Abstrak

Latar Belakang
Infeksi telinga adalah penyebab umum penyakit selama dua tahun pertama kehidupan. Vaksin konjugasi
baru mungkin dapat mencegah sebagian besar kasus otitis media akut yang disebabkan oleh
Streptococcus pneumoniae.

Metode

Kami mendaftarkan 1662 bayi dalam uji coba kemanjuran acak, double-blind dari vaksin konjugat
polisakarida heptavalent polisakarida di mana protein pembawa adalah analog difteri-toksin nontoxic
CRM197. Anak-anak menerima studi tersebut
vaksin atau vaksin hepatitis B sebagai kontrol pada usia 2, 4, 6, dan 12 bulan. Diagnosis klinis otitis media
akut didasarkan pada kriteria yang telah ditetapkan, dan diagnosis bakteriologis didasarkan pada budaya
cairan telinga tengah yang diperoleh dengan myringotomy.

Hasil

Dari anak-anak yang terdaftar, 95,1 persen menyelesaikan persidangan. Dengan vaksin pneumokokus,
ada lebih banyak reaksi lokal dibandingkan dengan vaksin hepatitis B tetapi lebih sedikit dibandingkan
dengan gabungan difteri-tetanus-pertussis dan vaksin Haemophilus influenzae tipe b yang diberikan
secara bersamaan. Ada 2596 episode otitis media akut selama periode tindak lanjut antara
6,5 dan 24 bulan usia. Vaksin mengurangi jumlah episode otitis media akut dari sebab apa pun sebanyak
6 persen (interval kepercayaan 95 persen, 4 hingga 16 persen [angka negatif menunjukkan kemungkinan
peningkatan jumlah episode]), riwayat pneumokokus yang dikonfirmasi oleh budaya oleh 34 persen (95
persen interval kepercayaan, 21 hingga 45 persen), dan jumlah episode karena serotipe yang
terkandung dalam vaksin sebesar 57 persen (interval kepercayaan 95 persen, 44 hingga 67 persen).
Jumlah episode yang dikaitkan dengan serotipe yang cross-reaktif
dengan mereka yang di vaksin berkurang 51 persen, sedangkan jumlah episode karena semua serotipe
lainnya meningkat sebesar 33 persen.

Kesimpulan

Kesimpulan
Heptavalent pneumacoccal polysaccharide - CRM197 konjugasi vaksin aman dan berkhasiat dalam
pencegahan otitis media akut yang disebabkan oleh serotipe yang termasuk dalam vaksin.

Otitis media akut pada anak-anak menyumbang 20 juta kunjungan kantor per tahun di Amerika Serikat,
dan 18 persen dari kunjungan perawatan rawat jalan di antara anak-anak prasekolah.
Gangguan pendengaran dan perkembangan bicara yang tertunda adalah efek jangka panjang yang
paling sering dari episode otitis yang berulang. Efek ekonomi dari otitis media akut juga menunjukkan
bahwa pencegahan diperlukan. Perkiraan biaya tahunan yang terkait dengan otitis adalah $ 138 juta di
Finlandia (populasi, 5 juta) dan $ 2 miliar hingga $ 5,3 miliar di Amerika Serikat.
StreptococStreptococcus pneumoniae adalah penyebab bakteri otitis media yang paling sering
dilaporkan, terhitung 28 hingga 55 persen kasus. Dari 90 serotipe pneumokokus yang telah diidentifikasi
sejauh ini, yang paling umum yang menyebabkan otitis media akut adalah 3, 6B, 9V, 14, 19F, dan 23F.
Pada upaya pertama untuk mencegah otitis pneumokokus pada anak kecil, vaksin polisakarida
digunakan, tetapi imunogenisitas dan kemanjurannya rendah.

Vaksin konjugat multivalen adalah polisakarida kapsula pneumokokus yang secara kovalen digabungkan
dengan molekul protein pembawa. Mereka telah terbukti imunogenik
pada bayi, menginduksi memori imunologi dan pembentukan antibodi yang terdeteksi
dalam sekresi mukosa dan mengurangi nasopharyngeal carriage of pneumococci. Dalam uji coba efikasi
pertama, yang dilakukan di California utara, vaksin semacam itu memiliki hampir 100 persen
kemanjuran melawan infeksi pneumokokus invasif pada anak-anak. Kemanjuran vaksin dalam
mengurangi jumlah episode otitis media dari penyebab apa pun adalah 7 persen dan kemanjurannya
dalam mengurangi jumlah kunjungan ke dokter karena otitis media adalah 9 persen.

