Anemia Berat, Penyakit Sickle Cell, dan Thalasemia Sebagai Faktor Risiko

Hipertensi dalam Kehamilan di Negara Berkembang

Abstrak
Objektif : Hipertensi dalam kehamilan merupakan salah satu penyebab morbiditas dan
mortalitas maternal dan perinatal di negara berkembang. Studi ini bertujuan untuk menentukan
tipe anemia spesifik sebagai faktor risiko terjadinya hipertensi dalam kehamilan di negara
berkembang.
Metode : Data yang digunakan dari survey WHO mengenai kesehatan maternal dan perinatal
yang dikumpulkan pada 6 rumah sakit di Afrika dan Amerika Latin dari 2007 sampai 2008 dan 4
rumah sakit di Asia dari 2004 sampai 2005, studi memeriksa hubungan anemia berat, penyakit
sickle cell dan thalassemia dan hipertensi gestasional atau preeklamsia/eklamsia.
Hasil : Dari total 214.067, 112.531, dan 9.325 wanita yang mengalami anemia berat, sickle cell,
dan thalassemia dimasukkan dalam analisis. Wanita multipara dengan anemia berat memiliki
risiko tinggi dalam hipertensi gestasional (adjusted odds ratio (aOR): 1,73; CI 95%: 1,25-2,39).
Anemia berat memiliki hubungan signifikan dengan preeklamsia/eklamsia pada nullipara (Aor:
3,74; CI 95%: 2,90-4,81) dan multipara (aOR: 3,45; CI 95%: 2,79-4,25). Penyakit sickle cell
terbukiti berhubungan signifikan dengan hipertensi gestasional pada nullipara (aOR: 2,41; CI
95%: 1,42-4,10) dan multipara (aOR: 3,26; CI 95%: 2,32-4,58). Tidak terdapat hubungan
signifikan antara sickle cell dan preeklamsia’eklamsia, atau antara thalassemia dengan baik
hipertensi gestasional atau preeklamsia/eklamsia.
Kesimpulan : Anemia berat merupakan faktor risiko untuk terjadinya preeklamsia/eklamsia,
sementara penyakit sickle cell merupakan faktor risiko terjadinya hipertensi gestasional pada
wanita di negara berkembang.

Pendahuluan
Preeklamsia/eklamsia berkontribusi besar dalam morbiditas maternal dan perinatal di
dunia dan merupakan perhatian khusus dalam mortalitas ibu di negara berkembang. Hal ini
merupakan komplikasi spesifik dari kehamilan terdiri dari hipertensi dan proteinuria, dengan
gangguan sistemik lainnya selama paruh kedua kehamilan. Pemahaman mengenai pathogenesis
preeklamsia telah berkembang jauh, namun topic ini masih menjadi bahan diskusi, sudah
diketahui bahwa pada awal kehamilan plasenta membutuhkan aliran darah yang banyak, dan
akan me-remodelling arteri spiral maternal oleh sitotropoblas. Proses ini mengalami hambatan
pada beberapa kasus, menyebabkan abnormalitas plasenta. Genetik dan mekanisme imun,
peningkatan respon system inflamasi, faktor nutrisi, hormonal dan angiogenik terlibat dalam
terjadinya preeklamsia.
Sementara, anemia adalah konsekuensi umum pada kehamilan. Etiologi dari kehamilan
terkait anemia adalah hemodilusi fisiologi dimana peningkatan volume intravascular yang besar
tidak diikuti peningkatan sel darah merah. Kondisi hipoksia pada anemia berat dibandingkan
anemia ringan berkontribusi menyebabkan perkembangan plasenta yang abnormal.
Anemia berat dan sickle cell berhubungan dengan komplikasi pada kehamilan. Studi
multiple mengindikasikan wanita dengan sickle cell memiliki peningkatan risiko komplikasi
antepartum dan perinatal, seperti persalinan preterm dan pertumbuhan janin terhambat. Sel darah
merah berbentuk sabit merupakan ciri khas dari penyakit sickle cell berhubungan dengan
hipoksia, anemia, vaso-occlusion dan infeksi, yang terkait dengan pathogenesis dari sindrom
preeklamsia. Beberapa studi menyatakan bahwa hipertensi gestasional merupakan komplikasi
penting pada wanita dengan penyakit sickle cell. Thalesemia merupakan penyakit dalam
kelompok hemoglobinopati yang berhubungan dengan sintesis hemoglobin dan dengan ciri khas
anemia, merupakan salah satu faktor predisposisi terjadinya preeklamsia atau penyakit hipertensi
lain dalam kehamilan. Walaupun kemungkinan hubungan pada penyakit seperti thalassemia atau
anemia berat jarang diteliti.
