PENELITIAN ORIGINAL LATAR BELAKANG Diperkirakan 29.100.

000 orang atau 9,3%

dari AS populasi memiliki diabetes, yang memberikan kontribusi
Ikhtisardari GLP-1 untuk beban medis dan keuangan yang cukup besar. DM tipe 2
ditandai dengan resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin
Reseptor Agonis menyebabkan hiperglikemia. Kehadiran resistensi insulin sangat
berkorelasi dengan obesitas.
untuk Pengobatan TUJUAN: Artikel ini tersedia glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
reseptor agonis dan peran mereka dalam pengelolaan pasien
Pasien dengan dengan diabetes, untuk membantu memandu pemilihan agen
yang paling cocok untuk pengobatan individual pasien dengan

Diabetes Tipe 2 diabetes tipe 2.

Kelvin Lingjet Tran, DO; Young Dalam Park,
DO; Shalin Pandya, DO; Navin John Muliyil,
DO; Brandon David Jensen, DO; Kovin
Huynh, DO; Quang T. Nguyen, DO, FACP,
WAJAH, FTOs
Stakeholder Perspective, halaman 187
Am Kesehatan ObatManfaat. 2017; 10 (4): 178-188
www.AHDBonline.com
DISKUSI: Artikel ini meninjau bukti dari fase 3 percobaan klinis
untuk masing-masing 5 GLP-1 re-ceptor agonis dengan
membandingkan mereka terhadap satu sama lain dan dengan
terapi lain yang sudah ada, termasuk metformin, dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, dan sulfonilurea. Terapi berbasis
incretin telah muncul sebagai agen menarik untuk pengobatan
diabetes tipe 2. Mereka menargetkan hormon GLP-1, yang ikut
bertanggung jawab atas pelepasan insulin dan untuk menghaluskan
hiperglikemia selama makan (yaitu, incretin ef-fect). 2 kelas terapi
berbasis incretin saat ini tersedia adalah GLP-1 reseptor agonis dan
DPP-4 inhibitor, yang mencegah kerusakan GLP-1. Kedua kelas
pilihan yang menarik, mengingat efek glu-cose-menurunkan mereka
tanpa efek samping hipoglikemia dan berat badan. Berbeda mecha-
mekanisme-tindakan terapi ini menghasilkan khasiat umumnya
lebih besar dengan agonis GLP-1 reseptor, meskipun dengan
mengorbankan sedikit meningkat gejala gastrointestinal. Agen ini
mengerahkan efek mereka dengan glukosa tergantung pelepasan
insulin improvisasi-ing, menekan pelepasan glukagon, menekan
keluaran glukosa hepatik, dan mengurangi tingkat pengosongan
lambung, sehingga mengurangi nafsu makan. Saat ini, 5 GLP-1
reseptor yang lalu-nists yang tersedia, termasuk exenatide,
liraglutide, albiglutide, dulaglutide, dan lixisenatide; semaglutide
akan segera menjadi tersedia sebagai agen terbaru. Dengan
pengecualian dari diteliti lisan semaglu-pasang, yang telah
menunjukkan hasil yang menjanjikan, 5 agen lain diberikan sebagai
suntikan subkutan, pada interval dosis yang berbeda.
KESIMPULAN: Saat ini, 5 agonis GLP-1 reseptor yang tersedia
untuk digunakan di Amerika Serikat. Meskipun mereka semua di
kelas obat yang sama, beberapa perbedaan yang signifikan ada
di antara berbagai GLP-1 reseptor agonis. Pilihan spesifik GLP-
1 reseptor agonis akan tergantung pada preferensi pasien, efek
samping poten-esensial, dan biaya.

KATA KUNCI: albiglutide, diabetes, DPP-4 inhibitor, dulaglutide,

Naskah diterima April 3, 2017 Diterima dalam bentuk akhir April 21, 2017
exenatide, agonis GLP-1 reseptor, incretin berbasis terapi, insulin,
liraglutide, lixisenatide, metformin, semaglutide, sulfonilurea, diabetes
Pengungkapan berada di akhirteks:
tipe 2
Diperkirakan 29.100.000 orang atau 9,3% dari Penduduk
AS memiliki diabetes, yang memberikan kontribusi
untuk beban medis dan keuangan yang cukup besar.1
Tipe 2
Dr Tran, Dr Park, Dr Pandya, Dr Muliyil, Dr
Jensen, dan Dr Huynh adalah Warga, Departemen
of Internal Medicine, Lembah Hospital Medical
Center, Las Vegas, NV; Dr Nguyen adalah Direktur
Medis, Las Vegas Endokrinologi, Associate
Professor Klinis, Klinik Pendidikan, AZCOM, dan
Ajun Associate Professor of Endocrinology, Touro
University Nevada.
diabetes mellitus ditandai dengan resistensi insulin, dan
oleh beberapa penurunan sekresi insulin menyebabkan
hiperglikemia. Kehadiran resistensi insulin sangat
berkorelasi dengan obesitas.1
Sebuah tantangan yang signifikan dalam pengobatan
diabetes adalah menghindari perkembangan hipoglikemia,
terutama dengan sulfonilurea dan insulin. Komplikasi hypo
glikemia termasuk ketidaksadaran, kerusakan otak, dan
bahkan kematian jika tidak diobati.1 efek associ merugikan
lainnya diciptakan dengan pengobatan diabetes adalah berat
badan, yang terjadi dengan sebagian besar agen antidiabetes,
termasuk sulfonil
 Copyright © 2017 oleh Terlibat Healthcare Communications, LLC; dilindungi oleh hukum hak cipta AS.
Fotokopi, penyimpanan, atau transmisi dengan cara magnetik atau elektronik sangat dilarang oleh hukum.
178 l Amerika Kesehatan & Obat Manfaat l www.AHDBonline.com Juni 2017 l Vol 10, No 4
Obat Kepatuhan dan Ketekunan dalam iabetes

