfipáticos tienen una estructura de lámina β y
están subcategorizados de acuerdo con el número y la ubicación de sus puentes
disulfuro [ 90 ]. Cuatro β-defensinas humanas bien caracterizadas (hBD1-4) se
expresan por células epiteliales, que incluyen queratinocitos, así como por
monocitos / macrófagos activados y células dendríticas [ 62 , 63 ]. hBD1 se
expresa constitutivamente, mientras que hBD2 y hBD3 son inducibles por
infección bacteriana o citocinas [ 91 ]. hBD1 no tiene actividad antimicrobiana
contra S. aureus , mientras que hBD2 y hBD4 muestran actividad
bacteriostática débil contraS. aureus in vitro [ 26 , 81 ]. Por el contrario, hBD3
exhibe una fuerte actividad bactericida contra S. aureus in vitro y en explantes
de piel ex vivo [ 27 , 77 ]. En queratinocitos, la producción de hBD2, hBD3 y
LL-37 puede ser inducida por S. aureus vivo o muerto por calor o por
componentes bacterianos tales como lipopéptidos y ácido lipoteicoico [ 74 , 75
, 78 - 80 ]. La activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico a
través de la herida de la piel humana también conduce a una mayor producción
de hBD3, proporcionando otro mecanismo para mejorar la actividad
antimicrobiana contraS. aureus [ 66 , 92 ]. Finalmente, las defensinas inducen
la producción de citoquinas, incluida la IL-8, y tienen actividad quimiotáctica [
93 ].

4.2. Cathelicidins
Las catelicidinas son una familia de AMP cuyo nombre refleja su semejanza
con las formas precursoras de la proteína cathelin [ 94 ]. El dominio de catelin
N -terminal mantiene el precursor de AMP inactivo hasta que la escisión
proteolítica libera el péptido del extremo C activo . Aunque pueden variar en su
estructura, la mayoría de las catelicidinas maduras son α-helicoidales,
anfipáticas y catiónicas. La catelicidina se expresa constitutivamente en
neutrófilos y tiene una potente actividad bactericida contra S. aureus . También
se llama LL-37, refiriendo sus primeros dos aminoácidos y una longitud total
de 37 aminoácidos [ 25 , 62 , 63] Se pueden producir otras dos formas, RK-31
y KS-30 a través de una división alternativa, especialmente en la piel [ 95 ].
Tanto KS-30 como RK-31 muestran una mayor actividad antimicrobiana que
LL-37 y también difieren de LL-37 en su capacidad para provocar la liberación
de citocinas. Al igual que las defensinas, LL-37 puede inducir la liberación de
quimiotaxis y de citocina [ 93 ].

La vitamina D también puede jugar un papel en la defensa del huésped contra

infecciones de la piel por S. aureus , ya que induce la producción de LL-37 en
queratinocitos, neutrófilos y monocitos / macrófagos. Sin embargo, el vínculo
entre la vitamina D y la defensa del huésped contra S. aureus aún no se ha
demostrado en la piel [ 96 - 98 ].

4.3. RNase7
El péptido catiónico RNasa 7 es producido por muchos tipos de células,
incluidos los queratinocitos, y tiene actividad bactericida contra una amplia
gama de bacterias, incluido S. aureus [ 61 , 99 ]. Los altos niveles de RNasa 7
presentes en el estrato córneo previenen la colonización por S. aureus de los
explantes cutáneos [ 28 ].

4.4. Dermcidin
La dermcidina es producida por las glándulas sudoríparas ecrinas humanas y
sus formas procesadas tienen actividad contra numerosas bacterias, incluido S.
aureus [ 82 , 83 , 100 , 101 ]. Mientras que las formas procesadas de DCD-1L y
DCD-1 de dermcidin están negativamente cargadas [ 69 ], una forma catiónica
adicional procesada (SSl-25) también muestra actividad antimicrobiana,
sugiriendo que la carga no es importante para el modo de acción de dermcidin-
péptidos derivados [ 83 ].

