KEAMANAN PEMAKAIAN PENISILIN BENZATHINE DALAM MENCEGAH

SIFILIS BAWAAN DALAM TINJAUAN: YANG SISTEMATIS

Abstrak

Tujuan: Untuk memperkirakan risiko efek samping serius penisilin benzathine pada
wanita hamil untuk mencegah sifilis kongenital.

Metode : uji klinis atau kohort yang dinilai kejadian efek samping serius untuk
penisilin benzathinepada wanita hamil dan populasi umum (bukti tidak langsung).
MEDLINE, EMBASE, Scopus dan database lainnya digeledah sampai dengan
Desember 2012. Pendekatan GRADE digunakan untuk menilai kualitas bukti. Risiko
absolut dari setiap studi dihitung bersama dengan interval kepercayaan 95% mereka
(95% CI). Kami mempekerjakan DerSimonian dan Laird efek acak model dalam
meta-analisis.

Hasil: Dari 2.765 studi diambil kita termasuk 13, yang mewakili 3.466.780 pasien.
Studi yang termasuk wanita hamil dilakukan untuk menunjukkan efektivitas penisilin
benzatin: tidak ada efek samping serius yang dilaporkan di antara 1.244 wanita hamil
disertakan. Pada populasi umum, antara 2.028.982 pasien yang diobati, 4 meninggal
karena reaksi yang merugikan. Risiko dikumpulkan kematian adalah hampir nol.
Lima puluh empat kasus anafilaksis dilaporkan (pooled risiko absolut = 0,002%; 95%
CI: 0% -0,003% I2 = 12%). Dari perkiraan itu, pengobatan penisilin akan diharapkan
untuk menghasilkan sebuah insiden 0 3 kasus anafilaksis per 100.000 diperlakukan.
Reaksi samping yang dilaporkan di 6377 pasien di antara 3.465.322 diobati dengan
penisilin (pooled risiko absolut = 0,169%; 95% CI: 0,073% -0,265% I2 = 97%).
Kualitas bukti yang sangat rendah.

Kesimpulan: Studi yang dinilai risiko efek samping yang serius karena benzathine
pengobatan penisilin pada wanita hamil yang langka, tetapi tidak ada laporan efek
samping yang ditemukan. Insiden hasil yang merugikan parah sangat rendah pada
populasi umum. Risiko mengobati wanita hamil dengan benzatin penisilin untuk
mencegah sifilis kongenital muncul sangat rendah dan tidak lebih besar daripada
manfaatnya. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan kualitas bukti.

Pendahuluan

Lebih dari setengah dari infeksi sifilis dalam kehamilan akan mengakibatkan sifilis
kongenital, yang dapat bermanifestasi kerugian awal janin, lahir mati, prematur, berat
badan lahir rendah, kematian neonatal, atau infeksi pada bayi baru lahir [1 ]. Benzatin
penisilin adalah satu-satunya pengobatan yang efektif untuk mencegah sifilis
kongenital [2,3]. Berbeda dengan antimikroba lain, efektivitas penisilin untuk sifilis
dan sensitivitas Treponema pallidum terhadap penisilin tetap stabil [4]. Sejak
penisilin menjadi tersedia pada tahun 1943, tingkat sifilis kongenital dan kematian
akibat sifilis telah menurun secara drastis [4]. Penggunaan penisilin pada wanita
hamil dengan sifilis secara signifikan mengurangi risiko sifilis kongenital, kematian
perinatal,lahir mati dan kelahiran prematur [5-9]. Penghapusan global sifilis
kongenital layak dan dengan demikian prioritas utama dalam kesehatan masyarakat
[10].

Meskipun ketersediaan luas, biaya rendah, dan efektivitaspenisilin dalam

mengendalikan sifilis kongenital, insiden di seluruh dunia masih tinggi [10], dan
tingkat di beberapa negara meningkat [11-15]. Setiap tahun lebih kehamilan yang
terpengaruh oleh sifilis dari infeksi HIV [3]. Di antara beberapa penyebab
ketidakmampuan untuk menghilangkan ibu ke anak transmis-sion sifilis kekhawatiran
tentang keamananpenisilin, suntikan terutama dalam pengaturan sumber daya yang
terbatas dan pada pasien dengan riwayat alergi penisilin [4]. Laporan anekdotal
menunjukkan bahwa beberapa pekerja perawatan kesehatan pedesaan atau primer
mungkin tidak merasa nyaman pemberian penisilin injeksi