Vaksin konjugat multivalen adalah polisakarida kapsula pneumokokus yang secara kovalen digabungkan
dengan molekul protein pembawa. Mereka telah terbukti imunogenik pada bayi, menginduksi memori
imunologi dan pembentukan antibodi yang terdeteksi dalam sekresi mukosa dan mengurangi
nasopharyngeal carriage of pneumococci. Dalam uji coba efikasi pertama, yang dilakukan di California
utara, vaksin semacam itu memiliki hampir 100 persen kemanjuran melawan infeksi pneumokokus
invasif pada anak-anak. Kemanjuran vaksin dalam mengurangi jumlah episode otitis media dari
penyebab apa pun adalah 7 persen dan kemanjurannya dalam mengurangi jumlah kunjungan ke dokter
karena otitis media adalah 9 persen.

Kami mempelajari keefektifan protektif dari vaksin konjugat radang paru heptavalent yang sama
terhadap otitis media otitis radang akut yang dikonfirmasikan oleh kultur pada anak-anak.

Metode

Uji Vaksin Otitis Media Finlandia adalah penelitian kohort prospektif, acak, double-blind yang dilakukan
antara Desember 1995 dan Maret 1999 dan awalnya dirancang untuk mengevaluasi efikasi dari dua
vaksin konjugat yang heptavalent dalam pencegahan otitis media akut pneumokokus. Vaksin-vaksin
tersebut mengandung serotipe radang paru-paru 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, dan 23F, terkonjugasi baik ke
analog nokoksik difteri-toksin CRM197 atau ke kompleks protein membran luar meningokokus. Kedua
vaksin dipelajari secara paralel dan dibandingkan dengan vaksin kontrol yang sama (vaksin hepatitis B).
Kami menyajikan di sini hasil yang berkaitan dengan kemanjuran dan keamanan vaksin konjugat
pneumokokus-CRM197.

Klinik dan Subyek Studi

Delapan klinik studi, masing-masing dengan perawat studi yang terlatih khusus dan dokter studi,
didirikan di komunitas Tampere (populasi, 191.000), Kangasala (22.000), dan Nokia (27.000), Finlandia.
Keluarga yang tinggal di komunitas ini diberitahu tentang studi di klinik kesehatan pranatal, serta oleh
perawat kesehatan masyarakat di pusat kesehatan anak selama kunjungan pertama setelah kelahiran
seorang anak. Orang tua yang tertarik untuk berpartisipasi membuat janji di klinik studi di daerah
mereka sendiri. Personil studi kemudian memberikan informasi rinci tentang desain dan prosedur
penelitian, dan orang tua yang bersedia berpartisipasi menandatangani formulir persetujuan untuk
mendaftarkan anak mereka dalam penelitian.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan ketentuan Deklarasi Helsinki (sebagaimana telah diubah di Hong
Kong, 1989). Protokol penelitian dievaluasi sebelum dimulainya persidangan oleh komite etika National
Public Health Institute of Finland, oleh Badan Nasional untuk Obat-Obatan, dan oleh otoritas kesehatan
setempat yang relevan (komite etika dan dewan kesehatan Tampere, dan dewan kesehatan Kangasala
dan Nokia). Sebuah komite penasihat eksternal ditunjuk untuk memberi nasehat kepada para peneliti
dan untuk meninjau kemajuan penelitian dan keselamatan subyek.

Vaksin dan Vaksinasi

Vaksin pneumokokus yang disiapkan oleh Wyeth Lederle Vaccines (Pearl River, NY) terdiri dari 2 µg
masing-masing polisakarida kapsul dari serotipe pneumokokus 4, 9V, 14, 19F, dan 23F, 4 μg serotipe 6B
polisakarida, dan 2 ug dari serotipe 18C oligosakarida , masing-masing terkonjugasi secara individual ke
protein CRM197. Vaksin hepatitis B, disiapkan oleh Merck Sharp & Dohme (West Point, Pa.),
Mengandung 5 µg protein permukaan hepatitis B rekombinan.