urea, insulin, dan thiazolidinediones.2 Karena obesitas
berhubungan erat dengan diabetes, khasiat obat ini dalam
mengobati ing diabetes menjadi sebagian terbatas karena
link mereka untuk mendapatkan berat badan.2
Biaya juga merupakan pertimbangan penting ketika
memilih di antara banyak obat antidiabetes. Tabel 1 com
pares biaya agen diabetes. Glukagon-like peptide (GLP) -1
reseptor agonis umumnya agen sive paling expen. Dari
catatan, biaya Soliqua 100/33 (glargine insulin dan injeksi
lixisenatide), yang merupakan tion combina dari glargine
insulin dan GLP-1 reseptor agonis, sebanding dengan agonis
GLP-1 reseptor lain yang diberikan sebagai monoterapi. Biaya
agen antidiabetes individu dapat bervariasi tergantung pada
asuransi, al meskipun kupon sering tersedia untuk
pengurangan biaya yang signifikan. Meskipun biaya obat
diabetes (dan persediaan terkait) adalah signifikan (12% dari
keseluruhan biaya mengobati diabetes didiagnosis), biaya
mengobati komplikasi diabetes (18%) dan rawat inap yang
berhubungan dengan diabetes (43%) adalah lebih besar.3 Oleh
kare
na itu, lebih hemat biaya untuk pasien ketika diabetes mereka
ap propriately dikendalikan dengan obat-obatan, yang
diperlukan.
The Alasan untuk GLP-1 Reseptor Agonis
Patologi diabetes tipe 2 melibatkan sifat-sifat yang diwariskan
dan faktor lingkungan. Sebagian besar tients pa dengan diabetes
tipe 2 memiliki risiko genetik untuk resistensi insulin; Namun,
risiko untuk diabetes juga memburuk dengan bertambahnya usia
dan berat badan.2 Pasien obesitas memiliki ipocytes iklan yang
lebih, yang melepaskan leptin, adiponektin, tumor necrosis factor-
alpha, dan resistin, dan hormon ini diduga untuk lebih
berkontribusi untuk resistensi insulin.
Selama periode hiperglikemia, ada peningkatan dalam
transportasi glukosa ke dalam sel beta pankreas, yang
mengarah ke sekresi insulin. Hal ini juga diakui bahwa kontrol
yang buruk terus hiperglikemia menyebabkan penurunan
fungsi sel beta, yang kemungkinan akibat dari penurunan
ekspresi gen insulin dan penurunan tion produksi insulin. Oleh
karena itu, penting bahwa perubahan gaya hidup dan
perawatan dilaksanakan untuk mempertahankan euglycemia.
Diabetes yang tidak terkontrol akhirnya akan menyebabkan
komplikasi, seperti penyakit mikrovaskuler (yaitu, reti
nopathy, nefropati, dan neuropati), dan cardiovas cular (CV)
peristiwa dan hipertensi.
Sekresi insulin terjadi dalam 2 tahap. Tahap pertama terjadi
setelah makan, dinyatakan sebagai kenaikan langsung di
insulin berlangsung sekitar 10 menit. Hal ini fol melenguh
oleh tahap kedua, di mana insulin dilepaskan lebih lambat
dalam waktu lama. Pasien dengan diabetes tipe 2 telah nyata
mengurangi fase pertama secre insulin tion, yang
kemungkinan menjelaskan mengapa mayoritas memiliki per
konsentrasi glukosa postprandial sistently tinggi meskipun
kadar glukosa puasa relatif normal.4,5 The
OINTS
➤ Artikel ini mengulas agonis peptide-1 (GLP-1)
reseptor glucagon-like tersedia dan peran
mereka dalam pengelolaan pasien dengan
diabetes.
➤ Uji klinis menunjukkan keunggulan GLP-1
reseptor agonis untuk antidiabetes obat lain
dalamHbA1c, pengurangan penurunan tekanan
darah, dan penurunan berat badan, tanpa risiko
hipoglikemia.
➤ 5 GLP-1 reseptor agonis yang tersedia
termasuk exenatide, liraglutide, albiglutide,
dulaglutide, dan lixisenatide.
➤ A, agen lisan baru, semaglutide, saat ini
sedang FDA review dan akan segera menjadi
tersedia sebagai terbaru GLP-1 reseptor
agonis.
➤ Agonis GLP-1 reseptor pilihan berharga
untuk pengobatan diabetes tipe 2 sebagai
terapi tambahan atau sebagai monoterapi.
Tabel 1 Biaya Diabetes Obat, oleh Kelas
Biayapasokan 30-hari,
Obat/ golongan obat kisaran, $
Metformin 5-9
Insulin 145-650
Sulfonylureas 9-15
Pioglitazone 12-17
DPP-4 inhibitor 173-397
SGLT-2 inhibitor 432-443
GLP-1 reseptor agonis 492-684
DPP-4 menunjukkan dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like
peptide-1; SGLT-2, natrium-glukosa cotransporter-2.
Sumber:Biaya yang diperoleh dari GoodRx didasarkan pada pasokan 30-hari.
beta-sel di pankreas menanggapi ini dengan
meningkatkan respon insulin fase kedua.6 Namun,
vation ele berkepanjangan insulin dari hiperglikemia
persisten menyebabkan toksisitas sel beta dan
akhirnya memberikan kontribusi untuk resistensi
insulin.7 Intervensi yang meniru yang normal sekresi
fase pertama insulin, daripada tahap kedua, telah
berkorelasi dengan toleransi glukosa membaik.8
GLP-1 adalah hormon alami yang bertanggung
jawab untuk efek incretin. Efek incretin merupakan
respon untuk melepaskan lebih banyak insulin karena
kadar glukosa yang tinggi setelah makan. Studi
menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes tipe 2
memiliki efek incretin dilemahkan, mungkin karena
menurunnya tingkat aktif GLP-1.9 Bukti
menunjukkan bahwa GLP-1 mengatur ekspresi gen-
sel beta oleh di hibiting apoptosis sel beta, mencegah
sel beta glucolip otoxicity, dan meningkatkan fungsi
sel beta.10 GLP-1 telah terbukti menekan pelepasan
glukagon dan output glukosa hepatik.10 GLP-1 juga
menurunkan tingkatlambung
 Copyright© 2017 oleh Terlibat Healthcare Communications, LLC; dilindungi oleh hukum hak cipta AS.

