Departamento de Farmacología

Universidad de Concepción
CHILE

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA

CARDIOVASCULAR
0

DR. ALEXIS SALAS BURGOS

OCTUBRE 2015
 1

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN
 2

FACTORES DE RIESGO

•  Hipertensión.
•  Dislipidemias.
•  Tabaquismo.
•  Obesidad (>30 kg/m2)
•  Inactividad Física
•  Edad >55 años varones
•  Edad >65 años mujeres
•  Diabetes mellitus
•  Historia familiar de enfermedad cardiovascular
prematura
•  Velocidad de filtración glomerular < 60 mL/min
•  Microalbuminuria
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1. PRESIÓN ARTERIAL MEDIA

•  PAM = Gc x Rv
•  PAM = PAD + 1/3 (PAS-PAD)

Depende de:
•  Gasto cardíaco
•  Resistencia vascular total
•  Volumen de sangre
•  Rígidez/elasticidad de las arterias
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GASTO CARDÍACO

•  Precarga. Fuerza que distiende el ventrículo antes de

contraerse. Depende de:
•  la volemia,
•  tono venoso, y
•  la distensibidad del ventrículo.
•  Postcarga. Fuerza contra la que se contrae el ventrículo al
inicio de la sístole.
•  Contractilidad. Mayor o menor fuerza que desarrolla el
corazón en condiciones de pre y postcarga similares.
Depende de:
•  la estimulación simpática y,
•  de la interaccion actina-miosina mediada por el Ca++
•  Frecuencia Cardíaca. El gasto cardíaco es directamente
proporcional aunque no tan lineal.
•  Estimulación simpática, aumenta FC
•  Estimulación parasimp, disminuye FC
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RESISTENCIA VASCULAR

Depende principalmente del calibre del vaso (r) y de

la viscosidad de la sangre ( ) y de la longitud del
vaso.

8ηL
R =
π r4
 6

VOLUMEN DE SANGRE

Volumen sanguíneo

RETORNO VENOSO Distensión

venosa

GC
Resistencia
venosa
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•  La retención de líquidos ligera y moderada resulta

beneficiosa debido a que ocasiona un aumento
del volumen sanguíneo y esto tiene dos efectos:
•  el incremento del retorno venoso y,
•  la distensión venosa que también contribuye al ascenso
del retorno venoso

Aumento del gasto cardíaco

 8

2. REGULACIÓN DE LA PRESIÓN
ARTERIAL

•  Barorreceptores (presión)

•  Quimiorreceptores (O2, CO2, H+)

•  Propioceptores (posición articulaciones)

•  S.N.C. (corteza, hipotálamo, S. límbico)

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REFLEJO BARORRECEPTOR
 10

REGULACIÓN DE LA PRESIÓN
ARTERIAL

•  Mecanismos nerviosos.
•  Ansiedad.
•  Alerta.
•  Mecanismos humorales
•  Catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
•  Vasopresina (hormona antidiurética, ADH)
•  Sistema renina-angiotensina-aldosterona
•  Mecanismos de acción lenta
•  Función renal
•  Ingesta de líquidos
 11

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA

NERVIOSO SIMPÁTICO
FUERZA DE CONTRACCION
FRECUENCIA CARDIACA
RETORNO VENOSO
SIST. RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Beta 2: Es el receptor
Beta 1: Es el receptor
adrenérgico predominante Beta 3: Es el receptor
predominante en el
en músculos lisos que que
corazón y produce
causan relajación visceral. predominantemente
efectos inotrópo y
Relajación de musculatura causa efectos
cronotrópo positivos.
lisa. Secreciones metabólicos. Induce
Aumenta GC (fx y
aumentadas. lipólisis.
Fc), Vol.
 12

HIPERTERSIÓN

Este se usa en Chile

Terapia: A) Cambio de estilo de vida.

B) Diuréticos tiazídicos.
C) Combinación de dos agentes: B + Inh. CA // B+Bloqueadores
beta // B + Inhibidores de Canales de Calcio
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HIPERTENSIÓN

Causas Daños
•  Apnea del sueño. •  Corazón.
•  Provocada por fármacos. •  Hipertrofia v. Izq.
•  Enfermedad renal crónica. •  Infarto o angina pectoris.
•  Aldosterismo primario. •  Insuficiencia cardíaca.
•  Enfermedad reno-vascular •  Cerebro.
•  Cushing o terapia con •  Enfermedad Crónica
esteroides. Renal.
•  Feocromocitoma •  Enfermedad vascular
•  Coartación de la aorta. periférica.
•  Enfermedad tiroídea o •  Retinopatía.
paratiroídea.
 14

FÁRMACOS EN HIPERTENSIÓN

•  Diuréticos: Tiazídicos en dosis bajas; de asa si hay insuf. renal.