Vaksin penelitian diberikan kepada anak-anak secara intramuskular pada usia sekitar 2 bulan (6 sampai
13 minggu), 4 bulan (14 hingga 21 minggu), 6 bulan (22 hingga 29 minggu), dan 12 bulan (11 hingga 14
bulan). Selang waktu 6 hingga 11 minggu diperlukan antara vaksinasi pertama dan kedua dan antara
vaksinasi kedua dan ketiga.

Sebuah vaksin kombinasi yang mengandung difteri-tetanus-pertusis (DTP) dan

Haemophilus influenzae tipe b diberikan di paha yang berlawanan dengan anak pada kunjungan yang
sama dengan vaksin pneumokokus pada usia dua, empat, dan enam bulan. Dalam setengah dari klinik
penelitian, protein pembawa dalam vaksin DTP dan H. influenzae adalah CRM197 (Tetramune, Wyeth
Lederle Vaksin), dan di setengah lainnya adalah tetanus toxoid (TetrAct-HIB, Pasteur Mérieux Sérums et
Vaccins, Lyons, Perancis). Vaksin virus polio yang dilemahkan (Imovax, Pasteur Mérieux Sérums et
Vaccins) diberikan pada usia 7 bulan dan lagi pada saat yang sama sebagai dosis keempat dari vaksin
penelitian pada usia 12 bulan. Vaksin campak-mumps-rubella diberikan pada 18 bulan.

Definisi

Otitis media akut didefinisikan oleh adanya membran timpani yang tampak abnormal dalam hal warna,
posisi, atau mobilitas, menunjukkan efusi telinga tengah; ditambah setidaknya satu dari gejala-gejala
atau tanda-tanda berikut infeksi akut: demam, sakit telinga, iritabilitas, diare, muntah, otorrhea akut
tidak disebabkan oleh otitis eksterna, dan gejala lain infeksi pernapasan.

Episode otitis media akut diklasifikasikan dalam beberapa cara tumpang tindih: semua episode;
konfirmasi budaya, episode spesifik patogen; episode karena serotipe yang termasuk dalam vaksin,
hingga serotipe yang bereaksi silang dengan serotipe tersebut, dan serotipe dan kelompok
pneumokokus lainnya; episode karena H. influenzae; dan episode karena Moraxella catarrhalis. Untuk
kategori keseluruhan dan patogen-spesifik, episode baru dianggap telah dimulai jika setidaknya 30 hari
telah berlalu sejak awal episode sebelumnya. Untuk kategori yang ditentukan menurut serotipe, episode
baru dianggap telah dimulai jika 30 hari telah berlalu sejak awal episode karena serotipe yang sama,
atau jika ada selang waktu sejak awal episode karena serotipe yang berbeda. Jika lebih dari satu serotipe
pulih dari cairan telinga tengah pada saat yang bersamaan, hanya satu episode yang dianggap telah
dimulai (ada lima kasus seperti itu pada kelompok controlvaccine). Berulang otitis media akut
didefinisikan sebagai setidaknya tiga episode dalam enam bulan atau empat episode atau lebih dalam
satu tahun.

Periode tindak lanjut untuk analisis sesuai dengan perlakuan yang diterima (analisis per-protokol)
dimulai 14 hari setelah suntikan ketiga vaksin pneumokokus (pada usia sekitar 6,5 bulan), dan periode
tindak lanjut untuk niat-untuk - Analisis ancaman dimulai pada hari pertama dosis vaksin pneumokokus
diberikan. Kedua periode tindak lanjut berakhir pada hari kunjungan terakhir pada usia 24 bulan atau,
jika tindak lanjut dihentikan, pada hari penghentian.

Follow-up

Semua anak menghadiri salah satu klinik studi untuk pendaftaran pada usia 2 bulan dan sesudahnya
pada 4, 6, 7, 12, 13, 18, dan 24 bulan. Tindak lanjut untuk otitis media akut dilakukan di klinik ini. Di
antara anak-anak yang terdaftar di Kangasala, sampel darah diambil pada usia 2, 4, 6, 7, 12, 13, dan 24
bulan.

