5. ¿Qué rol cumplen IFN-γ y TFN sobre los macrófagos?

El interferón gamma (IFN-γ),

también llamado interferón
inmunitario o de tipo II, es un
tipo de citoquina producida
por los linfocitos T CD4+ y
natural killer (NK) cuya función
más importante es la
activación de los macrófagos,
con aumento en la capacidad
fagocitaria de estos, tanto en
las respuestas inmunitaria
innatas como las respuestas
celulares adaptativas,
previamente interviene en la
reclutación de monocitos de la circulación. Cuando este es maduro presenta una estructura de
homodímero antiparalelo que se une al receptor del interferón-gamma (IFNGR). Este receptor
está formado por dos subunidades llamadas IFNGR1 y IFNGR2.

Actividad biológica
El interferón-gamma tiene un importante papel en la inmunidad innata. Por lo tanto, ayuda a
luchar contra algunas bacterias y, además, inhibe la replicación de los virus. Esta citoquina
estimula y modula el sistema inmune. No solo es el único interferón de tipo II sino que es
serológicamente distinto del interferón tipo I, se une a diferentes receptores y es codificado por
un locus distinto del cromosoma.

Otra de sus funciones es dirigir la diferenciación de los Linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1, la
cual ocurre en respuesta a los microbios y que también activa a las células dendríticas, los
macrófagos y los Linfocitos "natural killer" (NK); para inducir mayor secreción de IL-12, la cual
promueve más diferenciación a Th1, amplificando fuertemente la reacción.
También en células infectadas por virus aumenta la expresión de complejo mayor de
histocompatibilidad I y II, e inhibe a linfocitos Th 2 disminuyendo la síntesis de Inmunoglobulina
E.

Células implicadas
Interferon-γ es secretado por un gran número de células, así como también participa en la
regulación de otras. Por un lado, en la respuesta inmunitaria, este homodímero es liberado por
las natural killer (NK) and natural killer T (NKT). Cuando se desarrolla el complejo de inmunidad
específico, este es producido por las células CD4 Th1 y por los linfocitos T CD8 citotóxicos (CTL).
Además, las células linfoides innatas no citotóxicas (ILC), las células epiteliales de la mucosa, los
macrofágos y las células B también secreta el interferon de tipo II.

La presencia de interferón-gamma en las células T hace que las células indiferenciadas CD4+
(Th0) se diferencien en Th1. Esto quiere decir, que hay una feedback positivo el cual suprime la
diferenciación en Th2. la defensa contra infecciones es dirigida por las células NK cuando
secretan el interferón, mientras que la inmunidad adaptativa se lleva a cabo por los linfocitos T
junto con el interferón gamma.

Control por citoquinas

Control positivo

Las células presentadoras de

antígeno (APC) liberan un
grupo de citoquinas que
controlan la producción de
IFN-γ. Las citoquinas que
regulan un control positivo
sobre la producción de este
homodímero son IL-12 y IL-
18. Estas ayudan a que haya
una conexión entre la
inmunidad innata y la
infección. Una vez el
macrófago reconoce el
patógeno, esta causa la
secreción de IL-12 y otras
quimioquinas. Estas quimioquinas atraen a las células NK hacia la inflamación y IL-12 causa la
sintesis del interferón-γ en estas células. A parte de los macrófagos y las células NK, la
producción de este tipo de interferón por las células T es controlada por estas dos interlequinas.

Control negativo

Los glucocorticoides, el factor de crecimiento B, IL-4 e IL-10 son reguladores negativos para la
producción de INF-γ.

Propiedades del INF-γ

Una vez este interferón es expuesto, las principales funciones seran la activación de macrófagos
y la inducción de la expresión molecular del complejo mayor de histocompatibilidad de la clase
2 (MHC). No obstante, INF-γ esta implicado en diversas funciones dentro del sistema
inmune.Tiene propiedades inmunoregulatorias, antivirales y anti-tumorales. Igualmente, lleva a
cabo la transcripción de 30 genes que estan relacionados con respuestas celulares y fisiológicas.
Los principales efectos de esta citoquina son:

 Promover la activadad de las

células NK.
 Incrementar la presentación de
antígeno y la actividad lisosómica de los
macrófagos.
 Activación del óxido nítrico
sintasa inducible (iNOS)
 Inducción de la producción de
IgG2 y IgG3 gracias a activación de las
células B plásmaticas.
 Provoca que las células
normales aumenten la expresión de
MHCI así como, MHCII en las celulas
presentadoras de antígeno.
 Promueve la adhesión de los
factores de defensa intrínsecos y
extrínsecos

Fuentes y funciones
IFN-γ está implicado en la
regulación de la respuesta
inflamatoria e inmune; en
humanos solo hay un tipo
de interferon-gamma. Este
es producido en las células T
y en las células NK
activadas. Este potencia los
efectos de los interferones
de tipo I. INF-γ es liberado
por Th1 que recluta los
leucocitos al sitio de
infección, dando lugar a un
aumento de la inflamación.
Además, estimula a los
macrófagos a matar
bacterias que han sido
capturadas. INF-γ liberado
por células Th1 es importante en la regulación de la respuesta de las células Th2. Aunque este
interferón sea indispensable para la respuesta inmunitaria, su producción también puede
provocar enfermedades autoinmunes.
Receptores del IFN-gamma
El receptor de IFN-gamma (IFNGR)
está formado por dos cadenas de
IFNGR1 de unión a ligando unidas a
dos cadenas de IFNGR2
transductoras de señal y a una
maquinaria de señalización
asociada. Ambas cadenas
pertenecen a la familia de
receptores de citocinas de clase II.
La cadena IFNGR2 es generalmente
el factor limitante en la respuesta de IFN-gamma, mientras que la cadena IFNGR1 generalmente
está en exceso.

