UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS QUÍMICAS

SECCIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA

LABORATORIO DE QUÍMICA ORGÁNICA 3

INVESTIGACIÓN PREVIA

2-FENIL-INDOL

AUTOR: PATRICIO A. M.

Introducción

El indol (1H-indol) es el benzopirrol con el anillo de pirrol fusionado en la posición 2 y 3. Es uno de los
más abundantes heterociclos encontrados en los productos naturales y moléculas biológicamente
activas. De hecho se le puede atribuir como una de las más importantes de todas las privilegiadas
estructuras en química medicinal. Por esta razón la investigación en diferentes áreas de la química del
indol ha sido y continúa siendo extraordinariamente intensa.

Indol

El descubrimiento del indol y la elucidación de su estructura se remonta al año de 1866, cuando Adolf
von Baeyer sintetizó indol a través de la pirolisis con polvo de zinc del oxoindol, el cual fue obtenido por
reducción de isatina, un producto de la oxidación de un pigmento azul natural, el Indigo.
Consecuentemente el nombre indol deriva de indigo.

Propiedades fisicoquímicas de los índoles

El indol es un sólido cristalino con punto de fusión de 54-55°C, y punto de ebullición de 253-254°C con
un olor fecal. La fuente principal comercial del indol viene a partir de la fracción entre los 220-260°C de
la destilación del alquitrán de hulla. Es soluble en solventes orgánicos tales como el dietileter, etanol y
benceno, y también en agua caliente. La estrucura cristalina del indol y varios derivados simples es
posible.

Reactividad General:
El Indol es un heterociclo excesivamente aromático con diez electrones π. El par de electrones sin
compartir en el átomo de nitrógeno ,el cual presenta una hibridación, completa los 10 electrones
deslocalizados a través del anillo. Como en el pirrol la excesiva naturaleza aromática π gobierna su
reactividad y sus propiedades químicas. El Indol es una base débil (pKa=-2.4 para el ácido conjugado),
como la protonación del átomo de nitrógeno puede interrumpir la aromaticidad del sistema de cinco
miembros. En contraste, por ser un heterociclo con excesiva aromaticidad, la sustitución electrofílica
aromática es una de las reacciones más características. A diferencia del pirrol, la adición de electrófilos
toma lugar preferentemente en el C3. El intermediario del ataque en el C3 es estabilizado por
deslocalización de la carga positiva. Sin embargo, la deslocalización no es posible en el intermediario
derivado del ataque en el C2 sin la interrupción de la aromaticidad del sistema de seis miembros.
Reacciones de Sustitución electrofílicas aromáticas típicas, que permiten la introducción de cadenas
funcionalizadas en el C3 son la acilación de Friedel-Crafts, la reacción de Vlismeier-Haack, las
alquilaciones de tipo Mannich y las halogenaciones. Las sustituciones electrofílicas en el C-2 pueden ser
logradas en índoles sustituidos en la posición tres, aunque la reacción usualmente empieza con el
ataque electrofílico a la posición C3, seguida de un reordenamiento o recesión de la reacción para
producir la sustitución en el C2.

Actividad biológica:

El núcleo del indol está presente en el aminoácido esencial triptófano, en muchos metabolitos derivados
del triptófano, en muchos metabolitos derivados del triptófano y también en moléculas naturales con
alta complejidad estructural. Entre los compuestos presentes de forma natural son las moléculas que
presentan el anillo de indol en su estructura más valiosas son la familia de las triptaminas, así como la
serotonina, un muy importante neurotransmisor con numerosas funciones en el cuerpo humano, y la
melatonina, una hormona que participa en la regulación del ciclo circadiano (sueño-vigilia); las auxinas,
un grupo de sustancias que crece en las plantas, así como la auxina indol-3-ácido acético, y la auxina
sintética, indol-3-ácido butírico.