Semua anak diamati di klinik penelitian setidaknya selama 15 menit setelah setiap vaksinasi. Orangtua
kemudian mencatat reaksi yang merugikan dalam 24, 48, dan 72 jam setelah vaksinasi dan didorong
untuk memberi tahu personil penelitian kapan pun mereka mencurigai adanya efek samping terkait
vaksin pada anak mereka. Efek samping dinilai serius jika fatal, mengancam jiwa, atau melumpuhkan
secara permanen atau jika memerlukan rawat inap. Kejadian yang merugikan dicatat sepanjang periode
tindak lanjut.

Orang tua didorong untuk membawa anak mereka ke klinik penelitian untuk evaluasi gejala yang
menunjukkan infeksi pernafasan atau otitis media akut. Myringotomy dan aspirasi cairan telinga tengah
dilakukan jika otitis media akut didiagnosis.

Metode Laboratorium

Sampel cairan telinga tengah segera disepuh pada agar darah domba selektif yang mengandung
gentamisin (5 μg per mililiter) dan pada agar cokelat yang diperkaya. S. pneumoniae diidentifikasi
berdasarkan kerentanan terhadap ethylhydrocupreine (optochin); H. influenzae dan M. catarrhalis
diidentifikasi dengan prosedur standar. Serotyping dilakukan dengan cara kontraimmunoelectrophoresis
dan aglutinasi lateks dan dikonfirmasi oleh reaksi quellung bila diperlukan, dengan antiserum yang
diperoleh dari Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark. Konsentrasi antibodi IgG terhadap tujuh
serotipe dalam vaksin pneumokokus diukur dengan menggunakan enzim immunoassay.
Analisis statistik

Analisis efikasi primer didasarkan pada periode tindak lanjut yang ditetapkan untuk analisis per-
protokol. Risiko relatif otitis media akut diperkirakan dengan menggunakan model regresi Cox umum
dengan metode yang kuat untuk memperkirakan varians. Itu
efek vaksin dalam mencegah episode otitis media pertama dan selanjutnya dievaluasi dengan
menggunakan model Coxtype umum yang memungkinkan dua efek ini dipisahkan dalam model risiko
yang sama. Jumlah anak-anak dengan akut berulang
otitis media dalam dua kelompok vaksin dibandingkan untuk menurunkan risiko relatif dan interval
kepercayaan 95 persen yang tepat. Efikasi vaksin diperkirakan sebagai 1 minus risiko relatif.

Uji chi-square digunakan untuk membandingkan tingkat reaktogenisitas dalam kelompok vaksin
pneumokokus dengan yang ada dalam kelompok controlvaccine, dan tes McNemar untuk pasangan
yang cocok digunakan untuk perbandingan antara ada atau tidaknya reaksi di tempat injeksi setelah
masing-masing dosis vaksin pneumokokus dengan vaksin lain yang diberikan secara bersamaan. Tingkat
keseluruhan efek samping serius per orang-tahun masa tindak lanjut dalam dua kelompok vaksin
dibandingkan untuk memperoleh perkiraan risiko relatif, dengan interval kepercayaan 95 persen terkait.

Hasil

Karakteristik Demografis Anak-Anak

Sebanyak 2497 anak-anak, mewakili 55 persen anak-anak yang memenuhi syarat di komunitas
penelitian, terdaftar antara 1 Desember 1995, dan 30 April 1997. Dari total yang terdaftar, 831 anak-
anak ditugaskan untuk menerima vaksin konjugasi pneumokokus-CRM197 dan 831 vaksin kontrol
(hepatitis B); 835 sisanya, yang tidak termasuk dalam analisis yang dilaporkan di sini, menerima vaksin
konjugasi pneumokokus lainnya. Dari anak-anak yang terdaftar, 786 dalam kelompok yang ditugaskan
untuk vaksin konjugasi pneumokokus-CRM197 (94,6 persen) dan 794 pada kelompok vaksin kontrol
(95,5 persen) menyelesaikan tindak lanjut sebagaimana ditentukan dalam protokol. Tidak ada
perbedaan besar dalam karakteristik demografi atau distribusi faktor risiko antara kelompok vaksin
pneumococcal dan kelompok kontrol-vaksin (Tabel 1).