Studi ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara 3 kondisi, anemia berat, penyakit
sickle cell dan thalassemia, dengan baik hipertensi gestasional maupun preeklamsi/eklamsia.
Selain itu juga bertujuan untuk menambah wawasan mengenai mekanisme etiologi terkait
penyakit hipertensi pada kehamilan dan menyarankan untuk dilakukan penelitian lebih lanjut.

Metode
1. Data
Dilakukan analisis sekunder pada data dari World Health Organization Global Survey for
Maternal and Perinatal Health (WHOGS). Semua institusi yang relevan menyetujui survey,
kecuali Institutional Review Board review at the Shanghai Jiao Tong University dan National
Institutes of Health. Protocol dan metode dari WHOGS akan dijelaskan pada bagian lain.
Singkatnya, negara yang dikumpulkan oleh WHOGS secara random dipilih menggunakan teknik
multistage stratified sampling. Data dikumpulkan dari 2004 sampai 2005 di Amerika Latin dan
Afrika, dari 2007 sampai 2008 di Asia. Ini merupakan facility-based survey dan wanita yang
terdaftar dalam penelitian adalah yang datang untuk lahiran di rumah sakit yang berpartisipasi
dalam periode tertentu. Setiap rumah sakit memiliki waktu yang berbeda untuk mendaftarkan
subjek berdasarkan jumlah persalinan ekspektatif dalam setahun. Petugas medis terlatih
mengumpulkan semua rekam medis sehari setelah persalinan, sementara wanita dan bayi di
follow up sampai keluar rumah sakit, meninggal atau 7 hari setelah persalinan.

2. Populasi
Untuk meningkatkan stabilitas statistic, data yang digunakan hanya dari negara yang
memiliki 15 wanita dengan kedua faktor risiko macam anemia dan hipertensi
gestasional/preeklamsia/eklamsia. Kemudia wanita dengan gestasi multiple, hipertensi kronik,
diabetes mellitus, dan atau terdiagnosis positif HIV dikeluarkan. Subjek yang tidak diketahui
riwayat jelas terkait kriteria eksklusi akan dikeluarkan juga dari analisis. Wanita yang didiagnosis
dengan sickle cell anemia atau thalassemia dalam kelompok anemia berat juga diekslusikan.
Sama seperti wanita yang didiagnosis anemia berat atau thalassemia dalam kelompok sickle cell
juga dikeluarkan dan wanita dengan anemia berat dan sickle cell dalam kelompok thalassemia
juga dikeluarkan dari analisis. Karena itu tiap-tiap anemia menjadi eksklusif di masing
kelompok. Akhirnya terdapat sampel sebanyak 214.067, 11.531, dan 9.325 wanita dengan
anemia berat, penyakit sickle cell dan thalassemia.
 Berdasarkan protocol studi, dikatakan anemia berat bila kadar hb <7 gr/dL. Penyakit sicle
cell dan thalassemia berdasarkan hasil tes klinis sesuai. Berdasarkan protocol wanita dikatan
hipertensi gestasional bila (1) mengalami tekanan darah tinggi lebih dari 140/90mmHg yang
diukur lebih dari 2 perhitungan dengan jarang perhitungan minimal 6 jam, (2) peningkatan
tekanan darah diketahui setelah usia gestasi 20 minggu, dan (3) sebelumnya memiliki riwayat
tekenan darah normal. Wanita dikatakan preeklamsia/eklamsia bila memenuhi kriteria hipertensi
gestasional dengan proteinuria.

3. Analisis Statistik
Pertama, dilakukan perbandingan prevalensi anemia berat, sickle cell, dan thalassemia dan
prevalensi baik hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia lalu prevalensi karakteristik
demografi (umur, status perkawinan, pendidikan), riwayat reproduksi (gravida, riwayat
persalinan terakhir, berat badan lahir persalinan terakhir) dan faktor kesehatan (riwayat kesehatan
ginjal dan jantung), lebih lanjut diperkuat dengan paritas. Perbedaan prevalensi antara yang
terkena dan tidak terkena oleh salah satu faktor risiko anemia diuji signifikasinya menggunakan
uji Chi-square.