Dalam banyak pengaturan, sebelum pemberian benzatin penisilin, suntikan subkutan

atau subdermal dari benzatin penisilin digunakan sebagai metode skrining untuk
reaksi alergi [16]. Hipersensitivitas terhadap penisilin, bagaimanapun, sering
disebabkan oleh faktor-faktor penentu minor dan metabolit lain penisilin tidak
terdapat dalam molekul induk, yang membuat tes tersebut terbatas dalam kemampuan
mereka untuk secara akurat memprediksi apakah pasien akan memiliki reaksi yang
merugikan atau tidak. Pengujian tersebut mungkin memberikan hasil negatif positif
atau false false dan dengan demikian misclassify pasien [17]. Sebuah riwayat klinis
rinci akurat diagnosa hipersensitivitas dan membantu dalam menilai relevansi klinis
dari gejala, karena beberapa tidak prediktif atau terkait dengan alergi [18].
Pemeriksaan klinis yang cermat juga harus ditekankan pada pasien dengan dugaan
alergi penisilin. Diperkirakan bahwa 90% dari alergi yang dilaporkan sendiri yang
disalahartikan, sering kali karena kebingungan antara efek samping dan gejala
penyakit [19].
Sementara spekulasi tentang bahaya penisilin sering, ulasan sistematis tentang
kejadian efek samping yang serius pada kehamilan tidak hadir. Bukti tersebut
kemungkinan akan membawa lebih banyak objektivitas terhadap keputusan klinis dan
kebijakan. Tujuan kami adalah untuk meninjau risiko reaksi yang merugikan serius
untuk penisilin benzathinepada wanita hamil dengan sifilis.

Metode

Kriteria dan cara kerja

Kriteria inklusi
percobaan acak terkontrol (RCT) atau kohort studi yang dinilai kejadian efek samping
serius untuk penisilin benzathine pada wanita hamil untuk mencegah sifilis
kongenital. Sebagai bukti tidak langsung, termasuk penelitian yang menilai kejadian
reaksi negatif terhadap penisilin benzathine pada populasi umum. Tidak ada
pembatasan untuk bahasa, panjang tindak lanjut, tanggal publikasi atau status.
menggunakan definisi berikut merugikan reaksi '' reaksi lumayan berbahaya atau
tidak menyenangkan, yang dihasilkan dari intervensi terkait dengan penggunaan
produk obat, yang memprediksi bahaya dari masa administrasi dan waran preven-tion
atau pengobatan khusus, atau perubahan regimen dosis, atau penarikan produk '' [20],
yang meliputi obat alergi dan anafilaksis [21]. Reaksi yang merugikan non-alergi
yang dilaporkan oleh penulis seperti diare, mual, dan muntah juga disertakan. Kami
tidak menganggap reaksi Jarisch-Herxheimer sebagai reaksi yang merugikan, sebagai
mekanisme physiopathologic adalah terkait dengan reaksi T. protein pallidum
daripada penisilin [22].
Kami hanya termasuk penelitian yang memenuhi semua kriteria inklusi. Jika studi ini
tidak memberikan definisi yang jelas tentang efek samping, kami meninjau data
primer dan dinilai yang studi berisi data yang bisa dikategorikan menggunakan
kriteria kami. Setelah studi diterima untuk dimasukkan, tidak ada pasien yang
dipindahkan ke dalam atau keluar dari kelompok reaksi yang merugikan. Hasil
diambil sebagai kelompok dari masing-masing studi, pelaporan pasien-tingkat
individu itu tidak tersedia.

Sumber Informasi dan Strategi Pencarian

Kami mencari database berikut dari awal hingga Januari 2013: MEDLINE,
EMBASE, Scopus, Indeks Kumulatif untuk Keperawatan dan Sekutu Kesehatan
Sastra (CINAHL), Reaksi Pharmacovigilance Insight (melalui OVID), Cochrane
Central Regis-ter dari Controlled Trials (CENTRAL), metaRegister Clinical Trials
sekarang (mRCT), Amerika Latin dan Karibia Pusat pada Ilmu Kesehatan Informasi
(LILACS) dan Ilmiah Elec-tronic Perpustakaan online (SciELO). Referensi studi
yang relevan juga disaring untuk kelayakan. Strategi pencarian untuk MEDLINE
(melalui PubMed) disajikan pada Tabel S1. Strategi ini diadaptasi untuk mencari di
database lain.