5. Defensa del huésped cutáneo que implica actividad Ir:

de AMP mediada por TLR contra S. aureus
Los queratinocitos expresan receptores de reconocimiento de patrones tales
como TLR2, que reconoce los lipopéptidos de S. aureus y el ácido lipoteicoico,
y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2
(NOD2), que reconoce el dipéptido de muramilo diurético de S. aureus . Las
señales TLR2 y NOD2 conducen a la activación del factor nuclear -κB (NF-
κB) y otros factores de transcripción que inducen la transcripción de los
mediadores proinflamatorios (citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión
y AMP) implicados en la defensa del huésped cutáneo contra S. aureus (
Figura 1 ) [ 102 , 103 ]. Sobre S. aureus cutáneoinfección, se rompe la barrera
epidérmica y queratinocitos y células inmunes de la piel residentes (por
ejemplo, células de Langerhans y células T γδ en la epidermis, así como células
dendríticas, macrófagos, fibroblastos, mastocitos, células B y T, células
plasmáticas y asesino natural) células en la dermis) producen citocinas
proinflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión. Estas moléculas
promueven el reclutamiento de neutrófilos del torrente sanguíneo, lo que ayuda
a controlar la infección formando un absceso. La formación de abscesos
neutrófilos es una característica distintiva de las infecciones por S. aureus , que
generalmente son piógenas, y se requieren para el aclaramiento bacteriano. Las
citoquinas proinflamatorias también inducen la producción de AMP (p. Ej., Β-
defensinas y catelicidinas) con actividad bacteriostática o bactericida contra S.
aureus[ 104 , 105 ].

Figura 1.
Respuesta inmune cutánea mediada por receptor
Toll-like contra S. aureus . Toll-like receptor 2
(TLR2) y nucleotide-oligomerization dominio que
contiene 2 (NOD2), que se expresan por
queratinocitos, respectivamente, reconocen S.
aureus lipopéptidos / lipoteichoic ...

6. Defensa del huésped cutáneo que implica actividad Ir:

de AMP mediada por IL-1 e IL-17 contra S. aureus
IL-1α, que es producida y liberada por los queratinocitos, e IL-1β, que es
producida por células inmunitarias residentes y reclutadas (p. Ej., Macrófagos y
células dendríticas), activan la activación de NF-κB. Estas vías de señalización
conducen a la producción de β-defensinas 2 y 3, catelicidinas y RNasa 7. Las
respuestas mediadas por IL-1 también dan como resultado la producción de
citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y moléculas de adhesión que
promueven el reclutamiento de neutrófilos de la circulación a sitios de
infección por S. aureus en la piel y formación de abscesos ( Figura 2 ) [ 106]
Además de IL-1, estudios recientes han descubierto el papel crítico
desempeñado por IL-17, expresado predominantemente por subconjuntos de
células T reclutados (células Th17, células NKT y células T γδ) y células
asesinas naturales en respuesta a la activación de TLR2. La IL-17 producida
estimula la producción de β-defensinas 2 y 3 y catelicidinas por los
queratinocitos e induce el reclutamiento de neutrófilos mediante la inducción
de diversas quimiocinas (CXCL1, CXCL2 e IL-8) y factores de granulopoyesis
(G-CSF y GM-CSF) [ 107 ]

Figura 2.
Respuesta inmune cutánea mediada por IL-1 e IL-
17 contra S. aureus . La infección de la piel por S.
aureus conduce a la producción de IL-1α, IL-1β e
IL-17, que a su vez desencadena la activación del
factor nuclear-κB (NF-κB). ...

7. Mecanismos por los cuales S. aureus evade los Ir:

CAMP derivados de la piel
La importancia de los CAMP en la defensa cutánea del huésped contra S.
aureus se evidencia por los mecanismos que se han desarrollado en S. aureus
para resistir y evadir estos péptidos. Como se muestra en la Figura 3 , S. aureus
contrarresta los CAMP y los ácidos grasos antimicrobianos a través de al
menos cuatro mecanismos: (i) producción de moléculas de unión a CAMP,
como la enzima fibrinolítica estafiloquinasa (SAK), que se une e inhibe a las
defensinas; (ii) degradación proteolítica de CAMP por proteasas secretadas
tales como aureolisina, que escinde e inactiva LL-37; (iii) reducción de la carga
negativa neta de la superficie de las células bacterianas mediante la
modificación de ácidos teicoicos usando - alanina o fosfolípidos con -lysine;
y (iv) alteración de la hidrofobicidad de la superficie celular bacteriana [ 11 ,
108 ]. En las siguientes secciones, estos mecanismos serán discutidos en detalle
adicional.

Figura 3.
Estrategias por las cuales S. aureus evade los
CAMP. S. aureus contrarresta los CAMP
mediante la secreción de moléculas de captura y
proteasas que inactivan los CAMP y modificando
la hidrofobicidad de la membrana celular o la
carga neta [ 108 ].

7.1. Secreción de Moléculas de Unión a CAMP Extracelulares

S. aureus resiste α-defensinas a través de la producción de SAK, que se une a
las α-defensinas humanas con alta afinidad, mediando de este modo la
resistencia significativa a la α-defensina. In vitro , los niveles de SAK se
correlacionan inversamente con la susceptibilidad de los aislamientos de S.
aureus a las α-defensinas ( Figura 3a ) [ 70 ].