La estructura del indol se presenta también en alcaloides de compleja estructura con actividad
biológica. Para nombrar algunos, el alucinógeno dietilamida del ácido D-lisérgico (LSD), la familia de
alcaloides de los Strychnos como la estricnina; la familia de alcaloides de índoles marinos aislados del
alga azul así como el indol de Fischer,, los alcaloides bisindoles viniblastina y vinicristina, los cuales son
agentes citotóxicos extremadamente potentes, usados en la terapia de leucemia y en los tipos de
tumores de los linfoma; y la reserpina, un alcaloide pentacíclico el cual es empleado por su depresión
del sistema nervioso para el tratamiento de la hipertensión y desordenes psiquiátricos.

En contraste varias drogas sintéticas usadas actualmente contienen el núcleo del indol, por ejemplo el
Sumatriptan, una triptamina sintética usada en el tratamiento de la migraña, y los antiinflamatorios no
esteroidales Indometacina y Etodolaco.
Los indoles son usualmente preparados a partir de precursores no heterociclos por reacciones de
ciclaciones de bencenos sustituidos adecuados, también pueden ser preparados a partir de pirroles por
construcción de un sistema aromático homocíclico, y de indolinas por deshidrogenación. Debido a la
importancia nde índoles en la síntesis de productos naturales y química farmacéutica, reporte de nuevas
rutas hacia índoles y mejoras en viejas reacciones aparecen frecuentemente.

Síntesis de índoles:

Las síntesis de índoles del sistema indol que incluyen un reordenamiento sigmatrópico son estrategias
interesantes ya que no se requiere una sustitución orto en la anilina inicial. El enlace C-C es formado
durante el reordenamiento. El miembro más prominente de esta familia de métodos es la síntesis de
índoles de Fischer.

Síntesis de índoles de Fischer:

La síntesis de índoles de Fischer la cual fue descubierta por primera vez en 1883 se sigue considerando
como la más popular, y una de las más generales y eficientes aproximaciones del sistema indol. Esta
consiste en la ciclación catalizada por ácido de hidrazonas de arilo con pérdida de amoniaco. Las
arilohidrazonas son fácilmente obtenidas por condensación de una cetona con una arilohidracina.

Todavía la ruta más ampliamente utilizada para obtener indoles, es calentando arilohidrazona,
usualmente con ácido, algunas veces en un solvente inerte da un indol con la perdida de amoniaco

La síntesis de Fischer , involucra un ácido o un reordenamiento catalizado por un ácido de Lewis de una
arilohidrazona con la eliminación de amoniaco. La preparación de 2-fenilindol ilustra el proceso en su
forma más simple

En muchas instancias la reacción puede ser llevada a cabo por simple calentamiento del aldehído o
cetona con una arilohidracina en ácido acético, la formación de la arilohidrazona y su subsecuente
reordenamiento toma lugar sin la necesidad de aislar la arilohidrazona. El ácido toluensulfónico, las
resinas de intercambio catiónico, arcillas ácidas y tricloruro de fósforo han sido todos recomendados
para eficientes ciclaciones, algunas veces incluso a temperatura ambiente o por debajo. La liberación de
electrones de los sustituyentes en el anillo de benceno aumentan el índice de ciclación de Fischer,
mientras que los electrones re los sustituyentes removidos retrasa la caída del proceso, aunque incluso
las arilohidrazona portadoras de grupo nitro pueden ser indolizadas satisfactoriamente con una
apropiada elección de ácido y condiciones, por ejemplo una mezcla de dos fases de tolueno y ácido
fosfórico. O trifluoruro de boro en ácido acético. Los electrones removidos de los sustituyentes meta en
el nitrógeno dan lugar a aproximadamente cantidades equivalente de un indol 5- y 6- sustituido; la
liberación de electrones de los grupos similarmente orientados produce principalmente el indol 6-
sustituido; la liberación de electrones de grupos similarmente orientados producen el 6-sustituido indol.

Las ciclaciones de Fischer pueden ser logradas térmicamente, pero generalemente muchas
temperaturas altas son requeridas y la transferencia de protones de un solvente puede ser involucrada.
Sin embargo utilizando N.trifluoroacetil-eno-hidracinas permite la ciclación a temperaturas como más
bajas de 65°C.

Hidroaminación basada en la síntesis de índoles de Fischer.