•  Agonistas α2 centrales: Clonidina, Metildopa en embarazo.
•  Inhibidores canales de Ca++: Nifedipina de liberación sostenida.
•  Inhibidores de la ECA: Enalapril, Captopril (sublingual en crisis)
•  Antagonistas del receptor de angiotensina (AT1): Losartan
•  Bloq. β1 selectivos: Atenolol , Carvedilol (α y β)
Nebivolol (NO → vasodilatac.)
•  Bloqueadores α1 : Prazocina, Doxazocina (↑ HDL).
•  Vasodilatadores directos (sólo rara vez):
•  Hidralacina, Minoxidil
•  Nitroprusiato (sólo emergencia, ev)
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FÁRMACOS EN HIPERTENSIÓN
 16

CONCOMITANCIA EN
HIPERTENSIÓN
 17

DIURÉTICOS
 18

DIURÉTICOS
 19

ACCIÓN DE DIURÉTICOS

Sitio I Sitio III Sitio IV

Potentes (15 %)
Sitio II Furosemida
Na, Cl Bumetanida
K, H
Mod. Potentes (5 - 10 %)
Na Sitio III Tiazidas
Na, Cl Escasa potencia (5 %)
Na, Cl, H 2 O
Sitio IV Espironolactona
Sitio II
Triamterene
Amilorida

Sitio I Osmóticos
H 2O
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DIURETICOS: TIAZIDAS

•  Mecanismo: Inhibición co-transporte Na/Cl en

el túbulo contorneado distal. Se secretan por la
bomba de uratos en el túbulo proximal y
deben alcanzar la luz tubular distal para
actuar.
•  Efectos iniciales: natriuresis, diuresis →
reducción del volumen extracelular y
circulante.
•  Efecto crónico: reducción de la resistencia
vascular periférica (efecto vasodilatador)
•  Usos Clínicos:
•  Hipertensión arterial (se usan solos o en combinación
con inhibidores de la ECA y bloqueadores beta)
•  Insuficiencia cardíaca congestiva
•  Hipercalciuria idiopática (disminuyen excreción de
Ca2+)
 21

EFECTOS ADVERSOS TIAZIDAS

•  Son bien tolerados a dosis bajas

•  Pueden producir:
•  Hipokalemia (combinar con IECA o amilorida)
•  Elevación de lípidos (triglicéridos y colesterol)
•  Intolerancia a la glucosa
•  Hiperuricemia
•  Hipercalcemia (disminuyen la excreción de Ca++)
•  Rara vez: rash severo, trombocitopenia y leucopenia
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DIURETICOS RETENEDORES DE
POTASIO

•  Amilorida, Triamterene
•  Inhiben canales de Na+ del epitelio renal
•  Antihipertensivos de segunda línea
•  Se usan en combinación o para corregir hipokalemia

•  Uso clínico
•  En combinación con diuréticos que excretan K+
•  Reacciones Adversas
•  Hiperpotasemia
•  Acidosis hiperclorémica
 23

DIURETICOS DEL ASA DE

HENLE

Furosemida, Bumetanida, Ac. Etacrínico

•  Inhiben co-transporte Na+-K+-2Cl

•  Antihipertensivos de 2ª línea → pctes. hipertensos
• con enf. crónica renal para control del volumen/sal
Uso clínico
b  Edema cardíaco, renal y hepático
b  Edema agudo pulmonar
b  Insuf. renal crónica
b  Hipercalcemia (aumentan la excreción de Ca++)

Reacciones Adversas

Ø  Hipovolemia con hiponatremia e hipopotasemia

Ø  Depleción de Mg++, Ca++
Ø  Aumento de la uricemia, intolerancia a la glucosa
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ESPIROLACTONA

Mecanismo de acción:
Se une al receptor citoplasmático de la aldosterona (antag.
competitivo)
↓ reabsorción de Na+ y Cl- y ↓ excreción de K+

Usos clínicos
Hiperaldosteronismo
En combinación con diuréticos que excretan K+

Reacciones adversas
Hiperpotasemia
Ginecomastia y efecto androgénico por unión a otros
receptores esteroidales, donde actúa como agonista.
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EPLERONONA

•  Similar a espironolactona, pero más específica por el receptor

mineralocorticoide.

•  Indicaciones
•  Reducción del riesgo de muerte cardiovascular en pacientes
con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda
dentro de los primeros 3-14 días posteriores a un infarto de
miocardio (en combinación con las terapias de rutina)
•  Tratamiento de la hipertensión arterial.

•  Rx adversas: hiperpotasemia, hipotensión, mareos, función renal

alterada e incremento en la concentración plasmática de
creatinina.

•  Contraindicada en pacientes con hiperpotasemia, insuficiencia

renal severa (Cl creat. < 30 ml/min) o hepatopatía severa.
 CAMBIOS ELECTROLÍTICOS
Cantidad en orina

