Pharmacokinetics

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Farmacocinética y
farmacodiámica de drogas
de abuso
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farmacocinéticay
farmacodinámica de
abusadodrogas
Editado por
Steven B. Karch, MD, FFFLM
Consultor patólogo y Toxicología de
Berkeley, California
Boca Raton Londres Nueva York
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Contenido
Capítulo 1 Farmacocinética: Conceptos básicos y modelos ....................................................... 1
Amanda J. Jenkins, Ph.D.
Capitulo 2 Farmacocinético Modelado farmacocinético y farmacodinámico-

correlaciones ........................................................................................................... 15
Capítulo 3 Toxicocinética y factores que afectan los parámetros farmacocinéticos ................. 21

Capítulo 4 Farmacocinética de fármacos específicos ............................................................... 25

Capítulo 5 Farmacodinamia: Efectos de las drogas de abuso en el Desempeño Humano:

Evaluación de laboratorio ....................................................................................... 65
Stephen J. Heishman, Ph.D. y Carol S. Myers, Ph.D.
Capítulo 6 Evaluación basada en el desempeño del Comportamiento Deterioro en

Ajustes ocupacionales ............................................................................................. 97
Thomas H. Kelly, Ph.D., Richard C. Taylor, MA, Stephen J. Heishman, Ph.D., y
Jonathan Howland, Ph.D.
Capítulo 7 Pupilometría y Seguimiento de los ojos como medidas predictivas de Abuso de Drogas 127
Wallace B. Pickworth, Ph.D. y Rudy Murillo, BA
Capítulo 8 El abuso de medicamentos comercializados ......................................................... 143

Kenzie L. Preston, Ph.D., David H. Epstein, Ph.D., John P. Schmittner, MD, y
Sharon L. Walsh, Ph.D.
Índice............................................................................................................................................ 175
Prefacio
Este volumen analiza farmacocinética y farmacodinámica. Capítulos 1 a 4 discuten aspectos de
la farmacocinética. Los capítulos 5 a 8 discuten aspectos de la farmacodinamia.
Farmacocinética se define como el estudio de la relación cuantitativa entre dosis administradas
de un fármaco y las concentraciones en plasma / sangre o de tejidos observados. El campo de la
farmacocinética se ocupa de la absorción del fármaco, distribución, biotransformación y excreción
o inación eli-. Estos procesos, además de la dosis, determinar la concentración de fármaco en el
efector o sitio activo y, por lo tanto, la intensidad y duración del efecto del fármaco.
La práctica de la farmacocinética se ha utilizado en la medicina clínica durante muchos años
con el fin de optimizar la eficacia de los medicamentos administrados para tratar la enfermedad. A
través de una consideración de la farmacocinética, los médicos son capaces de determinar el
fármaco de elección, dosis, vía, frecuencia de administración, y la duración de la terapia con el fin
de lograr un objetivo terapéutico específico. De la misma manera, el estudio de la farmacocinética
de las drogas de abuso SIDA investigadores en la adicción icine MED, toxicología forense y
farmacología clínica en la comprensión de por qué las drogas particulares son abusados, los
factores que afectan a su potencial para el abuso, cómo su uso puede ser detectado y controlado
con el tiempo, y también proporciona una base racional y científica para las terapias de
tratamiento.
Farmacodinámica es el estudio de los mecanismos fisiológicos y de comportamiento por el que
un fármaco ejerce sus efectos en los organismos vivos. Un efecto se inicia mediante la unión del
fármaco a los sitios del receptor en la membrana de una célula, poniendo en marcha una serie de
reacciones celulares y moleculares que culminan en algunos fisiológica (por ejemplo, analgesia
inducida por opioides) o de comportamiento (por ejemplo, ment impedi- inducida por el alcohol)
efecto. Drugs típicamente tienen múltiples efectos. Por ejemplo, una benzodiazepina producirá su
efecto ansiolítico primaria, pero también puede causar efectos secundarios de sedación y deterioro
del rendimiento. La cuestión de los efectos del comportamiento de las drogas de abuso ha sido el
foco de la investigación por los farmacólogos de comportamiento durante muchas décadas.
Debido al uso generalizado de drogas psicoactivas en toda la sociedad, los empleadores se han
vuelto cada vez más preocupados acerca de las drogas en el lugar de trabajo y la posibilidad de
deterioro de rendimiento en el trabajo y los accidentes en el sitio relacionados con las drogas. En
la actualidad hay pruebas computarizadas que los empleadores pueden utilizar para ayudar en la
detección de los empleados con discapacidad. Algunas drogas de abuso también producen efectos
característicos en el sistema visual, y por esta razón, los dispositivos que detectan el movimiento
del ojo y la función también están siendo probados por su capacidad para predecir la ingestión de
drogas y el deterioro potencial en el lugar de trabajo.
El conocimiento de ambas farmacocinética y la farmacodinámica es fundamental para la
comprensión del abuso de drogas y su tratamiento.
El editor
Steven B. Karch, MD, FFFLM, recibió su título de
grado inferior de la Universidad de Brown. Asistió a la
escuela luar grad- en la anatomía y biología celular en
Stanford Univer- sidad. Recibió su título de médico de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane. El Dr.
Karch hizo la formación de posgrado en neuropatología en
el Hospital Real de Londres y en la patología cardiaca en la
Universidad de Stanford. Durante muchos años fue un
patólogo forense cardiaca consultor para ical Jefe Med de
San Francisco.
En el Reino Unido, el doctor Karch sirvió como asesor
de la Corona y ayudó a preparar los casos contra asesino en
serie Dr. Harold Shipman, que fue condenado
posteriormente por el asesinato de 248 de sus pacientes. Ha
testificado sobre drogas
cuestiones relacionadas con el abuso en los tribunales de todo el mundo. Tiene un interés especial
en los casos de presunta eutanasia, y en episodios donde las madres se les acusa de asesinar a sus
hijos por el trans- ferencia de las drogas, ya sea en el útero o en periodo de lactancia.
Dr. Karch es el autor de cerca de 100 artículos y capítulos de libros, la mayoría de los cuales se
ocupan de los efectos del abuso de drogas en el corazón. Ha publicado siete libros. Actualmente
está terminando la cuarta edición de Patología del Abuso de Drogas, un libro de texto ampliamente
utilizado. Él también está trabajando en una historia popular de Napoleón y sus médicos.
Dr. Karch es editor de la ciencia forense para Humana Press, y es miembro de los consejos de
redacción de la revista Journal of Cardiovascular Toxicología, el Diario de Medicina Clínica
Forense (Londres), Ciencia forense, Medicina y Patología, y análisis de drogas y venenos de
Clarke.
Dr. Karch fue elegido miembro de la Facultad de Medicina Legal y Forense, el Real Colegio
de Médicos (Londres) en 2006. También es miembro de la Academia Americana de Ciencias
Forenses, la Sociedad de toxicólogos forenses (suave), la Asociación Nacional de examinadores
médicos (NOMBRE), la Real Sociedad de Medicina de Londres, y la Sociedad de Ciencias
Forenses del Reino Unido que es un miembro de la Asociación Internacional de toxicólogos
forenses (TIAFT).
colaboradores
David H. Epstein, Ph.D. Carol S. Myers, Ph.D.
Farmacología Clínica y Terapéutica Branch Farmacología Clínica y Terapéutica
Instituto Nacional sobre Abuso de Branch
Drogas Institutos Nacionales de Salud Instituto Nacional sobre Abuso de
Departamento de Salud y Servicios Humanos Drogas Instituto Nacional de Salud
de Baltimore, Maryland Departamento de Salud y Servicios
Humanos de Baltimore, Maryland
Stephen J. Heishman, Ph.D.
Farmacología Clínica y Terapéutica Branch Wallace B. Pickworth, Ph.D.
Instituto Nacional sobre Abuso de Centros de Battelle para la Salud Pública de
Drogas Institutos Nacionales de Salud Investigación y Evaluación
Departamento de Salud y Servicios Humanos Baltimore, Maryland
de Baltimore, Maryland
Kenzie L. Preston, Ph.D.
Jonathan Howland, Ph.D. Farmacología Clínica y Terapéutica
Ciencias Departamento Boston University Branch
School sociales y de comportamiento de Instituto Nacional sobre Abuso de
Salud Pública de Boston, Massachusetts Drogas Institutos Nacionales de Salud
Departamento de Salud y Servicios
Amanda J. Jenkins, Ph.D. Humanos de Baltimore, Maryland
La Oficina del Forense del condado de
Cuyahoga de Cleveland, Ohio John P. Schmittner, MD
Farmacología Clínica y Terapéutica
Thomas H. Kelly, Ph.D. Branch
Departamento de Ciencias del Instituto Nacional sobre Abuso de
Comportamiento de la Universidad de Drogas Institutos Nacionales de Salud
Kentucky Colegio de Medicina Lexington, Departamento de Salud y Servicios
Kentucky Humanos de Baltimore, Maryland
Rudy Murillo, BA Richard C. Taylor, MA

Farmacología Clínica y Terapéutica Branch Farmacología Clínica y Terapéutica
Instituto Nacional sobre Abuso de Branch
Drogas Institutos Nacionales de Salud Instituto Nacional sobre Abuso de
Departamento de Salud y Servicios Humanos Drogas Institutos Nacionales de Salud
de Baltimore, Maryland Departamento de Salud y Servicios
Humanos de Baltimore, Maryland
Sharon L. Walsh, Ph.D.

Departamento de Ciencias del
Comportamiento Centro de
Investigación Drogas y Alcohol
Universidad de Kentucky Colegio de
Medicina Lexington, Kentuc
CAPÍTULO 3
toxicocinética y factores que afectan

los parámetros
farmacocinéticos

La Oficina del Forense del condado de Cuyahoga, Cleveland, Ohio
CONTENIDO
3.1 toxicocinética ........................................................................................................................ 21

3.2 Factores que afectan los parámetros farmacocinéticos .......................................................... 22
3.2.1 Factores genéticos ..................................................................................................... 22
3.2.2 Las diferencias sexuales ............................................................................................ 22
3.2.3 Años .......................................................................................................................... 23
3.2.4 Drogas y Interacciones de Enfermedades .................................................................. 23
referencias ....................................................................................................................................... 24
3.1 TOXICOCINÉTICA
Toxicocinética es el estudio de la disposición del fármaco en sobredosis. Los procesos

bioquímicos que constituyen la ciencia de la farmacocinética puede ser alterada cuando los
medicamentos se administran en la absorción GI alta concentrations.1 pueden ser alteradas en caso
de sobredosis debido al vaciado gástrico retardado, cambios en la motilidad intestinal, y la terapia
con fármacos charcoal.2 activados tales como la morfina, etanol y barbitúricos retrasan el vaciado
gástrico y como movimiento de drogas lento consecuencia en el intestino delgado. Además, la
morfina disminuye la motilidad intestinal, resultando en un aumento del tiempo de tránsito a
través del intestino y el aumento de la absorción. Poco se sabe acerca de los cambios en la
distribución de drogas en todo el cuerpo después de la sobredosis. Varios mecanismos pueden
estar en el trabajo en caso de sobredosis para causar cambios en la disposición de fármacos. Por
ejemplo, la biodisponibilidad de un fármaco con un alto metabolismo de primer paso puede
aumentar cuando las enzimas metabolizadoras hepáticas se saturan. De una manera similar, la
concentración de fármaco libre en el plasma puede aumentar cuando la proteína de unión se satura.
Esto puede resultar en una toxicidad significativa para aquellos medicamentos que son altamente a
proteínas plasmáticas. Además, los cambios en el flujo de sangre periférica debido a los efectos
cardíacos de algunos fármacos pueden resultar en la distribución del fármaco prolongada y las
concentraciones de fármaco en sangre más altos.
El metabolismo del fármaco puede ser modificado en sobredosis cuando esas enzimas
responsables del metabolismo se saturan. En este caso, el aclaramiento se reduce, la vida media se
prolonga, y por lo tanto existe altas concentraciones de fármaco durante un tiempo más largo. Si
múltiples fármacos son co-ingeridas, inhibición competitiva del metabolismo pueden ocurrir.
21
Además, si el flujo sanguíneo hepático se reduce, debido a la función hepática o efectos de los
medicamentos cardiovasculares, biotransformación de xenobióticos puede disminuir.
La excreción renal puede o no puede ser alterado en sobredosis de drogas. La alteración de
aclaramiento del fármaco renal puede utilizarse terapéuticamente para potenciar la eliminación del
fármaco. pH urinario se ajusta para aumentar el aclaramiento de fármacos ácidos y básicos. Por
ejemplo, la administración de bicarbonato de sodio elevará el pH de la orina por encima de 7,5, la
concentración de la forma ionizada en el túbulo renal y, por tanto, mejorar la eliminación de
salicilato. A la inversa, la acidificación de la orina puede ser utilizado para mejorar la excreción
renal de fármacos básicos. Sin embargo, con algunos fármacos, tales como la fenciclidina, existe
controversia sobre el papel de acidificación urinaria en la excreción mejorada y si este
procedimiento mejora el resultado clínico. La acidificación está contraindicada con mioglobinuria
y también puede aumentar el riesgo de complications.3 metabólica
3.2 Factores que afectan los parámetros farmacocinéticos
Toxicocinética se utiliza para describir los cambios en los procesos farmacocinéticos como
resultado de sobredosis de drogas. Otros factores pueden contribuir a los cambios en los
parámetros farmacocinéticos cuando las dosis no tóxicas se administran terapéuticamente o
ilícitamente. Además de las diferencias entre especies en la variabilidad en la respuesta al fármaco,
que no se describen aquí, otros factores que contribuyen a los cambios en los parámetros incluyen
la formulación del fármaco y la vía de administración, las diferencias de género, la edad, el peso o
la composición corporal, las enfermedades, anomalías genéticas, y las interacciones de drogas .
3.2.1 Factores genéticos
Cuando una diferencia distinguible entre individuos está bajo control genético, se conoce como
polimorfismo genético. Se ha descubierto que ser determinada genéticamente algunas respuestas
de drogas. Por ejemplo, la actividad de la enzima hepática N-acetiltransferasa difiere entre los
individuos de tal manera que la población puede ser dividida en acetiladores lentos y rápidos.
Aproximadamente el 60% de la población de Estados Unidos son acetiladores lentos y puede
mostrar toxicidad a menos que se reducen las dosis de medicamentos que requieren acetilación
para el metabolismo. Otras variaciones hereditarias en farmacocinética incluyen la deficiencia de
una o más isoenzimas del citocromo hepático P450 o colinesterasa del plasmatico.2
3.2.2 Las diferencias sexuales
Los ejemplos de las diferencias de sexo en la farmacocinética de fármacos también se han