Vol 10, No 4 l Juni 2017 www.AHDBonline.com l Amerika Kesehatan & Obat Manfaat l 179
Tabel 2 Tahap 3 Trials WAKTU dengan Exenatide ER16-22
Percobaan narkobaStudi Exenatide ER hasil-hasil vs obat pembanding
JANGKA Exenatide ER 2
WAKTU-1 mg lebih besar HbA1c pengurangan: -1,9% vs -1.5%
vsexenatide 10 penguranganlebih besar dalam profil lipid, kolesterol
mcg total, trigliserida
kontrol glukosa yang lebih baik, penurunan berat
dua kali sehari badan, sistolikdarah
penurunan tekanan
mengurangi mual konsentrasidarah,menghambat pelepasan glukagon
JANGKA lebih besar HbA1c penguranganw / exenatide ER: - postprandial, memperlambat laju pengosongan lambung,
WAKTU-2 exenatide ER vs 1.5% vs -0,9%
pioglitazone vs vs -1,2%
memperlambat laju penyerapan ent nutri dalam aliran darah,
penurunan berat badan yang lebih besar: -2,3 kg vs dan mengurangi nafsu makan. 12 Hal ini juga ditemukan untuk
sitagliptin; semua -0,8 kg vs2,8 kg
agendiambil Kurang mual (5% vs 10,8% vs 9,6%) mempromosikan proliferasi beta-sel dan neogenesis-sel islet
dengan metformin ada hipoglikemia w / exenatide ER
lebih besar HbA1c penguranganw / exenatide ER: -
dari sel prekursor.12
DURASI-3 Exenatide ER vs 1.5% vs -1,3% Exenatide pertama kali diperkenalkan sebagai suntikan dua
glargine insulin, tingkat hipoglikemia 3 × rendah w / exenatide ER kali sehari dari 5 mcg selama 1 bulan diikuti oleh 5 mcg atau 10
dititrasi dengan
tujuan mcg. Phar macokinetics menunjukkan tingkat plasma mencapai
<100 mg / dL konsentrasi puncak pada 2 sampai 3 jam setelah pemberian
HbA:1c pengurangan -1,53% vs 1,48% vs 1,63 vs%
DURASI-4 exenatide ER vs 1,15% dengan tingkat sisa terdeteksi selama 6 jam setelah
metformin vs Berat badan: -2,0 kg vs -2.0 kg vs 1,5 kg vs -0,8 kg Administration tion. Pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak
pioglitazone vs Mual & diare: 11,3% dan 10,9% w / exenatide ER
sitagliptin; semua cukup dikendalikan dengan sulfonylurea dan / atau metformin
dalam ada hipoglikemia besar terjadi diberi 0,08 mcg / kg suntikan subkutan exenatide, yang
naif pengobatan
pasien
menunjukkan penurunan yang signifikan pada postprandial
Pada 24 minggu, lebih besar HbA 1c pengurangan: - glukosa Plas ma (PPG) dan hemoglobin terglikasi(HbA1c). 12
DURASI-5 Exenatide ER vs 1,6% vs -0,9% Exenatide dipelajari dalam fase 3 percobaan klinis
Penurunan glukosa puasaGreater: -35 mg / dL vs -
exenatide;ini 12 mg / dL AMIGO I, II, dan III.12,13 Dalam semua 3 percobaan,
mirip dengan penurunan berat badan yang sama, efek samping
DURASI-1 kelanjutan terapi sebelumnya (dengan metformin saja,
Besar HbA1c pengurangan w / liraglutide: -1,48% vs-sulfonilurea saja, atau kombinasi keduanya) dibandingkan
DURASI-6 Exenatide ER 1,28%
Lebih pasien mencapai tujuan w / liraglutide:60% vsantara penambahan exenatide dan plasebo. exenatide
vsliraglutide 53%
penurunan berat badanlebih besar w / liraglutide Kelompokperlakuanmenunjukkan penurunan yang signifikan
ER menunjukkan extended-release;HbA1c,hemoglobin terglikasi. dalam konsentrasi PPG danHbA1c dibandingkan dengan
kelompok tempat bo. Mual adalah efek samping yang paling
mengosongkan dan sekresi asam, sehingga umum, dengan tingkat peningkatan mual di kelompok
mengurangi nafsu makan dan memberikan exenatide versus kelompok plasebo. Tingkat hipoglikemia
kontribusi untuk penurunan berat badan. GLP-1 pada AMIGO I, yang termasuk pasien yang telah menerima
yang terdegradasi oleh dipeptidyl peptidase (DPP) - metformin, yang sama antara exenatide dan kelompok
plasebo; Namun, dalam studi AMIGO III, yang termasuk
4, sehingga waktu paruh pendek, seperti yang
pasien yang memiliki sulfonylurea diterima dan bertemu
ditunjukkan pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan
terapi kombinasi Formin, pasien yang menerima exenatide
pada sukarelawan sehat.11 Hal ini telah menyebabkan
10-mg meningkat hipoglikemia (28% vs 13% pada kelompok
pengembangan DPP-4 inhibitor, yang menghambat
plasebo). Tidak ada perubahan denyut jantung, pres darah
degradasi GLP-
yakin, dan electrocardiograms dicatat. Kecil di lipatan di
1. GLP-1 telah dianggap sebagai modalitas
tingkat kortisol dinormalisasi dengan hari 28.12,13
pengobatan, tetapi memiliki waktu paruh sangat Buse dan rekan membandingkan exenatide 5 ug dua kali
pendek dan akan membutuhkan infus terus sehari selama 4 minggu dan kemudian 10 mg dua kali sehari
menerus.11 Hal ini telah menyebabkan setelahnya dengan plasebo pada pasien yang menerima
pengembangan GLP-1 reseptor agonis, yang secara glargine insulin.14 Insu lin glargine dititrasi untuk mencapai
struktural mirip dengan hormon alami untuk glukosa puasa <100 mg / dL pada dasar gorithm Treat-to-
memberikan efek menguntungkan tetapi berbeda
Target Percobaan al. Studi ini menunjukkan HbA1c
secara struktural untuk mencegah kerusakan oleh
DPP-4. pengurangandari 1,74% dengan exenatide dibandingkan
1,04% dengan plasebo. Tidak ada peningkatan yang
Artikel ini meninjau bukti yang tersedia untuk
signifikan dalam hipoglikemia atau penambahan berat badan
saat ini GLP-1 reseptor agonis. terjadi. Simi lar ke persidangan AMIGO, exenatide dikaitkan
dengan lebih banyak acara mual (41% vs 8%, masing-masing)
Exenatide
dan muntah (18% vs 4%, masing-masing) dibandingkan
exenatide (Byetta) merupakan turunan sintetis
plasebo.14
dari exen din-4 (diisolasi dari sekresi saliva dari Gila
mon ster kadal) dengan asam amino tumpang tindih Exenatide ER
53%.12 tahun 2005, menjadi yang pertama agonis Formulasi baru exenatide, exenatide extended- rilis (ER;
GLP -1 reseptor untuk kembali persetujuan ceive Bydureon) 2-mg injeksi seminggu sekali telah disetujui oleh
oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk FDA pada tahun 2012 sebagai terapi tambahan atau
pengobatan diabetes tipe 2. Sebagai NIST lalu dari monoterapi pada pasien dengan diabetes tipe 2.15 Exena
pankreas beta-sel dan perlawanan dari DPP-4 pasang ER mencapai tingkat terapeutik setelah 2 minggu, dan
inaktivasi, exenatide memiliki durasi yang lebih setelah 6 minggu obat mencapai suatukonsentrasi maksimum
lama dari tindakan dari GLP-1 dan potensi lebih dari
1000 kali lipat untuk glukosa ing lebih rendah dari
GLP-1.12 Exenatide telah terbukti untuk merangsang
produksi insulin dalam menanggapiglukosa
 Obat Kepatuhan dan Ketekunan dalam Diabetes Tabel 3 Tahap 3 LEAD Trials dengan Liraglutide28-33
lebih tinggi dari yang dicapai dengan injeksi tunggal exen Percoba
atide 10 mcg.15 Enam minggu setelah menghentikan an Studi obat Liraglutide hasil-hasil vs obat pembanding
pengobatan, konsentrasi serum exenatide sekali penurunan Liraglutide 1,2 mg Signifikan HbA1c pengurangan w / liraglutide 1,2 mg
LEAD-1 & & 1,8 mg:
mingguan untuk tingkat signifikan. 1,8 mg sekali
sehari vs 1,1% vs -0.4% w / rosiglitazone 4 mg
Tahap 3 uji klinis dari exenatide ER termasuk seri rosiglitazone 4 mg signifikan penurunan FPG & PPG w / liraglutide vs
JANGKA WAKTU, dan diringkas dalam Tabel 2.16-22 sekali sehari;
semua rosiglitazone
JANGKA WAKTU-1 dan -5 dibandingkan exenatide dua kali bersamaan hipoglikemia Kecil, <10%; mual, <11%; muntah,
sehari versus exenatide ER, yang menunjukkan bahwa mengambil <5%;
sulfonylurea, diare <8%
exenatide ER mengalami yang lebih besarHbA1c Liraglutide 1,2 mg noninferior HbA1c pengurangandalam kelompok
penurunandan kontrol glukosa yang lebih baik dibandingkan LEAD-2 & liraglutide: berarti
dengan formulasi dua kali sehari. Dura SI-2 dan -4 1,8 mg vs penurunan, -1%
glimepiride 4 mg; Berat badan -2,8 kg w / 1,8 mg liraglutide vs 1,0 kg
dibandingkan exenatide ER dengan obat lain dia betic lisan, semua w/
termasuk pioglitazone, sitagliptin, dan metformin, yang bersamaan
mengambil glimepiride
menunjukkan efikasi yang sebanding dalam mengurangiHbA1c peristiwa Kurang hipoglikemik dalam kelompok
metformin liraglutide: 3% vs 17%
dan secara signifikan mengurangi berat badan.16-21 w / glimepiride
Peningkatan mual pada kelompok liraglutide