Khasiat Vaksin

Sebanyak 2596 episode otitis media akut klinis didiagnosis di antara 1662 anak-anak di kelompok vaksin
dan vaksin-vaksin pneumokokus selama tindak lanjut protokol yang ditentukan dari usia 6,5 hingga 24
bulan (Tabel 2). Insiden keseluruhan otitis media akut adalah 1,16 episode per orang-tahun dalam
kelompok vaksin pneumokokus dan 1,24 episode per orang-tahun dalam kelompok vaksin kontrol.
Efikasi vaksin terhadap otitis media akut dari sebab apa pun adalah 6 persen (interval kepercayaan 95
persen, 4 hingga 16 persen; nilai negatif menunjukkan kemungkinan peningkatan episode otitis media).

Sampel cairan telinga tengah diperoleh untuk kultur bakteri selama 93 persen kunjungan karena otitis
media akut. Dalam analisis per-protokol, ada 271 episode otitis media otitis radang yang dikonfirmasi
oleh kultur selama tindak lanjut dalam kelompok vaksin pneumokokus dan 414 pada kelompok kontrol-
vaksin. Penurunan tingkat episode adalah 34 persen (95 persen interval kepercayaan, 21 hingga 45
persen).

Titik akhir primer dari uji coba adalah jumlah episode otitis media akut karena serotipe pneumokokus
yang termasuk dalam vaksin. Dalam analisis perprotocol, ada total 107 episode seperti pada kelompok
vaksin pneumokokus dan 250 pada kelompok kontrol-vaksin selama masa tindak lanjut, sesuai dengan
perkiraan titik untuk kemanjuran vaksin sebesar 57 persen (interval kepercayaan 95 persen, 44 hingga
67 persen). Perbedaan antara kedua kelompok vaksin bertahan sepanjang tindak lanjut (Gbr. 1).
Perkiraan yang sesuai dalam analisis intention-to-treat adalah 54 persen (95 persen interval
kepercayaan, 41 hingga 64 persen). Vaksin juga berkurang 51 persen (95 persen interval kepercayaan,
27 hingga 67 persen) frekuensi episode karena serotipe yang bereaksi silang dengan mereka yang
berada di vaksin (serotipe 6A, 9N, 18B, 19A, dan 23A). Pada saat yang sama, ada 33 persen lebih banyak
episode karena semua serotipe lainnya (interval kepercayaan 95 persen, 1 hingga 80 persen) pada
kelompok vaksin pneumokokus dibandingkan kelompok kontrol-vaksin (125 vs 95 episode). Perkiraan
efikasi vaksin untuk serotipe individu termasuk dalam vaksin berkisar dari 25 persen (untuk serotipe
19F) hingga 84 persen (untuk serotipe 6B) (Tabel 2).

Kemanjuran vaksinasi untuk pencegahan episode pertama otitis yang disebabkan oleh salah satu dari
serotipe yang termasuk dalam vaksin adalah 52 persen (interval kepercayaan 95 persen, 39 hingga 63
persen), dan untuk pencegahan episode berikutnya kemanjurannya adalah 45%. persen (interval
kepercayaan 95 persen, 5 hingga 69 persen). Efikasi dihitung untuk periode antara dosis pertama dan
kedua adalah 21 persen (interval kepercayaan 95 persen, 75-65 persen); antara dosis kedua dan ketiga,
43 persen (interval kepercayaan 95 persen, 10 hingga 71 persen); antara dosis ketiga dan keempat, 57
persen (interval kepercayaan 95 persen, 36 hingga 72 persen); dan antara dosis keempat dan akhir masa
tindak lanjut, 56 persen (95 persen interval kepercayaan, 41 hingga 68 persen). Menurut analisis
intention-to-treat, risiko penyakit berulang (setidaknya tiga episode dalam enam bulan atau setidaknya
empat episode dalam satu tahun) selama masa tindak lanjut berkurang sebesar 9 persen (interval
kepercayaan 95 persen, 12 hingga 27 persen); penyakit berulang terjadi pada 158 dari 831 anak-anak
dalam kelompok vaksin pneumokokus, dibandingkan dengan 174 dari 831 anak-anak dalam kelompok
kontrol-vaksin. Menurut analisis per-protokol, risiko otitis media akut berulang berkurang 16 persen
(interval kepercayaan 95 persen, 6 hingga 35 persen), proporsi relatif menjadi 123 pada 811 anak dan
149 pada 821 anak-anak, masing-masing.