identificado. Estas diferencias pueden deberse a variaciones en la composición corporal,
metabolismo hepático, la eliminación renal, unión a proteínas, o la absorción. Las diferencias en el
peso pueden influir en la masa muscular, el flujo sanguíneo de órganos, espacios de agua del
cuerpo, y por lo tanto afectar a los parámetros farmacocinéticos de muchos fármacos. Además, las
mujeres tienden a tener un mayor porcentaje de grasa corporal que los hombres, lo que afectará el
volumen de distribución de fármacos lipófilos. La importancia clínica de las diferencias en la
composición corporal no está claro, pero hay algunos ejemplos importantes: las mujeres tienen un
menor volumen de distribución (V) de ethanol4 y un mayor V de diazepam que los hombres.
Un número de estudios han examinado el efecto del género en el metabolismo hepático y la
eliminación del fármaco. Greenblatt et al5 observaron que las mujeres jóvenes tienen un CL
significativamente mayor para el diazepam que los hombres jóvenes. Por el contrario, las
autorizaciones de oxazepam6 y chlordiazepoxide7 son más altos en los hombres que en las
mujeres y no hay diferencia de sexo se ha observado en el metabolismo de nitrazepam o
lorazepam.4 diferencias pueden explicarse por las diferencias en las rutas metabólicas debido
oxazepam se metaboliza principalmente a través de la conjugación, es nitrazepam metabolizado
por la reducción del grupo nitro, y la mayoría de las otras benzodiazepinas se metabolizan por
varias isoenzimas del citocromo P450. Se ha encontrado que el citocromo isoenzima 3A4,
responsable del metabolismo de muchos medicamentos, es aproximadamente 1,4 veces más activo
en las mujeres que en los hombres. Las isoenzimas P2D6 y P2C19 muestran polimorfismo
genético que no está influenciada por el género. El P1A2 isoenzima puede estar influida por el
sexo aunque los datos no son concluyentes. El trabajo de Relling et al 8 sugiere que la actividad de
esta isoenzima es menor en las mujeres que en los hombres. Como se mencionó anteriormente, las
diferencias de género se han demostrado en la eliminación de los fármacos que se metabolizan
exclusivamente por conjugación. El macho: hembra razón de huelgo para oxazepam es de
aproximadamente 1,5: 1.
Al considerar la eliminación renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) es en promedio más
alta en hombres que en mujeres, 4 pero esto puede ser un peso en lugar de un efecto de género
como TFG es directamente proporcional al peso. Los efectos del género sobre la secreción tubular
y reabsorción no han sido bien caracterizados. La influencia del género en que aparezca la unión a
proteínas plasmáticas es mínima. Los niveles de albúmina no se alteran por género en contraste
con la proteína 1-glicoproteína ácida, que se reduce por estrogen.9 Otros componentes del
plasma cuyos niveles están influidos por el género incluir globulina de unión cortico-esteroides y
diversas diferencias lipoproteins.10 de género en la unión de diazepam y clordiazepóxido se ha
demostrado.
Algunos estudios han sugerido que el género influye en la velocidad de vaciado gástrico y el
tiempo de tránsito intestinal de las mujeres.11 Mujeres vacia sólidos desde el estómago más
lentamente que los hombres y la actividad de una enzima del estómago, la alcohol deshidrogenasa,
pueden ser mucho menor en las mujeres. El tracto GI también contiene grandes concentraciones de
la P3A4 citocromo isoenzima, por lo que las diferencias de género en la actividad de esta enzima
podría afectar a la biodisponibilidad de ciertos fármacos. Las diferencias de género observadas
después de la administración del fármaco intramuscular pueden deberse a diferencias en el flujo de
sangre o inyección incorrecta en la grasa en las mujeres. La absorción del fármaco en el pulmón
puede diferir según el género. Knight et al12 encontró significativamente menor deposición de un
medicamento en aerosol en las mujeres que a los hombres, que los autores atribuyen a diferencias
en las características de respiración.
Cabe señalar que los problemas específicos de la mujer pueden tener efectos significativos en
la distribución de drogas y el metabolismo. Por ejemplo, el embarazo puede aumentar la
eliminación de ciertos fármacos, reduciendo su eficacia. Además, el uso de anticonceptivos orales
puede afectar el metabolismo de los fármacos. Los efectos de la menopausia, la menstruación, y
reemplazo de la hormona sobre la farmacocinética de las drogas son en gran parte desconocidos.
Toxicocinética y Factores que afectan los parámetros farmacocinéticos
23
3.2.3 Años
Los cambios en la tasa pero no el grado de absorción del fármaco se observan por lo general
con factores edad.13 que afectan a la absorción del fármaco, tales como el pH gástrico y vaciado,
la motilidad intestinal, y el flujo sanguíneo, el cambio con la edad. secreción de ácido gástrico no
se acerca a los niveles de adultos hasta la edad de 3 y el vaciado gástrico y el peristaltismo es lento
durante los primeros meses de vida. Debido a la masa del músculo esquelético es limitada, las
contracciones musculares, que el flujo de sangre de la ayuda, son mínimas, y por lo tanto limitar la
distribución de vía intramuscular se administra la droga. pH gástrico Superior, retrasa el vaciado
gástrico, y disminución de la motilidad intestinal y el flujo sanguíneo se observan en individuos de
edad avanzada.
3.2.4 Drogas y Interacciones de Enfermedades
La farmacocinética de varios fármacos han demostrado ser influenciado por enfermedad

concurrente processes.13 El aclaramiento de muchos fármacos disminuye en aquellos individuos
con enfermedad hepática crónica tal como la cirrosis. Por el contrario, en condiciones de hígado
aguda reversible, como la hepatitis viral aguda, el pase de algunos fármacos se reduce o la vida
media aumentó, y para otros no se detecta ningún cambio. Los volúmenes de distribución de
algunos fármacos son inalterada en la enfermedad hepática mientras que se observa un aumento
para otros fármacos, especialmente los que unido a la albúmina en los individuos con cirrosis. Este
fenómeno se debe a la disminución de la síntesis de albúmina y otras proteínas. La influencia de la
enfermedad hepática en la absorción del fármaco no está claro. Es probable, sin embargo, que la
biodisponibilidad oral de fármacos altamente extraídos del hígado se incrementa en la cirrosis.
24 Farmacocinética y farmacodinámica de drogas de abuso
Metabolismo y el desarrollo de derivación portal en el que la sangre entra en la vena cava superior
directamente a través de las varices esofágicas.
Enfermedades renales tales como uremia puede resultar en una disminución del aclaramiento
renal de ciertas enfermedades gastrointestinales drugs.13, tales como la enfermedad de Crohn,
resultar en una mayor unión a proteínas plasmáticas de varios fármacos debido a mayores niveles
de proteínas de unión. Además, las enfermedades respiratorias tales como la fibrosis quística
aumentar el aclaramiento renal de algunos fármacos.
Los pacientes generalmente reciben dos o más medicamentos al mismo tiempo y la mayoría de
las personas que abusan de las drogas son consumidores de diversas drogas. uso de la droga
múltiple puede resultar en interacciones medicamentosas. Esto ocurre cuando la farmacocinética o
farmacodinámica de un fármaco se ve alterada por otro. Este concepto es importante tener en
cuenta porque la interacción puede resultar en la disminución de la eficacia terapéutica o un
aumento del riesgo de toxicidad. El grado de interacción fármaco depende de las concentraciones
relativas y por lo tanto la dosis y tiempo13 Los cambios en la tasa de absorción, la competencia
por los sitios de las proteínas del plasma, biodisponibilidad oral, volumen de distribución y
aclaramiento hepático y renal se han demostrado para fármacos terapéuticos de unión. Pocos
estudios han documentado sistemáticamente las interacciones farmacocinéticas entre las drogas
ilícitas.
Referencias
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CRC Press, Boca Raton, FL, 1995.
2. Amdur, MO, Doull, J., y Klaassen, CD, Eds, Casarett y Toxicología de Doull:. La ciencia básica de
venenos, Pergamon Press, Elmsford, Nueva York, 1991.
3. Ellenhorn, MJ, y Barceloux, DG, Toxicología Médica, Diagnóstico y tratamiento de la intoxicación
humana, Elsevier, Nueva York, 1988.
4. Harris, RZ, Benet, LZ, y Schwartz, JB, efectos de género en la farmacocinética y la farmacodinamia,
Drugs, 50 (2), 222-239, 1995.
5. Greenblatt, DJ, Allen, MD, y Harmatz, JS, diazepam determinantes de disposición, Clin. Pharmacol.
Ther., 27, 301-312, 1980.
6. cinética Greenblatt, DJ, Divoll, M., y Harmatz, JS, Oxazepam: efectos de la edad y el sexo, J.
Pharmacia Macol. Exp. Ther., 215, 86-91, 1980.
7. Greenblatt, DJ, Divoll, M., y Abernathy, DR, edad y género efectos sobre la cinética de
clordiazepóxido: relación a la antipirina disposición, Pharmacology, 38, 327-334, 1989.
8. Relling, MV, Lin, JS, y Ayers, GD, las diferencias raciales y de género en la N-acetiltransferasa,
xantina oxidasa, y actividades de CYP1A2, Clin. Pharmacol. Ther., 52, 643-658, 1992.
9. Routledge, PA, Stargel, WW, y Kitchell, BB, las diferencias relacionadas con el sexo en la unión a
proteínas plasmáticas de lidocaína y diazepam, Br. J. Clin. Pharmacol., 11, 245-250, 1981.
10. Wilson, K., las diferencias relacionadas con el sexo en la disposición de fármacos en el hombre, Clin.
Pharmacokinet., 9, 189-202, 1984.
11. Yonkers, KA, Kando, JC, y Cole, JO, Diferencias de género en la farmacocinética y la
farmacodinamia de los medicamentos psicotrópicos, Am. J. Psychiatry, 149, 587-595, 1992.
12. Knight, V., Yu, CP, y Gilbert, BE, Estimación de la dosis de aerosol de ribavirina de acuerdo con la
edad y otras variables, J. Infect. Dis., 158, 443-447, 1988.
13. Rowland, M. y Tozer, TN, farmacocinética clínica Conceptos y Aplicaciones, Lea & Febiger,
Filadelfia, 1989.
CAPÍTULO 4
Farmacocinética de fármacos específicos

La Oficina del Forense del condado de Cuyahoga, Cleveland, Ohio
CONTENIDO
4.1 Anfetamina ............................................................................................................................ 26

