Tema 11 - Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento 2016

! Neurobiología del sueño y de la vigilia

1. El espectro de la activación

Aunque muchos expertos se aproximan al estudio del insomnio

y de la somnolencia diurna excesiva tratando de buscar las
alteraciones que los originan, otros los consideran como
síntomas clave presentes en muchas situaciones y que
aparecen a lo largo de un espectro que va desde el estado de
activación deficiente al de activación excesiva.
Una persona despierta, activa, creativa y con capacidad para
resolver problemas, presenta un balance adecuado.
Conforme aumenta la activación más allá de lo normal durante
el día, se pasa a un estado de hipervigilancia (durante la noche
insomnio y sobreactivación). El insomnio puede ser
considerado como un estado de activación nocturna
excesiva, desde el que tratamos de desplazar al paciente que lo
padece hacia el estado de sueño a través de la utilización de
sustancias hipnóticas.
El sueño podría ser entendido, por tanto, como un trastorno por estado de activación deficiente durante el
día en el que los agentes que fomentan la vigilia tratarán de mover al paciente desde ese estado de activación pobre
a un estado de vigilia donde el nivel de activación esté normalizado.
El espectro de estados de activación está determinado por la acción de 5 neurotransmisores (DHINSA): dopamina,
histamina, noradrenalina, serotonina y acetilcolina). A veces, la suma de estos circuitos se conoce con el nombre de
sistema reticular activador ascendente (SRAA), pues se sabe que trabajan de forma conjunta para regular el
estado de activación. Los sistemas de neurotransmisores ascendentes desde el tallo cerebral pueden regular el
sistema de activación cortical gradualmente.

2. El interruptor del sueño/vigilia

Existe otro conjunto de circuitos en el hipotálamo que regulan el sueño y la vigilia

de manera discontinua, como un interruptor de encendido y apagado.
" El interruptor de “encendido” se conoce como “promotor del despertar” y se
localiza en el interior de los núcleos tuberomamilares (NTM) del hipotálamo.
" El interruptor de “apagado” se conoce como “promotor del sueño” y está
localizado en los núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotálamo.
Otros dos conjuntos de neuronas que actúan también como reguladoras del
mecanismo de sueño/vigilia son:
" Las neuronas que contienen orexina en el hipotálamo lateral (LAT): El
hipotálamo lateral sirve para estabilizar y estimular el despertar a través de un
neurotransmisor que se conoce con dos nombres diferentes: orexina e
hipocretina. Estas neuronas del hipotálamo lateral y la orexina que contienen
se pierden en la narcolepsia, especialmente en la narcolepsia con cataplexia.
" Las neuronas sensibles a la melatonina de los núcleos supraquiasmáticos
(NSQ). El NSQ es el reloj interno del cerebro y regula los ciclos circadianos
del sueño y de la vigilia respondiendo a lo programado por hormonas, como
la melatonina, y por el ciclo de luz y oscuridad.

La adenosina se asocia con el ciclo homeostático y parece ser que se acumula

conforme este regulador se incrementa durante el día y disminuye durante la
noche. Se sabe que la cafeína es un antagonista de la adenosina, lo que puede explicar en parte esta capacidad para
despertar y reducir el cansancio.

2 neurotransmisores clave regulan el interruptor sueño/vigilia:

1) la histamina desde los NTM y
2) el GABA desde los POVL.

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De esta manera, cuando el interruptor sueño/vigilia está activado, el
promotor de la vigilia se activa y se descarga la histamina. Cuando el
día va pasando, las vías circadianas del despertar van disminuyendo y
los circuitos homeostáticos del sueño se incrementan (en el córtex y en
los POVL). Conforme avanza el día, el impulso circadiano de vigilia
disminuye y el impulso del sueño homeostático, aumenta; finalmente,
se alcanza un punto extremo y el promotor del sueño de los POVL se
dispara, el interruptor sueño/vigilia pasa a estado de apagado y se
libera GABA en los NTM para inhibir la vigilia.
o Los trastornos caracterizados por la somnolencia diurna excesiva
se pueden explicar como una desconexión del interruptor
sueño/vigilia durante el día. Los tratamientos para fomentar la
vigilia, como el modafinilo, pueden variar el estado de vigilia a
través de la liberación de histamina desde las neuronas de los NTM. La hipótesis: esto ocurre por la acción de
estas sustancias promotoras de la vigilia sobre las neuronas de DA, especialmente mediante el bloqueo del
transportador de dopamina (DAT).
o Los trastornos caracterizados por el insomnio se explican como una activación del interruptor del sueño/vigilia
durante la noche. El insomnio se puede tratar tanto con agentes que refuerzan la acción GABA, inhibiendo así el
promotor de la vigilia, como a través de agentes que bloquean la acción de la histamina liberada desde el
promotor de la vigilia que actúa sobre los receptores H1 postsinápticos.
o Los trastornos asociados a una alteración en el ritmo circadiano se pueden explicar tanto por una “fase
retrasada”, con el promotor del sueño y el interruptor del sueño/vigilia activados demasiado tarde en un ciclo
normal de 24 horas (si se administra luz matinal o melatonina nocturna, se logra reajustar el reloj circadiano en el
NSQ lo que hace que la persona se despierte antes), como por una “fase avanzada”, con el promotor de la vigilia
y el interruptor sueño/vigilia activados demasiado pronto en un ciclo normal de 24 horas (si se le da a estos
sujetos luz nocturna o melatonina por la mañana, se favorece que se despierte más tarde).