IFNGR2

IFNGR2 es una región intracelular que tiene un motivo de unión no contiguo para el
reclutamiento de Jak2 quinasa para la señalización. Esta cadena no es tirosina fosforilada
durante la transducción de señales.

La expresión de la cadena IFNGR2 depende del estado de diferenciación o activación celular. Por
ejemplo, hay algunas células CD4 Th1 que tienen bajos niveles de expresión de IFNGR2 en su
superficie. Esto conduce a una baja expresión o receptor de IFN-gamma y, en consecuencia, a
un bloqueo funcional de la señalización de IFN-gamma.

IFNGR1

El dominio intracelular
contiene motivos de unión
para Jak1 y el factor
citosólico latente,
transductor de señal y
activador de la
transcripción Stat1. Jak1 así
como Stat1 son necesarios
para la fosforilación del
receptor, la transducción
de señalización y la
inducción de la respuesta
biológica.

Relación entre el cáncer colorrectal y la producción del IFN-gamma

Se sabe, a partir de diferentes estudios, que la escasez de este homodímero o su receptor
promueve el desarrollo del cáncer colorrectal. Se estudió que la activación del mediador
sinérgico derivado (SAM) puede causar una expresión específica de interferón gamma y, por lo
tanto, activa la inmunidad innata e inhibe la tumorogénesis.
Varios estudios muestran que la actividad antiproliferativa de INF-gamma es directa a la
inhibición del crecimiento o la muerte celular, y la apoptosis a través de la autofagia.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (FNT)

El factor de necrosis tumoral (TNF,
abreviatura del inglés tumor
necrosis factor) es una proteína del
grupo de las citocinas liberadas por
las células del sistema inmunitario
que interviene en la inflamación, la
apoptosis y la destrucción articular
secundarias a la artritis reumatoide,
así como en otras patologías.

Sinónimos:

 Caquectina
 Caquexina
 TNF (inglés)

El factor de necrosis tumoral fue

descubierto casualmente por
William Coley (1893) que observó
que en los pacientes con cáncer que
desarrollaban una infección bacteriana se inducía una necrosis tumoral. En la esperanza de curar
el cáncer, Coley trató a pacientes con cáncer con el sobranadante de algunos cultivos
bacterianos. Las inyecciones de este sobrenadante, (llamadas toxinas de Coley) mostraron una
cierta actividad en la necrosis tumoral, pero tenían efectos secundarios muy graves. Hubo que
esperar hasta 1975 cuando se demostró que el sobrenadante de Coley tenía en realidad unas
endotoxinas bacterianas que estimulaban a las células del sistema inmunológico a que
secretaran una sustancia que tenía un efecto antitumoral siendo bautizada por este motivo
como factor de necrosis tumoral. Unos años más tarde, se descubrió que el TNF estaba formado
por dos productos diferentes, el TNF-a que era idéntico a la catecquina (una sustancia que se
produce en algunas enfermedades como la coagulación intravascular diseminada) y el TNF-b
indéntico a la linfotoxina humana.

Ambas formas del TNF tienen funciones similares. El TNF-a es producido sobre todo por los
macrófagos y ejerce sus efectos sobre las células tumorales e inflamatorias. El TNF-b es
excretado por algunas células T en particular por las células T citotóxicas y las células
colaboradoras (Helpers) y también ataca células tumorales en las que induce efectos citotóxicos.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es miembro de un grupo de otras citocinas que
estimulan la fase aguda de la reacción inflamatoria. Es una hormona glucopeptídica formada por
185 aminoácidos, que procede de un propéptido formado por 212 aminoácidos. Algunas células
sintetizan isoformas más cortas de la molécula. El gen de TNF está ubicado en el cromosoma 6,
región 6p21.

Actúa como una monoquina que participa en la:

 Inflamación
  curación de heridas
 remodelado tisular
 Puede inducir shock séptico
 Parece participar en la patogenia del SIDA
 Favorece el reclutamiento leucocitario, la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos
en la zona de inflamación.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL BETA

Proteína de 25kD sintetizada por linfocitos activados, también denominada linfotoxina. Posee
actividad citotóxica contra células tumorales en cultivo, estimula la proliferación de fibroblastos
y ejerce acciones muy similares a las del factor de necrosis tumoral alfa. Participa en la
inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la patogenia del SIDA.