4.1.1 Absorción .................................................................................................................. 27
4.1.2 Distribución ............................................................................................................... 27
4.1.3 Metabolismo y excreción .......................................................................................... 27
4.2 La metanfetamina .................................................................................................................. 28
4.2.1 Absorción .................................................................................................................. 29
4.3 3,4-Metilendioxianfetamina .................................................................................................. 30
4.4 3,4-metilendioximetanfetamina ............................................................................................. 30
referencias ....................................................................................................................................... 31
4.5 barbitúricos............................................................................................................................ 32
4.5.1 Farmacología ............................................................................................................. 32
4.5.2 Absorción .................................................................................................................. 33
4.5.3 Distribución ............................................................................................................... 33
4.5.4 Metabolismo y eliminación ....................................................................................... 34
referencias ....................................................................................................................................... 35
4.6 Las benzodiazepinas .............................................................................................................. 35
4.6.1 Farmacología ............................................................................................................. 35
4.6.2 Absorción .................................................................................................................. 36
4.6.3 Distribución ............................................................................................................... 36
4.6.4 Metabolismo y eliminación ....................................................................................... 36
referencias ....................................................................................................................................... 38
4.7 Cocaína.................................................................................................................................. 38
4.7.1 Farmacología ............................................................................................................. 39
4.7.2 Absorción .................................................................................................................. 39
4.7.3 Distribución ............................................................................................................... 40
4.7.4 Metabolismo .............................................................................................................. 40
4.7.5 Eliminación ............................................................................................................... 41
referencias ....................................................................................................................................... 42
25
4.8 Dietilamida del ácido lisérgico .............................................................................................. 42
4.8.1 Farmacología ............................................................................................................. 43
4.8.2 Absorción .................................................................................................................. 43
4.8.3 Distribución ............................................................................................................... 43
referencias ....................................................................................................................................... 44
4.9 Marijuana .............................................................................................................................. 45
4.9.1 Farmacología ............................................................................................................. 45
4.9.2 Absorción .................................................................................................................. 46
4.9.3 Distribución ............................................................................................................... 47
referencias ....................................................................................................................................... 48
4.10 Los opioides .......................................................................................................................... 49
4.10.1 Morfina ...................................................................................................................... 50
4.10.1.1 Farmacología .............................................................................................. 50
4.10.1.2 Absorción ................................................................................................... 51
4.10.1.3 Distribución................................................................................................ 51
4.10.1.4 Metabolismo y excreción ........................................................................... 52
4.10.2 Heroína ...................................................................................................................... 53
4.10.3 Metadona ................................................................................................................... 54
4.10.4 oxicodona .................................................................................................................. 55
4.10.5 hidrocodona ............................................................................................................... 55
4.10.6 fentanilo..................................................................................................................... 56
4.10.7 La buprenorfina ......................................................................................................... 56
4.10.8 tramadol..................................................................................................................... 57
4.10.9 hidromorfona ............................................................................................................. 57
referencias ....................................................................................................................................... 58
4.11 fenciclidina ............................................................................................................................ 60
4.11.1 Farmacología ............................................................................................................. 61
4.11.2 Absorción .................................................................................................................. 61
4.11.3 Distribución ............................................................................................................... 61
referencias ....................................................................................................................................... 62
4.12 La ketamina ........................................................................................................................... 63
referencias ....................................................................................................................................... 63
4.1 ANFETAMINA
El término anfetamina se refiere al grupo de los estimulantes que incluye anfetamina,

metanfetamina, metilendioxianfetamina, metilendioximetanfetamina y. Estos fármacos básicos-
bajo peso molecular son los derivados de feniletilamina simpaticomiméticos que poseen actividad
central y periférico estimulante. Las anfetaminas suprimir el apetito y producen CNS y la
estimulación cardiovascular. Estos efectos están mediados por el aumento de las concentraciones
sinápticas de norepinefrina y la dopamina, ya sea mediante la estimulación de la liberación de
neurotransmisores o inhibición de la captación, o ambos. Los usos clínicos de anfetamina y
metanfetamina incluyen la administración crónica para el tratamiento de la narcolepsia en adultos
y trastorno por déficit de atención / hiperactividad en niños.1
Estos medicamentos se abusa por su efecto estimulante. Los efectos suelen ser más duraderos
que los de la cocaína y puede prevenir la fatiga. Este último factor ha llevado a su estudio en los
atletas y en situaciones de campo militares.
Se ha postulado que las alteraciones en la percepción y comportamiento psicótico, lo que
puede ocurrir a dosis altas, puede ser debido a la liberación de dopamina de las neuronas
dopaminérgicas y liberación también serotonina de las neuronas tryptaminergica ubicados en el
área mesolímbica del cerebro.
La anfetamina y metanfetamina se producen como los isómeros estructurales y
estereoisómeros. isómeros estructurales son compuestos con la misma fórmula empírica pero una
disposición atómica diferente, por ejemplo, la metanfetamina y fentermina. Los estereoisómeros
difieren en la disposición tridimensional de los átomos unidos a al menos un carbono asimétrico y
son imágenes especulares no superponibles. Por lo tanto, la anfetamina y la metanfetamina se
producen como tanto forma D- y L-isómeros. Los dos isómeros juntos forman una mezcla
racémica. La forma de D-anfetamina tiene actividad estimulante significativo, y posee
aproximadamente de tres a cuatro veces la actividad central de la forma L. También es importante
señalar que la D- y L-enantiómeros pueden tener no sólo es diferente actividad farmacológica, sino
también para distintas características farmacocinéticas.
Cuando está indicado para uso terapéutico, de 5 a 60 mg o de 5 a 20 mg de anfetamina o
metanfetamina, respectivamente, se administran por vía oral. Una dosis oral de anfetamina
típicamente resulta en una concentración pico en plasma de 110 ng/ml.2 Cuando se abusa,
anfetaminas pueden ser auto-administrados por vía oral, intravenosa, o ruta ahumado. La última
vía de administración es común para anfetamina met-. Con un uso intensivo, los adictos pueden
ingerir hasta 2000 mg por día.
4.1.1 Absorción
Están disponibles en la absorción GI de la anfetamina en los seres humanos son limitados.

Beckett y Rowland 3 informaron concentraciones séricas de anfetamina en dos voluntarios sanos
después de una dosis oral de 15 mg de la D-isómero. Las concentraciones séricas máximas de 48 y
40 ng / ml se alcanzaron en 1,25 h cuando se acidificó la orina de los voluntarios. Ligeramente se
observaron concentraciones séricas más altas (52 y 47 ng / ml) si las condiciones de pH de la orina
no se controlaron. Rowland4 observó una concentración pico de 35 ng / ml, 2 h después de una
dosis oral de 10 mg de D-anfetamina a un adulto sano de 66 kg. La vida media para el D-isómero
fue de 11 a 13 h en comparación con un 39% más larga vida media para el L-isómero. Si la orina
se acidifica, la excreción se mejoró y las vidas medias de los dos isómeros se reduce a
aproximadamente 7 h.
4.1.2 Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de la anfetamina en los seres humanos es de

aproximadamente 16 a 20% y es similar en Investigación subjects.6 ingenuo dependiente de la
droga y por Rowland4 y Franksson y Anggard6 indicó que no había una diferencia en el volumen
Farmacocinética de fármacos específicos 28
de distribución entre los no usuarios (3,5 a 4,6 L / kg) y las personas drogodependientes (6,1 L /
kg). Se ha sugerido que la mayor Vd observó en sujetos dependientes de drogas puede ser debido a
una afinidad de tejido superior para la anfetamina en estos individuos. Evidencia para apoyar esta
sugerencia se encuentra en estudios con animales de anfetaminas dependiente en la que las
concentraciones tisulares más altos de anfetamina eran found.7
4.1.3 Metabolismo y excreción
La anfetamina es metabolizada por desaminación, oxidación, y la hidroxilación. Figura 4.1 ilus-

aborda en este capítulo el esquema metabólico de la anfetamina. La desaminación produce un
metabolito inactivo, nylacetone Phe-, que se oxida adicionalmente a ácido benzoico y luego
excreta en la orina como ácidos y glucurónidos conjugados hipúrico. Además, la anfetamina
también se convierte en norefedrina por oxida- ción y luego este metabolito y el compuesto de
origen son p-hidroxilado. Varios metabolitos, incluyendo norefedrina, su metabolito hidroxi, y
hidroxianfetamina, son farmacológicamente activos. La excreción de anfetamina depende del pH
urinario. En los hombres sanos que eran cados adminis-, aproximadamente el 90% de la dosis se
excretó 5 mg de marcado isotópicamente D, L-anfetamina en la orina dentro de 3 a 4 días.8
Aproximadamente el 70% de la dosis se excretó en la orina de 24 horas con 30% como fármaco
inalterado. Esto se aumentó a 74% en condiciones ácidas y se reduce a 1% en la orina alcalina. En
condiciones normales, <1% se excreta como fenilacetona, 16 a 28% como ácido hipúrico, 4%
como benzoylglucuronide, 2% como norefedrina, <0,5% como p-hydroxynorephedrine, y de 2 a
4% como p-hydroxyamphetamine.9 L anfetamina no es tan ampliamente metabolizado como el D-
isómero. Cuando los voluntarios se les administró por vía oral de 5 a 15 mg de D- o L-anfetamina,
la excreción media de sin cambios D-anfetamina fue 33% de la dosis y la de la L-isómero fue del
49% de la dose.2
El metabolismo de la anfetamina se ha estudiado en los que presentan psicosis por
anfetaminas. En la presencia de orina acidificadas, la eliminación renal de la anfetamina aumenta
significativamente. Se encontró que la intensidad de la psicosis que se correlaciona con la cantidad
de metabolitos polares básicas excretados en la orina, tales como norefedrina y p-
hidroxianfetamina, y no con la concentración de anfetaminas en plasma. Esto sugiere que estos
metabolitos pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de psicosis paranoica en
users.6 crónico de anfetaminas
O
CH2CCH
3
CH2CHCH3 fenilacetona COOH
NH2
Anfetamina Ácido benzoico
OH
CH2CHCH3
CHCHCH3
NHCH3 CN CH2COOH
NH2
La metanfetamina OH
norefedrina
OH El ácido hipúrico
HO CH2CHCH3 HO CHCHCH
NHCH3 3
NH2
pag-Hydroxymethamphetamine pag-Hydroxynorephedrine
HO CH2CHCH3
NH2
pag-Hydroxyamphetamine
Figura 4.1 vía metabólica de anfetamina y metanfetamina.
4.2 METANFETAMINA
D-metanfetamina, el derivado de N-metilo de anfetamina, se sintetizó por primera vez en

1919. La metanfetamina está disponible en el D y L formas. La forma D tiene según los informes
una mayor actividad estimulante central que el L-isómero, que tiene mayor actividad
simpaticomimética periférica. La forma D es la forma comúnmente abusado mientras que el L-
isómero se encuentra típicamente en los inhaladores de venta sin receta como un
descongestionante.
Aunque inicialmente disponible como una solución inyectable para el tratamiento de la
obesidad, clorhidrato de phetamine D-metham- está actualmente disponible como comprimidos de
liberación convencionales y prolongados. ilícita de metanfetamina se sintetiza a partir de la
fenilacetona precursores y N-metilformamida (mezcla DL) o alternativamente a partir de la
efedrina o seudoefedrina por fósforo rojo / reducción de ácido.
4.2.1 Absorción
Las dosis de 5 a 10 mg metanfetamina típicamente resulta en concentraciones en sangre entre

20 y 60 ng / ml. En un estudio, 10 de seis adultos sanos se les administró por vía oral una sola
dosis de 0.125 mg / kg de metanfetamina. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron
en 3,6 h con una concentración media de 20 ng / ml. En un segundo estudio, Lebish et al.11
observó una concentración pico de 30 ng / ml, 1 h después de una dosis oral única de 10 mg de
metanfetamina a un sujeto. En un estudio de Schepers et al., 12 de ocho sujetos se les administró
cuatro dosis orales de clorhidrato de metanfetamina 10 mg en forma de comprimidos de liberación
sostenida dentro de los 7 días. Tres semanas más tarde cinco sujetos recibieron cuatro dosis orales
de 20 mg. Después de la primera dosis, se detectó metanfetamina en plasma entre 0,25 y 2 h; La
Cmax fue de 14,5 a 33,8 ng / ml (dosis de 10 mg) y 26.2, a de 44. 3 ng / ml (20 mg) y se produjo
dentro de 2 a 12 h. La metanfetamina se detectó por primera vez en fluido oral en este estudio 0.08
a 2 h después de la dosis, con una Cmax de 24,7 a 312,2 y 75,3 a 321,7 ng / ml después de la dosis
de 10 y 20 mg, respectivamente. Concentraciones de metanfetamina pico en fluido oral ocurrieron
en 2 a 12 h y la proporción de concentración de plasma a los fluidos orales media fue de 2,0
durante 24 h. En general, la ventana de detección de drogas en fluido oral superó que en el plasma.
En los seres humanos, tanto la D- y formas L se someten a hidroxilación y N-desmetilación a