3. Histamina

Es uno de los neurotransmisores reguladores principales de la vigilia y es el

objetivo de muchos fármacos promotores de la vigilia (mediante liberación de
histamina) y promotores del sueño (antihistamínicos). Se produce a partir del
aminoácido histidina que es transportado al interior de las neuronas
histamínicas y convertido en histamina a través de la enzima histidina
decarboxilasa (HDC).
Se inactiva con la actuación de 2 enzimas secuenciales:
" Histamina-N-metil transferasa, que transforma histamina en N-metil-
histamina y
" MAO-B, que transforma N-metil-histamina en N-MIAA (ácido N-metil
indolacético), una sustancia inactiva.

Otras enzimas, como la diamina oxidasa, pueden también inactivar la acción de histamina fuera del cerebro. Hay que
señalar que aparentemente no existe bomba de recaptación para la histamina. Se difunde ampliamente desde su
sinapsis, como ocurre con la dopamina en el prefrontal.
Existen muchos receptores de histamina.
1) El receptor postsináptico de la histamina 1 (H1) es el mejor conocido
porque es la diana de los “antihistamínicos”.
a) Cuando actúa sobre los receptores de histamina, activa la
proteína G asociada al segundo mensajero que activa al
fosfatidil inositol y el factor de transcripción cFOS, dando lugar
al estado de vigilia, de alerta normal y de actividad procognitiva.
b) Cuando se bloquean estos receptores en el cerebro, se interfiere
la función promotora de la vigilia de la histamina y de esta manera
se puede producir sedación, somnolencia o sueño.
2) Los receptores de histamina 2 (H2), conocidos por su acción en la
secreción ácida del estómago y por ser el objetivo de múltiples fármacos
antiulcerosos, también aparecen en el cerebro.
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Estos receptores postsinápticos también activan la proteína G del sistema de segundo mensajero con
cAMP, fosfoquinasa A y el producto genético CREB. La acción de los receptores H2 en el cerebro todavía
está siendo determinada pero aparentemente no parece estar asociada directamente con el estado de alerta.
3) Existe un tercer receptor de histamina en el cerebro que se llama H3.
Son presinápticos y funcionan como autorreceptores. Es decir, cuando
la histamina se une a estos receptores se produce un descenso de su
liberación. Los fármacos para promover el estado de alerta y las funciones
cognitivas consiste bloquean estos receptores de histamina y permiten de
que la histamina actúe en los receptores H1.
4) Hay un cuarto tipo de receptor de la histamina, H4, pero se desconoce si
actúa en el cerebro.
Finalmente, la histamina actúa también en los
receptores NMDA. Resulta interesante que la
histamina cuando se difunde lejos de su sinapsis
hacia una sinapsis de glutamato con receptores
NMDA, puede actuar en un emplazamiento
modulador alostérico, denominado emplazamiento
de la poliamina, y con ello modificar la acción del
glutamato en los receptores NMDA. El papel de la histamina y la función de esta acción
no están aclarado.
Todas las neuronas de histamina surgen de una pequeña área del hipotálamo conocida como el núcleo
tuberomamilar (TMN), que es parte del interruptor de sueño/vigilia.

! Insomnio e hipnóticos

1. ¿Qué es el insomnio?

El insomnio tiene muchas causas, incluidos tanto los trastornos del sueño como los trastornos psiquiátricos. El
insomnio puede además influir en el inicio, el agravamiento o las recaídas de muchos trastornos psiquiátricos y está
asociado a diversas disfunciones médicas. El insomnio primario se caracteriza por un estado de activación
excesiva tanto por la noche como durante el día y por esa razón el paciente no tiene sueño durante el día a pesar de
haber dormido mal por la noche. Puede ser también un síntoma que puede evolucionar a un primer episodio
depresivo mayor. ¿El insomnio es un síntoma o es un trastorno? Las dos cosas.

2. ¿Tratamiento crónico para el insomnio crónico?