Dilakukan analisis mengenai hubungan antara tipe anemia dan risiko lain dan kejadian
hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia dengan unadjusted and adjusted odds ratio
(OR) dan 95% confidence interval, diperkirakan dengan memisahkan multivariate dengan regresi
logistic untuk nullipara dan multipara.
Kelompok referensi terdiri dari wanita yang tidak mengalami tipe anemia dari masing-
masing kelompok. Berdasarkan distribusi frekuensi preeklamsia, kelompok wanita nullipara
berusia 20-24 tahun dan kelompok multipara berusia 25-29 tahun. Menikah atau hidup bersama
dimasukkan dalam kelompok status perkawinan. Untuk riwayat persalinan terakhir, dimasukkan
bila bayi hidup selama 28 hari. Nigeria adalah negara yang dijadikan referensi pada anemia
berat, sementara Kuba adalah negara yang dijadikan referensi untuk penyakit sickle cell. Tidak
dilakukan penyesuaian untuk negara dengan Thalasemia karena hanya diwakilkan oleh Thailand.
Ketika dilakukan analisis regresi, nilai yang digunakan dalah lebih dari 5% (seperti pendidikan,
riwayat berat badan lahir persalinan terakhir).
Signifikasi statistic yang digunakan dalam analisis adalah 0,05. Semua hasil statistic dihitung
dengan R software version 3.4.1.
Hasil
1. Anemia berat dengan penyakit hipertensi dalam kehamilan
Prevalensi total dari anemia berat, hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia adalah
0,7%, 2,7% dan 4,1%. Prevalensi anemia berat beragam signifikan berdasarkan umur pada
nulipara (P=0,042) tapi wanita multipara (P=0,264). Sementara, prevalensi dari hipertensi
gestasional dan preeklamsia/eklamsia cenderung meningkat sesuai umur baik nullipara dan
multipara (P<0,001).
Pada wanita multipara, riwayat janin meninggal pada persalinan sebelumnya berhubungan
dengan tingginya prevalensi hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia dibandingkan
dengan riwayat persalinan lainnya. Faktor comorbid seperti penyakit cardiac/renal atau
pyelonephritis/infeksi saluran kemih (ISK) berhubungan dengan tingginya prevalensi hipertensi
gestasional, preeklamsia/eklamsia sama seperti anemia pada nulipara dan multipara (P<0,001),
kecuali prevalensi anemia berat pada penyakit jantung wanita nulipara (0=0,863).
Prevalensi hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia secara signifikan tinggi para
wanita dengan anemia berat dibandingkan yang tidak (4,6% vs 2,7%, P<0,001 untuk hipertensi
gestasional; 12,6% vs 4%, P<0,001 pada preeklamsia). Ketika dipisahkan berdasarkan paritas,
multipara dengan anemia berat terbukti memiliki prevalensi lebih tinggi menjadi hipertensi
gestasional (4,7% vs 2,5%, P<0,001), sedangkan pada nulipara tidak signifikan secara statistic
(4,3% vs 3%, P=0,119). Berbeda dengan nulipara pada preeklamsia/eklamsia (16,7% vs 5,2%,
P<0,001) dan mulripara (10,7% vs 3,2%, P<0,001).
Pada wanita multipara, secara signifikan berhubungan positif antara anemia berat dengan
hipertensi gestasional, dengan aOR 1,73% (CI 95%: 1,25-2,39), sedangkan tidak berhubungan
signifikan pada wanita nulipara (aOR: 1,56%, CI 95%: 0,94-2,58). Didapatkan hubungan positif
signifikan antara anemia berat dan preeklamsia/eklamsia baik nulipara (aOR: 3,73, CI 95%: 2,9-
4,81) ataupun multipara (aOR: 3,45, CI 95%: 2,79-4,25).