sus respectivos metabolitos p-hydroxymethamphetamine y la anfetamina. La anfetamina es el
principal metabolito activo de la metanfetamina. En condiciones normales, hasta 43% de una dosis
de amina D-methamphet- se excreta sin cambios en la orina en las primeras 24 h y 4 a 7% estará
presente como la anfetamina. En orina ácida, hasta el 76% está presente como drug10 padre en
comparación con el 2% en condiciones alcalinas. Aproximadamente el 15% de la dosis estaba
presente como p-hydroxymethamphetamine y los metabolitos menores restantes fueron similares a
los encontrados después de la administración de anfetaminas. Las concentraciones urinarias de
metanfetamina son típicamente de 0,5 a 4 mg / L después de una dosis oral de 10 mg. Sin
embargo, metanfetamina y anfetamina concentraciones en orina varían ampliamente entre los
consumidores. Lebish et al.
L-metanfetamina se biotransforma en una manera similar a la D-isómero, pero a un ritmo más
lento. Después de una dosis oral de 13,7 mg, el 24-h orina contenía un promedio de 34% de la
dosis como L-metanfetamina y 1,7% de la dosis como L-anfetamina.3 Oyler et al.13 describe la
apariencia de la metanfetamina y la anfetamina en la orina después de voluntarios (n = 8) ingiere 4
dosis 10 mg de clorhidrato de metanfetamina al día durante 7 días, seguido de 4 20 mg
diarios varias semanas más tarde. Parent y metabolito se detectaron en general en la dosis primera
o segunda void mensaje en un intervalo de concentración por 82 1827 y 12 a 180 ng / ml,
respectivamente. Las concentraciones máximas de metanfetamina de orina (1871 a 6004 ng / ml)
se produjo dentro de 1,5 a 60 h después de una dosis única.
11.7 D-metanfetamina es comúnmente auto-administrada por vía ahumado. Tanto la base
libre y la sal clorhidrato de metanfetamina son volátiles y> 90% de fármaco de origen
pueden ser recuperados intactos cuando se calienta a temperaturas de 300 C. Cuando se
pirolizan cigarrillos que contienen tabaco mezclado con metanfetamina, anfetamina,
fenilacetona, dimetilanfetamina, y metanfetamina cianometil N- fueron los principales
productos resultantes.14 Cook15 llevó a cabo un estudio en el que seis voluntarios se les
administró 30 mg D-metanfetamina de un tubo que se calentó a aproximadamente
300 C. Las muestras de sangre y las medidas fisiológicas y subjetivas se recogieron
después de la administración del fármaco. Las concentraciones plasmáticas de
metanfetamina aumentaron rápidamente después del inicio del consumo de tabaco. Sin
embargo, las concentraciones plateaued (40 a 44 ng / ml) después de 1 h con un ligero
aumento de la concentración durante el próximo 1 h. Después de ello, las concentraciones
en plasma disminuyeron lentamente, alcanzando la misma concentración a las 8 h en el
lado descendente de la curva como alcanzado en 30 min en el lado hacia arriba. Los
autores utilizaron un modelo no compartimental para determinar una eliminación media
vida media de h con un intervalo de 8 a 17 h. Estos autores metanfetamina también administrada
(0,250 mg / kg) por vía oral y los datos de plasma resultantes se ajustaron a un modelo de un solo
compartimiento con eliminación de primer orden y un tiempo de retraso. Una concentración
plasmática máxima de 35 a 38 ng / ml se alcanzó a 3,1 h con una media de eliminación terminal
vida de 10 h. Aunque las curvas de tiempo de concentración en plasma para metanfetamina
ahumado y oral, parecían similares, los efectos subjetivos fueron marcadamente diferente, con una
mayor “alta” se informó de metanfetamina después de ahumado. Esto indica que puede ser la
velocidad de cambio de las concentraciones de fármaco en plasma que es un factor significativo en
la determinación de efectos subjetivos. otros investigadoresdieciséis han informado de la
biodisponibilidad de metanfetamina después intranasal y drogas ahumado a ser 79 y el 67% (de
dosis suministrada estimado), respectivamente. Las concentraciones máximas de fármaco original
de sangre ocurrieron en 2,7 y 2,5 h después de la intranasal y fumaban dosis (n = 8).
O CH2CHCH3 O CH2CHCH3
NHCH3 NH2
O O
MDMA MDA
(Metanfetamina 3,4- (Anfetamina 3,4-metilendioxi-)
metilendioxi-)
Figura 4.2 Estructuras de MDA y MDMA.

4.3 3,4-Metilendioxianfetamina
3,4-Metilendioxianfetamina (MDA) es un derivado de anfetamina psicotrópica potente

primero sintetizado en 1910 (Figura 4.2). No tiene ningún uso médico aceptado, pero es auto-
administrada por vía oral o por vía intravenosa en dosis de 50 a 250 mg para las concentraciones
de sangre use.10 ilícito siguiente uso normal no se han reportado y, hasta la fecha, no hay estudios
clínicos informados que delimitan las características farmacocinéticas o farmacodinámicos de este
medicamento. Las concentraciones en sangre en los seres humanos se han reportado después
sobredosis. La concentración media en sangre en 12 casos mortales fue 9,3 mg / L (intervalo de
1,8 a 26) 0,10 El metabolismo de MDA en los seres humanos no se ha estudiado, pero en otros
animales MDA es metabolizado por O-desalquilación, desaminación, y conjugación.
4.4 3,4-metilendioximetanfetamina
3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) es un derivado sustituido en el anillo de

metanfetamina (Figura 4.2) que tiene un uso extendido como una droga recreativa. La
autoadministración es típicamente por vía oral en dosis de 100 a 150 mg. Helmlin et al.19 informó
una concentración MDMA plasmática máxima media de 300 ng / ml a las 2,3 h después de una
dosis oral de 1,5 mg / kg a sujetos adultos; de la Torre et al. estudiado ocho voluntarios sanos y
informado de una concentración máxima de MDMA de 180 ng / m se producen 1,8 h después de
una dosis oral de 75 mg, con un pico de MDA de 78 ng / ml 5 h después de administración.
MDMA presenta una farmacocinética no lineal. En un estudio controlado con placebo, cruzado,
doble ciego aleatorizado con nueve sujetos masculinos sanos, Farre et al.20 reportaron un aumento
en las concentraciones de MDMA plasma después de una segunda dosis de 100 mg, 24 h después
de la dosis inicial, fueron mayores de lo esperado por acumulación. Los autores sospechosos de la
razón de ser debido a la inhibición del metabolismo. Los parámetros tales como la presión arterial,
frecuencia cardiaca, y efectos subjetivos fueron más altos después de la segunda dosis que después
de la primera.
MDMA se metaboliza a MDA con el 65% de la dosis excretada como fármaco original dentro
de los 3 días. Tanto MDMA y MDA son hidroxilados a derivados mono- y di-hidroxi y
posteriormente conjugarse antes de la eliminación. La vida media de plasma se ha informado de
que 7,6 h.10
Si MDMA es coadministrado con etanol, como 100 mg más 0,8 g / kg de etanol, las
concentraciones plasmáticas de la antigua demuestran un aumento del 13% en comparación con
MDMA administrado alone.21 Las concentraciones plasmáticas de etanol disminución de 9 a 15%
después de la administración de MDMA (n = 9).
La MDMA también se ha reportado en especímenes biológicos alternativos. Después de una

dosis oral única de 75 mg en voluntarios humanos, las concentraciones de MDMA en fluido oral
superaron las del plasma con una concentración máxima media de 1215 ng / ml (n = 12) y una
gama de 50 a 6982 ng / ml en comparación con un promedio concentración plasmática máxima de
178 ng / ml (intervalo de 21-295 ng / ml) .22 en sudor la concentración media fue 25 ng / limpiar
cuando se mide de 4 a 5 h después de la ingestión de un dose.23 similar cuando las
concentraciones de MDMA y MDA miden en muestras ante mortem se han comparado, tienda
consis- y aumentos significativos en las concentraciones postmortem han sido observed.24
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4.5 BARBITÚRICOS
Barbitúrico ácido, 2,4,6-trioxohexahydropyrimidine, se sintetizó por primera vez en 1864.1 En

1903 se comercializó para el uso como un ansiolítico y sedante medicación hipnótica. El Ácido
barbitúrico no tiene actividad depresora del SNC pero sustituyendo un grupo alquilo o arilo en C-
5, propiedades ansiolíticas y sedantes pueden ser conferidos. La sustitución de azufre en C-2
produce los thiobarbituates, que tienen característicamente una mayor lipofilia. Generalmente, los
cambios estructurales que aumentan resultado lipofilia en la duración disminuida de acción,
disminución de la latencia hasta el inicio de la acción, el aumento de la biotransformación, y
aumentaron potency.2 hipnótico Aunque el uso de barbitúricos como agentes sedantes-hipnóticos
en gran medida ha sido sustituido por las benzodiazepinas, los barbitúricos mantener un papel
importante como fármacos anticonvulsivantes y anestésicos.
4.5.1 Farmacología
Como una clase de fármacos, los barbitúricos ejercen hipnótico, sedante, ansiolítico,
anticonvulsivo, y propiedades anestésicas. El uso clínico de estos fármacos se basa en sus
propiedades compartidas y también las propiedades únicas de los fármacos individuales dentro de
este class.1 Como depresores del SNC, barbitúricos ejercen efectos sobre la neurotransmisión
excitatoria y la inhibitoria sináptica. Los barbitúricos son conocidos para disminuir la liberación de
aminoácidos excitatorios y la respuesta post-sináptica en animales experimentales mediante el
bloqueo de la respuesta de glutamato excitatorio. Esto puede ser debido a un efecto directo sobre
el canal de glutamato sensible, o un efecto indirecto sobre channels.1 calcio Los barbitúricos de
acción ultracorta utilizados para la anestesia, tales como tiopental, deprimir la transmisión
neuronal excitatoria en mayor medida que el vulsant anticonvulsivantes barbiturates.3
Los barbitúricos también ejercen un efecto sobre la neurotransmisión gamma-amino butírico
(GABA). Barbitúricos, tales como pentobarbital, aumentan la unión de GABA a los receptores
GABAA. Este efecto se produce tanto en el sistema nervioso central y la médula espinal. La
mejora de la acción de GABA deprime ambos procesos fisiológicos normales, tales como
evocación potencial post-sináptica, y procesos fisiopatológico tales como seizures.1 barbitúricos
también agrandar las corrientes de cloruro GABA inducida mediante la extensión del tiempo para
el canal de cloruro opening.3 Es importante señalar que algunos barbitúricos tales como 5- (1,3-
dimetilbutil) -5-etílico del ácido barbitúrico ( DMBB) promover convulsiones por directamente
despolarizando la membrana neuronal y el aumento de la liberación del transmisor.
4.5.2 Absorción
Cuando se utilizan como sedantes hipnóticos, barbitúricos se administran por vía oral. Se
absorben rápida y completamente por esta ruta con casi el 100% de biodisponibilidad y un
comienzo de acción que varía de 10 a 60 min.3 Las sales de sodio son absorbidos más rápidamente
que los ácidos libres. Las inyecciones intramusculares de sales de sodio deben hacerse
profundamente en el músculo para prevenir el dolor y el daño tisular. Algunos barbitúricos
también se administran por vía rectal; barbitúricos utilizados para la inducción y mantenimiento de
la anestesia (tiopental) o para tratar el estado epiléptico (fenobarbital) son administradas por vía
intravenosa.
Pentobarbital es una administración nous de acción corta barbitúrico disponible para
administración oral, intramuscular, rectal, y intrave-. Después de una dosis oral única de 100 mg,
se alcanzaron las concentraciones séricas máximas de 1.2 a 3.1 mg / L a 0,5 a 2,0 h.4 Estas
concentraciones disminuido lentamente a un promedio de 0,3 mg / L a las 48 h. Cuando se
administra por vía intravenosa, en una infusión continua de 5-min de 50 mg, las concentraciones
plasmáticas promedio de 1,18 mg / L (n = 5) a 0,08 h, disminuyendo a 0,54 mg / L después de 1 h
y alcanzando
0,27 mg / L después de 24 h.5 repetido dosis intravenosa de pentobarbital, típicamente de 100 a
200 mg cada 30 a 60 min, se administran para reducir la presión intracraneal y disminuir la
demanda de oxígeno cerebral en pacientes con trauma grave en la cabeza o damage.6 cerebral
anóxica Dosis se ajustan para mantener las concentraciones en plasma de entre 25 a 40 mg / L.
Amobarbital es un derivado de ácido barbitúrico de duración intermedia de acción. Se
administra por vía oral en dosis de 15 a 200 mg como un hipnótico sedante y en ampollas de 65 a
500 mg para la inyección intravenosa e intramuscular para la control.6 convulsión Después de una
dosis oral única de 120 mg, las concentraciones séricas máximas promedio de 1,8 mg / L después
de 2 H.7 después de una dosis oral de 600 mg distribuidos en un período de 3 h, se logró la
concentración en sangre máxima después de 30 min, con un promedio
8,7 mg / L, con un descenso de 4,1 mg / L por 18 H.6
El fenobarbital se utiliza como un sedante durante el día y anticonvulsivo. También induce
varias isoenzimas del citocromo P450. En comparación con otros barbitúricos, fenobarbital tiene
un bajo coeficiente de partición de aceite / agua, lo que resulta en la distribución lenta en el
cerebro. Está disponible para administración oral, intravenosa, o administración intramuscular. Las
dosis para pacientes epilépticos oscilan de 60 a 200 mg por día. Después de una dosis oral única
de 30 mg, las concentraciones séricas máximas promedio de 0,7 mg / L (n = 3). Las dosis
repetidas durante un período de 7 días dio lugar a una concentración media máxima de 8,1 mg /
L.6 La administración crónica de 200 mg por día como la medicación anticonvulsiva resultado una
concentración de sangre media de 29 mg / L (rango = 16 a 48 mg / L) 0,8
4.5.3 Distribución
Los barbitúricos son generalmente distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Los
barbitúricos altamente lipófilos, especialmente aquellos utilizados para inducir la anestesia, se
someten a la redistribución cuando se administra por vía intravenosa. Los barbitúricos entran en
los tejidos vasculares menos con el tiempo, como el músculo y el tejido adiposo, y esta
redistribución disminuye las concentraciones en la sangre y el cerebro. Con fármacos como
tiopental, esta redistribución resultados en pacientes despertar dentro de 5 a 15 min después de la
inyección de una dosis de anestésico.
Pentobarbital es la proteína de plasma 65% se une con un volumen de distribución de 0,5 a 1,0
L / kg.6 Después de la administración intravenosa, las estimaciones de la vida media en plasma
han promediado entre 20 y 30 h. Amobarbital es similar al pentobarbital en el grado de unión a
proteínas del plasma (59%) con un volumen ligeramente más grande de la distribución (0,9 a 1,4 l
/ kg). La vida media de plasma, sin embargo, es dependiente de la dosis, con un rango de 15 a 40
H.6 fenobarbital es de aproximadamente 50% de proteína de plasma unido con un volumen de
distribución de 0,5 a 0,6 L / kg. La vida media en el plasma es de 4 días con un rango de 2 a 6
días.
4.5.4 Metabolismo y eliminación
Generalmente, los barbitúricos se metabolizan por oxidación y conjugación en el hígado antes