Grupo NaCl NaHCO3 K+ pH

corporal
Diuréticos de asa ↑↑↑↑ - ↑ Alcalosis

Tiazidas ↑↑ ↑, - ↑ Alcalosis

Diuréticos ↑ - ↓ Acidosis
retenedores de K+
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INHIBIDORES DE LA ECA
 Angiotensina
Resistencia Periférica
1. Vasoconstricción directa
2. Aumento de la
neurotransmisión NA
periférica
3. Aumento de la descarga
simpática central
4. Liberación de
catecolaminas de
la médula adrenal
Respuesta
Presora Rápida
II
Función Renal Estructura Cardiovascular
1. Efectos no-hemodinámicos:
1. Aumenta reaborción - Aumenta la expresión de
de sodio
proto-oncogenes
- Aumenta producción de
2. Libera aldosterona de la
corteza adrenal factores de crecimiento
- Aumenta síntesis de
3. Altera la hemodinámica proteínas de la matriz
extracelular
renal
- Vasoconstricción renal
- Aumento neurotransmisión 2. Efectos Hemodinámicos:
- Aumenta postcarga
en riñón
(cardíaco)
- Aumento del tono
- Aumenta tensión de la
simpático renal (SNC)
pared (vascular)
Respuesta Hipertrofia
Presora Lenta Cardiovascular y
Remodelación
 Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Angiotensinógeno
Bradiquinina
Renina Vías
independientes
Angiotensina I de ECA, ej.
Inhibidores ECA quimasa
ECA

Péptidos inactivos Angiotensina II

Receptores de bradiquinina Receptores AT1 Receptores AT2

Antag. receptores AT1

Vasoconstricción
Oxido nítrico Aldosterona Estim. simpática
Prostaciclina Hipertrofia celular
Efectos reno-vasculares
 Antag. de Receptores Mineralocorticoides (retenedores de K+):
Espironolactona

Inflamación e Injuria Vascular

Efectos protrombóticos Pérdida de Potasio
y Magnesio
Fibrosis
Efectos centrales
Miocardial
Efectos Negativos hipertensivos
de
Potenciación Disfunción
de Aldosterona Endotelial
Catecolaminas
Arritmias
Retención de Ventriculares
Sodio

Enfermedad Cardiovascular

McMahon EG: Current Opinion Pharmacol, 1:190-196, 2001

 Inhibidores ECA
Mecanismos Antihipertensivos

§  Inhibición renina y angiotensina circulante, tisular y

vascular
§  Modulación de la actividad simpática → ↓ pre y post
carga
§  Disminución de la formación de endotelina por
endotelio
§  Aumento de la formación de bradikinina y
prostaglandinas vasodilatadoras
§  Disminución de la retención de sodio (↓ secreción
de aldosterona y/o ↑ el flujo sanguíneo renal)
INHIBIDORES DE LA ECA
 No existen argumentos de peso para favorecer un IECA sobre
otro, pues todos:
•  bloquean en forma efectiva la conversión de angiotensina I a
angiotensina II,
•  tienen indicaciones terapéuticas, perfiles de efectos adversos y
contraindicaciones similares.

Vía adm. Absorc Biodisp. T (h) a t1/2 Excrec.

% Cpmáx (h) renal

Captopril Oral Rápida 75 1 2 40-50% sin

metabolizar
Enalapril Pro-fco Rápida 60 1 1.3 Casi todo
oral como
metab. enalapril o
activo enaprilat
Enaprilat EV 3-4 11

Lisinopril Oral Lenta, 30 7 12 Total

variable
 Indicaciones terapéuticas de Inh. de la ECA
1.  Hipertensión → reducen resistencia vascular (presión sistólica, diástólica
y media):
Ø  Vasodilatación renal de arteriolas aferentes y eferentes → aum. flujo renal sin
aum. la veloc. de filtración
Ø  Normalizan la presión en el 50 % de los pacientes con hipertensión leve a
moderada → agentes de primera elección
2.  Protegen a pctes. diabéticos de nefropatía diabética por
reducción de la presión capilar glomerular y de los factores de crecimientos
inducidos por angiotensina II
3.  En pacientes con insuficiencia cardíaca :
Ø  Previenen o retardan su progresión,
Ø  Disminuyen la incidencia de muerte súbita e infarto al miocardio
Ø  Reducen la dilatación ventricular y restauran forma elíptica del corazón
(cambios en la precarga / postcarga, prevención de efectos de crecimiento
sobre miocitos de angiotensina II y/o atenuación de la fibrosis cardíaca
inducida por aldosterona)
 Inhibidores de la ECA

Reacciones Adversas
•  Tos (¿acum. de bradikinina, subst. P o PGs en pulmón?)

•  Hipotensión

•  Hiperkalemia en pacientes con insuficiencia renal, en trat. con

diuréticos ahorradores de K+, bloq. beta o AINES

•  Angioedema (mec. desconocido; 0.1 - 0.2 % pacientes)

•  Insuficiencia renal aguda en pacientes con presión de

perfusión renal baja (estenosis de la arteria renal, insuficiencia
cardíaca severa)

•  Injuria fetal (2° y 3er trimestres)

Bloqueadores de receptores de Angiotensina: Losartan,
Volsartan, Telmisartan (……sartan)

Ø Antagonistas selectivos y competitivos de los receptores

tipo 1 de angiotensina II (AT1) y no inhiben los receptores
AT2.

Ø Los receptores AT1 median la función fisiológica de

angiotensina II (vasoconstricción, liberación de
catecolaminas, síntesis de aldosterona, y retención renal
de sodio y agua)

Ø El bloqueo de los receptores AT1 aumenta los niveles

plasmáticos de Angiotensina I, Angiotensina II, y actividad
de renina plasmática.