Seleksi studi
Dua peneliti independen meninjau studi diambil berdasarkan analisis dari judul dan
abstrak (MCM dan MCRS). Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsensus
penulis atau olehresensi ketiga (TFG).
Data Proses Collection
Kami menciptakan bentuk ekstraksi data untuk merakit ditetapkan sebelumnya
informasi yang relevan dari studi: negara, desain penelitian, tanggal pendaftaran,
populasi, rejimen penisilin, ukuran sampel dan reaksi yang merugikan. Salah satu
penulis diekstraksi data (TFG) dan yang lain (MTS) mengkonfirmasi informasi
diekstrak. Kami menghubungi penulis yang sesuai studi untuk memperoleh data
tambahan yang tidak tercantum dalam laporan. Kami diberi label penelitian sebagai ''
dikonfirmasi beberapa eksposur '' jika semua pasien dari penelitian ini menerima
lebih dari satu dosis penisilin.

Risiko Bias dan Kualitas Bukti Penilaian

Untuk menilai risiko bias dalam uji klinis acak, kita dianggap alat Cochrane
Collaboration ini [23]. Untuk studi observa-tional kami menilai: kriteria kelayakan,
pengukuran eksposur dan hasil, pengendalian pengganggu, dan tindak lanjut [24].
Kami menggunakan Grading Rekomendasi Pengkajian, Pengembangan dan
pendekatan Evaluasi (GRADE) untuk menilai kualitas dari bukti [25]. Metode ini
tarif kualitas bukti yang tinggi, sedang, rendah atau sangat rendah. Kami peringkat
hasil sebagai kritis, penting atau tidak penting dan kemudian dinilai keterbatasan
studi (risiko bias), inkonsistensi, indirectness bukti, ketidaktepatan, bias publikasi,
dan faktor-faktor yang dapat meningkatkan kualitas bukti. Penilaian kualitas
dianggap ketika menafsirkan temuan.

Analisis Data
Hasil utama diukur adalah kejadian efek samping yang serius pada wanita hamil
karena pengobatan dengan benzatin penisilin untuk mencegah sifilis kongenital.
Sebagai efek samping yang serius kita dianggap anafilaksis dan kematian, tapi kami
tidak meringkas mereka sebagai hasil komposit.
Risiko absolut dari studi individu dihitung kembali dan disajikan bersama dengan
interval kepercayaan 95% (95% CI) dengan uji Mid-P [26]. Dari interval keyakinan
yang dihasilkan, kami melakukan meta-analisis oleh model efek acak menggunakan
metode DerSimonian dan Laird [27]. Seperti kejadian itu kecil, kami disesuaikan
nilai-nilai dengan fungsi logaritma eksponensial dan alami [28]. Kami melakukan
semua analisis pada STATA (v. 10.1) paket statistik. Chi2,I2 dan Tau2 tes dihitung
untuk memperkirakan heterogenitas. Kami melakukan analisis sensitivitas untuk
mengidentifikasi potensi sumber heterogenitas di studi.

Hasil

Seleksi Studi
pencarian literatur kami mengidentifikasi 2.765 artikel (Gambar 1). Setelah
screening judul dan abstrak, 71 dipilih untuk penilaian teks lengkap [29-99], dan 13
termasuk dalam review (N = 3.466.780 pasien) [87-99].
Gambar 1. Hasil pencarian, pemilihan dan inklusi studi di review.

Karakteristik Studi
Kita tidak bisa mengidentifikasi studi yang tujuan utamanya adalah untuk mengukur
kejadian efek samping pada wanita hamil dengan sifilis diobati dengan benzatin
penisilin. Studi yang termasuk wanita hamil bertujuan untuk menilai efektivitas
penisilin benzatin untuk mencegah sifilis kongenital, dan kejadian efek samping
tercatat sebagai titik akhir sekunder. Semua penelitian yang termasuk dalam review
kami memiliki desain kohort, baik calon atau retrospektif. The benzatin penisilin
rejimen bervariasi dari 1 sampai 4 dosis 1,2 juta unit internasional (MIU) dan
penggunaannya dibandingkan dengan tidak ada pengobatan atau eritromisin, atau
tidak ada perbandingan dilakukan. Tabel 1 menggambarkan karakteristik utama dari
studi termasuk.