2. Penyakit Sickle Cell dan hipertensi dalam kehamilan

Total prevalensi penyakit sickle cell, hipertensi gestasional, dan preeklamsia/eklamsia adalah
0,7%, 2,2%, dan 4,5%. Untuk nulipara, prevalensi sickle cell tertinggi pada wanita dibawah 20
tahun (P=0,116). Untuk multipara, sickle cell tertinggi prevalensinya pada usia dibawah 25 tahun
(P=0,006). Wanita dalam kelompok usia tertinggi, terlepas dari paritas, memiliki prevalensi
tertinggi baik hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia (P<0,001, untuk semua
hubungan).
Pada wanita multipara, riwayat persalinan sebelumnya (aborsi, kematian neonatus, atau lahir
mati) berhubungan dengan angka kejadian preeklamsia/eklamsia dibandingkan yang tidak
(P<0,001). Wanita yang melahirkan bayi dengan berat lahir rendah sebelumnya memiliki angka
kejadiaan preeklamsia/eklamsia yang tinggi dibanding yang berat lahir normal (P<0,001).
Prevalensi sickle cell, hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia terbilang tinggi pada
subjek dengan penyakit cardiac/renal dan pyelonephritis/ISK terlebas dari paritas (P<0,001,
untuk semua hubungan).
Wanita dengan sickle cell memiliki prevalensi tinggi menjadi hipertensi gestasional, baik
secara keseluruhan maupun dibagi sesuai paritas. Prevalensi total adalah 7,2% dibandingkan
2,1% yang tidak terkena (P<0,001). Status penyakit sickle cell tidak berhubungan dengan
prevalensi tinggi pada preeklamsia/eklamsia (4,2% vs 4,5%, P=0,629.
Perkiraan kasar untuk hubungan antara sickle cell dan hipertensi gestasional pada wanita
nulipara adalah signifikan (OR= 2,44, CI 95%: 1,51-4,32). Setelah disesuaikan berdasar umur,
gravida, status perkawinan, pendidikan, penyakit cardiac/renal, dan pyelonephritis/ISK, dan
negara, hubungannya masih positif signifikan (aOR: 2,41, CI 95%: 1,42-4,10). Perkiraan kasar
antara hubungan sickle cell dan hipertensi gestasional pada wanita multipara adalah positif dan
signifikan (OR= 4,19, CI 95%: 3,02-5,85), dan setelah penyesuaian dengan riwayat persalinan
sebelumnya dan riwayat berat lahir sebelumnya, hubungannya masih sama (aOR: 3,26%, CI
95%: 2,32-4,58). Tidak ada hubungan signifikan antara sickle cell dan preeklamsia/eklamsia,
terlepas dari paritas.

3. Thalasemia dan penyakit hipertensi dalam kehamilan

Total prevalensi thalassemia, hipertensi gestasional dan preeklamsia/eklamsia adalah 14%,
0,8%, dan 2,5%. Wanita nulipara yang single, berpisah, cerai atau janda memiliki prevalensi
tertinggi menjadi preeklamsia/eklamsia dibandingkan yang menikah atau masih hidup bersama
(5,2% vs 2,9%, P=0,063). Wanita dengan tingkat pendidikan yang rendah memiliki prevalensi
yang tinggi terkait thalassemia dan hipertensi dalam kehamilan, terlepas dari paritasnya. Tidak
ada perbedaan signifikan pada wanita dengan dan tanpa thalassemia pada prevalensi hipertensi
gestasional dan preeklamsia/eklamsia (P=0,192, P=0,090).
 Pada analisis regresi logistic tidak didapatkan hubungan signifikan antara thalassemia baik
dengan hipertensi gestasional atau preeklamsia/eklamsia pada wanita nulipara maupun multipara,
bahkan setelah penyesuaian dengan faktor bias.
Pembahasan
Dari survey global, ditemukan hubungan positif antara anemia berat dan
preeklamsia/eklamsia pada kelompok wanita nulipara maupun multipara. Anemia berat juga
berhubungan signifikan dengan hipertensi gestasional pada wanita multipara. Wanita dengan
sickle cell memiliki risiko tinggi menjadi hipertensi gestasional, terlepas dari paritas, tapi tidak
berhubungan dengan preeklamsia/eklamsia dan hipertensi selama kehamilan.