Ø No producen tos ni edema angioneurótico

 37

BLOQUEADORES BETA
 BLOQUEADORES BETA
Mecanismo y Sitios de acción
_____________________________
➛  ↓ del gasto cardíaco
➛  ↓ r e t o r n o v e n o s o y
Efectos cronótropo e volumen plasmático
inótropo negativo (β1) (predominio α)

➛  Inhib. liberación renina

➛  Efectos SNC

Inhibición de la ➛  Re-establecen niveles

liberación de renina baro-receptores
(β1)
➛  Efecto en receptores
presinápticos beta 2

______________________________
 Clasificación Bloqueadores Beta

Bloqueo receptores β1 y β2 1ª Generación

- Propranolol, alprenolol, nadolol, sotalol….
- Pindolol, oxprenolol (agonistas parciales)

Bloqueo receptores β1 2ª Generación

- Atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol
- Acebutolol (agonista parcial β1)
- Celiprolol, nebivolol (agonistas β2 y β3) 3ª Generación

Bloqueo receptores β y α
- Carvedilol, labetalol (agonistas parciales β2)
 Bloqueadores beta de uso en hipertensión

No selectivos Selectivos β1 Antag. α1 y β no selectivo

Propranolol Metoprolol Labetalol (act. Intrín. β2 )
Nadolol Atenolol Carvedilol
Timolol Acebutolol
Nebivolol
Celiprolol
Bisoprolol
Nebivolol →bloq. beta 3ª G que baja la presión
arterial por ↓ de la frec. cardiaca sin deprimir la fx
ventricular izquierda y reducción de la resistencia
vascular periférica → aum. producc. NO. Es el bloq.
β1 más selectivo disponible en clínica.
→ bloq. beta de 3ª G que bloquea
Carvedilol
receptores β1, β2 y α1(vasodilatación); tb. tiene
efectos antioxidantes y antiproliferativos que se
creen contribuyen en el trat. de la ICC.
es bloq. β1 selectivo y agonista parcial β2 y
Celiprolol
NO →vasodilat. y relaj. bronquial.
 Farmacocinética bloq. beta

• Lipofílicos (Alto: Propranolol, Metoprolol;

Moderados: Carvedilol, Nebivolol, Celiprolol)
Ø  Alta velocidad de paso de membranas→ rápida
llegada a la porta per os.
Ø  Se metabolizan extensamente en el hígado (remoción
del 70% en el primer paso hepático: menor
biodisponibilidad que por vía i.v.).
Ø  La adm. e.v. de estos bloq. ß, puede ser peligrosa por
esa razón, ya que aumenta significativamente su
potencia ante la falta de rápida metab.
Ø  Atraviesan la barrera hematoencefálica.
Ø Vida media corta.
•  Hidrofílicos (Atenolol, Bisoprolol, Labetalol,
Esmolol, Nadolol)

Ø No se metabolizan en el hígado, pero dificultad

para atravesar membranas.
Ø Dificultad para atravesar la barrera
hematoencefálica.
Ø Vida media más larga.
Ø Se eliminan por el riñón→ ajuste de dosis en insuf.
renal.
Farmacocinética de los principales bloq. beta
Altamente lipofílicos

Propranolol
ü  Absorción casi completa per os → alto Vd (4 L/kg) .
ü  Biodisp. oral ∼ 25%, puede aumentar con las comidas y la adm.
prolongada.
ü  Existen amplias variaciones inter individuales.
ü  Alta variab. en el Cl hepático pre-sistémico → amplio rango de dosis
para eficacia clínica.
ü  La extracción hepática dism. con el aumento de dosis.
ü  Su Cl puede variar con el flujo hepático, enf. hepática y con la co-
administración de fcos. que afecten el metab. hepático.
ü  T ½ corta (∼ 4 h), pero su efecto antihipertensivo es suficientemente
prolongado → bid.
ü  Formulac. de lib. lenta (INDERAL LA) → mantiene cp. terapéuticas por
24 h.
Metoprolol
ü Efecto de 1er paso → ∼40% biodisponibilidad
ü Altamente metab. en el hígado → sólo 10% excretado sin cambios
en la orina
ü Dif. genéticas en veloc. de metab. → variaciones de hasta 17x en
cp
ü Vida media de 3-4 h
Moderadamente lipofílicos

Carvedilol
ü  Rápidamente absorbido per os → cp máx en 1-2 h
ü  Muy liposoluble → amplia distribución
ü  Metab. hepática extensa (biodisp. 25-30%; insuf. hepática →
hasta 50%)
ü  Vida media ∼ 7-10 h.
ü  No necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal moderada a
severa
Bisoprolol
ü Su biodisponibilidad es del 80%; los alimentos no la afectan.
ü Per os se obtienen cp máx. a las 2-4 horas
ü El t1/2 de eliminación es de 9-12 horas y es algo mayor en los
pacientes ancianos. En sujetos con una Cl Cr < 40 mL/min, la t1/2
eliminación es ~ 3x mayor que en los sujetos sanos.