Exenatide dikaitkan dengan peningkatan gastro Liraglutide 1,2 mg HbA1c pengurangan: -0,84% & -1,23% w / liraglutide
intestinal (GI) efek samping, termasuk mual, vom Iting, LEAD-3 & 1,2 mg &
1,8 mg sekali
dan diare,16-21 seperti yang diharapkan dari kelas GLP-1. sehari 1,8 mg vs 0,51% w / glimepiride 8 mg
vs glimepiride 8
Mual adalah yang paling menonjol selama beberapa mg ada peristiwa hipoglikemik besar
minggu pertama terapi dan diminimalkan dengan titrasi signifikan kurang minor hipoglikemia: 8% & 12% vs
sekali sehari 24%
dosis bertahap. Dalam JANGKA WAKTU-2 dan -4, tidak Liraglutide 1,2 mg
LEAD-4 & HbA:1c pengurangan -1.5% vs -0.5%
ada ferences dif signifikan dilaporkan di tingkat 1,8 mg vs
plasebo;
FPG signifikan dan pengurangan PPG w / 1.2-mg &
1.8 mg
hipoglikemia antara exenatide ER dan metformin, semua secara
pioglitazone, atau sitagliptin.18,20 DURASI-3 dibandingkan bersamaan liraglutide
mengambilmetfor pengurangan berat badantubuh: -1.0 kg & -2,0 kg w
exenatide ER dengan insulin glargine, menunjukkan 3 kali min / liraglutide 1,2
lebih sedikit hypoglyce peristiwa mic dengan GLP-1 dan rosiglitazone mg & 1,8 mg vs + 0,6 kg berat badan w / plasebo
sistolik BP pengurangan: -6,7 mm Hg & -5,6 mm Hg
w/
inhibitor dari pada insu lin kelompok glargine.19 liraglutide 1,2 mg & 1,8 mg vs -1,1 mm Hg w
injeksi-situs Mild pruritus diamati lebih sering dengan /plasebo
hipoglikemiaKecil: 7,9% & 9% vs 5,1%
exenatide ER, tetapi diselesaikan dengan pengobatan con ada peristiwa hipoglikemik besar
tinuation.17 Meskipun kekhawatiran untuk hubungan yang HbAsignifikan lebih1c penguranganbesar:-1,33% vs
LEAD-5 liraglutide 1,8 mg -1,09%
mungkin dari exenatide dan agonis GLP-1 reseptor lain Penurunan berat badan secara signifikan lebih
vs glargine insulin; besar w / liraglutide: -1,39 kg vs
dengan peningkatan risiko pankreatitis, ini tidak diamati semua secara
dalam uji coba DURASI.15 bersamaan 3,43 kg
mengambil
metformin pengurangan sistolik BP: -4 mm Hg vs 0,5 mm Hg
Liraglutide dan glimepiride
Mayor & minor tarif hipoglikemia: 0,06 & 1.2 vs 0 &
1,3
Liraglutide (Victoza) adalah analog terasilasi dari GLP-1 peristiwa / pasien per tahun
yang memiliki 97% asam amino identitas ke endog enous LEAD-6 Liraglutide 1,8 mg signifikan1c penguranganHbA:-1,12% vs -0,79%
vs exenatide 10
GLP-1 analog. Pada tahun 2009, itu adalah kedua GLP-1 ug lebih besar FPG pengurangan vs exenatide
dua kali sehari, Berat badan: 3.24 kg vs 2,87 kg (perbedaan tidak
agonis disetujui oleh FDA untuk pengobatan diabetes tipe 2. semua signifikan)
Liraglutide adalah long-acting GLP-1 recep tor agonis yang secara bersamaan Secara signifikan kurang minor hipoglikemia w /
mengambil liraglutide: 25,5%
diberikan sekali sehari sebagai subcutane injeksi ous berbeda metformin dan vs 33,6%
suntikan untuk dua kali sehari dari formulasi exenatide 2 pasien yang memakai exenatide & sulfonylurea
sulfonylurea memiliki besar
pertama.23 Liraglutide telah laporan ed untuk meningkatkan hipoglikemia
Kurang mual w / liraglutide
massa sel beta pada model hewan melalui replikasi sel beta
BP menunjukkan tekanan darah; FPG, glukosa plasma
berkerut dan mengurangi apoptosis.24 Dalam sebuah studi puasa;HbA1c,hemoglobin terglikasi; PPG, glukosa postprandial.
dengan berat badan normal dan tikus obesitas, liraglutide
dikaitkan dengan pengurangan asupan makanan, yang sebagai terapi tambahan dan sebagai monoterapi,
mengakibatkan penurunan berat badan sekitar 15%.25 Studi dikaitkan dengan penurunan yang signifikan
praklinis menunjukkan peningkatan dalam sekresi insulin
padaHbA,1c tingkat pres darah yakin, glukosa
pertama dan kedua fase, menyiratkan bahwa liraglutide
plasma puasa (FPG), dan tingkat PPG.28-33
menyebabkan peningkatan sekresi insulin phasic bi dalam Liraglutide lebih unggul glargine insulin dan dua
menanggapi hiperglikemia.26,27
kali-dai ly exenatide dalamHbA.1c pengurangan
The Liraglutide Effect dan Aksi di Diabetes (LEAD)
Berat badan adalah serupa antara liraglutide dan
Program terdiri dari 6 fase 3 percobaan klinis, yang dirangkum kelompok exenatide, tetapi penurunan berat badan
dalam Tabel3.28-33 Liraglutide, mengingat yang lebih besar terlihat dengan liraglutide
dibandingkan dengan insulin glargine.28-33
Uji coba LEAD menunjukkan bahwa risiko untuk
hypoglyce mia rendah dengan liraglutide dan secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan
sulfonilurea atau exenatide dua kali sehari.28-33
Seperti exenatide, liraglutide dikaitkan dengan
peningkatan efek samping GI, termasuk mual dan
muntah, yang umumnya ringan dan sementara.
Sebanyak 3,4% dari tients pa menerima liraglutide
dalam tahap 3 percobaan mengundurkan diri karena
mual.30 Secara umum, efek samping GI dapat
dikelola dengan memulai pada dosis yang lebih
rendah dari liraglutide dan kemudian secara bertahap
meningkatkan dosis. Liraglutide adalah
 Hak Cipta © 2017 oleh Terlibat Healthcare Communications, LLC; dilindungi oleh hukum hak cipta AS.
Fotokopi, penyimpanan, atau transmisi dengan cara magnetik atau elektronik sangat dilarang oleh hukum.
Vol 10, No 4 l Juni 2017 www.AHDBonline.com l Amerika Kesehatan & Obat Manfaat l 181
LINIK kalsitonin, tapi pola ini tidak terlihat pada manusia.
Studi tindak lanjut telah meyakinkan definitif
menentukan penyebab-dan-efek kembali
Tabel 4 Tahap 3 Trials HARMONY dengan Albiglutide39-46
Albiglutide hasil-hasil vs obat
Percobaan narkobaStudi pembanding
HARMONY Albiglutide 30 mg vs
-1 plasebo HbA1c:-0,8%vs -0.1%
Hiperglikemia peristiwa: 24,4% vs 47,7%
ada perbedaan yang signifikan dalam
perubahan berat badan
Semua peristiwa GI: 31,3% vs 29,8%
Diare: 11,3% vs 8,0%
Mual: 10,7% vs 11,3%
muntah: 4% vs 4%
HARMONY Albiglutide 30 mg vs
-2 albiglutide HbA1c:-0,84% vs -1,04%
Tidak ada perubahan signifikan dalam
50 mg vs plasebo berat badan w / 2
albiglutide dosis
mual, diare, muntah,hipoglikemia Similar
tingkatpada semua kelompok, termasuk
plasebo
HARMONY Albiglutide 30 mg vs HbA1c:-0,9% vs -0.4% vs -0.3% (vs
-3 sitagliptin plasebo)
perubahan Berat: -1,21 kg vs -0,86 kg vs
100 mg vs glimepiride 2 mg + 1,17
vs plasebo; semua secara
bersamaan kg vs -1.0 kg
mengambil metformin tarif Hiperglikemia: 25,8% vs 36,4% vs
32,7% vs 59,2%
Diare: 12,9% vs 8,6% vs 10,9% (vs
plasebo)
Mual: 10,3% vs 6,2% vs 10,9% (vs
plasebo )
HARMONY Albiglutide vs glargine
-4 insulin HbA1c:-0,7% vs -0.8%
dititrasi untuk
berpuasaplasma: perubahan Berat -1.0 kg vs 1,5 kg
tujuan glukosa dari 100 mg /
dL Hipoglikemia: 17,5% vs 27,4%
HARMONY Albiglutide 30 mg dititrasi
-5 hingga HbA:1c pengurangan -0,87% vs plasebo
50 mg vs pioglitazone 30 HbA1c 0,25 vs pioglitazone: tidak
mg memenuhi
dititrasi hingga 50 mg;
semua kriteria noninferiority
bersamaan mengambil
metformin ± Hipoglikemia: 14% vs 25% vs 14%
perubahanBerat: -0,42 kg vs 4,4 kg vs -
glimepiride 4 mg 0.4 kg
HARMONY Albiglutide 30 mg dititrasi
-6 hingga HbA1c:-0,82% vs -0,66%
50 mg vs lispro insulin 3
×harian: perubahan Berat -7,3 kg vs 0,81 kg
disesuaikan per tingkat
glukosa hipoglikemia berat: 0 vs 2 peristiwa
Mual: 11,2% vs 1,4%
Muntah: 6,7% vs 1,4%
reaksi Injection-situs : 9,5% vs 5,3%
HARMONY Albiglutide 30 mg dititrasi
-7 hingga HbA1c:-0,78% vs -0,99%
50 mg vs liraglutide 0,6 mg reaksi Injeksi-situs: 12,9% vs 5,4%
dititrasi sampai dengan 1,8
mg; semua efek samping GI: 35,9% vs 49%
secara bersamaan
mengambil metformin ±
sulfonylurea ±
thiazolidinedione
HARMONY Albiglutide vs sitagliptin
-8 dengan HbA1c:-0,83% vs -0,52%
GFR> 60 mL / menit, GFR Waktu untuk menyelamatkan
30-59 hiperglikemia lagi w / albiglutide
mL / menit, GFR 15-29 mL /
menit; semua Semua kejadian buruk: 51,7% vs 25,2%
± obat oral diabetes Diare: 10% vs 6,5%
Mual: 4,8% vs 3,3%
Muntah: 1,6% vs 1,2%
Hipoglikemia: 24,1% vs 15,9%
(sulfonilurea:
22,5% vs 14,2% , tidak ada sulfonylurea:
4% vs 4%)
perubahan Berat: -0,79 kg vs -0,19 kg
GFR menunjukkan laju filtrasi glomerulus; GI, gastrointestinal;HbA1c,hemoglobin
terglikasi.