Kualitas Bukti

Kualitas bukti dari semua hasil itu dianggap sangat rendah (Tabel 2). Kualitas dinilai
turun dari rendah, karena desain observasional studi, untuk sangat rendah, karena
keterbatasan (terutama pada pengukuran hasil, sebagai studi tidak dirancang untuk
melaporkan kejadian efek samping pada wanita hamil), inkonsistensi (heterogenitas
yang tinggi), dan indirectness (populasi berbeda dari wanita hamil dengan sifilis).
Risiko mutlak dari Studi Individu dan Pooled HasilStudi tidak melaporkan hal
apapun dari anafilaksis atau kematian pada wanita hamil diobati dengan benzatin
penisilin. Insiden efek samping pada populasi ini disajikan pada Tabel 3. Total 1.244
perempuan dinilai dan hanya satu kasus ruam kulit dilaporkan. Seperti semua studi
memiliki peristiwa null, meta-analisis itu tidak mungkin.
Dalam studi yang tujuan utamanya adalah untuk mengevaluasi kejadian efek samping
dari pengobatan benzatin penisilin, tidak ada wanita hamil dimasukkan. Dari
2.028.982. pasien yang diobati dengan penisilin benzatin, 4 meninggal karena reaksi
yang merugikan (Tabel 4). Risiko absolut dari studi individu berkisar antara 0% (95%
CI: 0% -0,274%) ke 3,125% (95% CI: 0,156% -14,460%) dan risiko menggenang
kematian adalah nol (I2 = 0%) .
Lima puluh empat pasien dari 2.028.982 diobati dengan penisilin menderita
anafilaksis. Di studi, risiko absolut berkisar antara 0% (95% CI: 0% -0,004%) ke
3,125% (95% CI: 0,156% -14,460%). Studi yang termasuk pasien dengan beberapa
eksposur terhadap penisilin memiliki insiden yang lebih tinggi dari anafilaksis
[90,92]. Risiko dikumpulkan dari meta-analisis adalah 0,002% (95% CI: 0% -
0,003%; I2= 12%); dari perkiraan ini kita bisa mengharapkan 0-3 kasus anafilaksis
per 100.000 pasien yang diobati.
Untuk setiap reaksi yang merugikan 6377 kasus yang diamati antara 3.465.322 pasien
yang diobati (Tabel 5); tidak ada wanita hamil yang dinilai. Risiko absolut berkisar
antara 0% (95% CI: 0% - 0,274%) ke 18,750% (95% CI: 7,968% -34,980%) antara
studi. Risiko lebih tinggi pada studi yang termasuk pasien dengan dikonfirmasi
beberapa eksposur terhadap penisilin [90,92,95,99], jika dibandingkan dengan yang
di mana pasien menerima satu dosis penisilin atau paparan beberapa penisilin tidak
dikonfirmasi [87 -89,94,95].
Risiko dikumpulkan untuk setiap reaksi yang merugikan adalah 0,169% (0,073% -
0,265%; I2 = 97%). Heterogenitas statistik yang sangat tinggi. Dalam analisis
sensitivitas kita meneliti efek dari studi yang lebih tua, tingkat perkembangan
ekonomi negara di mana penelitian dilakukan, tahap penyakit, dan dosis regimen. Hal
ini jelas bahwa studi yang dilakukan dalam beberapa dekade dan pengaturan yang
berbeda, dan ini mungkin penyebab utama dari heterogenitas kami menemukan, tapi
kami tidak bisa mengidentifikasi sumber-sumber statistik heterogenitas, juga tidak
bisa kita memperoleh hasil yang lebih homogen dari analisis sensitivitas
Diskusi
Temuan kami menunjukkan bahwa kejadian efek samping serius untuk penisilin
benzathine pada wanita hamil sangat rendah: tidak ada kasus yang parah atau fatal
yang dilaporkan. Pada populasi umum, populasi penelitian dengan ukuran sampel
yang lebih besar, risiko efek samping yang serius juga kecil, dan risiko menggenang
kematian akibat pengobatan penisilin adalah hampir nol. Kami nilai kualitas bukti
sebagai sangat rendah, sehingga klasifikasi bukti final sebagai tidak meyakinkan.
Studi yang dinilai efektivitas penisilin benzatin pada wanita hamil tidak berencana
ukuran sampel untuk mengukur reaksi yang merugikan, karena kekuatan statistik
untuk mendeteksi reaksi yang merugikan frekuensi rendah adalah suboptimal [100].
Selanjutnya penelitian yang dirancang dengan baik dapat mengubah atau
mengkonfirmasi temuan [25]. tidak ada; studi melaporkan empat peristiwa di lebih
dari dua juta pasien. Namun meta-analisis - bobot peristiwa oleh masing-masing
populasi penelitian - mengakibatkan pembulatan hasil nol.
Studi termasuk dilakukan dalam beberapa dekade yang berbeda, dan berbeda rejimen
benzatin penisilin dan tahap penyakit dinilai.Ada kemungkinan bahwa diagnosis
reaksi yang merugikan bervariasi di seluruh studi, serta persiapan benzatin penisilin