Se ha llegado a un consenso según el cual el insomnio puede ser crónico y puede requerir tratamiento crónico.
Hasta hace poco tiempo debía tratarse actuando sobre su causa subyacente y no con un tratamiento de
“enmascaramiento sintomático” con hipnóticos de forma crónica.
Se recomendaba el uso de hipnóticos a corto plazo por la preocupación en la seguridad de los tratamientos,
primero con los barbitúricos y después con las benzodiacepinas.
Un problema asociado con el uso a largo plazo de los hipnóticos tiene que ver con los fármacos de vida media
prolongada, que les impide ser idóneos para esta indicación. Muchos agentes tradicionalmente utilizados como
hipnóticos tienen una vida media demasiado larga. Pueden favorecer traumatismos nocturnos (personas mayores),
sedación y efectos al día siguiente, además de problemas de
memoria, debidos a los niveles residuales duraderos.
Otros agentes hipnóticos tienen una vida media tan corta que
pueden finalizar su efecto antes de llegar la hora normal de
despertarse provocando problemas en el mantenimiento del
sueño y despertares nocturnos, así como cansancio y sueño
no reparador en algunos pacientes.
Actualmente, los hipnóticos que se utilizan más de forma
crónica son aquellos que han logrado optimizar la vida
media alcanzando tanto un inicio rápido de acción como
unos niveles en plasma por encima de la concentración
mínima efectiva, pero solo hasta la hora de despertarse.
El uso terapéutico depende de los niveles en plasma.

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Otra razón a la que se ha aludido para restringir el uso de las
benzodiacepinas como hipnóticos en periodos cortos de tiempo, tiene
que ver con sus efectos a largo plazo, incluida la pérdida de eficacia
(tolerancia) y los efectos de abstinencia (insomnio rebote), que en algunos
pacientes llegaba a ser más grave incluso que su insomnio original.
Hipnóticos no benzodiacepínicos podrían no presentar estos
problemas. Estos incluyen los moduladores alostéricos positivos
GABAa (PAMs), a veces también llamados fármacos “Z” (porque todos
ellos empiezan con la letra Z: zaleplon, zolpidem, zopiclona).
Parece que los estudios mejor desarrollados a largo plazo se han
realizado con la eszopiclona, que ha mostrado una mínima o ninguna
tolerancia, dependencia o efectos de abstinencia en su uso durante
meses. Esta es, probablemente, la razón para el uso a largo plazo de
zolpidem, zolpidem CR y del agente melatoninérgico ramelteon, así como
para el uso “fuera de ficha” del antidepresivo sedativo trazodona, ninguno
de los cuales tiene restricciones en su uso crónico. En la actualidad, se
reconoce que el insomnio crónico puede necesitar tratamiento crónico con
hipnóticos específicos.

3. Hipnóticos benzodiacepínicos

Existen por lo menos 5 benzodiacepinas aprobadas en EEUU específicamente para el tratamiento del insomnio,
aunque hay muchas otras aprobadas en otros países. Hay diversas benzodiacepinas usadas en el tratamiento de la
ansiedad que se utilizan con frecuencia también en el tratamiento del insomnio. Dado que las benzodiacepinas no
tienen una vida media ideal para muchos pacientes y pueden producir problemas a largo plazo generalmente
son consideradas agentes de segunda línea en su uso como hipnóticos. Sin embargo, cuando los agentes de primera
línea no funcionan, las benzodiacepinas aún tienen un papel en el tratamiento del insomnio, en especial para el
insomnio asociado a diversas enfermedades psiquiátricas o médicas.

4. Moduladores alostéricos positivos GABAa (PAMs) como hipnóticos

Estos hipnóticos actúan en los receptores GABA para reforzar la acción del GABA uniéndose en un lugar diferente de
donde se une el propio GABA a su receptor. Las benzodiacepinas son también un tipo de PAMs GABAa. Incluso
los barbitúricos son otro tipo diferente de PAM GABAa. Sin embargo, no todos los PAMs GABAa son lo mismo,
ya que existen muchas diferencias en la forma en que los distintos agentes se unen al receptor GABAa, lo que influye
tanto en la seguridad como en su eficacia.
Los PAMs zaleplon, zolpidem y zopiclona parecen unirse al receptor GABAa de tal manera que no se produce un
alto grado de tolerancia, dependencia o efectos de discontinuación de tratamiento a largo plazo.
Por el contrario, las benzodiacepinas se unen de tal forma que cambian la conformación del receptor GABAa, lo que
hace que se produzca tolerancia, así como cierto grado de dependencia y de efecto de abstinencia, especialmente
para algunos pacientes y para algunas benzodiacepinas.
Además, para algunos fármacos “Z” existe especificidad para el subtipo α1 del receptor GABAa. Existen 6
subtipos de subunidades α de los receptores GABAa y las benzodiacepinas se unen a 4 de ellos (α1, α2, α3 y
α5), al igual que lo hacen la zopiclona y la eszopiclona.
" El subtipo α1 se caracteriza por ser clave para producir la
sedación y por eso es diana de los hipnóticos efectivos MAP
GABAa. También se asocia a sedación diurna, efectos
anticonvulsivantes y posible amnesia. Las adaptaciones que
sufre en los tratamientos crónicos pueden explicar su tolerancia
y abstinencia.
" Los subtipos α2 y α3 se asocian a efecto ansiolítico, relajante
muscular y efectos potenciadores del alcohol.
" Finalmente, el subtipo α5, que se sitúa mayoritariamente en el
hipocampo, se puede asociar con las funciones cognitivas.
El zaleplon y el zolpidem son selectivos de la subunidad α1. El
significado funcional de esta selectividad todavía no es bien conocido,
pero puede que contribuya al menor riesgo de tolerancia y dependencia de estos agentes.