El TNF-a es producido por numerosas células, influyen los monocitos, fibroblastos y células
epiteliales. Otras células que lo producen al ser estimuladas son los macrófagos, células T y
linfocitos V, granulocitos, células musculares lisas y queratinocitos. Las células del glioblastoma
producen grandes cantidades de TNF-a. Son estímulos fisiológicos para la secreción de TNF-a las
endotoxinas bacterianas, la interleucina IL-1, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PDGF y la oncostatina M. En los fibroblastos, la producción del TNF-a es inducida por el factor
de crecimiento neuronal, y en las células endoteliales, epiteliales y fibrosblásticas por la IL-17.

Se conocen dos receptores para el factor de necrosis tumoral denominados TNF-R1 (o CD120a)
y TNF-R2 o (CD129b) de 55 y 75 Kdaltons, respectivamente. El TNF-1 es una proteína glicosilada
de 455 aminoácidos de los cuales 171 se encuentran en la porción extracelular. Es receptor está
estructuralmente relacionado con el NGF (factor de crecimiento neuronal) y con el antígeno
humano CD-40. La porción intracelular del TNF-R1 contiene el llamado "dominio" de muerte que
está implicado en los procesos que llevan a la muerte celular programada.

Fisiología
El TNFα está relacionado con los glóbulos blancos de la sangre, el endotelio y otros tejidos en el
transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo las infecciones. Su estimulación
está relacionada con otros mediadores celulares como la interleucina 1 y endotoxinas
bacterianas. El TNF ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como la activación de la
producción de otros mediadores como las interleucinas 1 a la 6.

 En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la

liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin
releasing hormone).
 Suprime el apetito; por eso se la llama caquexina, porque la caquexia es una pérdida
importante de peso en las enfermedades graves como el cáncer.
 Fiebre.
 En el hígado estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteína C
reactiva y otros mediadores celulares.
 En otros órganos aumenta la resistencia a la insulina.

La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nítrico
con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al reclutamiento de
las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los
linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetarias, y probablemente la
oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre. Las
funciones del TNF se deben a su unión a 2 receptores celulares diferentes, TNFR1 y TNFR2,2 que
se localizan en diferentes células como neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Además,
estos receptores se encuentran en forma soluble en el suero y en el líquido sinovial. Aunque
localmente los efectos del TNF-α son beneficiosos, cuando el TNF actúa por todo el organismo
tales efectos son desastrosos, provocando síndromes como el shock séptico y la coagulación
intravascular diseminada.

Es posible la inhibición de TNFα o de su receptor celular con anticuerpos monoclonales que se

utilizan en tratamientos modernos de varias enfermedades autoinmunitarias como la artritis
reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.

El consumo de estos fármacos puede aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o reactivar

una infección latente. Por ello, los pacientes que deban utilizarlos tienen que ser evaluados y
tratarse estas infecciones antes de administrar los anticuerpos monoclonales.

Patologías relacionadas
 Insuficiencia cardíaca: hay estudios clínicos que demuestran la relación entre la
sobreexpresión de TNF-α y la insuficiencia cardíaca.
 Artritis reumatoide: las células sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide
producen TNF- α de manera descontrolada originando daño tisular y reabsorción ósea.
 Enfermedad inflamatoria intestinal: uno de los mediadores inflamatorios implicados en
esta enfermedad es el TNF- α.
 Psoriasis: el aumento de TNF- α favorece el desarrollo de lesiones psoriásicas.
CONCLUSIONES
 El interferón gamma (IFN-γ), también llamado interferón inmunitario o de tipo II, es un
tipo de citoquina producida por los linfocitos T CD4+ y natural killer (NK) cuya función
más importante es la activación de los macrófagos, con aumento en la capacidad
fagocitaria de estos, tanto en las respuestas inmunitaria innatas como las respuestas
celulares adaptativas.
 El interferón-gamma tiene un importante papel en la inmunidad innata. Por lo tanto,
ayuda a luchar contra algunas bacterias y, además, inhibe la replicación de los virus. Esta
citoquina estimula y modula el sistema inmune. Otra de sus funciones es dirigir la
diferenciación de los Linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1, la cual ocurre en respuesta a
los microbios y que también activa a las células dendríticas, los macrófagos y los
Linfocitos "natural killer" (NK); para inducir mayor secreción de IL-12, la cual promueve
más diferenciación a Th1, amplificando fuertemente la reacción.
 El factor de necrosis tumoral (TNF, abreviatura del inglés tumor necrosis factor) es una
proteína del grupo de las citocinas liberadas por las células del sistema inmunitario que
interviene en la inflamación, la apoptosis y la destrucción articular secundarias a la
artritis reumatoide, así como en otras patologías.
 El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es miembro de un grupo de otras citocinas que
estimulan la fase aguda de la reacción inflamatoria.
  El factor de necrosis tumoral beta, también denominada linfotoxina. Posee actividad
citotóxica contra células tumorales en cultivo, estimula la proliferación de fibroblastos
y ejerce acciones muy similares a las del factor de necrosis tumoral alfa. Participa en la
inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la patogenia del SIDA.

REFERENCIAS
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_o_caquectina/fulltext/0e605631f0c46d4f0ab1a2fd/26583328_El_factor_de_necrosis_de_los
_tumores_o_caquectina.pdf