de la excreción renal. La oxidación de los sustituyentes en la posición C-5 es el factor más
importante en la terminología NATing oxidación actividad.2 farmacológica de los resultados de
barbitúricos en la formación de alcoholes, fenoles, cetonas o ácidos carboxílicos con la posterior
conjugación con el ácido glucurónico. Otras transformaciones metabólicas incluyen N-
hidroxilación, desulfuración de tiobarbitúricos a oxybarbi- turates, apertura del anillo de ácido
barbitúrico, y N-desalquilación de N-alkylbarbiturates a metabolitos activos, por ejemplo,
mephobarbital a phenobarbital.2
Pentobarbital se biotransforma por oxidación de la penúltima de carbono del metilo butilo
cadena lateral para producir una mezcla de alcoholes, y por N-hidroxilación. Los metabolitos
alcohólicas de pentobarbital son farmacológicamente inactivos. Aproximadamente el 86% de una
dosis radiactiva se excreta en la orina en 6 días, drogas alrededor del 1% en forma inalterada y
hasta 73% como los L y D diastereoisómeros de 3 'hydroxypentobarbital en un 5,4: 1, y hasta 15%
como N-hydroxypentobarbital.9 Ninguno de estos metabolitos se elimina como un conjugado.
Amobarbital se metaboliza extensamente en metabolitos polares en un proceso que es
saturable y mejor descrito por una cinética de orden cero en doses.10 terapéutico dos metabolitos
principales son producidos por hidroxilación y N-glicosilación. 3 'Hydroxyamobarbital posee
actividad farmacológica. Aproximadamente el 92% de una dosis única se excreta en la orina con
5% se excreta en las heces durante un período de 6 días. Aproximadamente el 2% se excreta sin
cambios en la orina, de 30 a 40% se excreta como 3 'libre hydroxyamobarbital, 29% como N-
glycosylamobarbital, y 5% como el metabolito menor, boxyamobarbital 3' car-.
El fenobarbital se metaboliza principalmente a través de N-glicosilación y por oxidación para
formar fenobarbital p-hidroxi- seguido por conjugación con el ácido glucurónico (Figura 4.3). A
olite metab- dihydrohydroxy se ha identificado en cantidades menores, que se cree que surgen de
un epóxido intermediate.11 Aproximadamente el 80% de una dosis única marcada se excreta en la
orina dentro de 16 días. Cantidades de drogas sin cambios de 25 a 33% de la dosis, N-glucosil-
fenobarbital para 24 a 30%, y libre o conjugada p-hydroxyphenobarbital para el 18 al 19% 0,12
Cuando se administra crónicamente, aproximadamente el 25% de la dosis se excreta sin cambios
en la orina de 24 horas con 8% gratis y 9% conjugado p-hydroxyphenobarbital.
H H H
O N O O N O O norte O
CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2
NUE NUEVA HAMPSHIRE
NUE
VA HAMPSHIRE VA HAMPSHIRE
HO O O O
HO fenobarbital HO
Dihidrodiol-Fenobarbital
pag-Hydroxyphenobarbital
Formación
de Ncósido
Conjugación
Figura 4.3 vía metabólica del fenobarbital.
Referencias
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Disp., 7, 315-318, 1979.
4.6 BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas están entre los fármacos prescritos más comúnmente encontrados en el
análisis forense. Se ha estimado que entre el 10 y el 20% de la población adulta en el mundo
occidental ha ingerido estos medicamentos dentro de cualquier año.1 Se prescriben para el
tratamiento del trastorno de ansiedad o pánico, y como una ayuda para dormir, anticonvulsivante o
relajante muscular. El abuso de esta familia de fármacos se observa principalmente en dos formas:
uso terapéutico persistente, es decir, utilizar más largo que generalmente se recomienda; y el uso
ilícito, en el que el fármaco es autoadministrado sin la aprobación del médico o supervisión. El
primer tipo de abuso es común y típicamente implica el uso a bajas dosis en comparación con el
uso ilícito rara vez se encuentra que puede implicar altas dosis e indicaciones claras de
intoxicación aguda y impairment.2
4.6.1 Farmacología
Las benzodiazepinas ejercen efectos centrales depresores sobre reflejos espinales, en parte
mediada por la reticular sistema.3 tronco cerebral Por ejemplo, clordiazepóxido deprime la
duración de eléctrica después de la descarga en el sistema límbico. La mayoría de las
benzodiazepinas elevan el umbral de convulsiones y por lo tanto pueden ser utilizados como
medicamentos anticonvulsivos. Diazepam, clonazepam, clorazepato y puede ser prescrito para este
propósito terapéutico.
Las benzodiazepinas potencian los efectos inhibidores de GABA y estudios neurofisiológicos
han identificado sitios en el cerebelo, corteza cerebral, y system.4 límbico Estos sitios se
encuentran en una macromolécula de proteína compleja que incluye los receptores GABAA y un
canal de cloruro de unión a benzodiazepina específico. La unión de las benzodiazepinas es
modulada por tanto GABA y cloruro.
Varios antagonistas de benzodiazepinas, tales como flumazenilo, y agonistas inversos (compuestos

con efectos fisiológicos opuestas a las benzodiacepinas), tales como etil- -carbolina-3-carboxilato
de etilo, forma competitiva inhiben la unión de las benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas se usan como hipnóticas, ya que tienen la capacidad de aumentar el
tiempo total de sueño. Demuestran mínimos efectos cardiovasculares, pero sí tienen la capacidad
de aumentar la frecuencia cardíaca y reducir el gasto cardíaco. La mayoría de los depresores del
SNC, incluyendo las benzodiazepinas, exhiben la capacidad de relajar los músculos esqueléticos.
La clozapina, un dibenzodiazepina, se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia. Tiene tanto
sedante y acciones antipsicóticas, y es el único medicamento aprobado por la FDA indicado para
la esquizofrenia resistente al tratamiento, y para reducir el riesgo de comportamiento suicida en
pacientes con esquizofrenia. Este medicamento puede tener efectos secundarios potencialmente
peligrosos para la vida, pero no parece tener un potencial de abuso y no se considera aún más.
4.6.2 Absorción
Las benzodiazepinas comprenden una gran familia de ácidos lipófilos (diazepam pKa = 3,4)
con coeficientes / agua de alta octanol. Ellos demuestran una amplia gama de tasas de absorción
cuando se administra por vía oral. Diazepam se absorbe rápidamente, con concentraciones
máximas se producen en 1 h en adultos y tan rápidamente como 15 a 30 min en los niños. Después
de una dosis oral única de 10 mg, las concentraciones máximas de diazepam sangre promedio de
148 ng / ml a 1 h, disminuyendo a 37 ng / ml por 24 Biodisponibilidad h.5 es dependiente de la
formulación del fármaco y la vía de administración, con aproximadamente 100%
biodisponibilidad capacidad de diazepam cuando se administra por vía oral en forma de
comprimidos o en suspensión, que es del 50 al 60% cuando se administra por vía intramuscular o
como supositorios. La rápida tasa de absorción puede ser explicada en parte por la lipofilia de
diazepam. En contraste, las benzodiazepinas menos lipófilos, tales como lorazepam, exhiben tasas
de absorción más lenta, con un tiempo medio hasta el pico sangre concen- tración de 2 h.
Prazepam clorazepato y actuar como profármacos y se descarboxilan en el estómago para
nordiazepam. En consecuencia, la absorción es más lenta y se produce un retraso en el inicio de
acción de estos fármacos.
4.6.3 Distribución
El benzodiazepinas exhiben una distribución modelo6 compartimiento central farmacocinético

de dos compartimentos es rápida y una distribución más lento se produce en los tejidos menos
perfundidos, tales como adiposo. Modelos de un compartimiento farmacocinéticos se han descrito
para algunas benzodiazepinas, tales como lorazepam.5 Es obvio que las benzodiacepinas más
lipófilos distribuyen más rápidamente que medicamentos menos lipófilas. Por lo tanto, después de
una sola dosis, diazepam, un fármaco muy lipófilo, tendrá una duración de acción más corta que el
lorazepam porque será redistribuye rápidamente por todo el cuerpo. Esto no puede entenderse
fácilmente al considerar la vida media porque diazepam tiene una vida media más larga
(aproximadamente 30 h) de lorazepam (12 a 15 h). Por lo tanto, una eliminación larga vida media
no implica necesariamente larga duración de la acción después de una sola dosis.
La mayoría de las benzodiazepinas son altamente unido a proteínas plasmáticas (85 a 95%)
con volúmenes de distribución aparente varía de 1 a 3 L / kg3 debido a la rápida eliminación desde
el plasma al cerebro, los pulmones, y el tejido adiposo.
4.6.4 Metabolismo y eliminación
Las benzodiazepinas son ampliamente metabolizadas producir múltiples metabolitos, muchos

de los cuales comparten vías comunes (Figura 4.4). Los procesos metabólicos incluyen la
hidroxilación, ilación demeth-, y glucuronidación.
Diazepam se somete a N-desmetilación a un metabolito activo, nordiazepam. Ambos de estos
compuestos a continuación, son hidroxilados a temazepam y oxazepam, respectivamente. Estos
metabolitos también son activos, pero por lo general se excretan rápidamente y no se acumulan en
el plasma. Sólo pequeña cantidades de diazepam y nordiazepam se detectan en la orina, con 33%
de una dosis excretada como glucurónido oxazepam y otro 20% se excreta como diversos
oxazepam conjugates.5 El metabolito 3-hidroxi de nordiazepam, se conjuga rápidamente con ácido
glucurónico para formar un metabolito inactivo. Cuentas Este conjugado de 61% de una dosis oral
en el 48-h orina. Cantidades traza de fármaco libre se detectan en la orina y otros productos de
hidroxilación representan menos del 5% de un dosis de Lorazepam.7 También se conjuga
rápidamente, formando el producto inactivo, lorazepam glucurónido. Este conjugado no se excreta
rápidamente, pero puede alcanzar concentraciones en plasma que exceden el fármaco original, con
una vida media de eliminación de aproximadamente 16 h.5 Aproximadamente el 75% de la dosis
se elimina en la orina como el conjugado de más de 5 días. Los metabolitos menores, tales como
productos de anillo de hidroxilación y derivados de quinazolina, constituyen otro 14% de la dosis.
Cantidades traza de fármaco libre se encuentran en la orina.
Figura 4.4 vía metabólica de las benzodiazepinas.
El clordiazepóxido se metaboliza a cuatro metabolitos activos. El fármaco se N-desmetilado a

norchlordiazepoxide, entonces desaminada para formar demoxepam. Estos metabolitos
demuestran actividad farmaco- lógica similar a la del fármaco original. Demoxepam se reduce
para formar nordiazepam, que se acumula en plasma con administración de dosis múltiples.
Nordiazepam continuación se hidroxila para producir oxazepam. Menos de 1% de la dosis se
excreta sin cambios en la orina con aproximadamente el 6% se excreta como demoxepam y el
resto como glucurónido conjugates.8 temazepam sufre thylation N-deme- para formar el
oxazepam metabolito activo. El padre y el metabolito se conjugan posteriormente. Un promedio de
82% de la dosis se excreta en la orina y 12% en el feces.5
Alprazolam, un triazolobenzodiazepinas, también es ampliamente metabolizado por oxidación
y jugation con-. Los metabolitos incluyen a-hydroxyalprazolam, 4-hydroxyalprazolam, y una,
zolam 4-dihydroxyalpra-. Los dos primeros metabolitos poseen aproximadamente el 66 y el 19%
de la actividad farmacológica del padre, respectivamente. 3-hidroxi-5-methyltriazolyl, un análogo
de clorobenzofenona, también se forma. Aproximadamente el 94% de la dosis se excreta dentro de
las 72 h con 80% excretado en la urine.9 flunitrazepam, el análogo de N-metil-2'-fluoro de
nitrazepam, sufre biotransformación a través de N-desmetilación, 3-hidroxilación, y
glucuronidación. Además, el grupo nitro se reduce a una amina y se acetila posteriormente.
Aproximadamente el 84% de la dosis marcada se excreta en la orina durante 1 semana, y el 11%
se excreta en la feces.5 Menos de 0,5% se excreta sin cambios. Norflunitrazepam y 7-
aminoflunitrazepam pueden detectarse en el plasma durante 1 día después de una dosis única de 2
mg. Triazolam se metaboliza extensamente por hidroxilación y posterior conjugación. El principal
metabolito, 1-hydroxymethyltriazolam, posee actividad farmacológica.
Desde benzodiazepinas son metabolizados por la familia del citocromo P450 de isoenzimas, 1
inhibidores potenciales de estos pueden producir aumentos significativos en las concentraciones
en sangre de las benzodiazepinas. Un ejemplo de esta inhibición es el midazolam medicamento, se
administra como un anestésico prequirúrgica. Lam et al.11 reportaron un incremento medio en el
área bajo la curva de midazolam por ketoconazol (772%) y nefazodona (444%) en un grupo de 40
sujetos humanos sanos administrado 200 mg de ketoconazol por día y 400 mg de nefazodona por
día. Los autores concluyeron que se debe tener precaución cuando el uso del midazolam se
justifica con inhibitors.11 potente del CYP3A4 del padre, respectivamente. 3-hidroxi-5-
methyltriazolyl, un análogo de clorobenzofenona, también se forma. Aproximadamente el 94% de
la dosis se excreta dentro de las 72 h con 80% excretado en la urine.9 flunitrazepam, el análogo de
N-metil-2'-fluoro de nitrazepam, sufre biotransformación a través de N-desmetilación, 3-
hidroxilación, y glucuronidación. Además, el grupo nitro se reduce a una amina y se acetila
posteriormente. Aproximadamente el 84% de la dosis marcada se excreta en la orina durante 1
semana, y el 11% se excreta en la feces.5 Menos de 0,5% se excreta sin cambios.
Norflunitrazepam y 7-aminoflunitrazepam pueden detectarse en el plasma durante 1 día después
de una dosis única de 2 mg. Triazolam se metaboliza extensamente por hidroxilación y posterior
conjugación. El principal metabolito, 1-hydroxymethyltriazolam, posee actividad farmacológica.
Desde benzodiazepinas son metabolizados por la familia del citocromo P450 de isoenzimas, 1
inhibidores potenciales de estos pueden producir aumentos significativos en las concentraciones
en sangre de las benzodiazepinas. Un ejemplo de esta inhibición es el midazolam medicamento, se
administra como un anestésico prequirúrgica. Lam et al.11 reportaron un incremento medio en el
área bajo la curva de midazolam por ketoconazol (772%) y nefazodona (444%) en un grupo de 40
sujetos humanos sanos administrado 200 mg de ketoconazol por día y 400 mg de nefazodona por
día. Los autores concluyeron que se debe tener precaución cuando el uso del midazolam se
justifica con inhibitors.11 potente del CYP3A4
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4.7 COCAÍNA
La cocaína es un alcaloide natural obtenido de la planta Erythroxylon coca L. Esta planta crece
en la región de los Andes de América del Sur, idealmente en elevaciones entre 1500 y 5000
pies.1Una segunda especie estrechamente relacionadas ha sido identificado, Erythroxylon
novogranatense H., y cada especie tiene una variedad conocida como E. coca var. ipadu Plowman
y E. coca novogranatense var. truxillense, Respectivamente. La cocaína también se puede
sintetizar químicamente con maldehído frío acuosa succinal- y metilamina acuosa fría,
hidrocloruro de metilamina, y la sal de potasio de ester.2 monometílico del ácido acetona-
dicarboxílico
La cocaína se utiliza médicamente por otorrinolaringólogos y cirujanos plásticos como una
mezcla de epinefrina cocaína. Soluciones para aplicación tópica son típicamente clorhidrato de
cocaína menos de 4%. En la cocaína en Estados Unidos es una droga programada virtud de la Ley
de 1970. Cocaína refinada, en forma de la base o sal de clorhidrato, es auto-administrado por
muchas rutas, incluyendo resoplido, el fumar, la aplicación genital, y por inyección de Sustancias
Controladas federales.
4.7.1 Farmacología
La cocaína inhibe la recaptación presináptica de los neurotransmisores noradrenalina,