Recientemente una interesante variación a la aproximación tradicional de Fischer ha sido introducida

que usa la hidroaminación de alquinos como un camino alternativo para accesar al intermediario
arilohidrazona. La estrategia de Grandberg ha sido combinada con la hidroaminación para preparar
análogos de triptamina. La hidroaminación catalizada por el titanio de cloroalquinos terminales da el
surgimiento directo de sales hidroclóricas de aminoindoles.

Reacciones de Japp-Klingeman

La condensación de carbonilos o sus equivalentes sintéticos con arilohidrazonas requeridas para la

indolización de Fischer. El acoplamiento de las sales de arilo-diazonio con los enolatos de cetonas (la
reacción de Jaap Kingleman, representa una alternativa que ha sido empleada extensamente. La
hidrazona es formada después del paso de desacilación del compuesto diazo intermediario.

¿Qué ventajas y desventajas tiene el método de Fischer de preparación de índoles?

Ventajas. No es necesario aislar la hidracina, las cetonas asimétricas producen dos productos isomericos,
se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los cuales producen isómeros.

Desventajas. No es apta para índoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad los aldehídos se utilizan en
sus formas protegidas, el proceso electrocíclico se ve desfavorecido con desactivación del grupo.

Ventajas Desventajas

• Simple

• Práctica • Cetonas asimétricas que pueden dar mezclas de índoles si el sustituyente R2 también tiene
un grupo α-metileno

• Arilhidrazonas de metil alquil cetonas normalmente con 2-metilindoles, así la ciclación toma lugar en
el grupo alquil más sustituido.
• En otros casos la dirección de ciclación puede ser controlada con la elección del catalizador.2. ¿Qué
otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción?

Cloruro del hierro, y cloruro de aluminio

Como POCl como catalizador las fenilhidrazonas pueden convertirse en 2,3-disustituidos índoles.
También se pueden usar PPA (ácido poliforforico) o un ácido mineral.

3. La hidracina y sus derivados son tóxicos. ¿Debe evitarse que residuos de estos compuestos sean
desechados al drenaje?

¿ Cuándo es la hidracina es usada como reactivo ¿Cómo asegurar que toda ha reaccionado?

Agregando al final de la reacción acetofenona y ácido acético glacial y si se observa que se forman
nuevamente cristales, eso nos indicaría que aún hay hidracina en el medio, por lo cual se agrega más
producto para evitar que se quede la hidracina. Otro ejemplo sería adicionar ciclohexanona y si se
produce una reacción exotérmica eso nos indicaría que aún había hidracina presente.

¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona?

Un reordenamiento sigmatrópico [3,3] formándose el equilibrio imina-enamina que favorece a la

ciclación.
¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción?

Es un catalizador que proporciona H+ para que las especies carbonilicas sean susceptibles a un ataque
nucleofílico de la fenilhidrazina.

Los productos hidrazona de la reacción de Japp-Klingemann son los más utilizados como productos
intermedios en la sítnesis de moléculas orgánicas más complejas. Por ejemplo, un producto
fenilhidrazona se puede calentar en presencia de ácido fuerte para producir un indol a través de
la síntesis de indoles de Fischer..

Comente sobre otros agentes anti-inflamatorios como el piroxican, ibuprofen, ketorolaco, ácido
meclofenámico

Piroxicam:

Indicado para el alivio de los signos y los síntomas de osteoartritis y artritis reumatoide, lumbalgia,
cervicalgias, ataques agudos.

IBUPROFENO es un analgésico y antiinflamatorio utilizado para el tratamiento de estados dolorosos,

acompañados de inflamación significativa como artritis reumatoide leve y alteraciones
musculoesqueléticas (osteoartritis, lumbago, bursitis, tendinitis, hombro doloroso, esguinces,
torceduras, etc.). Se utiliza para el tratamiento del dolor moderado en postoperatorio, en dolor dental,
postepisiotomía, dismenorrea primaria, dolor de cabeza.

Referencias:

1.-Joule J.A, Mills K (2010) " Heterocyclic Chemistry” , (5a ed), Wiley, Inglaterra.

2.- Builla J. A, Barluenga J., Vaquero J. (2011). “Modern Heterocyclic Chemistry: Volume 1” Editorial
Wiley, (1a ed) Alemania.