7.2. Degradación proteolítica de los CAMP por proteasas

secretadas
S. aureus y muchas otras especies bacterianas producen peptidasas y proteasas
capaces de escindir CAMP. In vitro , la producción de proteasa de S. aureus se
correlaciona con la resistencia estafilocócica a los CAMP [ 36 ]. Por ejemplo,
S. aureus produce una metaloproteinasa, aureolisina, que escinde e inactiva
LL-37 [ 36 ]. S. aureus también secreta proteasas extracelulares que degradan
la dermcidina, neutralizando su actividad antimicrobiana [ 84 ], y se han
realizado observaciones similares con la proteasa S. epidermidis SepA (
Figura 3b ) [ 84 ].

7.3. Resistencia a los CAMP a través de la reducción de los costos

negativos de la red de superficie bacteriana
Los CAMP y la mayoría de las demás moléculas antimicrobianas, incluidas la
lisozima, la fosfolipasa A2 y la RNasa5, tienen cargas positivas netas. La
superficie de las células humanas está compuesta principalmente de lípidos no
cargados o zwitteriónicos, mientras que las superficies bacterianas están
compuestas por diversos componentes aniónicos, como el peptidoglicano, los
fosfolípidos fosfatidilglicerol y cardiolipina, el lípido A y los ácidos teicoicos,
que le dan una carga aniónica neta [ 109 ]. Presumiblemente, los factores
antimicrobianos del huésped han evolucionado para ser catiónicos y lograr una
fuerte afinidad selectiva por las superficies aniónicas de las bacterias. Sin
embargo, algunas especies bacterianas, como S. aureus , son capaces de reducir
la carga negativa de su envoltura celular, por lo que se vuelven resistentes a la
inactivación por muchos CAMP ( Figura 3c ) [69 , 71 - 73 , 110 - 112 ].

7.3.1. Modificación de fosfolípidos con - lisina

Para reducir la carga aniónica, S. aureus y otras bacterias pueden modificar la

mayor parte de su fosfatidilglicerol con - lisina [ 113 ]. La lisinilación de
fosfatidilglicerol está mediada por una proteína de membrana, proteína de
factor de resistencia de péptido múltiple (MprF) [ 112 , 114 ], que neutraliza la
envoltura de células bacterianas y reduce la susceptibilidad a muchos CAMP,
incluyendo α-defensinas, LL-37 y Grupo IIA -fosfolipasa A 2 [ 69 , 71 , 110 ,
111 ].

7.3.2. Modificación de los ácidos teicoicos con - alanina

Productos de la dlt operón ABCD adjuntar cargados positivamente residuos

de alanina para carga negativa grupos fosfato en la cadena principal de los
ácidos teicoicos, haciendo bacterias menos susceptibles a la alfa-defensinas y
LL-37 [ 72 , 73 ]. Los ácidos teicoicos en S. aureus y otras bacterias Gram-
positivas consisten en unidades alternas de glicerol fosfato o ribitolfosfato, que
están sustituidas con N -acetil-glucosamina o - alanina [ 113]] Estos
polímeros están anclados a la membrana citoplásmica (ácido lipoteicoico) o a
la pared celular de peptidoglicano (ácido teicoico de la pared) y son aniónicos
debido a la presencia de grupos fosfato cargados negativamente. De manera
similar a la lisinilación de fosfolípidos, la modificación de los ácidos teicoicos
con - alanina conduce a una neutralización parcial del polímero [ 73 ], que
reduce la interacción de los CAMP con la superficie bacteriana, reduciendo la
susceptibilidad a las moléculas de defensa del huésped catiónico. , incluidas α-
defensinas y LL-37 [ 73 ]. De acuerdo con este escenario, un mutante de S.
aureus que carece de - alanina en sus ácidos teicoicos ( dlt)Un mutante), así
como aislados clínicos que expresan niveles más bajos de Dlt A mostraron una
mayor susceptibilidad a los CAMP, incluida la dermcidina, RNasa 7, hBD2 y
hBD3 [ 76 ]. Con dermcidin, las estructuras catiónicas en la parte N -terminal
del péptido parecen cruciales para la interacción con la superficie celular
bacteriana negativa, lo que probablemente explica por qué la - alanilación
influye en su eficacia [ 83 ]. Además, varios estudios en modelos animales han
demostrado que los ácidos teicoicos alanilados contribuyen a una mayor
virulencia de S. aureus [ 115 - 117 ].