Nebivolol
ü Per os se obtienen cp máx. ~ de las 6 h.
ü Su absorción no es afectada por la ingesta de alimento.
ü Es metabolizado en el hígado por hidroxilación aromática; en
algunas personas se metaboliza de forma intensiva, mientras que
en otras, sufre una metabolización escasa.
ü La vida media es de unas 8 y 27 horas, respectivamente en unos y
otros pacientes.  
ü La eliminación urinaria del nebivolol sin alterar es inferior al 0.5% de
la dosis. En pacientes con insuficiencia renal se han observado
concentraciones aumentadas del fármaco y de sus metabolitos
hidroxilados→ se requiere un reajuste de la dosis.
Hidrofílicos
Atenolol
ü  Se absorbe en forma incompleta (∼ 50%), pero bajo efecto de
primer paso hepático.
ü  Poca variación en cp entre individuos
ü  Vida media eliminación 5-8 h
ü  Se acumula en pctes con insuf. renal; ajuste de dosis en pctes.
con Cl creatinina < 35 mL/min.
Nadolol
ü Es el bloq. β que se absorbe en < proporción; su biodisp. es 35 %.
ü Se metaboliza escasamente.
ü T iene la t1/2 más prolongada → 10-20 h; se administra una vez al
día.
ü Se excreta parcialmente inalterado por orina
Esmolol
ü  Tiene una t1/2 ~ 8 min. y un Vd ~ 2 L/kg.
ü Contiene una unión éster y es hidrolizada rápidamente por
esterasas en los eritrocitos. )
 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

§  Debe evitarse la adm. de agonistas α con bloq. β inespecíficos →

intensa vasoconstricc. por predom. alfa al bloq. los β2;
§  El uso conjunto de bloq. β y digitálicos o antiarrítmicos puede ↑ la
bradicadia y la depresión de la conduc. A. V. Como caso especial,
el Carvedilol ↑ las Cp de digoxina→ prevenir uso conjunto en insuf.
cardiaca. El glucagón es superior al isoproterenol para aumentar la
contract., la veloc. de conducc. miocárdica y la frec. cardiaca
deprimidas por bloq. β;
§  Las sales de Al y Mg, la colestiramina y el colestipol pueden
disminuir su absorción.
§  El alcohol, la fenitoína, la rifampicina, el fenobarbital, y el tabaco,
inducen enzimas hepáticas de biotransf. y ↓ las Cp y la t1/2 de
eliminación de los bloq. β lipofílicos;
§  Inhib. de las enz. hepát. (fluoxetina, paroxetina, cloramfenicol,
ketoconazol) → ↑ las Cp;
§  La cimetidina y la hidralazina pueden aumentar la biodisp. del
propranolol y del metoprolol al reducir el flujo sanguíneo
hepático.
§  Con frecuencia se han observado efectos aditivos sobre la
presión arterial entre antagonistas de los bloq. β y otros agentes
antihipertensivos.
§  La indometacina y otros AINEs antagonizan los efectos
antihipertensivos de los bloq. β. Si el pcte. debe tomar ambos
fcos. se aconseja controlar frec. la PA o modificar la terapia
antihipertensora.
§  La hidralazina ↑ la biodisponibilidad del propranolol;
§  Los bloq. β ↓ el efecto de los hipoglicemiantes orales;
§  La teofilina antagoniza los efectos cronótropo e inótropo negativo
de los bloq. β;
§  La acción antiparkinsoniana de la levodopa es antagonizada por
los bloq. β.
 Efectos Adversos Bloqueadores Beta

§  Broncoespasmo (bloqueo β2)

§  Bradicardia / Bloqueo cardíaco (bloqueo β1)

§  Enmascara y prolonga síntomas de hipoglicemia (bloqueo
β2 )
§  Cese abrupto puede precipitar infarto del miocardio
§  Frío en extremidades, síndrome de Raynaud,
claudicación intermitente (predominio α)
§  ↓ tolerancia al ejercicio, fatiga, depresión e impotencia
§  SNC: alteración del sueño, pesadillas
§  Efecto bloqueo β2 sobre lípidos plasmáticos (↑ TG,
colesterol, LDL y ↓ HDL).
§  Hipertensión de rebote (up regulation?)
 Bloqueadores beta
Utiles en pacientes con:
§  Angina pectoris

Evitar en pacientes con:

•  Enfermedad obstructiva crónica pulmonar
•  Diabetes
•  Enfermedad vascular periférica
•  Síndrome de Raynaud
•  Bloqueo cardíaco de 2° y 3er grado
 53

BLOQUEADORES DE CALCIO
 Bloqueadores de Calcio
Mecanismo y Sitio de Acción
Bloquean las corrientes iónicas del calcio a través de los canales
lentos (L) de la memb. celular e impiden la entrada de este ión al
citoplasma del músculo liso arteriolar y a los miocitos cardíacos
inhibiendo el acoplamiento excitación-contracción.