terkait dengan pembentukan antibodi lebih rendah

dari exena pasang, mungkin karena lebih besar
(97%) asam amino identitas dari GLP-1 manusia.34
Exenatide memiliki identitas urutan lebih rendah
dari liraglutide, yang mungkin mantan polos
kejadian pembentukan antibodi anti-exenatide di
hingga 43% dari pasien exenatide-diobati.35
Ada beberapa laporan kasus liraglutide-associ
diciptakan pankreatitis. Studi pada hewan pengerat
menunjukkan bahwa liraglutide menginduksi
proliferasi C-sel dan adenoma tiroid meduler dan
karsinoma melalui GLP-1 reseptor agonis dan rilis
lationship antara liraglutide dan pankreatitis, karena pasien
dengan diabetes tipe 2 telah memiliki 3 kali lipat risiko
berkerut untuk pankreatitis.36 Dalam sidang LEADER, glutide
lira diambil selama 3,5 tahun dikaitkan dengan penurunan
23% dalam acara CV, pengurangan 22% di CV ity fana, dan
pengurangan 15% dalam semua penyebab kematian.37
Albiglutide
Albiglutide (Tanzeum) adalah GLP-1 agonis yang telah
disetujui oleh FDA pada tahun 2014 sebagai pengobatan
tambahan untuk diabetes; itu diberikan sebagai injeksi
mingguan.38 Albiglutide memiliki 97% homologi asam amino
se quence dari GLP-1. Sebuah substitusi asam amino tunggal
(ala sembilan untuk glisin) merender albiglutide tahan
terhadap DPP-4- dimediasi degradasi protein, sehingga lebih
lama paruh. Setelah injeksi subkutan dosis 30 mg tunggal,
pasien dengan diabetes tipe 2 mencapai maxi ibu konsentrasi
plasma rata-rata 3 sampai 5 hari setelah Administration tion.
Konsentrasi plasma mencapai keadaan stabil dalam waktu 3
sampai 5 minggu diulang administrasi seminggu sekali.
Albiglutide saat ini tersedia sebagai 30-mg dan 50 mg injeksi
seminggu sekali.38
Albiglutide diuji dalam fase HARMONY 3 uji klinis, yang
terdiri 8 studi(Tabel4).39-46 HARMONY-2 menunjukkan
keunggulan albiglu pasang monoterapi untuk diet dan latihan
dalam glikemik con trol.40 Dalam HARMONY-3, albiglutide
seminggu sekali add-on terapi adalah noninferior untuk
sitagliptin sekali sehari dan glimepiride sekali sehari untuk
mengurangiHbA1c tingkatdi tients pa tidak cukup
dikendalikan dengan metformin saja,41 sedangkan
HARMONY-4 dan -6 menunjukkan bahwa albi glutide adalah
noninferior terapi insulin pada pasien di memadai
dikendalikan dengan terapi antidiabetes oral.42,44 Namun, di
HARMONY-5, albiglutide ditemukan akan kalah dengan
pioglitazone dalam1c penguranganHbA.43 Harmo NY-8
mengungkapkan bahwa albiglutide lebih unggul sitagliptin
pada pasien dengan dan tanpa gangguan ginjal.46