serotonina y dopamina en las uniones sinápticas. Esto resulta en aumento de las concentraciones
en la hendidura sináptica. Puesto que los actos de noradrenalina en el sistema nervioso simpático,
se produce el aumento de la estimulación simpática. Efectos fisiológicos de esta estimulación
incluyen taquicardia, vasoconstricción, midriasis, y hyperthermia.3 SNC estimulación se traduce
en mayor estado de alerta, disminución del apetito, y aumento de la energía. La euforia o
estimulación psicológica producida por la cocaína se cree que está relacionada con la inhibición de
la recaptación de serotonina y la dopamina. La cocaína también actúa como un anestésico local,
debido a su capacidad de bloquear los canales de sodio en cells.3 neuronal
4.7.2 Absorción
La cocaína se absorbe rápidamente en las membranas mucosas y la vasculatura pulmonar. Sin

embargo, la velocidad a la que aparece la cocaína en la sangre depende de la vía de
administración. Las hojas de coca han sido masticadas por los nativos sudamericanos desde hace
más de 3000 años. Estudios recientes de la vía de administración oral encontraron que mascar
hojas de coca en polvo que contienen entre 17 y 48 mg de la cocaína produjo concentraciones
plasmáticas máximas de 11 a 149 ng / ml (n = 6) a 0,4 a 2 h después de administration.4 En otro
estudio, voluntarios varones sanos se les administró clorhidrato de cocaína (2 mg / kg) en cápsulas
de gelatina. Las concentraciones plasmáticas máximas de 104 a 424 ng / ml se alcanzaron en 50 a
90 min. Una de las rutas más comunes de la autoadministración de cocaína en América del Norte
es la vía intranasal. Wilkinson et al. 5 encontró que las concentraciones plasmáticas máximas de
cocaína se alcanzaron 35 a 90 min después de “resoplido”, pero otro estudio utilizando dosis
equivalentes encontraron que se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas entre 120 y 160
ng/mL.6 Con el modo de gestión intravenosa de 32 mg de clorhidrato de cocaína resultaron en una
concentración media máxima en plasma de 308 ng / ml a 5 Min.6 cocaína también puede ser auto-
administrados por la ruta ahumado en forma de base de cocaína, comúnmente llamado “crack,” o
por un proceso conocido como “libre de basar ”en el que el clorhidrato de cocaína en polvo se
convierte en su forma base. En un estudio de seis sujetos que fumaban cada 50 mg de cocaína, se
logró la concentración de cocaína en plasma máxima media de 203 ng / ml a 5 min.
Pérez-Reyes et al.8 estima que sólo el 32% de una dosis de base de cocaína se coloca en un
tubo está realmente inhalado por el fumador. Cone9 comparó la farmacocinética y la
farmacodinámica de cocaína por vía intravenosa, intranasal, y fumó vías de administración en los
mismos temas. Las concentraciones de cocaína en plasma venoso alcanzaron su punto máximo
dentro de 5 min por las vías intravenosa y ahumados. Estimación acoplado concentraciones de
cocaína pico oscilaron desde 98 hasta 349 ng / ml y 154 a 345 ng / ml después de la
administración intravenosa de hidrocloruro de 25-mg cocaína y base de cocaína de 42 mg por vía
ahumado, respectivamente. Después de la dosificación por vía intranasal (32 mg de clorhidrato de
cocaína) concentraciones estimadas de cocaína en plasma pico varió de 40 a 88 ng / ml después de
0,39 a 0,85 H.9 En este estudio, la biodisponibilidad media de la cocaína fue 70,1% en la ruta
ahumado y 93. 7% por la ruta intranasal. Jenkins et al.10 describe la correlación entre los efectos
farmacológicos y las concentraciones de cocaína en plasma en siete voluntarios después de que
habían fumado 10 a 40 mg de cocaína.
La concentración plasmática media de cocaína 2 min después de fumar 40 mg cocaína fue de 153
± 107.5 ng / ml. concentraciones máximas oscilaron entre 160,8 ± 99,1 ng / ml. Los aumentos de
diámetro de la pupila, presión arterial sistólica y diastólica, el ritmo cardíaco, y las medidas
subjetivas de efecto del fármaco se produjeron temprano después de la administración de
fármacos, con efectos máximos observados a 2 min (primera medida) para la presión sanguínea y
las medidas subjetivas, o después de un breve retraso (de 5 a 10 min después de la dosis) para
otros, ritmo cardíaco notablemente y diámetro de la pupila.
4.7.3 Distribución
Después de una dosis intravenosa de cocaína radiomarcado a ratas, se encontró que las
concentraciones más altas en el cerebro, bazo, riñón, y pulmón después de 15 min, con las
concentraciones más bajas en la sangre, el corazón y muscle.11 unión a proteínas plasmáticas en
los seres humanos es de aproximadamente 91% a baja cocaína tions.11 concentración une a la
proteína de plasma, albúmina, y también para 1-ácido glicoproteína. El volumen en estado
estacionario de distribución es grande (1.6 a 2.7 L / kg), lo que refleja extensa tion.12 distribución
extravascular En 1991 Ambre et al.13 estudió la farmacocinética de la benzoilecgonina en nueve
voluntarios humanos. El metabolito es mucho más polar que el padre y liphophobic, que explica
por qué el medio medido Vd solamente 0,71 era.
Un modelo lineal abierto de dos compartimentos se ha descrito para el perfil farmacocinético
de la cocaína después de administration.14 intravenosa la fase de distribución después de la
administración de cocaína es rápida y la vida media de eliminación estimada como 31 a 82 Min.14
Cone9 equipado datos a una de dos modelo ment compartimiento con la entrada de bolo y
eliminación de primer orden para las rutas intravenosas y ahumados. Para la vía intranasal, los
datos se ajustaron a un modelo de dos compartimentos con absorción de primer orden y
eliminación de primer orden. La eliminación promedio de vida media (t1 / 2 ) fue 244 min
después de la administración intravenosa, 272 min después de la administración de ahumado, y
299 min después de la administración intranasal. La disposición de la cocaína en matrices de
pruebas no tradicionales ha sido descrita. Por ejemplo, Lester et al.15 medido cocaína y
benzoilecgonina (BE) las concentraciones en la piel, líquido intersticial (IF), el sebo, y estrato
córneo en cinco voluntarios después de la intravenosa 1-h de infusión de 1 mg / kg d5 cocaína.
Concentraciones de cocaína pico en la piel se lograron en 1.5 h y fueron indetectables después de
6 h. No BE se midió en la piel. Concentraciones de cocaína de los picos se logran a 5 h después de
la administración en el IF y eran no detectable por 24 h. Bélgica fue encontrado en el SI. En el
pico de sebo concentraciones de cocaína se produjeron entre 3 a 24 h, pero en la cocaína del
estrato córneo fue concentraciones de cocaína de los picos se logran a 5 h después de la
administración en el IF y eran no detectable por 24 h. Bélgica fue encontrado en el SI. En el pico
de sebo concentraciones de cocaína se produjeron entre 3 a 24 h, pero en la cocaína del estrato
córneo fue concentraciones de cocaína de los picos se logran a 5 h después de la administración en
el IF y eran no detectable por 24 h. Bélgica fue encontrado en el SI. En el pico de sebo
concentraciones de cocaína se produjeron entre 3 a 24 h, pero en la cocaína del estrato córneo fue
detectado en un solo tema.
4.7.4 Metabolismo
En los seres humanos, la principal vía de metabolismo de la cocaína es por hidrólisis de los
enlaces éster. Seudocolinesterasa y del hígado esterasas producen el metabolito inactivo, éster
metílico de ecgonina (EME) (Figura 4.5). El segundo metabolito principal, BE, se forma
espontáneamente a pH fisiológico. Además, hay evidencia de que BE puede estar formada
enzimáticamente a partir de la cocaína por carboxilesterasas hepáticas. N-desmetilación de BE
produce benzoylnorecgonine. Además metabolismo de EME y BE produce ecgonina. Además la
hidrólisis de la cocaína y BE produce metabolitos menores, meta- y para-hidroxi-cocaína y -BE.
La proporción de cada metabolito producido y la actividad de los metabolitos individuales todavía
no se han determinado completamente.
La cocaína puede ser N-desmetilado por el sistema del citocromo P450 para producir una olite
metab- activo, norcocaína. Desglose adicional produce N-hydroxynorcocaine y nitróxido
norcocaína. Además metabolismo produce una altamente reactivo radical libre que se cree que es
responsable de la hepatotoxicidad observada en usuarios de cocaína.
Cuando la cocaína se coadministra con etanol, el etileno de cocaína (CE) se forma en el hígado
por transesterificación por metilesterasa hígado. CE también puede estar formada por etílico del
ácido graso synthase.16 Este compuesto lipófilo cruza la barrera hematoencefálica y se sabe que
contribuyen a los efectos psicoló- psi- producidos por cocaína.1 Harris et al.17 administrado
cocaína deuterio-marcado (0,3 a 1,2 mg / kg) por vía intravenosa 1 h después de una dosis oral de
etanol (1 g / kg) a diez voluntarios. Cuando se coadministra con etanol, 17 ± 6% (media ± SD) de
la cocaína se convirtió en el etileno de cocaína. la ingestión de etanol antes de la administración de
cocaína disminuyó BE niveles en orina en un 48%. Cuando se fuma la cocaína, un producto de
pirólisis, ecgonina anhidra éster metílico (AEME), se forma. Por lo tanto, la presencia de este
compuesto indica la exposición a la cocaína se fuma. Las propiedades farmacológicas y
toxicológicas de este compuesto no se han estudiado.
CH3 H
norte COOH norte COOH
CH3 OCOC6H OCOC6H

norte COOCH 5 5
3 H H
benzoilecgonina Benzoylnorecgonine
OCOC H H COOCH CH3
sesenta y cinco norte 3 norte COOH
H
Cocaína
OCOC6H5 OH
H H
norcocaína ecgonina
CH3
norte H
COOCH norte COOCH2CH3
3
CH3 OCOC6H
norte COOCH OH 5
3 H H
Ecgonina Norcocaethylene
Éster CH3
metílico
CH3
norte COOCH2CH3 norte COOCH2CH3
Ecgonina anhidra
Metil Ester
OCOC6H5 OH
H H
etileno de cocaína Ecgonina Ethyl Ester
Figura 4.5 vía metabólica de la cocaína.