Efectos inótropos y
Vasorelajación de arteriolas cronótropos negativos
Canales de Ca tipo L
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Resistencia periférica reducida

Nifedipino > Diltiazem > Verapamil Verap > Diltiaz. >
Nifedipino
 BLOQUEADORES DE CALCIO
Dihidropiridina Fenilalquilaminas Benzotiazeninas
Nifedipina Verapamil Diltiazem
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nimodipina

§  Los canales tipo L de Ca2+, se componen de diversas sub unidades:

alfa 1, alfa 2, beta, gama y delta. Los bloq. de Ca interaccionan con
la subunidad alfa 1.
§  Los lugares de unión a los antagonistas del calcio son heterogéneos.
Se conocen tres lugares de reconocimiento de las dihidropiridinas, a
las que se accede desde la superficie extracelular de la membrana.
En cambio, el lugar de reconocimiento de las fenilalquilamidas
(verapamilo) se sitúa dentro de la célula.
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE BLOQUEADORES
DE CA
Vasodilat. ↓ Contract. ↓ NS ↓ NAV

Dihidropiridinas 5 1 1 0
Diltiazem 3 2 5 4
Verapamil 4 4 5 5

Dihidropiridinas → vasodilatación → taquicardia refleja

(SS) leve, excepto en administrac. rápida.
Verapamil y diltiazem → taquicardia mínima o ausente
debido al efecto cronótropo negativo.
 Efectos vasculares
Los inhib. entrada de Ca producen vasodilatación selectiva de los
lechos arteriolares (pequeñas arterias de resistencia) → caída de
la presión arterial → dism. de la postcarga afectando muy poco el
retorno venoso y la precarga.

Taquicardia refleja por caída brusca de la PA

Activación SS (centro vasomotor)

Vasoconstricción periférica Aum. frec. y fza. contracción cardiaca

(bloqueada) (bloqueada por verapamilo y diltiazem)

Especialmente DHP de acción rápida

Nifedipino >nitrendipino, nicardipino, amlodipino>>>>>>isradipino,
felodipino, nomodipino
Nifedipino de acción rápida vs. liberación sostenida

Efecto hipotensor → Inicio rápido: 20 min (5 min sublingual)

Duración: 4-6 h → 3-4 x día

Grandes oscilaciones Cp

Liberación sostenida

DHP con > t1/2

Felodipino 14 h
Amlodipino 39 h
EFECTOS CARDIACOS

Ciclo cardiaco → controlado por oscilaciones de Ca → bloq. Ca →

↓  sístole, ↑ diástole

miocitos cardiacos (↓ contracción)

Acción sobre NS (bradicardia)
NAV (↓ velocidad de conducción)

Efecto inótropo negativo ↓ gasto cardiaco

Efecto cronótropo negativo
Efecto dromotrópico negativo

Verap > Diltiaz. > Nifedipino

Farmacocinética

Nifedipino Verapamilo y Diltiazem

Absorción Ráp. oral (sublingual) Ráp. oral (sublingual)

Unión a prot. 96% 90% / 78%
Biodisp. ~ 50% (1er paso hep.) ~22% / 44% (1er paso hep.)
Metab. CYP3A4 CYP3A4→ norverap. activo
Elim. renal 80% 75% / 35% + heces
Elim. biliar 20% -
T1/2 3h 3-7 h / 4-7 h

Formulaciones de lib. sostenida

REACCIONES ADVERSAS BLOQ. CANALES DE CA++

•  Cuadro anginoso por retirada brusca

•  Precaución en insuf. cardiaca (verapamilo, diltiazem)

•  Acción en músculos lisos no vasculares:

- inhiben contracción del esfínter esofágico inferior→ pueden
producir o agravar un reflujo gastroesofágico;
- constipación, frecuente con verapamil (30 %) y menos
frecuente con otros bloqueadores de Ca2+;
- retención urinaria ( rara).

•  Mareos y enrojecimiento ( menos usuales con: formulaciones de

liberación sostenida; con dihidropiridinas de vida media larga; y
con concentraciones plasmáticas relativamente constantes).
•  Edema periférico por aumento de la presión hidrostática en las
extremidades inferiores debido a dilatación precapilar y
vasoconstricción refleja postcapilar.

• La inhibición de la función del nódulo sinusal por diltiazem y

verapamil puede provocar bradicardia e, incluso, paro cardiaco,
especialmente en pacientes con disfunción del nódulo sinusal.
Este efecto aumenta exageradamente con el uso concurrente de
bloqueadores beta.

Interacciones
•  Jugo de pomelo
•  Fcos. metab. por CYP3A4→ verap. y diltiazem lo inhiben.
§  Inductores CYP3A4.
§  Verapamilo ↑ Cp de digoxina por inhib. glicoproteína P.
(La glicoprot-P es una prot. transportadora de memb. asoc. al fenómeno de
resistencia a múltiples fcos. Se localiza en tej. como hígado, intestino, BHE, riñones,
entre otros, donde a través de un mecanismo dependiente de ATP, actúa
secretando una gran variedad de sust. endógenas y xenobióticos desde el interior
de la célula hacia el espacio extracelular).
 Bloqueadores de Calcio
Nifedipino, Amlodipino, Nitrendipino

No usar en:
§  Pacientes con insuficiencia
cardíaca
§  Pacientes con bloqueo cardíaco
§  Pacientes que usan bloqueadores beta