Imunogenisitas

Konsentrasi antibodi rata-rata geometrik yang diukur pada tujuh bulan dalam serum dari 115 anak
dalam kohort di mana tindak lanjut serologis dilakukan secara konsisten lebih tinggi pada kelompok
pneumokokus vaksis daripada kelompok kontrol-vaksin (data tidak ditampilkan). Pada kelompok vaksin
pneumokokus, konsentrasi rata-rata geometrik antara 1,7 dan 6,3 μg per mililiter, tergantung pada
serotipe. Setidaknya 85 persen anak-anak, konsentrasi mencapai 0,3 μg per mililiter; setidaknya 83
persen mereka mencapai 0,5 μg per mililiter; dan setidaknya 67 persen mereka mencapai 1,0 μg per
mililiter. Konsentrasi rata-rata geometrik setelah dosis keempat berkisar 2,6-10,8 μg per mililiter (Tabel
3), mewakili peningkatan 50 hingga 350 persen dari tingkat yang diukur setelah seri imunisasi primer.
Keamanan

Vaksin konjugasi pneumokokus-CRM197 menyebabkan reaksi lokal selama tiga hari setelah setiap dosis
lebih sering daripada vaksin hepatitis B (data tersedia di http://www.nejm.org) tetapi lebih jarang
daripada kombinasi DTP-H. yang diberikan bersamaan. vaksin influenzae (P <0,01 untuk semua
perbandingan) (data tidak ditampilkan). Setelah masing-masing dari tiga dosis pertama, suhu yang lebih
tinggi dari 39 ° C lebih umum pada kelompok vaksin pneumokokus daripada kelompok kontrol-vaksin,
tetapi perbedaannya secara statistik signifikan hanya setelah dosis ketiga (2,0 persen vs 0,5 persen , P =
0,01).

Sepuluh efek samping yang serius atau tidak terduga yang terjadi dalam waktu tujuh hari setelah
vaksinasi dinilai oleh dokter studi untuk mungkin terkait dengan vaksin penelitian. Enam dari ini terjadi
pada kelompok pneumokokus vaksinasi; mereka urtikaria (tiga kasus), ruam (satu), tangisan berlebihan
(satu), dan granulocytopenia sementara (satu).

Satu anak meninggal selama masa studi dari obstruksi usus, nekrosis, dan syok pada usia delapan bulan,
85 hari setelah pemberian dosis ketiga vaksin konjugat pneumokokus-CRM197. Otopsi mengungkapkan
cacat mesenterika dengan volvulus dan kelainan kongenital lainnya. Kematian dinilai tidak terkait
dengan vaksin penelitian.

Satu-satunya perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat kejadian efek samping yang serius
adalah jumlah infeksi yang dicurigai lebih rendah yang membutuhkan rawat inap di kelompok vaksin
pneumokokus (4 kasus) dibandingkan kelompok kontrol-vaksin (13 kasus), menghasilkan risiko relatif
0,31 (95 persen interval kepercayaan, 0,10-0,95). Hanya ada satu infeksi pneumokokus invasif pada
kelompok vaksin pneumokokus (bakteremia dengan S. pneumoniae serogrup 7), dibandingkan dengan
tiga infeksi tersebut pada kelompok kontrol-vaksin (dua kasus meningitis, satu serotipe 23F dan satu
serogrup 15, dan satu kasus bakteremia, serotipe 19F).

Diskusi

Kami melakukan penelitian prospektif, acak, double-blind dari vaksin konjugasi pneumokokus ini pada
populasi anak-anak yang tidak terpilih di Finlandia. Semua anak diikuti di klinik studi, dan kriteria standar
digunakan dalam evaluasi klinis mereka. Ketika efusi telinga tengah dicurigai dan pengumpulan cairan
telinga tengah dicoba dengan myringotomy, tingkat keberhasilan memperoleh sampel tinggi (97,2
persen), yang menunjukkan bahwa diagnosis itu dapat diandalkan.