Dulaglutide
Dulaglutide (Trulicity) adalah subcutane seminggu sekali
menerus diberikan GLP-1 reseptor agonis disetujui oleh FDA
pada tahun 2014 sebagai tambahan untuk diet dan olahraga
untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan tes
tipe 2 diabe.47 Dosis awal adalah 0,75 mg diberikan subcuta
simultan sekali seminggu, yang dapat ditingkatkan sampai 1,5
mg
 Copyright © 2017 oleh Terlibat Komunikasi Kesehatan, LLC; dilindungi oleh hukum hak cipta AS.
Fotokopi, penyimpanan, atau transmisi dengan cara magnetik atau elektronik sangat dilarang oleh hukum.
182 l Amerika Kesehatan & Obat Manfaat l www.AHDBonline.com Juni 2017 l Vol 10, No 4
Obat Kepatuhan dan Ketekunan dalam Diabetes
sekali seminggu untuk kontrol glikemik tambahan. Table 5 Phase 3 AWARD Trials with Dulaglutide48-54
Dulaglutide terdiri dari 2 identik GLP-1 rantai peptida analog Trial Study drug
(sekitar 90% homolog dengan GLP- manusia asli AWARD-1 Dulaglutide 1.5 mg once
weekly vs dulaglutide
1) terkait dengan immunoglobulin (Ig) G4 rantai berat. The 0.75
mg vs exenatide 10 μg
perubahan dari GLP-1 analog memberikan perlindungan twice
terhadap degradasi oleh DPP-4, peningkatan kelarutan, dan daily; all concurrently
taking
mengurangi imunogenisitas. penambahan IgG4 metformin and
pioglitazone
meningkatkan ukuran protein, yang membantu menurunkan (26-week study)
tingkat clearance ginjal, dan Fc fragmen IgG4 mencegah AWARD-2 Dulaglutide 1.5 mg vs
pembentukan antibodi untuk mengurangi potensi dulaglutide 0.75 mg vs
insulin glargine; all
sitotoksisitas imunologi.47 concurrently taking
Dulaglutide telah dipelajari dibandingkan dengan agen metformin and
glimepiride
antidiabetes lain dan dengan plasebo dalam uji coba (52-week study)
AWARD fase 3(Tabel5).48-54 percobaan ini setan Strate AWARD-3 Dulaglutide 1.5 mg vs
bahwa dosis sekali mingguan 1,5 mg dulaglutide lebih dulaglutide 0.75 mg vs
metformin titrated up to
unggul metformin, insulin glargine, dan sita gliptin dalam
2000 mg/day (26-week
mengurangiHbA;1c tingkat dosis dengan dulaglu pasang study)
0,75 mg adalah noninferior ke agen-agen ini Pasien dalam
Dulaglutide outcomes vs comparator drugs
HbA1c: –1.51% vs –1.3% vs –0.99%
Body weight: –1.3 kg vs +0.2 kg vs –1.07 kg
No severe hypoglycemia w/ dulaglutide
Very similar rates of nausea, vomiting, &
diarrhea with
dulaglutide 1.5 mg & exenatide
Less adverse effects w/ dulaglutide 0.75 mg
HbA1c: –1.08% vs -0.76% vs –0.63%
Superiority met w/ dulaglutide 1.5 &
noninferiority w/
0.75-mg dose
Hypoglycemia rates lower w/ dulaglutide
More nausea and diarrhea w/ dulaglutide than
glargine
HbA1c: –0.78% vs –0.71% vs –0.51%
Dulaglutide 1.5 mg & 0.75 mg met superiority w/
HbA1c reduction
Similar decreases in weight between all 3
groups
Nausea, diarrhea, & vomiting were similar
between
dulaglutide & metformin