4.7.5 Eliminación
Aproximadamente 85 a 90% de una dosis de cocaína se recupera en las cuentas fármaco

inalterado 24 h urine.18 para 1 a 9% de la dosis dependiendo del pH de la orina, BE, de 35 a 54%,
y EME, de 32 a 49%. En un estudio, los datos de excreción se obtuvieron de sujetos administradas
una inyección intravenosa en bolo de cocaína seguida de una infusión intravenosa, el suministro
de dosis totales de 253, 444, y 700 mg cocaine.19 semividas de eliminación promedio de 0,8, 4,5,
y 3,1 h para cocaína, BE, y EME, respectivamente. Después de la aplicación intranasal de 1,5 mg /
kg, las concentraciones de cocaína en orina promedio de 6,7 mg / L durante la primera hora, y BE
concentraciones alcanzaron un máximo entre 4 y 8 horas a 35 mg / L.11 La ingestión oral de 25
mg de cocaína por un solo individuo resultó en un urinario máximo BE concentración de 7,9 mg /
L en el periodo de recogida de 6 a 12 h, con una disminución de 0,4 mg / L por 48 h. 20 El
consumo oral de té de coca de origen peruano que contiene aproximadamente 4 mg de cocaína
resultó en un urinario máximo SER concentración de 3,9 mg / L después de 10 h en una
individual.21 La excreción urinaria acumulativa de BE después de aproximadamente 48 h fue de
3,1 mg . El consumo de té de coca de origen boliviana por el mismo individuo, que contiene una
cantidad similar de cocaína, dio lugar a una orina pico SER nivel de 4,9 mg / L a 3,5 H.21 La
acumulativo ser excretados en la orina fue de 2,6 mg. Los metabolitos menores, incluyendo la p- y
metabolitos-m hidroxi, y también el producto de pirólisis, AEME, se han detectado en orina
después de administration de cocaína.21,22,23 La excreción urinaria acumulativa de BE después
de aproximadamente 48 h era 3,1 mg. El consumo de té de coca de origen boliviana por el
mismo individuo, que contiene una cantidad similar de cocaína, dio lugar a una orina pico SER
nivel de 4,9 mg / L a 3,5 H.21 La acumulativo ser excretados en la orina fue de 2,6 mg. Los
metabolitos menores, incluyendo la p- y metabolitos-m hidroxi, y también el producto de pirólisis,
AEME, se han detectado en orina después de la administration de cocaína.21,22,23La excreción
urinaria acumulativa de BE después de aproximadamente 48 h era 3,1 mg. El consumo de té de
coca de origen boliviana por el mismo individuo, que contiene una cantidad similar de cocaína,
dio lugar a una orina pico SER nivel de 4,9 mg / L a 3,5 H.21 La acumulativo ser excretados en la
orina fue de 2,6 mg. Los metabolitos menores, incluyendo la p- y metabolitos-m hidroxi, y
también el producto de pirólisis, AEME, se han detectado en orina después de la administración de
cocaína.22,23
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205, 1990.
4.8 Dietilamida del ácido lisérgico
Dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un indolealkylamine descubierto por Albert Hoffman
de Laboratorios Sandoz en 1943,1 Se puede sintetizarse a partir del ácido lisérgico y dietilamina.
Lisérgico ácido, un alcaloide del cornezuelo de centeno de origen natural, está presente en el grano
parasitados por el hongo Claviceps purpurea. Un alcaloide estrechamente relacionado, la amida
del ácido lisérgico, está presente en semillas de gloria de la mañana y la rose.1 madera bebé
Hawaiian En la década de 1950, el LSD se usó como una ayuda en el tratamiento del alcoholismo,
la adicción a opiáceos, psiconeurosis y trastornos sexuales, pero actualmente está clasificado en la
Lista I de la Ley de Substancias Controladas con ningún uso médico aceptado en los EE.UU. Está
disponible de forma ilícita en forma de polvo, tableta o cápsula de gelatina, o se impregna en
terrones de azúcar, cuadrados gelatina, papel secante, o sellos.
4.8.1 Farmacología
LSD es un fármaco de acción central potente. El isómero D es farmacológicamente activo,

mientras que el isómero L es aparentemente inactive.1 estudios neurofarmacológicos han
mostrado que el LSD ejerce un efecto inhibidor selectivo en el sistema del rafe del cerebro al
causar un cese de la activación espontánea de las neuronas que contienen serotonina del dorsal y
los núcleos del rafe mediano. De esta manera, el LSD actúa como un antagonista de la serotonina
indirecta. Sin embargo, la inhibición de disparo rafe no es suficiente para explicar los efectos
psicotomiméticos de LSD porque la lisurida compuesto es un inhibidor más potente del sistema
rafe todavía no demuestra potencial alucinógeno en los seres humanos. Por lo tanto, otros
mecanismos de post-sinápticas como la acción sobre los receptores de glutamato o de serotonina
pueden ser involved.2 También,
4.8.2 Absorción
LSD puede ser auto-administrado por vía oral, nasal, o por ingestión parenteral; Sin embargo,
la vía oral es la más común. Las dosis de 50 a 300 g son ingeridas, con una dosis efectiva
mínima de 20 a 25 g. La absorción es rápida y completa, independientemente de la vía de
administración. Sin embargo, la comida en el estómago retarda la absorción cuando se ingiere. Los
efectos se observaron dentro de 5 a 10 min, con la psicosis evidente después de 15 a 20 min. El
efecto pico se ha informado de 30 a 90 min después de la dosificación; efectos declive después de
4 a 6 h.4 La duración de los efectos puede ser de 8 a 12 h.
Los estudios farmacocinéticos en humanos son limitados con muchos de los datos que data de
la década de 1960. Después de la administración intravenosa de 2 g / kg, una concentración pico
en plasma LSD de 5 ng / ml se observó después de 1 h.1 A las 8 h, la concentración plasmática
había disminuido a 1 ng / ml.1 En estudios mucho más recientes un método utilizando
cromatografía líquida con ionización por electrospray y detección por espectrometría de masas en
tándem se ha desarrollado y validado para LSD y iso-LSD. El uso de este tec- nique el límite
inferior para la determinación cuantitativa fue de 0,02 g / L para LSD y iso-LSD. Los niveles
plasmáticos máximos fueron ligeramente superiores a los informes anteriores (caso 1 plasma LSD
= 0,31 g / L, iso-LSD
= 0,27 g / L y en un segundo caso LSD = 0,24 g / L, iso-LSD = 0,6 g / L en la orina).
4.8.3 Distribución
unión a proteínas plasmáticas del LSD es> 80%. A medida que el fármaco penetra en el SNC,
se concentra en las áreas visuales del cerebro y de los sistemas límbico y reticular de activación,
que se correlaciona con los efectos percibidos. LSD también se encuentra en el hígado, el bazo y
lungs.5 El volumen de distribución se informa a ser baja en 0,28 L / kg.1 Wagner et al.6 describe
un modelo abierto de dos compartimentos para LSD con una vida media de eliminación de 3 h.
Metabolismo del LSD se investigó usando MS-MS. Los metabolitos se determinaron

utilizando MS-MS. El metabolito principal era 2-oxo-3-hidroxi-LSD (OH-LSD) presente en la
orina a concentraciones de
2,5 y 6,6 g / L, respectivamente, para el caso 1 y 2, pero no se detectó en absoluto en el plasma.
Nor-LSD también se encontró en la orina en 0,15 y 0,01 niveles g / L. Nor-iso-LSD, etilamida
del ácido lisérgico (LAE), trioxylated-LSD, ácido lisérgico etil-2-hidroxietilamida (LEO), y sus
conjugados glucurónidos 13- y 14-hidroxi-LSD y no se detectaron en la orina usando específica
transitions.4 MS-MS
H3C norte
NUEVA HAMPSHIRE
H3C norte
H
nortedemetil-LSD
H3C H
NUEVA
HAMPSHIRE
no N
H3C
rte H3C CH
CH3
3 norte-deethyl-
LSD
LSD
(Dietilamida del ácido
lisérgico) OH
O
H3C norte
NUEVA HAMPSHIRE
H3C norte
CH3
Hidroxi-LSD
Figura 4.6 vía metabólica del LSD.

El metabolismo y la eliminación de LSD en los seres humanos ha recibido estudio limitado.

Los estudios en animales demostraron extensa biotransformación a través de N-desmetilación, N-
desetilación, y la hidroxilación a metabolitos inactivos (Figura 4.6) 0.7 En los seres humanos,
desmetilación y la hidroxilación aromática ocurrir para producir N-desmetil-LSD y 13- y 14-
hidroxi-LSD. metabolitos hidroxilados someten ronidation glucu- para formar conjugados solubles
en agua. La excreción en las cuentas biliares aproximadamente el 80% de un dose.5 Las
concentraciones de fármaco inalterado varió de 1 a 55 ng / ml en la orina de 24 horas después de la
ingestión de 200 a 400 LSD g en LSD humanos.8 o sus metabolitos eran detectable para 34 a
120 h después de una dosis oral de 300- g en siete subjects.9 humano es desconocido El
aclaramiento de LSD en los seres humanos.
Referencias
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almacenamiento efectos, Can. Soc. Por. Sci. J., 13, 23-28, 1980.
4.9 MARIHUANA
El término “marihuana” se refiere a todas las partes de la planta Cannabis sativa L., ya sea
creciendo o no: las semillas; resina extraída de cualquier parte de dicha planta; y cada compuesto,
sal, derivado, o de la mezcla; pero no incluye los tallos maduros, fibra producida a partir de los
tallos, o aceite o torta preparada a partir del sativa seeds.1 Cannabis L. es una planta anual que
crece en todas partes del mundo a una altura de 16 a 18 ft. Comercialmente se cultiva para la
producción de cáñamo, con la mayor parte de la planta que consiste en tallos con muy poco follaje,
excepto en el ápice. En contraste, la planta silvestre y las cultivadas ilegalmente poseen numerosas
ramas como el ingrediente psicoactivo se concentra en las hojas y las flores. Puede haber
diferencias significativas en la apariencia macroscópica de las plantas de marihuana debido a las
condiciones climáticas y del suelo, la cercanía de otras plantas durante el crecimiento, y el origen
de la semilla. Marihuana es la droga en bruto derivado de la planta Cannabis sativa L., una planta
que actualmente se acepta como que pertenece a una familia (Cannabaceae) que tiene un solo
género (Cannabis) con una sola especie (sativa) que es altamente variable.2
En 1980 el número total de compuestos naturales identificados en C. sativa L. era 423,3 Por
1995 el número había aumentado a 483, y, recientemente, 6 nuevos compuestos, 4 nuevos
cannabinoides y 2 nuevos flavonoides, se han described.4
El principal constituyente psicoactivo de la marihuana es el delta-9-tetrahidrocannabinol,
comúnmente conocida como THC. Diferentes partes de la planta contienen concentraciones
variables de THC, con hojas que contiene <1% a 10% de THC en peso, y el hachís, una resina
preparada a partir de las sumidades floridas, que contiene aproximadamente 15% de THC. THC se
puede sintetizar usando citral y olivetol de trifluoruro de boro y chloride.5 metileno Aunque no
hay informes han aparecido en la literatura revisada por pares publicada, informes persistentes de
la comunidad de las fuerzas sugieren que cruzamiento intensiva ha conducido a la producción de
plantas que tienen una contenido de THC más de 20%. Estas plantas “super” parecen estar
destinadas principalmente a lo largo de la frontera entre Canadá y Estados Unidos, principalmente
por bandas asiáticas.
4.9.1 Farmacología
La marihuana es típicamente auto-administrada por vía oral o por fumar en dosis de 5 a 20

mg.6 Se puede producir una variedad de efectos farmacológicos que incluyen sedación, euforia,
alucinaciones, y la distorsión temporal. Además, THC posee actividad en benzodiazepina,
opiáceos, y los receptores cannabinoides y también ejerce efectos sobre la síntesis de
prostaglandinas, DNA, RNA, y la proteína metabolism.7,8 Los primeros investigadores creían que
los efectos del THC eran no específica, pero a finales de 1980 un cannabinoide específica receptor
fue identificado en el cerebro de ratas. Ahora es evidente que hay dos tipos de receptor de
cannabinoides CB1 y CB2 - - y estos receptores son los principales objetivos de los cannabinoides
endógenos (endocannabinoides). THC se une a ambos receptores de cannabinoides. El receptor
CB1 se encuentra principalmente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 se encuentra en
tejidos inmunes como el bazo, el timo, y tonsils8 pero no en el cerebro. Existen antagonistas
específicos para cada uno de los receptores CB1 y CB2.
Receptores acoplados a proteína G de cannabinoides acoplados están involucrados en el
control de muchos procesos, incluyendo la regulación metabólica, las ansias, el dolor, la ansiedad,
el crecimiento del hueso, e inmune función. Los cannabinoides exógenos que se encuentran en
plantas de marihuana también pueden ejercer efectos a través de G (i / o) proteínas, modulando
negativamente a los niveles de AMP cíclico y la activación de la rectificación hacia adentro K (+)
Manipulación channels.9 en cualquier sitio receptor puede tener importantes consecuencias
clínicas y terapias basadas en las interacciones cannabinoide-receptor están en desarrollo. Los
cannabinoides median una disminución en la presión sanguínea y pueden suprimir la
contractilidad cardíaca en la hipertensión. A la inversa, si se mejoran los cardiodepresor y
vasodilatadores efectos CB1-mediada de anandamida (mediante el bloqueo de su hidrólisis), la
presión arterial tiende a normalize.10 Muchos desarrollos clínicos que toman ventaja de estas
propiedades es probable que ocurran. En el momento de la publicación de este libro, el rimonabant
(Acompliat ™), un agente de bloqueo C1, habrá sido aprobado para la pérdida de peso por el
FDA.11
4.9.2 Absorción
La marihuana es comúnmente auto-administrada por vía ahumada mediante laminación seca