Vaksin pneumokokus dikaitkan dengan pengurangan 6 persen dalam jumlah episode otitis media akut,
dibandingkan dengan jumlah di antara anak-anak yang tidak menerima vaksin ini. Pengurangan itu tidak
signifikan secara statistik tetapi pada dasarnya sama dengan pengurangan jumlah episode otitis klinis
dalam uji coba California di mana vaksin pneumokokus yang sama digunakan pada populasi yang jauh
lebih besar (38.000) tetapi tanpa standarisasi diagnosis otitis. media. Pengurangan keseluruhan 6 persen
tampaknya kecil, tetapi seperti dalam uji coba California, vaksin dikaitkan dengan penurunan 9 persen
dalam frekuensi akut berulang otitis media selama masa tindak lanjut.
Vaksin berkurang sebesar 57 persen kejadian otitis media akut karena serotipe termasuk dalam vaksin,
tetapi kemanjuran bervariasi dengan serotipe. Efikasi yang signifikan secara statistik ditunjukkan
terhadap otitis karena serotipe 6B, 14, dan 23F, sedangkan efektivitas terhadap serotipe 19F jelas lebih
buruk. Anehnya, vaksin memiliki efek yang hampir sama pada otitis media akut yang dikaitkan dengan
serotipe yang bereaksi silang dengan mereka yang ada di vaksin (pengurangan 51 persen) seperti pada
penyakit yang dikaitkan dengan serotipe dalam vaksin itu sendiri; efikasi terhadap otitis yang disebabkan
oleh serotipe cross-reactive 6A bahkan signifikan secara statistik. Meskipun ada penurunan tingkat otitis
karena serotipe dalam vaksin dan mereka yang bereaksi silang dengan mereka, penggunaan vaksin
dikaitkan dengan peningkatan (33 persen) pada tingkat otitis media akut yang dikaitkan dengan serotipe
pneumokokus lainnya. Ini tidak benar-benar tidak terduga, karena penelitian terbaru telah melaporkan
perubahan serupa pada kereta nasofaring, dengan pergeseran setelah vaksinasi dengan konjugat
pneumokokus menjadi serotipe yang tidak termasuk dalam vaksin.29-32 Temuan kami menunjukkan
bahwa serotipe yang tidak termasuk dalam vaksin memiliki patogen penting. potensial.

Ada respon imun substansial untuk masing-masing dari tujuh serotipe pneumokokus dalam vaksin
konjugat pneumokokus-CRM197 heptavalent, dengan konsentrasi antibodi setelah seri imunisasi primer
sedikit lebih tinggi daripada yang dilaporkan untuk vaksin yang sama di antara anak-anak di Amerika
Serikat. Konsentrasi antibodi yang tidak berkorelasi langsung dengan efektivitas protektif. Misalnya, ada
perlindungan yang baik tetapi konsentrasi rata-rata geometrik yang relatif rendah untuk serotipe 6B,
berbeda dengan tingkat perlindungan yang jauh lebih rendah tetapi konsentrasi yang lebih tinggi untuk
serotipe 19F.

Seperti yang diharapkan, 23 vaksin ditoleransi dengan baik. Sebagian besar reaksi ringan. Fakta bahwa
ada lebih sedikit infeksi yang dicurigai dalam kelompok pneumokokus-vaksin (4) daripada di kelompok
kontrol-vaksin (13) bisa karena masuknya dalam kategori ini penyakit demam di mana penyebab spesifik
tidak terdiagnosis dan kultur darah negatif. Beberapa dari infeksi ini mungkin adalah bakteremia
pneumokokus, yang mungkin telah dicegah pada penerima vaksin konjugasi pneumokokus-CRM197.
Temuan ini menunjukkan bahwa insidens sebenarnya dari penyakit pneumokokus invasif bisa beberapa
kali lebih tinggi daripada yang ditunjukkan oleh jumlah kasus. dengan kultur darah positif (tiga di
kelompok kontrol-vaksin).

Meskipun perkiraan efikasi vaksin terhadap otitis - 57 persen efikasi terhadap serotypespecific otitis
media pneumokokus dan efikasi 6 persen terhadap otitis media akut dari setiap penyebab - lebih rendah
daripada perkiraan efikasi vaksin masa kanak-kanak lainnya, efek dari vaksin konjugat pneumokokus
dapat besar. Berdasarkan data kami, kami menghitung bahwa hingga 1,2 juta dari 20 juta episode
tahunan otitis media akut di Amerika Serikat secara teoritis dapat dicegah jika vaksin digunakan secara
luas. Selain itu, vaksin juga membantu mencegah infeksi invasif dan pneumonia karena S. pneumoniae.