dan komponen tambahan, dengan variasi yang lebih besar dalam studi yang lebih tua.
Bias pengukuran yang mungkin dapat berasal dari desain penelitian, tetapi faktor ini
tidak dapat diselidiki karena rendahnya jumlah retrospektif dibandingkan dengan
studi prospektif. Keragaman klinis dan metodologis seperti mungkin menjelaskan
heterogenitas diamati pada hasil reaksi yang merugikan dan menimbulkan
kekhawatiran tentang validitas eksternal dari data [23,28].
Mengingat efektivitas secara luas didokumentasikan benzatin penisilin dalam
mencegah merugikan kehamilan pada ibu dengan sifilis seperti lahir mati, kelahiran
prematur, kematian perinatal dan sifilis kongenital [5-9], membatasi akses ke
penisilin benzathinekarena kekhawatiran tentang reaksi penisilin yang merugikan
tidak dapat dibenarkan . Namun, dalam semua pengaturan yang penisilin
benzathinediberikan, sangat penting bahwa penyedia memiliki pelatihan yang
memadai dan sumber daya untuk memberikan suntikan steril dan mengelola-ment
anafilaksis. Sebuah komponen dari pelatihan tersebut harus mencakup penilaian rutin
sejarah reaksi alergi terhadap antibiotik termasuk penisilin. Riwayat alergi penisilin
tampaknya ukuran skrining yang baik untuk memprediksi kemungkinan reaksi yang
serius. Mereka yang memiliki riwayat positif dari alergi penisilin masih mungkin
mendapat manfaat dari pengujian hipersensitivitas ditargetkan untuk mengecualikan
alergi benar, jika tersedia [18].
Meskipun risiko kematian dan reaksi yang merugikan yang serius karena penisilin
benzathinetampaknya sangat rendah, diperlukan penelitian untuk secara khusus
menentukan dan memantau kejadian efek samping pada ibu hamil, termasuk lebih
jelas memahami-ing dari tingkat ringan, efek samping sedang dan berat. Database
medis yang besar, misalnya, bisa memberikan perkiraan yang lebih baik dari kejadian
efek samping pada populasi [103.104]. Selain itu, negara-negara harus
mempertimbangkan secara aktif mon-itoring frekuensi efek samping karena
benzathine administrasi penisilin pada wanita hamil melalui sistem
pharmacovigilance [105].
Hal ini juga masuk akal bahwa peneliti termasuk insiden dan jenis reaksi yang
merugikan sebagai salah satu hasil ketika merancang studi prospektif penggunaan
penisilin benzatin dalam kehamilan.
Pasien dengan beberapa eksposur ke penisilin benzathinememiliki insiden yang lebih
tinggi dari efek samping. Temuan yang berkorelasi dengan data klinis di mana pasien
dengan lebih sering terpapar penisilin memiliki kesempatan lebih tinggi mengalami
reaksi merugikan [101].
Sebagian besar studi tidak memiliki peristiwa efek samping yang serius, yang
menghambat summarization dari risiko. Untuk melakukan meta-analisis, kami
mencoba pendekatan yang berbeda, seperti mengganti nol acara dengan 0,5 [102],
dan tidak termasuk studi tanpa kejadian dari analisis. Upaya tersebut berlebihan risiko
dan kami menganggap hasil tersebut tidak memadai. Metode DerSimo-nian dan Laird
[27], dihitung dari interval kepercayaan dari studi individu, adalah model terbaik
untuk memperkirakan risiko dan terpilihuntuk memperkirakan risiko menggenang.
Bahkan dengan menggunakan metode itu, dalam situasi dengan tingkat yang sangat
rendah seperti risiko kematian pada populasi umum, estimasi pooled mengakibatkan ''
nol '' risiko.
Dalam kepustakaan ini menemukan banyak informasi penelitian yang dapat
menambahkan pengetahun lebih terhadap bukti saat ini jika kejadian dan jenis reaksi
buruk telah dicatat secara sistematis [58-61,67-75,80-82].
Kesimpulan
Tidak ada hasil yang merugikan terhadap penisilin benzathine pada ibu hamil dan
pada populasi umum kejadiannya sangat rendah. Untuk praktik klinis dan kebijakan
kesehatan masyarakat, temuan kami menunjukkan bahwa risiko reaksi merugikan
tidak melebihi manfaat penggunaan penisilin benzathine untuk pengobatan sifilis ibu
dan pencegahan sifilis kongenital. Otoritas kesehatan harus menghilangkan hambatan
kebijakan apapun terhadap pemberian penisilin benzathine. Penelitian selanjutnya
tentang penggunaan penisilin harus mencatat kejadian dan jenis reaksi buruk selama
kehamilan. Upaya penelitian semacam itu cenderung memperkuat bukti yang ada