Beberapa studi menunjukkan hubungan antara anemia berat dan hipertensi yang
dicetuskan oleh kehamilan. Beberapa keaadan dapat menjelaskan hasil positif yang didapat
antara anemia dan preeklamsia/eklamsia. Pertama, anemia ditandai dengan berkurangnya abilitas
darah dalam membawa oksigen. Rendahnya konsentrasi hemoglobin pada anemia berat dapat
menyebabkan hipoksia plasenta. Hipoksia telah terbukti memainkan peran penting dalam
mempengaruhi diferensiasi sel tropoblast, sel tropoblast mempengaruhi remodeling arteri spiral
dan regulasi plasenta di dalam model imal. Sekresi dari antiangiogenik dan faktor inflamasi
distimulasi oleh hipoksia, sFit-1 contohnya, dapat menyebabkan disfungsi endotel dan cedera
multiorgan, yang menandakan preeklamsia. Kedua, sebagian besar wanita di negara berkembang
mengalami kekurangan nutrisi yang menyebabkan defisiensi Fe, insufisiensi asam folat, atau
kelainan metabolic lain yang diketahui berhubungan dengan hasil akhir dari kehamilan.
Sementara, hubungan antara sickle cell dan penyakit hipertensi pada kehamilan sangat
penting dibandingkan studi sebelumnya. Khususnya, terdapat perdebatan penting mengenai
sickle cell dan preeklamsia. Pada dua metaanalisis (RR: 2,06, CI 95%: 1,49-2,85, termasuk 4
studi, OR: 2,41 CL 95%: 1,43-4,08, termasuk 4 studi pada negara berpenghasilan rendah).
Sedangkan studi yang lain tidak didapatkan perbedaan prevalensi preeklamsia ketika
dibandingkan dengan wanita dengan sickle cell pada kelompok control. Temuan studi ini
konsisten dengan hasil negative tersebut. Terdapat sedikit penelitian pembanding tentang
hubungan antara sickle cell dan hipertensi gestasional. Temuan tentang hubungan positif yang
signifikan dikuatkan oleh sebuah studi berdasarkan data rumah sakit mengenai pemulangan
pasien. Namun hasil ini tidak bisa dibandingkan dengan temuan kami, karena mereka
mengelompokkan hipertensi gestasional dan preeklamsia menjadi satu kelompok, dimana
eklamsia menjadi alternative untuk diinvestigasi.
Penyakit sickle cell adalah kelainan hematologi dengan patofisiologi yang kompleks dari
vaso-occlusion, infeksi, anemia dan infark, inflamasi dan vaskulopati endotel jangka panjang
yang dapat menjadi mekanisme dasar penyebab preeklamsia melalui multi proses. Ditemukan
hubungan kuat antara sickle cell dan hipertensi gestasional, tapi tidak pada preeklamsia, mungkin
karena ketidakmampuan kami untuk membedakan status karier dari homozigot dari sampel.
Homozigot wanita dengan gen sickle cell (HbSS) diketahui memiliki gejala yang lebih berat, tapi
anemia sickle cell secara umum lebih jarang daripada sifat sickle cell itu sendiri. Di USA, sekitar
8% African-American memiliki sifat sickle cell, sementara hanya 1 banding 600 (0,2%) memiliki
homozigot anemia sickle cell. Dari gambaran ini prevalensi penyakit sickle cell sekitar 0,7%,
kami mengharapkan hampir sepertiga populasi adalah pembawa sifat sickle cell. Asumsi dari
status karier setidaknya memberikan sedikit pengaruh pada kehamilan terkait morbiditas,
sehingga dapat menjelaskan dichotomy pada hasil ini. Jika predisposisi menjadi hipertensi
gestasional berdasarkan homozigot cukup kuat, kombinasi dari rendahnya prevalensi dari kondisi
ini dan berefek tinggi dapat menjelaskan temuan ini. Maka kurangnya hubungan antara sickle
cell dan preeklamsia/eklamsia membutuhkan penelitian lebih lanjut.
Fakta bahwa thalassemia tidak berhubungan dengan hipertensi gestasional atau
preeklamsia/eklamsia membutuhkan penjelasan. Thalasemi beta adalah prevalensi terbanyak
thalassemia di dunia. Oleh karena itu, tipe ini mungkin paling banyak terwakili dalam data yang
didapatkan, terutama karena sekita 40% populasi Thailand merupakan pembawa thalassemia.