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Existen modificaciones recientes para el zolpidem y la zopiclona.
" Para el zolpidem ha aparecido una nueva fórmula de liberación controlada (CR), que amplía la duración
de la acción de liberación inmediata de entre 2 y 4 horas, a una más optimizada de 6 y 8 horas, mejorando el
mantenimiento del sueño. Se ha diseñado una formulación alternativa para administración sublingual, con un
inicio de acción más rápido y administrado como una fracción de la dosis nocturna habitual, de modo que
está disponible para su toma en el medio de la noche.
" Para la zopiclona, se ha producido una mezcla racémica de zopiclona R y S, con la introducción del
enantiómero S, más conocido como eszopiclona.

5. Insomnio psiquiátrico y los PAMs GABAa

Contamos con muy pocas directrices claras sobre el tratamiento del insomnio en situaciones de depresión, trastornos
de ansiedad, trastorno bipolar, etc. Actualmente, los investigadores están empezando a abordar el uso adecuado,
incluido el uso a largo plazo, de diversos fármacos para diferentes trastornos psiquiátricos.
Por ejemplo, estudios recientes han mostrado que los hipnóticos pueden conseguir la remisión tanto en
pacientes con depresión mayor que tienen insomnio como en aquellos con trastorno de ansiedad
generalizada (TAG). No solo los síntomas de insomnio mejoran según lo esperado cuando el TAG o la depresión
mayor son tratados con eszopidona asociada a un SSRI (fluoxetina o escitaiopram) sino que mejoran los síntomas de
TAG y la depresión lográndose un alto grado de remisión.
Se desconoce aún en qué medida esta mejoría ocurre solo con
los fármacos Z o si es más bien cualquier hipnótico, con diferentes
mecanismos de acción, asociado a un antidepresivo, lo que
consigue mejorar el insomnio. La medida en que el tratamiento del
insomnio contribuye también a prevenir episodios futuros de
depresión o de TAG tampoco se conoce, pero si consideramos
que el insomnio es quizá el síntoma residual más frecuente
tras el tratamiento con un antidepresivo, tendría sentido utilizar
hipnóticos como agentes potenciadores de tratamientos de
primera línea para los trastornos de depresión o de ansiedad y, si
es necesario, utilizarlos de forma crónica.

6. Hipnóticos melatoninérgicos

La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glándula pineal y actúa especialmente en el núcleo

supraquiasmático (NSQ) para regular los ritmos circadianos. El antidepresivo melatoninérgico agomelatina
cambia los ritmos circadianos en sujetos deprimidos con desfase. La propia melatonina, así como los agonistas
selectivos del receptor de melatonina como ramelteon o tasimelteon, tienen acciones parecidas en individuos sin
depresión pero que tienen desfase (adolescentes normales) o avance de fase (gente mayor normal), o en aquellos
que experimentan jet lag por cambios inducidos por viajes en los ritmos circadianos.
También se sabe que la melatonina y los agonistas selectivos del receptor de melatonina son hipnóticos efectivos
para el inicio del sueño. La melatonina está disponible sin receta en EEUU y en formulación de liberación
controlada se comercializa fuera de EEUU.
La melatonina actúa en 3 sitios diferentes, no solo en los receptores MT1 y MT2 sino también en un tercer sitio a
veces llamado melatonina 3 que es conocido por ser la enzima NRH: quinona oxirreductasa 2 y que
probablemente no participa en la fisiología del sueño.
o La MT1 media la inhibición de las neuronas en los núcleos
supraquiasmáticos (NSQ) lo que puede ayudar a mejorar el sueño al
disminuir las acciones de los “relojes” o “marcapasos” circadianos que
funcionan en ese lugar atenuando los signos activadores de los NSQ, lo
que permite la preponderancia de los estímulos de sueño, que
finalmente se induce.
o Los cambios de fase y los efectos de los ritmos circadianos en el ciclo
normal de sueño/vigilia están mediados primariamente por los
receptores MT2, que introducen estas señales en los NSQ.
Un hipnótico que está validado como tal y con las pautas bien establecidas es el
agonista MT1/MT2 ramelteon. Este agente facilita la conciliación del sueño,
sobre todo cuando se usa durante varios días seguidos. Está reconocida su
capacidad para inducirlo en sujetos que padecen sobre todo dificultad para el inicio del sueño.