§  Diabéticos → inhiben secreción de insulina :

Evitar el uso de dihidropiridinas de acción rápida:

Nifedipino
ANTIHIPERTENSIVOS DE 2ª
ELECCIÓN
 Clonidina
Agonistas Alfa-2 Centrales:
Metildopa

Activación de receptores
Disminuye la salida de pre- sinápticos Alfa-2
impulsosDiminished
simpáticos CNS
del SNC reduce la liberación de NA
y Adre sináptica

Agonista Alfa-2
Efector post-
sináptico
Bulbo
Ventrolateral
Rostral
Neurona pre-sináptica Receptor Beta
Receptor Alfa-1
Receptor Alfa-2
NA & Adre
Metil dopa
Es el antihipertensivo de primera elección en el embarazo (500 a 2000
mg/día) :
•  es el único antihipertensivo para el cual existe seguimiento
prolongado (7 años) de los niños expuestos a ella in útero, seguimiento
que demuestra inocuidad del medicamento, y
•  los estudios randomizados disponibles que comparan metil dopa con
otros antihipertensivos no muestran ventajas para ninguno de los otros
medicamentos.
•  la alfametildopa atraviesa la barrera placentaria, aparece en la
sangre del cordón umbilical, y aparece en la leche materna. Se ha
reportado una reducción de la presión arterial los bebés nacidos de
madres que recibieron el fármaco

Tb. son útiles el labetalol y la hidralazina, aunque con mayores efectos

adversos que la metildopa.
Los IECA deterioran la perfusión fetal e inducen teratogenia, razón por la que
su uso en el embarazo está absolutamente contraindicado.
Los antagonistas del calcio se evitan por riesgo teratogénico, pero pueden
emplearse en la gestación avanzada.
Los bloq. beta se evitan por permitir predominio alfa → deterioran la perfusión
fetal
Reacciones adversas
§  Los efectos adversos importantes de la alfa-metildopa limitan su
uso actual.
§  Los efectos adversos son sobre todo consecuencias de su acción
farmacológica.
§  La incidencia de efectos adversos en general puede ser tan alta
como 60%, pero la mayoría son transitorias o reversibles. La
somnolencia es común, especialmente al principio y después de un
aumento de la dosis.
§  Mareos y aturdimiento pueden estar asociados con hipotensión
ortostática; náuseas, dolor de cabeza
§  Con frecuencia produce debilidad y fatiga y disminución de la
libido e impotencia.
§  Los efectos mentales y neurológicos de la alfametildopa han
incluido problemas de concentración y memoria, psicosis leve,
depresión, trastornos del sueño y pesadillas, parestesias, parálisis de
Bell, movimientos involuntarios coreoatetósicos y parkinsonismo.3
 CLONIDINA
Precauciones de uso
Insuf. hepática o renal grave, insuf. coronaria grave, IAM reciente o
enf. cerebrovascular, antecedentes de psicosis depresivas graves
(controlar durante ttos. prolongados), bradicardia, síndrome de
Raynaud y tromboangitis obliterante. Evitar supresión brusca (riesgo
de crisis de HTA hacia las 20 h de última dosis).
Reacciones adversas
Somnolencia, sedación, sequedad de boca, alteraciones anímicas
o del sueño, vértigo, náuseas, anorexia, cefaleas, fatiga,
bradicardia, estreñimiento, aumento de´peso, prurito y erupciones
cutáneas.
Interacciones
- Hipotensión potenciada por: natriuréticos, vasodilatadores y bloq.
ganglionares.
- Acción potenciada o disminuida por: bloq. alfa adrenérgicos y
antidepresivos tricíclicos.
- Potencia efecto de: alcohol, tranquilizantes, hipnóticos y otros
depresores del SNC.
 Bloqueadores receptores α1
Prazocina, Doxazocina

Inhibición de Vasoconstricción
Inducida por Catecolaminas endógenas en
Arteriolas y Venas

Reducción Resistencia Periférica

y
Reducción de la Precarga
↓
Taquicardia refleja
 Bloqueadores receptores α1

Bloqueadores más selectivos para receptor α1

Ø  Prazocina (Minipress) Activación SS (centro vasomotor)
por caída brusca PA
Ø  Doxazocina

Taq. refleja, ↑ contract. y liber. de renina →

↑ PA → adicionar bloq.β y diuréticos

Bloqueadores α1 y α2 → mayor taquicardia refleja

(no se usan como antihipertensivos)
Ø  Fenoxibenzamina
Ø  Fentolamina
 Bloqueadores receptores α1

Efectos Adversos:

Hipotensión primera dosis

Mareos, letargia, fatiga
Palpitaciones, síncope
Edema periférico
Incontinencia
:
No deben usarse como antihipertensivos de primera línea
Vasodilatadores Periféricos Directos

§  Hidralazina Activación SS (centro vasomotor)

§  Minoxidil por caída brusca PA

*** Taq. refleja, ↑ contract. y liber. de renina →

↑ PA → adicionar bloq.β y diuréticos
§  Nitroprusiato de sodio
§  Diazóxido (hiperglicemiante)
 Vasodilatadores periféricos

§ Hidralazina (v.o, i.m, e.v)

Vasodilatación arteriolar por mec. indefinido (NO?)