Sindrom thalassemia mempengaruhi oksigen yang dibawah oleh dari selama kehamilan, tapi
peningkatan pengantaran oksigen juga diamati karena terjadi juga peningkatan molekul organic
fosfat, yang mana memfasilitasi hantaran oksigen ke jaringan. Karena mekanisme kompensasi
dari thalassemia beta, keparahan anemia diperingan, seperti terjadi normal hemodilusi pada
kehamilan. Tidak ada pilihan terapi yang diindikasikan pada wanita hamil dengan thalassemia
beta, dengan hasil yang dapat diterima baik untuk ibu maupun anak. Jadi sudah dapat diduga
bahwa tidak ada hubungan antara thalassemia dan kehamilan terkait hipertensi, karena anemia
tidak begitu parah untuk menyebabkan hipoksemia pada plasenta. Karena semua tipe thalasemi
adalah satu grup, tidak mengejutkan bila tidak didapatkan hubungan signifikan. Studi
selanjutnya, genotyping pada wanita hamil akan berguna untuk mengetahui apakah thalassemia
menyebabkan anemia yang cukup parah untuk memberikan efek negative dalam perkembangan
plasenta dan mungkin menjadi precursor hipertensi gestasional atau preeklamsia/eklamsia.
Studi ini terbatas pada survey crossectional. Studi ini memiliki database yang besar
dengan konsistensi metodologi di seluruh fasilitas dan negara untuk menarik baik kelompok
anemia berat dan sickle cell, tidak seperti sampel yang sedikit yang merupakan masalah pada
studi sebelumnya. Kami tidak dapat mendeteksi perubahan prevalensi atau waktu untuk
mengetahui onset dari kondisi ini. Pada kelompok anemia berat, karena dari survey kita tidak
mengetahui apakah wanita yang terklasifikasi mengalami anemia berat akan berkembang
nantinya pada kehamilan lanjut, menjadi preeklamsia, HELLP syndrome, atau kondisi lain yang
mirip preeklamsia. Hanya 10-20% wanita dengan preeklamsia berat berkembang menjadi
HELLP syndrome.
Beberapa wanita mungkin salah terklasifikasi tidak memiliki penyakit sickle cell atau
thalassemia karena merukapak pembawa sifat dan tidak memunculkan gejala adalah hal yang
paling sering tidak terdeteksi secara klinis. Misklasifikasi akan menyebabkan bias pada studi ini.
Selain itu peningkatan OR karena misklasifikasi tampaknya harus diperhatikan pada ketiga grup,
yang mana diferensiasi pada hasil ini akan mempengaruhi kualitas dari rekam medis.
Keterbatasan lain adalah tidak adanya data berat badan dan tinggi pada saat kehamilan.
Sebagai konsekuensi, kita tidak dapat menyesuaikan IMT dengan karakteristik lain dari analisis
ini. Selain itu kurangnya informasi mengenai penyebab anemia berat dan jenis sickle cell dan
thalassemia seperti HbSS, HbSC, β-thalasemia, α-thalasemia. Oleh karena itu studi ini
menggambarkan hubungan sebagian antara terpapar dan outcome.
Kesimpulannya, anemia berat merupakan salah satu faktor risiko pada hipertensi
gertasional dan preeklamsia/eklamsia, sementara sickle cell lebih berisiko terhadap terjadinya
hipertensi gestasional dibanding preeklamsia/eklampia. Tidak ada hubungan yang ditemukan
antara thalassemia dan hipertensi dalam kehamilan. Masih diperlukan studi longitudinal untuk
mengetahui outcome kehamilan di kelompok wanita dengan anemia berat dan maca bentuk
sickle cell dan thalassemia. Penentuan wanita dengan status penyakit sickle cell berguna untuk
membedakan wanita yang karier, sebagai pembanding dengan homozigot pada penyakit ini.
Genotyping pada wanita dengan thalassemia akan membantu dalam mengamati outcome
kehamilan yang secara spesifik mengetahui mutasi gennya. Pemahaman mengenai kondisi medis
dan kehamilan terkait komplikasi pada wanita dengan anemia berat, sickle cell, dan thalassemia
akan memberikan kesempatan untuk mencegah dan memberi pemahaman baru mengenai etiologi
dari komplikasi ini.