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7. Hipnóticos serotoninérgicos

Uno de los hipnóticos más conocidos es el antidepresivo trazodona. Este antidepresivo sedante, con vida media
de solo 6-8 horas, fue reconocido hace mucho tiempo por los clínicos por ser altamente efectivo como hipnótico
cuando se da a dosis más bajas que cuando se usa como antidepresivo, y administrándolo una sola vez al día
por la noche. De hecho, la trazodona nunca fue aprobada o comercializada como hipnótico, pero llega a representar
hasta la mitad de las prescripciones de hipnóticos. Al utilizarlo de esta forma, la trazodona pierde sus propiedades
bloqueantes de la recaptación de la serotonina y su acción antidepresiva.

8. Antagonistas de histamina H1 como hipnóticos

Se acepta ampliamente la idea de que los antihistamínicos son sedantes. Son bien
conocidos como facilitadores del sueño sin receta (sobre todo aquellos que contienen
difenhidramina (Benadryl®) o doxilamina). Y puesto que han sido muy utilizados durante
mucho tiempo se ha extendido la idea errónea que las propiedades de un agente clásico como
la difenhidramina se pueden aplicar a cualquier sustancia con propiedades antihistamínicas. De
esta manera también se piensa que todos los antihistamínicos tienen efectos secundarios
“anticolinérgicos”, como visión borrosa, estreñimiento, problemas de memoria o sequedad
bucal; efectos de resaca al día siguiente de la toma nocturna, tolerancia a su acción hipnótica y
producen ganancia de peso.
Ahora parece ser que todas esas creencias sobre los efectos se deben al hecho de que la
mayor parte de los agentes con propiedades antihistamínicas desde la difenhidramina, a
los antidepresivos tricíclicos (mirtazapina, quetiapina), y muchos otros precisamente no tienen una acción
específica sobre los receptores H1 a dosis normales y que muchas de las propiedades poco deseables son
debidas probablemente a la acción sobre otros receptores, no a la acción como antagonistas de H1. Son también
potentes antagonistas muscarínicos, por lo que no resulta fácil diferenciar sus acciones antihistamínicas de las
antimuscarínicas en el uso clínico.
Están empezando a surgir descubrimientos sobre los antagonistas específicos H1 como hipnóticos. El prototipo de
este mecanismo puede ser en dosis bajas, el antidepresivo tricíclico doxepina (antagonista selectivo H1). Está
siendo utilizado incluso como ligando en TEP, con diana específica en los receptores H1 de los NSQ.
Con dosis correspondientes a solo una parte de la que sería necesario para una acción antidepresiva, la doxepina
puede ocupar un número importante de los receptores H1 (De 1 a 6 mg de doxepina para un efecto hipnótico en
comparación con 150-300 mg de doxepina como antidepresivo).
La doxepina es una mezcla de 2 formas químicas, una de las cuales y sus metabolitos activos tiene una vida media
más baja (8 a 15 h) que la otra, de vida media más larga, propio de los antidepresivos tricíclicos de 24 horas.
Funcionalmente, la mezcla de los 2 agentes se traduce en una reducción del efecto residual en los niveles en plasma
a la mañana siguiente, en comparación con los tricíclicos y, por tanto, una reducción de efectos secundarios diurnos.
Su administración a largo plazo produce una inducción rápida del sueño que se mantiene toda la noche sin efectos
al día siguiente y sin producir tolerancia o ganancia de peso.

9. Agonistas de dopamina y ligandos α2δ relacionados con el síndrome de piernas inquietas (RLS)
Síndrome de piernas inquietas (SPI) versus
Más que emplear sedantes hipnóticos Trastorno por movimientos periódicos de las extremidades (PLMD)

tradicionales para el insomnio derivado del
RLS (síndrome de piernas inquietas), el
tratamiento:
o de Primera línea es con agonistas de
dopamina como el ropinirol o el
pramipexol y
o el tratamiento de Segunda línea es
con ligandos α2δ como la gaba-
pentina o la pre-gabalina.
Se diagnostica clínicamente como la necesidad de mover las piernas que aumenta con la inactividad, se alivia en parte
con el movimiento y empeora por la noche.
Puede impedir o retrasar la activación del sueño. El sueño se interrumpe si aparece SPI y al día siguiente suele haber
somnolencia y cansancio.
Puede ser idiopático o sintomático (asociado al embarazo, enfermedad renal avanzada, fibromialgia, déficit de hierro, artritis,
neuropatía periférica, radiculopatía).
Se puede activar con el alcohol, la nicotina o la cafeína
La mayoría de los pacientes con SPI padece PLMD, pero solo algunos de los que padecen PLMD tienen SPI. En ambos
casos, se puede asociar a déficit de dopamina o de hierro
Los pacientes con SPI deberían mantener hierro plasmático y reserva de hierro suficiente con niveles adecuados de
ferritina (la ferritina es un cofactor de la tirosina hidroxilasa, que sintetiza DA)
El SPI no es PLMD, ocurre durante el sueño y se diagnostica a través de polisomnografía; no aparece la sensación
imperiosa de moverse despierto
Tratamiento para el SPI
Primario:
• Agonistas de DA (ropinirol, pramipexol) (pueden producir somnolencia, náuseas)
• Suplementos de hierro
• Levodopa (tiene una rápida y corta duración. Retrasar el inicio del SPI si no se vuelve a administrar nueva dosis)
Secundario:
• Gabapentina / pregabalina, especialmente si aparece dolor en SPI; opiáceos de baja potencia (propoxifeno, codeina)
• BZD o MAPs GABAa