§ Minoxidil (v.o) y Diazóxido (e.v intermitente, inf. lenta)

Vasodilatación arteriolar por activación de canales
de K+ modulados por ATP → salida de K+ →
hiperpolarización del músculo liso arteriolar

Ø Antihipertensivos de 2a o 3a línea
Ø Inducen taquicardia refleja, retención de fluido y sodio
Ø  Deben ser combinados con antihipertensivos de 1a línea → bloq.
beta y diuréticos
 74

CRISIS HIPERTENSIVA
Crisis hipertensiva:
Se define en forma arbitraria como una
elevación severa de la presión arterial, que si
no es tratada en forma rápida resulta en
alta morbilidad y mortalidad.

Causas más comunes:

§  Suspensión de fcos. antihipertensivos
§  Hiperactividad autonómica
§  Enfermedades del colágeno
§  Drogas (ej. cocaína, anfetamina)
§  Glomerulonefritis aguda
§  TEC
§  Neoplasias (ej. feocromocitoma)
§  Pre-eclampsia y eclampsia
§  Hipertensión renovascular
Emergencia Hipertensiva :

Severa elevación de la presión arterial con desarrollo o en presencia

de daño agudo de órganos blancos.

Urgencia Hipertensiva:

Severa elevación de la presión arterial en la ausencia de daño en

órganos blancos.
Emergencias SNC
Encefalopatía hipertensiva; Hemorragia intracerebral o
subaracnoídea; Infarto cerebral trombótico con
hipertensión severa
Emergencias Cardíacas

Insuf. cardíaca aguda; Insuficiencia coronaria aguda;

Disección de la aorta; Hipertensión post cirugía vascular
Emergencias Renales

Hipertensión severa con insuficiencia renal rápida y

progresiva; Elevación rápida de la presión con
glomerulonefritis rápidamente progresiva.
 Antihipertensivos para Crisis Hipertensiva
Administrados en infusión continua:

•  Nitroprusiato de sodio
•  Nitroglicerina
•  Nicardipina (bloq. de Ca++) → 100x más soluble en
agua que nifedipino →e.v Ventaja: anti-isquémica
cerebral y coronaria)
•  Labetalol (bloq. α y β)
•  Esmolol (bloq. β1 de acción corta) Fenoldopam
(agon. selectivo D1)
•  Diazóxido (vasodilatador arteriolar)
 Nitroprusiato de Na: Mecanismo de Acción

Comienzo de acción : 30 seg

Efecto hipotensivo máximo: 2 min
Término de acción al detener infusión: 3 min

Venulas

Guanilato ciclasa GMPc → desfosforilación

cadena liviana miosina

NO
Arteriolas
Nitroprus.Na Cianuro
 OXIDO NÍTRICO (NO)
§  El NO es producido en las céls. endoteliales y de allí migra hacia
las céls. del músculo liso vascular adyacente donde, a través de
segundos mensajeros, produce la relajación de la vasculatura.

§  Se sintetiza a partir de L-arginina en presencia de óxido nítrico

sintasa (NOS). La NOS endotelial es constitutiva.

L-arginina + O2 + NADPH → L-citrulina + NO + NADP+

§  Cuando aumenta el Ca intracelular se une a la calmodulina y el

complejo activa a la NOS

§  El NO no se almacena en vesículas y no posee receptores. Su t1/2

es de 3-5 seg. → se degrada a nitritos y nitratos.

§  El NO activa la guanilato ciclasa:

GTP → GMPc
Efectos adversos de Nitroprusiato de Na

■  Formación de cianuro → tiocianato en hígado → orina

■  Riesgo de toxicidad
Dosis > 2 µg/kg/min
Adm. prolongada > 24 - 48 h
Insuficiencia renal
■  Taquicardia, robo coronario
■  Hipoxemia
■  Aum. de la velocidad de eyección ventricular
(pacientes con disección de aorta)
Nitroglicerina endovenosa: Mecanismo de Acción

Tiempo de vida media corto: ≈ 3 min

Menor concentración (las venas captan mejor

que las arterias a los nitratos)

NTG NO Venulas

Guanilato ciclasa GMPc → desfosforilación

cadena liviana miosina

Arteriolas
Mayor
concentración
 Nitroglicerina endovenosa (cont.)

Posee muchas de las ventajas del nitroprusiato, pero:

★  No afecta el flujo coronario e incluso produce una
redistribución favorable del flujo coronario
★ Carece del riesgo de toxicidad por cianuro o tiocianato
★ Produce menos hipoxemia
★ Se produce tolerancia por uso prolongado
 Administración E.V. Intermitente

• Labetalol (Comienzo del efecto 3-5 min, duración 3-6 h)

• Enalaprilat (Adm. cada 6 h)
• Hidralazina (Comienzo del efecto 3-5 min, duración 2-5 h)
• Diazóxido (Comienzo del efecto 3-5 min, duración
variable)

Administrados por v.o:

Los efectos del captopril sublingual comienzan

a los 5 min. y duran ~ de 4 h.