7.4. Resistencia a los CAMP a través de la alteración de la

hidrofobicidad de la superficie de las células bacterianas
La piel humana es rica en ácidos grasos antimicrobianos producidos por las
glándulas sebáceas. S. aureus produce IsdA, que altera su hidrofobicidad
superficial, lo que reduce la eficacia con la que los ácidos grasos obtienen
acceso a las células [ 35 ]. De hecho, al disminuir la hidrofobicidad celular,
IsdA hace que S. aureus sea resistente a hBD2 y LL-37 en la piel humana (
Figura 3d ) [ 35 ].

8. Conclusiones Ir:
S. aureus es un componente frecuente de la piel humana y la microbiota de la
nariz. Sin embargo, también puede causar diversas enfermedades de la piel,
que a veces conducen a infecciones sistémicas. La capacidad de S. aureus para
colonizar e infectar la piel depende aparentemente de mecanismos específicos
que subvierten las defensas cutáneas del huésped. La existencia de estos
mecanismos de resistencia múltiple deja en claro que los CAMP juegan un
papel clave en la defensa cutánea del huésped contra S. aureus . Peschel et al.
propuso la coevolución de las estructuras CAMP y los mecanismos de
resistencia bacteriana, lo que ha llevado a la existencia de los CAMP
observados actualmente [ 118 ]. Un mecanismo que hace CAMP resistentes a
la degradación por proteasas es la estabilización a través de puentes disulfuro
[118 ]. Otras modificaciones que aumentan la eficacia de los CAMP incluyen
la variación en la secuencia de aminoácidos, aumentos en la carga positiva neta
mediante la incorporación de un mayor número de aminoácidos catiónicos y la
combinación de múltiples mecanismos antimicrobianos en una sola molécula.
Estas modificaciones potenciales de los CAMP son revisadas en detalle por
Peschel y Sahl [ 118 ].

Ouhara et al. mostró que varios aislados clínicos de cepas de SARM mostraron
una susceptibilidad reducida a la LL-37 humana, pero no a la hBD3 [ 119 ]. La
mayor resistencia a LL-37 se basa en la carga neta de superficie celular más
positiva en las cepas de MRSA que las cepas de S. aureus susceptibles a la
meticilina (MSSA). El hecho de que la eficacia de hBD3 parece no verse
afectada puede deberse a su carga neta más positiva, en comparación con LL-
37 (+11 frente a +6), lo que favorecería una mayor interacción con la superficie
celular bacteriana [ 119 ]. Esto sugiere dirigirse a mecanismos de resistencia a
CAMP bacterianos altamente conservados, tales como la lisinilación de
fosfolípidos por MprF o la alanilación de ácidos teicoicos por dlt.ABCD podría
ser una estrategia de tratamiento efectiva. Además, además de su papel esencial
en la resistencia a los CAMP [ 69 , 111 ], parece que MprF puede reducir
drásticamente la susceptibilidad de S. aureus al nuevo lipopéptido antibiótico
daptomicina [ 120 , 121 ]. Por lo tanto, nuevas terapias dirigidas a los factores
de resistencia CAMP, como MprF, no solo podrían hacer que un patógeno sea
susceptible a la defensa antimicrobiana del huésped, sino que también podrían
actuar de forma sinérgica para combatir infecciones en combinación con los
antibióticos actualmente disponibles. Aunque los factores de resistencia a la
focalización no desactivarían directamente a S. aureus, lo haría más susceptible
a los CAMP, ayudando así a las defensas cutáneas del huésped para combatir
con éxito las infecciones de la piel.
El creciente número de informes de cepas virulentas y resistentes a fármacos de
S. aureus lleva a una mayor investigación sobre los mecanismos que permiten
que este patógeno cause infección y supere el amplio espectro de las defensas
antimicrobianas cutáneas humanas. Anticipamos que los estudios futuros
proporcionarán más información sobre el huésped y los determinantes
bacterianos involucrados en la colonización de la piel y la infección por S.
aureus . El desarrollo de fármacos dirigidos en torno a los mecanismos de
resistencia bacteriana altamente conservados contra los CAMP del huésped es
un enfoque farmacológico prometedor en esta era de cepas de S. aureus
altamente virulentas y resistentes a los fármacos .

Expresiones de gratitud Ir:

Este trabajo fue apoyado por el IPET (Instituto Coreano de Planificación y

Evaluación de Tecnología en Alimentos, Agricultura, Silvicultura y Pesca),
Ministerio de Alimentación, Agricultura, Silvicultura y Pesca, República de
Corea y el Proyecto de Formación de Recursos Humanos para la Innovación
Regional (NRF -2013H1B8A2032054).

Conflictos de interés Ir:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias Ir:

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