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10. Tratamientos conductuales del insomnio

No debemos olvidar la mejora de la higiene del sueño, ni las estrategias cognitivo conductuales, como tratamientos
adjuntos del insomnio por cualquier causa y como tratamientos de primera línea para insomnio primario, ya que
pueden ser bastante efectivos en determinados pacientes con diversos tipos de insomnio.

11. Regulación del sueño de onda lenta - Delta (Fases 3 y 4)

No todos los pacientes con insomnio tienen un sueño de onda lenta alterado, y no todos los pacientes con sueño de
onda lenta alterado tienen insomnio. Sin embargo, un sueño de onda lenta alterado puede contribuir a una
reducción del sueño reparador y a la aparición de cansancio diurno.
Se ha observado que muchos pacientes que sufren procesos dolorosos y asocian un sueño de onda lenta alterado
pueden experimentar un empeoramiento subjetivo del dolor durante el día; asimismo, pacientes con trastornos
depresivos y sueño de onda lenta deficiente pueden sufrir un empeoramiento de síntomas de fatiga, apatía o de
disfunción cognitiva. Aún no conocemos la medida o cantidad recomendable de sueño delta y las consecuencias de
su alteración.
Se sabe que algunos fármacos como los antidepresivos serotoninérgicos (SSRI, SNRI), estimulantes o
antidepresivos estimulantes (IRND) pueden interferir en el sueño de onda lenta, y también se conocen algunos
agentes que son capaces de mejorar el sueño de onda lenta. Estos incluyen los ligandos α2δ como la
pregabalina o la gabapentina; el inhibidor de la recaptación de GABA tiagabina; antagonistas 5HT2a/5HT2c;
incluyendo la trazodona y GHB (el agente de refuerzo de GABAb e hidroxobutirato, también conocido como oxibato
de sodio). Por tanto, potenciando el tratamiento de la fatiga o del dolor con agentes que mejoran el sueño de onda
lenta se podrían asimismo reducir estos síntomas.

12. Antagonistas de orexina como nuevos hipnóticos

Las neuronas de orexina se localizan exclusivamente en ciertas áreas hipotalámicas. Estas neuronas forman los
neurotransmisores orexina A y orexina B, que son liberados desde sus proyecciones neuronales por todo el
cerebro, pero especialmente en los centros neurotransmisores monoaminérgicos en el tallo cerebral.

Las acciones postsinápticas de las orexinas son mediadas por

dos receptores llamados orexina 1 y orexina 2.
1. El neurotransmisor orexina A interactúa con los
receptores de orexina 1 y 2
2. La orexina B interactúa con el receptor de orexina 2.
" Los receptores de orexina 1 tienen una expresión
particularmente alta en el locus coeruleus del tallo
cerebral, sitio de neuronas noradrenérgicas;
" los receptores de orexina 2 tienen una alta expresión
en el TMN (núcleo tuberomamilar), sitio de las
neuronas histaminérgicas. Se cree que el efecto de la
orexina sobre la vigilia es en gran parte mediado por la
activación de las neuronas histaminérgicas TMN que
expresan los receptores de orexina 2. Por tanto,
presumiblemente, los receptores de orexina 2
desempeñan un papel central, donde los receptores de
orexina 1 tienen una función adicional en la regulación
del sueño/vigilia.
Las orexinas median conductas: de vigilia y alerta y también regulan: la alimentación de la conducta y
recompensa, quizá concretamente por medio de los receptores de orexina 1.

La falta de orexina está relacionada con la narcolepsia. El bloqueo farmacológico de los receptores de orexina ha
sido investigado como nuevo mecanismo hipnótico y también para pérdida de peso y tratar el abuso de sustancias.
" Con antagonistas duales del receptor de orexina (DORAs - almorexant y el suvorexant) para los receptores
de orexina 1 y 2, y
" Los antagonistas sencillos del receptor de orexina (SORA1s y SORA2s), selectivos para receptores de
orexina 1 y de orexina 2.

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La localización de receptores de orexina 1 y
2, junto con la falta de efectos preclínicos de
algunos antagonistas de orexina 1 sobre el
sueño, apunta a que los efectos de
promoción de la vigilia de las orexinas son
mediados principalmente por receptores de
orexina 2 o una combinación de
receptores de orexina 1 y 2.