ujicoba tersebut mengalami kerugian yang lebih besar AWARD-4 Dulaglutide 1.5 mg vs HbA1c: –1.64% vs –1.59% vs –1.41%
Noninferiority of dulaglutide 1.5 mg vs glargine
dulaglutide 0.75 mg vs w/
dengan 1,5 mg dan dengan dosis 0,75 mg compa insulin glargine; all HbA1c reduction
dulaglutide. merah dengan agen lainnya. Pada pasien yang Weight change: –2.88 kg vs –2.39 kg vs –1.75
concurrently receiving kg;
memakai dulaglutide dan insulin bersamaan, ada baik prandial insulin lispro
(52- significance difference w/ dulaglutide 1.5 mg vs
redaman berat badan atau penurunan berat badan secara week study) sitagliptin
keseluruhan dibandingkan dengan tients pa menerima More nausea, diarrhea, & vomiting w/
dulaglutide than
plasebo.48-54 Dalam AWARD-6, pasien yang menerima glargine
liraglutide 1,8 mg mengalami penurunan berat badan lebih AWARD-5 Dulaglutide 1.5 mg vs HbA1c: –1.10% vs –0.87% vs –0.39%
dulaglutide 0.75 mg vs Both doses met superiority to sitagliptin
besar daripada mereka yang menerima dulaglutide 1,5 mg.53 More nausea, diarrhea, & vomiting w/
sitagliptin 100 mg; all dulaglutide
Mirip dengan yang lain GLP-1 reseptor agonis, efek concurrently taking
samping yang paling sering dilaporkan dengan dulaglutide metformin (52-week
study)
berada GI di alam, termasuk mual, muntah, dan diare. 48-54 HbA1c: –1.42% vs –1.36%; met noninferiority
Peristiwa ini umumnya ringan sampai sedang, memuncak pada AWARD-6 Dulaglutide 1.5 mg vs criteria
Greater weight loss w/ liraglutide (–2.9 kg vs –
2 minggu, dan cepat menurun selama 4 minggu ke depan. liraglutide 1.8 mg; all 3.61 kg)
concurrently taking Nausea: 20% vs 18%
Mayoritas efek samping yang dilaporkan selama 2 sampai 3 metformin (26-week
hari setelah menerima dosis awal dan menurun dengan dosis study) Diarrhea: 12% vs 12%
Dyspepsia: 8% vs 6%
berikutnya. Peristiwa hipoglikemik tidak umum pada pasien Vomiting: 7% vs 8%
yang memakai dulaglutide, dan terjadi kurang sering AWARD-8 Dulaglutide 1.5 mg vs HbA1c difference: –1.3%; superior to placebo
Fasting plasma glucose difference: –33.54
dibandingkan dengan pasien yang menerima terapi insulin, placebo; all concurrently mg/dL;
seperti yang ditunjukkan pada AWARD-2 dan -449,51;however, taking glimepiride superior to placebo
Weight loss was significant from baseline w/
significantly more hypoglycemic events were reported with a dulaglutide, but between-groups difference not
sulfonyl urea as background therapy compared with placebo as significant
Hypoglycemia higher w/ dulaglutide (2.37 vs
demonstrated in AWARD-8.48-54 0.07
Given its mechanism of action, dulaglutide was evalu ated events/participant annually)
No severe hypoglycemic events
for pancreatic safety. Throughout the AWARD tri als, 4 events HbA1c indicates glycated hemoglobin.
were reported in patients taking dulaglutide (3 patients
receiving dulaglutide 1.5 mg and 1 receiving the 0.75-mg Lixisenatide
dose). Laboratory studies of pancreatic amy lase and lipase in Lixisenatide (Adlyxin) is a once-daily
these trials revealed a mean 14% to 20% increase in amylase subcutaneous GLP-1 receptor agonist that was
and lipase levels in patients receiving dulaglutide; however, approved by the FDA in July 2016 for the treatment
these events were not predictive of acute pancreatitis. Given of type 2 diabetes in adults.55 Lixisenatide is
the association of GLP-1 ana logs with medullary thyroid designed as C-terminal modifica tion with 6 lysine
carcinoma, thyroid safety was assessed as well. In the residues and deletion of 1 proline, al lowing it to
AWARD trials, only 1 case of medullary thyroid carcinoma in withstand physiologic degradation by DPP-
AWARD-5 was reported, although this case was determined to 4. Lixisenatide is renally excreted, with a half-life of 2 to
be preexisting.52 4 hours. Despite its short half-life, lixisenatide is
intend ed for once-daily dosing as a result of its
strong binding affinity to the GLP-1 receptor. No
clinically relevant difference was found in the rate of
absorption if lixi senatide is injected into the
abdomen, thigh, or arm. In a dose-dependent manner,
lixisenatide tested at 5-mcg, 10-mcg, and 20-mcg
doses reached peak concentrations
 Copyright © 2017 by Engage Healthcare Communications, LLC; protected by US copyright law.
Photocopying, storage, or transmission by magnetic or electronic means is strictly prohibited by law.
Vol 10, No 4 l June 2017 www.AHDBonline.com l American Health & Drug Benefits l 183
CLINICAL
Table 6 Phase 3 GETGOAL Trials with Lixisenatide56-64
Trial Study drug Lixisenatide outcomes vs comparator drugs
Lixisenatide 1-step
GETGOAL- AM HbA1c: –0.66% 1-step vs –0.54% 2-step
vs 2-step AM vs Achieved HbA1c goal (<7%): 46.5% 1-step vs
Mono placebo; 52.2%
12-week study 2-step these medications may preserve beta-cell mass in pa tients
Decrease in body weight: ~2 kg in both groups with type 2 diabetes.56 Thus, in November 2016, the FDA
Symptomatic hypoglycemia: 1.7% in lixisenatide
groups vs 1.6% in placebo groups approved the combination of lixisenatide with insulin
Significant improvements in HbA1c: 2-hr PPG,
FPG vs glargine (Soliqua 100/33).
placebo Lixisenatide was studied in the 10 phase 3 GETGOAL
GETGOAL- Lixisenatide 1-step
F1 AM vs HbA1c: –0.9% vs –0.8% vs –0.4% clinical trials that assessed its efficacy and safety profile
2-step AM; all Improved FPG: –0.5 vs –0.6 vs +0.1 mmol/L
concurrently taking Body weight: –2.6 kg vs –2.7 kg vs –1.6 kg
(Table 6).56-64 In these trials, the 20-mcg dose of lixi senatide
Symptomatic hypoglycemia: 1.9% vs 2.5% vs was selected, because it had demonstrated in previous trials
metformin; 24-week 0.6%
study the best efficacy-to-tolerability ratio. The phase 3 studies
GETGOAL- Lixisenatide 2-step HbA1c: –1.1% mean significant difference vs
S AM placebo
assessed lixisenatide in a 1-step titration as a 10-mcg dose for
Significant 2-hr postprandial glucose & FPG vs 2 weeks, then a 20-mcg dose once-dai ly subcutaneously, and
vs placebo; all placebo
concurrently taking Body weight: –1.12 kg vs –1.02 kg in a 2-step titration as a 10-mcg dose for 1 week, 15-mcg dose
sulfonylurea; 24-week GI adverse effects: 52.6% vs 29.4%
study Symptomatic hypoglycemia: 17.1% vs 9.8% for 1 week, and then as a 20-mcg dose. In all these trials
No cases of severe symptomatic hypoglycemia except GETGOAL-M,64 lixisenatide was administered in the
in
either group morning. No signifi cant differences were seen in efficacy and
GETGOAL- Lixisenatide 2-step adverse events between the 1- and 2-step titration groups.56-64
L AM HbA1c reduction: –0.4% difference vs placebo
vs placebo; all Symptomatic hypoglycemia: 28% vs 22% Lixisenatide demonstrated superiority in reducing
concurrently taking
basal Severe hypoglycemia: 1.2% vs 0%
HbA1c, PPG, and FPG compared with placebo mono
insulin therapy or adjunct therapy. In GETGOAL-X, lixisena tide
GETGOAL- Lixisenatide 2-step
P AM HbA1c reduction: –0.56% difference vs placebo demonstrated noninferiority with HbA1c reduction
vs placebo; all Significantly improved FPG: –0.84 mmol/L compared with exenatide 10 mcg twice daily. Weight loss
Small decrease body weight w/ lixisenatide &
concurrently taking small but was superior with lixisenatide treatment in all trials, except
pioglitazone; 24-week insignificant increase w/ placebo GETGOAL-M,64 compared with placebo56-64; however, in
Symptomatic hypoglycemia: 3.4% vs 1.2%; no GETGOAL-X, lixisenatide treatment re sulted in an
study severe
episodes average 2.8-kg weight loss compared with 3.8 kg in the
GETGOAL- Lixisenatide 2-step exenatide group.63
X AM Noninferiority in HbA1c reduction vs exenatide
vs exenatide 10 mcg FPG reduction was comparable As with other GLP-1 analogs, there was an increase in GI
twice daily; all Weight loss: –2.8 kg vs –3.8 kg adverse effects with lixisenatide, including nausea and vomiting,
concurrently taking Serious adverse events: 2.8% vs 2.2%
Significantly reduced symptomatic as reported in GETGOAL-F1,58 GETGOAL-S,59 GETGOAL-
metformin; 24-week hypoglycemia: 2.5%
study vs 7.9% L,60,62 GETGOAL-P,61 and GETGOAL-M64; however, there were
Significantly less nausea events: 24.5% vs
35.1% fewer reports of nausea compared with exenatide. In all trials
GETGOAL- Lixisenatide 2-step Significant HbA1c reduction: –0.36% difference where lixisenatide was not combined with insulin, pioglitazone,
M AM vs
or PM vs placebo; all placebo or a sulfonylurea, no increase in hypoglycemic events was seen
concurrently taking Significant reduction in 2-hr PPG vs placebo compared with placebo. If combined with these agents, the
metformin; 24-week No difference in weight loss
study (similar to Nausea: 16.3% vs 2.6% lixisenatide groups exhibited more hypoglycemic events.
GETGOAL-F1) Symptomatic hypoglycemia: 5.6% vs 2.6% Compared with exenatide, fewer hypoglycemic events were
No severe symptomatic hypoglycemia
Lixisenatide 1-step reported in the patients receiving lixisenatide.56-64
GETGOAL- AM Nausea: 59% vs 36.4%
Mono vs 2-step AM; 52-
CV outcomes were studied with lixisenatide in the
JAPAN week Symptomatic hypoglycemia: 0% vs 6.1% separate phase 3 ELIXA trial.65 Patients who take lixi
study with primary
LTS end HbA1c, FPG, body weight reduced from baseline
senatide do not have any increase in CV adverse effects
point on safety after an acute coronary syndrome compared with place bo.
measures
GETGOAL- Lixisenatide 2-step In addition, no significant CV benefit was seen com pared
L- AM HbA1c reduction: –0.88% vs placebo
Significant improvement in 2-hr postprandial with placebo.65
ASIA vs placebo; all glucose
concurrently taking
basal Nausea and vomiting: 18.2% vs 1.9%
insulin; 24-week study Symptomatic hypoglycemia: 42.9% vs 23.6% Semaglutide
(similar to GETGOAL-
S) No severe hypoglycemia Semaglutide is an investigational agent that was de
GETGOAL- Lixisenatide 2-step
M- AM HbA1c reduction: –0.57% (significant difference) veloped as a once-weekly subcutaneous formulation, as
ASIA vs placebo; all Superior to placebo in lowering 2-hr postprandialwell as the first oral GLP-1 analog formulation. The
concurrently taking glucose
metformin +
Body weight in lixisenatide group trended to manufacturer applied for regulatory approval by the FDA
decrease
sulfonylurea; 24-week of the injectable formulation in December 2016, after the
study phase 3 clinical trial SUSTAIN-6 showed
AM indicates morning administration; FPG, fasting plasma glucose; GI, gastrointestinal;
HbA1c, glycated hemoglobin; PM, evening administration; PPG, postprandial plasma
glucose.

