BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FKUP-RS HASAN SADIKIN BANDUNG

Bacaan Jurnal
Oleh : Ferry
Sub Bagian : Infeksi dan Penyakit Tropis
Pembimbing :
Hari/tanggal : Senin, 13 Agustus 2018

(13)-β-D-Glucan in Cerebrospinal Fluid as a Biomarker for Candida and Aspergillus Infections of the
Central Nervous System in Pediatric Patients
Christine M. Salvatore, Tempe K. Chen, Sima S. Toussi, Patricia DeLaMora, Ruta Petraitiene, et al

BACKGROUND: Fungal infections of the central nervous system (FICNS) are important causes of morbidity and
mortality among immunocompromised pediatric patients. Standard diagnostic modalities lack the sensitivity for
detecting and therapeutically monitoring these life-threatening diseases. Current molecular methods remain
investigational. (13)-β-D-glucan (BDG) is a cell wall component found in several fungal pathogens, including
Candida and Aspergillus spp. Detecting BDG in cerebrospinal fluid (CSF) may be an important approach for
detecting and therapeutically monitoring FICNS. To date, there has been no study that has investigated the
effectiveness of CSF BDG as a diagnostic and therapeutic marker of FICNS in children.
METHOD: Serial BDG levels were measured in serum and CSF samples obtained from pediatric patients (aged
0–18 years) with a diagnosis of probable or proven Candida or Aspergillus CNS infection.
RESULTS: Nine cases of FICNS were identified in patients aged 1 month to 18 years. Two patients were infected
with an Aspergillus species, and 7 patients were infected with a Candida species. All the patients at baseline had
detectable BDG in their CSF. Among 7 patients who completed therapy for an FICNS, all elevated CSF BDG levels
decreased to <31 pg/mL. At the time of this writing, 1 patient was still receiving therapy and continued to have
elevated BDG levels. One patient died from overwhelming disseminated candidiasis. The lengths of therapy for
these 9 children ranged from 2 weeks to 28 months.
CONCLUSIONS: The BDG assay is useful in diagnosing and therapeutically monitoring Candida and Aspergillus
CNS infections in pediatric patients.

PENDAHULUAN

Fungal infections of central nervous system (FICNS) seperti hematogenous Candida meningoencephalitis (HCME)
dan aspergillosis of the central nervous system (ACNS) menyebabkan morbiditas dan mortalitas pada penderita
immunocompromised. HCME berhubungan dengan kejang, perdarahan intraventrikular, kebutaan kortikal,
gangguan neurokognisi, keterlambatan perkembangan. ACNS menyebabkan infark hemorhagik, ventrikulitis,
meningitis, perdarahan subaraknoid, angka kematian hampir 100%. Pemerikaan standar kultur cairan
serebrospinal (CSS) memiliki sensitivitas rendah sehingga diagnosis HCME dan ACNS sulit ditegakkan. (13)-β-
D-Glucan (BDG) merupakan polimer dinding sel Candida spp dan Aspergillus spp. Penelitian pada model hewan
dengan HCME menunjukkan sensitivitas pemerikaan BDG pada CSS yang tinggi. Belum ada penelitian efektivitas
BDG sebagai biomarker diagnostik dan terapeutik FICNS pada anak. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
efektivitas BDG sebagai biomarker diagnostik dan terapeutik FICNS pada anak. Hipotesis penelitian ini adalah
biomarker BDG pada CSS bermanfaat dalam diagnostic dan pengawasan terapeutik anak penderita FICNS.

METODE DAN PROSEDUR

Desain Penelitian. Desain penelitian ini adalah deskriptif retrospektif di Miller Children’s and Women’s Hospital
Long Beach dan Weill Cornell Medical College, New York, Amerika Serikat pada Agustus 2009 – Juli 2012. Subjek
Penelitian. Subjek penelitian diidentifikasi berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi meliputi usia
≤18 tahun, memiliki defisit neurologis, diagnosis kerja berupa FICNS proven (kasus dengan hasil kultur CSS atau
jaringan SSP positif terdapat fungi patogenik) atau FICNS probable (kasus dengan hasil kultur positif terdapat
fungi patogenik dari lokasi tubuh steril disertai dengan temuan klinis atau radiologi yang mendukung infeksi SSP
serta kadar BDG >31 pg/mL), tersedia hasil pemeriksaan (13)-β-D-Glucan pada CSS. Tidak terdapat kriteria
eksklusi. Prosedur Penelitian. Dilakukan ulasan rekam medis elektronik menggunakan piranti Research
Electronic Data Capture (REDCap). Dilakukan identifikasi subjek penelitian berdasarkan kriteria inklusi. Dilakukan
pengumpulan data berikut: karakteristik demografis, penyakit dasar, manifestasi klinis, pemeriksaan diagnostik
(termasuk kultur darah, urine, jaringan dan CSS), lokasi pengambilan CSS, hasil radiologis, terapi antibiotik,
perjalanan penyakit, dan luaran penyakit. Dilakukan pemeriksaan serial BDG pada serum dan CSS secara
simultan. Kadar BDG pada serum dan CSS dilakukan dengan Beacon Diagnostics Laboratory. Berdasarkan validasi
ulang, nilai normal BDG pada serum dan CSS didapatkan <31 pg/mL. Etik Penelitian. Protokol pengambilan data
pada penelitian ini telah diulas dan disetujui oleh Komite Etik Miller Children’s and Women’s Hospital Long Beach
dan Weill Cornell Medical College.