Así, los hipnóticos son:

" DORAs que centran su actuación sobre
ambos receptores o
" SORA2s que centran su actuación sobre
receptores de orexina 2.
Los SORA1s que centran su actuación sobre los receptores de orexina 1
están en desarrollo como posible tratamiento para reducir el ansia de
consumo de fármacos o alimentos.
Hasta la fecha, el DORA suvorexant parece mejorar el inicio y el
mantenimiento del sueño en humanos, sin los efectos secundarios de una
benzodiacepina o de un fármaco Z hipnótico, concretamente sin
dependencia, abstinencia, rebote, marcha inestable, caídas, confusión, amnesia o depresión respiratoria.

! Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) y agentes que fomentan la vigilia

1. ¿Qué es la somnolencia?

¿Qué produce Somnolencia? Somnolencia es un término utilizado en ocasiones como sinónimo de

Privación  de  Sueño hipersomnia. Síntomas: La pérdida de sueño produce una reducción
Trastornos del  Sueño
de la capacidad de rendimiento equivalente a la intoxicación etílica y no
resulta infrecuente que se asocie a accidentes de tráfico y otras
Narcolepsia
desgracias. Causas: La causa más frecuente de una somnolencia
Apnea Obstructiva  del  sueño  (OSA) diurna excesiva es la privación de sueño. Otras causas de una
Síndrome  de  Piernas  Inquientas (SPI) somnolencia diurna excesiva son los problemas de sueño nocturno,
Trastorno  por  movimientos   periódicos  de  las  extremidades  (PLMD) trastornos psiquiátricos, determinados fármacos y enfermedades
Alteraciones  del  ritmo  circadiano  (turnos,  jet-­‐lag)
médicas. Tratamiento: Dormir, no tomar fármacos.
Hipersomnia  Primaria
La evaluación de ¿Cómo se realiza la valoración de la somnolencia?
Mala  Higiene   del  sueño
pacientes con 1)  Escala  de  Somnolencia  de  Epworth (  8  preguntas.  Valor  de  0  a  3)
Enfermedades  Psiquiátricas somnolencia 2)  Cuestionario  de  latencia   múltiple  del  sueño  (MSLT
Medicaciones  psiquiátricas  y  de  otro  tipo requiere que
Polisomnografía nocturna
Uso  /  Abuso  de  Sustancias parte de la
Trastornos  Médicos (Obesidad,  Resistencia  a  la  insulina   /  diabetes)
información sea 5 intentos de cabezada con el sujeto tumbado en una
habitación oscura y tranquila, en intervalos de 2 horas,
obtenida a partir con indicación de no resistirse a dormir
del acompañante del paciente, del compañero de cama. La
Tiempo  hasta  conciliar  sueño  definido   por  EEG.  Máximo  20  
mayoría de los trastornos se pueden evaluar a partir de la minutos.  Despertar  al  paciente  a  los  15  minutos  de  inicio  del  sueño
entrevista directa con el paciente y con el compañero, pero a
3)  Cuestionario  de  mantenimiento  de  la  vigilia  (MWT)
veces se utilizan cuestionarios de evaluación subjetiva de la
Polisomnografía nocturna
somnolencia como la escala de somnolencia de Epworth, así
como objetiva, por ejemplo con polisomnografía durante la 5 intentos de cabezada con el sujeto tumbado en una
habitación oscura y tranquila, en intervalos de 2 horas,
noche y test de latencia múltiple del sueño al día siguiente con indicación de resistirse a dormir
y/o test de mantenimiento de la vigilia.
Con  frecuencia  a  la  mañana  siguiente   de  una  noche  con  polisomnografía

2. ¿Qué tiene de malo el tener sueño continuamente?

Los pacientes con excesivo sueño diurno tienen problemas con sus funciones cognitivas.
Por ejemplo, cuando los pacientes con narcolepsia o con privación de sueño tratan de realizar un test cognitivo
pueden activar, con mucho esfuerzo, su córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) normalmente, pero no pueden
mantenerlo activo. Cuando estos mismos pacientes toman un estimulante o modafinilo, tienen la capacidad de
mantener su CPFDL activado y también de mantener su rendimiento cognitivo sin pérdidas. Presumiblemente, esta
mejoría es el resultado de la optimización y del incremento de acción de la dopamina en los circuitos del CPFDL.