between 1 and 2 hours.55 Preclinical trials have

also shown that the addition of a GLP-1 receptor
agonist to insulin analog–like glargine
demonstrated a protective effect on beta-cells,
suggesting that the combination of
 Copyright © 2017 by Engage Healthcare Communications, LLC; protected by US copyright law.
Photocopying, storage, or transmission by magnetic or electronic means is strictly prohibited by law.
184 l American Health & Drug Benefits l www.AHDBonline.com June 2017 l Vol 10, No 4
Medication Adherence and Persistence in Diabetes
promising results, including HbA1c reduction, weight loss, and CV benefit.66 The oral formulation is still in phase 3 clinical
trials.67
The SUSTAIN-6 trial showed the weekly subcutane ous formulation of semaglutide to have a significant HbA1c reduction of
0.7% with the 0.5-mg dose, and 1% with the 1-mg dose, compared with placebo.68 Patients in the 0.5-mg group had a weight loss of
2.9 kg, and the 1-mg group had a 4.3-kg weight loss. Nonfatal myocardi al infarction occurred in 2.9% of patients receiving
semaglutide versus 3.9% in patients receiving placebo. Nonfatal stroke occurred in 1.6% and 2.7% of the pa tients, respectively. The
rate of death from a CV cause was similar in both groups. The rate of new or worsening nephropathy was lower in the semaglutide
group than in the placebo group, although the rate of retinopathy com plications was significantly higher with semaglutide. 68
Perhaps the most exciting development in the GLP-1 class is the oral formulation of semaglutide that has shown promising
results in its phase 2 trial and is current ly undergoing a phase 3 study. 69 This oral formulation is combined with the absorption
enhancer SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate), which causes a localized increase in pH. This enables higher
solubility and protects from enzymatic degradation. The patients in the phase 2 study experienced dose-dependent decreases in their
HbA1c and had similar results in their weight loss and other secondary outcomes. 69 Mild-to-moderate GI side effects were the most
frequently reported adverse events, which included nausea (13%-34%), vomiting (6%-22%), and diarrhea (7%-23%).69

Comparison of GLP-1 Receptor Agonists

Currently, 5 GLP-1 receptor agonists are FDA-ap proved in the United States for the treatment of patients with type 2
diabetes. Their formulations vary from the twice-daily injection of exenatide to once-weekly formu lations of albiglutide,
exenatide ER, and dulaglutide. Several head-to-head comparison studies have compared the GLP receptor agonists. A new
drug is currently under FDA review.
Comparing exenatide twice daily with exenatide once weekly showed a significantly greater reduction of HbA 1c with exenatide
ER (difference, 0.7%)17; the adverse
effects were similar, but injection-site reactions were more common with exenatide ER. In DURATION-6, once-daily
treatment with liraglutide 1.8 mg resulted in significantly greater reduction of HbA1c (difference, 0.21%) and greater weight
loss (difference, 0.90 kg) in comparison with once-weekly exenatide 2 mg, although GI adverse events occurred more often
with patients taking liraglutide.22
Similarly, in LEAD-6, liraglutide 1.8 mg had a signifi
cantly greater HbA1c reduction (difference, –0.33%) and less adverse effects, including hypoglycemia, than exen atide 10
mcg twice daily.33 HARMONY-7 compared once-weekly albiglutide 50 mg with liraglutide 1.8 mg and showed greater
HbA1c reduction with liraglutide (difference, 0.21%; noninferior).45 There were more in jection-site reactions with
albiglutide (difference, 7.5%), but more GI events with liraglutide (difference, 13.1%). 45 AWARD-6 compared once-
weekly dulaglutide 1.5 mg with liraglutide 1.8 mg, showing greater HbA1c reduc tion with dulaglutide (difference, –0.06%;
noninferior), although liraglutide had significantly greater weight loss (difference, 0.71 kg). No significant differences in
the adverse-effect profile were noted in the study.53
GETGOAL-X compared lixisenatide 20 mcg with exenatide 10 mcg twice daily and showed similar HbA1c
reduction, although there was less hypoglycemia and nausea with lixisenatide.63 Lixisenatide is currently mar keted
mainly as a 5-mcg dose in combination with insu lin glargine (Soliqua).

Conclusion
The GLP-1 receptor agonists are valuable options for the treatment of type 2 diabetes as adjunctive therapy or as
monotherapy. There is robust evidence supporting the indication for the use of GLP-1 receptor agonists if pa tients are
overweight or obese, have CV disease or renal disease, or are at high risk for hypoglycemia—common comorbidities of
type 2 diabetes. Clinical trials demon strate the superiority of GLP-1 receptor agonists to other antidiabetes drugs in HbA1c
reduction, blood pressure reduction, and weight loss, without hypoglycemia risk. Unlike metformin, there is no
contraindication to giving patients with renal disease a GLP-1 receptor agonist. Although some significant differences exist
among the agents in this class, the efficacy of the individual agents is generally comparable. Choosing among the available
GLP-1 receptor agonists will likely depend on patient preferences, reaction to adverse effects, and cost. ■

Author Disclosure Statement

Dr Tran, Dr Park, Dr Pandya, Dr Muliyil, Dr Jensen, and Dr Huynh reported no conflicts of interest. Dr Nguyen
is on the Speaker's Bureau for AstraZeneca, Janssen, and sanofi-aventis.

June 2017 l Vol 10, No 4