HASIL

Karakteristik Subjek. Terdapat 9 subjek penelitian dengan median usia 13 tahun. Faktor predisposisi FICNS pada
populasi ini meliputi prematuritas (3 subjek), leukimia akut (2 subjek), tumor SSP (2 subjek), trauma neurologis
(1 subjek), penyakit Chrohn (1 subjek). Manifestasi klinis FICNS meliputi demam, muntah, nyeri kepala, dan
kejang. Mikrobiologi. Fokus infeksi pada semua subjek meliputi: kandidemia (4 subjek), infark serebral (2 subjek:
Candidiasis dan Aspergilosis, kandidiuria (1 subjek), probabple pulmonary aspergillosis (1 subjek). Pertumbuhan
bakteri pada pemeriksaan kultur didapatkan Candida albicans (4 subjek), Candida krusei (2 subjek), Candida
parapsilosis (1 subjek), Aspergillus fumigatus (1 subjek). Kadar BDG pada CSS. Pada baseline, semua subjek
didapatkan memiliki kadar serum BDG yang terdeteksi. Median kadar BDG baseline didapatkan 230 pg/mL (86 –
1158 pg/mL). Dengan pemberian terapi antifungal: 7 subjek selesai pengobatan dengan kadar BDG <31 pg/mL,
1 subjek dengan infeksi SSP kronis masih mendapatkan pengobatan dengan kadar BDG 451 pg/mL, 1 subjek
dengan disseminated candidiasis meninggal dengan kadar BDG 1158 pg/mL. Kadar BDG pada Serum. Pada
baseline, 7 subjek didapatkan memiliki kadar serum BDG yang meningkat. Median kadar BDG baseline
didapatkan 203 pg/mL (<31 – 43830 pg/mL). Median kadar BDG pasca terapi antifungal didapatkan <31 pg/mL
(<31 – 21734 pg/mL). Terapi dan Luaran Penyakit. Penurunan kadar BDG pada CSS memiliki korelasi dengan
luaran penyakit subjek yang telah menuntaskan terapi. Kadar BDG pada penderita dengan infeksi aktif
didapatkan sebagai berikut: kadar serum <31 pg/mL, sedangkan kadar CSS persisten tinggi. Kadar BDG pada CSS
memiliki nilai prediktif infeksi SSP yang lebih tinggi dibandingkan kadar pada serum. Durasi terapi disesuaikan
dengan respon terapi berdasarkan kadar BDG. Luaran penyakit didapatkan: 8 subjek bertahan hidup (63%
diantaranya dengan sekuele neurologis akibat FICNS, 3 subjek diantara dengan sekuele neurologis akibat faktor
lain), 1 subjek meninggal.

DISKUSI

Penelitian ini menunjukkan bahwa penurunan kadar serum BDG tidak selalu menunjukkan adanya resolusi
FICNS. Petraitiene dkk melaporkan kadar BDG pada CSS menunjukkan respon terapeutik, sedangkan penurunan
kadar serum BDG dan kultur negatif pada darah tidak menunjukkan eradikasi Candida albicans pada SSP.
Litvintseva dkk melaporkan kadar BDG pada CSS bermanfaat dalam diagnosis dan pengawasan terapi penderita
infeksi SSP dengan etiologi Exserohilum rostratum. Kedua penelitian lain tersebut mendukung temuan utama
penelitian ini. Lama pemberian terapi antifungal pada mayoritas kasus FICNS tidak menentu, biasanya dibuat
berdasarkan penilaian klinisi. Pemeriksaan serial BDG pada CSS dapat membantu dalam penentuan lama terapi
pada setiap pasien secara individual. Dengan pemantauan kadar BDG pada CSS, terapi antifungal dapat diberikan
secara tepat untuk mengatasi FICNS serta menurunkan paparan obat berlebihan sehingga mencegah kejadian
toksisitas maupun resistensi obat. Penelitian sebelumnya menunjukkan pada kadar BDG CSS <31 pg/mL, tidak
terdapat tanda-tanda FICNS baik berdasarkan klinis maupun radiologis. Penelitian pada model hewan
menunjukkan kadar BDG CSS <31 pg/mL, hasil kultur jaringan serebral dan serebellar didapatkan negatif. Dengan
demikian ditetapkan target terapi FICNS adalah kadar BDG CSS <31 pg/mL. Apabila mencapai kadar tersebut,
antifungal dilanjutkan selama 2 -6 minggu kemudian dihentikan..Kelebihan Penelitian. Penelitian pertama yang
mengevaluasi respon terapi antiifungal berdasarkan kadar BDG pada bayi dan anak penderita FICNS. Penelitian
dengan fokus pada penyakit yang langka namun mengancam nyawa anak. Kekurangan Penelitian. Desain
penelitian deskriptif (efektivitas biomarker membutuhkan uji diagnostik). Jumlah subjek relatif sedikit. Sampel
CSS tidak didapatkan pada 2 subjek prematur.

KESIMPULAN

Kadar (13)-β-D-Glucan bermanfaat dalam mendiagnosis dan pengawasan terapi anak penderita FICNS.
Pemeriksaan kadar (13)-β-D-Glucan sangat bermanfaat pada pasien suspek FICNS seperti kandidiuria pada
bayi prematur, kandidemia atau aspergilosis paru pada populasi anak. Dibutuhkan uji diagnostik untuk
mengetahui nilai ambang, sensitivita, spesifisitas (13)-β-D-Glucan pada kasus FICNS.