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 Tema 11 - Trastornos del sueño y de la vigilia y su tratamiento 2016
3. Mecanismo de acción de los agentes que fomentan la vigilia

" Modafinilo
Este fármaco está validado como agente promotor de la vigilia y su mecanismo de acción exacto aún está en
debate. Se sabe que activa con relativa especificidad neuronas de los NTM promotores de la vigilia y del hipotálamo
lateral, lo que conlleva la liberación de histamina y orexina.
Sin embargo, tanto la activación del hipotálamo lateral como la liberación de orexina no parecen ser requisitos
imprescindibles para que el modafinilo pueda funcionar, dado que se ha observado cómo también fomenta la
vigilia en personas con narcolepsia con pérdida de neuronas de orexina hipotalámicas. La activación de los NTM y de
las neuronas del hipotálamo lateral es secundaria de los efectos del modafinilo en las neuronas de dopamina.
El lugar más probable de unión de la molécula de modafinilo es el transportador de dopamina (DAT o bomba de
recaptación de DA). El modafinilo es un inhibidor débil del DAT y la concentración del fármaco alcanzado tras una
dosis oral resulta bastante elevada y suficiente para lograr una acción sustancial sobre el DAT.
El modafinilo actúa a través de elevaciones lentas de los niveles de plasma y
de niveles mantenidos durante 6 u 8 horas con ocupación incompleta del DAT;
estas propiedades parecen ser ideales para mejorar la actividad de la dopamina
y fomentar la vigilia. Una vez que se facilita la liberación de la dopamina y el
córtex se activa, se puede desencadenar la liberación de la histamina de los
NTM y, de esta manera, activar el hipotálamo lateral con la liberación de orexina
que estabiliza la vigilia. Lo mismo parece que ocurre tras la administración de los
estimulantes anfetamina y metilfenidato.
Un nuevo agente promotor de la vigilia es el enantiómero R de modafinilo
llamado armodafinilo (Nuvigil®). El armodafinilo se caracteriza por necesitar un
largo periodo de tiempo hasta llegar a niveles pico, por tener una vida media
más larga y por alcanzar unos niveles más altos en plasma hasta 6-14 horas
después de su administración oral.
Las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo podrían mejorar teóricamente
el perfil clínico del modafinilo, al conseguir una mayor liberación fásica de
dopamina, lo que eliminaría la necesidad de una segunda dosis diaria, como se
requiere frecuentemente con el modafinilo racémico.

" Estimulantes
Los 2 principales estimulantes utilizados como agentes promotores de la vigilia son el metilfenidato y la
anfetamina, especialmente la d-anfetamina.
o La anfetamina funciona como activador competitivo y sustrato para el DAT y también como liberador de la
dopamina e inhibidor del transportador vesicular de la monoamina (TVMA2).
o El metilfenidato también es conocido como inhibidor del DAT, que actúa de forma no muy diferente a los
antidepresivos IRND (inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina).
A dosis empleadas para tratar la somnolencia y el TDAH, en ambos casos dosis mucho más bajas que las
empleadas por los adictos a los estimulantes, la anfetamina y el
metilfenidato también bloquean el transportador de norepinefrina (NET),
especialmente formulaciones de liberación controlada.
Básicamente, los estimulantes con las dosis para tratar la somnolencia o
el TDAH incrementan la eficacia sináptica de la dopamina y de la
noradrenalina, y, por tanto, mejoran el estado de vigilia.

" Cafeína
La cafeína es una sustancia sin receta increíble, muy popular en muchas
bebidas, ¿cómo actúa? Originalmente, se pensó que trabajaba como
inhibidor de la enzima fosfodiesterasa, pero ahora se piensa que actúa más
bien sobre unos neurotransmisores endógenos llamados purinas, entre
los que destaca la adenosina. Algunos receptores de purina están
acoplados funcionalmente a los receptores de dopamina, de tal forma que
las acciones de la dopamina en los receptores D2 son antagonizadas
cuando la adenosina se une a su receptor. Cuando está presente un
antagonista de la adenosina como la cafeína, se promueva
indirectamente la acción de la dopamina.
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" GBH

El gammahidroxibutirato o GHB se conoce también como oxibato de sodio

o como Xyrem®. Este agente está aprobado para el tratamiento de la
somnolencia diurna excesiva asociada a narcolepsia así como
cataplexia. Parece promover el estado de vigilia actuando profundamente
sobre el sueño de onda lenta durante la noche, haciendo que el paciente
descanse más y, de esta forma, esté más alerta al día siguiente.
Debido a su potencial riesgo de abuso y a su pintoresca historia, está
catalogado como sustancia controlada y su suministro está estrechamente
regulado a través de una farmacia central en EEUU. Ha sido etiquetado como
la droga de la “violación en la primera cita', pues ha sido utilizada
mezclada con el alcohol con este propósito.
Dado que mejora en profundidad el sueño de onda lenta y por ende la
secreción de la hormona del crecimiento que acompaña esta fase del sueño,
ha sido utilizada (de forma abusiva) por los atletas como una droga para
mejorar el rendimiento, especialmente en la década de 1980, cuando se
vendía sin receta. En algunos países europeos se utiliza el GHB para el
tratamiento del alcoholismo. Recientemente el GHB ha sido reconocido
como indicación en el tratamiento de la narcolepsia y la cataplexia dada la
mejoría observada en el sueño de onda lenta. A veces se utiliza “fuera de
ficha” para tratar casos refractarios de fibromialgia.

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