hojas de marihuana en papel de tabaco y fumada como un cigarrillo. Fumo resulta en la
administración de la droga rápidamente desde los pulmones hasta el cerebro. Sin embargo, la
pérdida de fármaco se produce durante el proceso de ahumado debido a la pirolisis y la emisión de
humo lateral. En un estudio in vitro en el que la pérdida debido a humo de corriente secundaria se
redujo al mínimo, Pérez-Reyes et al.12 informó de una pérdida del 30% de THC debido a la
pirolisis. Se han reportado pérdidas de corriente lateral de THC del 40 al 50%. Una vez que el
THC llega a los pulmones, se absorbe rápidamente. Concentraciones de THC pico en plasma de
100 a 200 ng / ml se producen después de 3 a 8 min y THC está presente en la sangre después de
la primera calada de un cigarrillo de marihuana. Las concentraciones medias ± SD de THC de 7,0
± 8,1 ng / ml y 18,1
± se observaron 12,0 ng / ml después de la primera inhalación de cigarrillos de marihuana de dosis
alta o baja (1,75%, 3,55%), las concentraciones máximas respectivamente.13 ocurrieron en 9 min
después de la primera calada. Lemberger et al.14 demostró que las medidas fisiológicas y
subjetivas de efectos de drogas ocurrieron simultáneamente con el aumento de las concentraciones
de THC sangre.
Después de la administración oral, THC es de 90 a 95% absorbido. Sin embargo, los resultados
vía oral en concentraciones pico en plasma más bajos en un momento posterior. Wall et al.
informado de un THC plasmática máxima concentración media de 6 ng / ml después de la
ingestión de 20 mg.15 Wall et al. observaron que las concentraciones de THC plasmáticas
máximas se produjeron 30 min después de la administración intravenosa de 4 a 5 mg, con una
concentración media (n = 7) de 62 ng / ml.16 Los valores reportados para la biodisponibilidad de
THC después de fumar han oscilado desde 18 a 50% 0.14 Esta amplia gama refleja la gran
variabilidad inter e intraindividual que se produce en dynamics.18 fumar alterar el número,
duración, y el espaciamiento de bocanadas, la longitud de tiempo se lleva a cabo la inhalación y el
volumen de inhalación o la profundidad de puff19 puede variar la cantidad de fármaco
suministrado. Las medidas para minimizar la pérdida de humo lateral y la corriente principal, así
como la optimización de la temperatura para la volatilización de drogas, a su vez, aumentar la
cantidad de fármaco disponible para la entrega a los pulmones. Una faceta de fumar que no puede
ser controlado por el fumador es la deposición del fármaco en superficies no absorbentes o mal
dentro del cuerpo. Deposición exterior de los pulmones es por lo general una función de la
partícula de fármaco o el tamaño vapor. Drogas se puede depositar en la región nasofaríngea o el
árbol bronquial superior. Esto reduce la cantidad de fármaco que alcanza los alvéolos pulmonares
donde se producen una rápida absorción en la sangre y posterior transporte al cerebro. Una faceta
de fumar que no puede ser controlado por el fumador es la deposición del fármaco en superficies
no absorbentes o mal dentro del cuerpo. Deposición exterior de los pulmones es por lo general una
función de la partícula de fármaco o el tamaño vapor. Drogas se puede depositar en la región
nasofaríngea o el árbol bronquial superior. Esto reduce la cantidad de fármaco que alcanza los
alvéolos pulmonares donde se producen una rápida absorción en la sangre y posterior transporte al
cerebro. Una faceta de fumar que no puede ser controlado por el fumador es la deposición del
fármaco en superficies no absorbentes o mal dentro del cuerpo. Deposición exterior de los
pulmones es por lo general una función de la partícula de fármaco o el tamaño vapor. Drogas se
puede depositar en la región nasofaríngea o el árbol bronquial superior. Esto reduce la cantidad de
fármaco que alcanza los alvéolos pulmonares donde se producen una rápida absorción en la sangre
y posterior transporte al cerebro.
Ohlsson et al. comparó de la biodisponibilidad de THC después de la administración
intravenosa, ahumado, y administración oral. Once sujetos sanos se administraron 5 mg por vía
intravenosa, 19 mg ahumado, y 20 mg por vía oral. Las concentraciones en plasma aumentaron
rápidamente después de la administración intravenosa, llegando a 161 a 316 ng / ml a 3 min y
disminuyendo rápidamente a partir de entonces. Las concentraciones plasmáticas máximas
también se produjeron a 3 min después de fumar, con concentraciones más bajas de THC oscilan
entre 33 y 118 MAL / ml. La curva de tiempo de concentración en plasma después de fumar fue
similar a la obtenida después de la administración intravenosa, pero en concentraciones más bajas.
En contraste, se encontró que concentraciones bajas de THC después de administración oral, con
mucho mayor variabilidad interindividual. Los autores determinaron la biodisponibilidad del THC
a ser de 8 a 24% después de fumar en comparación con 4 a 12% después de ingestión bucal.20
4.9.3 Distribución
THC es la proteína de plasma 97 a 99% se une con poco presente en las células rojas de la
sangre. Debido a su lipofilicidad, el THC se distribuye rápidamente en los tejidos. órganos
altamente perfundidos, tales como el cerebro, se acumulan THC rápidamente después de la
administración, mientras que THC distribuye más lentamente en los tejidos pobremente
perfundidos, tales como fat.21 Harvey et al. informaron encontrar concentraciones máximas de
THC en el cerebro de ratones 30 min después de una dosis intravenosa única. La distribución de
THC en diversos tejidos y órganos tales como el cerebro, hígado, corazón, riñón, glándulas
salivales, la leche materna, la grasa, y el pulmón se refleja en el gran volumen de distribución (/ kg
de 4 a 14 L) .20,22 caza y Jones propuso un modelo de cuatro compartimientos para describir
cuatro compuestos tejido en el que THC distribuye después injection.23 intravenosa observaron
promedio de vida media de 1 min, 4 min, 1 h, y 19 h para describir estos compartimentos.
Llegaron a la conclusión de que se consigue una “pseudoequilibrio” entre el plasma y los tejidos 6
h después de una dosis intravenosa. A partir de entonces, el THC se elimina lentamente como
THC se difunde desde el tejido a la sangre. La eliminación vida media terminal es de
aproximadamente 1 día, pero se ha informado que ser de 3 a 13 días en usuario frecuente.24,25
El metabolismo es la principal vía de eliminación de THC del cuerpo tan poco se excreta sin
cambios. En los seres humanos, más de 20 metabolitos se han identificado en la orina y
metabolismo feces.26 en los seres humanos implica la oxidación alílica, epoxidación, oxidación
alifático, descarboxilación, y gación conju-. Los dos metabolitos monohidroxilados (Figura 4.7)
11-hidroxi (OH)-THC y 8-beta-hidroxi THC son activos, con el anterior que exhiben una actividad
similar y disposición para THC, mientras que el último es menos potente. Las concentraciones
plasmáticas de 11-OH-THC son típicamente <10% de la concentración THC después de fumar
marihuana. Dos compuestos hidroxi adicionales han sido identificados, a saber, 8-alfa-hidroxi-
THC y 8,11-dihidroxi-THC, y se cree que son desprovistos de actividad THC-similares. La
oxidación de 11-OH-THC produce el metabolito inactivo, 11-nor-9-carboxi-THC, o THC-COOH.
El aclaramiento plasmático promedio es de 600 a 980 ml / min con un aclaramiento de la
sangre de 1,0 a 1,6 l / min, que está cerca de flujo sanguíneo hepático. Esto indica que la tasa de
metabolismo de THC depende del flujo sanguíneo hepático. Aproximadamente el 70% de una
dosis de THC se excreta en la orina (30%) y
CH3 CH2OH COOH

OH OH OH
H H H
H3C H H H3C H
(CH) CH H3C
H3C O 24 3 O (CH2) O (CH2) 4CH3
H3C H3C
4CH3
9-THC 11-hidroxi- 9-THC 11-nor-9-carboxi- 9-THC
CH3 CH2OH
HO HO
OH OH
H H Conjugación
H3C H H3C H
H3C O (CH2) H3C O (CH2) 4CH3
4CH3
8-hidroxi- 9-THC 9-THC
8,11-dihidroxi-
Figura 4.7 vía metabólica del delta-9-THC.

, Se pueden producir las heces (40%) dentro de 72 H.26 Debido a que una cantidad significativa
de los metabolitos se excretan en las heces de recirculación enterohepática de los metabolitos del
THC. Esto también contribuiría a la lenta eliminación y por lo tanto de larga vida media en plasma
de THC. Sin modificar THC está presente en bajas cantidades en la orina y las cuentas de 11-OH-
THC por sólo 2% de la dosis.
El resto de los metabolitos urinarios consiste en conjugados de THC-COOH y productos
ácidos no identificados. Tras una dosis única de 10 mg ahumado de THC, las concentraciones
urinarias THC-COOH alcanzó su punto máximo dentro de 16 h de fumar, a niveles de 6 a 129 ng /
ml (n = 10) 0.27 Huestis et al.25 informó una media ( ± SEM) la excreción urinaria de vida media
para la THC-COOH de 31,5 ± 1 h y 28,6 ± 1,5 h durante seis voluntarios sanos después de la
administración de un solo cigarrillo de marihuana que contiene 1,75 o 3,55% de THC,
respectivamente. La exposición pasiva al humo de la marihuana también puede producir
concentraciones de metabolitos urinarios detectables. Cone et al. expuso a cinco voluntarios para
el humo de 16 cigarrillos de marihuana (2,8% de contenido de THC) durante 1 h cada día durante
6 días24 consecutivos después de la primera sesión, las concentraciones de THC-COOH en la
orina variaron de 0 a 39 ng / ml.
THC puede ser ingerido por vía oral por el consumo de productos alimenticios que contienen
las semillas o el aceite de la planta de cáñamo. La ingestión de 0,6 mg / día (equivalente a 125 ml
de aceite de cáñamo contiene 5 g / g de THC o 300 g de casco semillas en 2 g / g) durante 10
días resultó en orina concentraciones THC-COOH del <6 ng / ml. 28 La concentración urinaria
máxima de THC-COOH en otro estudio después de la ingestión de aceite de cáñamo Taining con-
0,39-0,47 mg THC / día durante 5 días fue de 5,4 a 38,2 ng / ml (n = 7) 0,20 después de la
administración oral de una mayor pico de dosis (14,8 mg THC / día 7,5 y) concentraciones de
THC-COOH variaron de 19,0 a 436 ng / ml. Los estudios controlados han demostrado que en los
puntos de corte de cannabinoides mandato federal, es posible, pero poco probable que una muestra
de orina para poner a prueba positiva después de la ingestión de dosis recomendadas de cada
fabricante del oils.29 cáñamo bajo THC Por otro lado, los pacientes que toman Marinol, la forma
sintética de THC aprobado por la FDA para el control de las náuseas y vómitos en pacientes con
cáncer, es casi seguro que un resultado positivo. El dronabinol o THC sintético está presente en
cápsulas Marinol® y ElSohly et al. encontraron que dentro de las 24 h de la administración de una
dosis única de 15 mg de dronabinol a cuatro sujetos, pico de orina concentraciones THC-COOH
fueron entre 189 y 362 ng / ml.30
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4.10 OPIOIDES
Los miembros del grupo de compuestos alcaloides naturales, semisintéticos o sintéticos

preparados a partir de opio se conocen como “opioides”. Este grupo incluye compuestos naturales
generalmente denotados “opiáceos”, tales como morfina y codeína, y el sintético y compuestos
semisintéticos tales como oxicodona , buprenorfina, fentanilo, metadona, y tramadol. Los efectos
farmacológicos y los parámetros farmacocinéticos de estos fármacos comparten muchas
características comunes y se ilustran con el fármaco prototipo en esta clase, la morfina.
La morfina se obtiene a partir del látex de la adormidera, Papaver somniferum. La morfina,
codeína, y otros opiáceos se extraen de un exudado lechoso que se forma dentro 12 h cuando se
inciden cápsulas de semillas inmaduras. Cuando se seca, el material se llama opio en bruto. El
principal alcaloide del opio en bruto es morfina, constituyendo 8 al 19% del opio en peso seco. El
porcentaje real depende de las condiciones de crecimiento altamente y location.1 La morfina es el
analgésico de elección para el tratamiento de ambos síndromes de dolor crónico y el infarto de
miocardio agudo. Ya sea que lo seguirá siendo por mucho tiempo no es clara. Los resultados de
los estudios observacionales publicados recientemente sugieren fuertemente que, en pacientes con
síndrome coronario agudo, el uso de la morfina, ya sea solo o en combinación con nitroglicerina,
se asocia con un aumento en la tasa de mortalidad.2
La morfina sigue siendo el analgésico opioide prototípico mu. Y, a pesar de que otros opioides
comparten estructuras similares, existen pruebas abrumadoras de que la morfina es diferente de
otros agentes que aparecen de manera similar. En el pasado, estas diferencias han sido explicadas
por diferentes farmacocinéticas, pero ahora parece que la heroína y la morfina actúan a través de
diferentes mecanismos receptores. Como resultado, ha surgido el concepto de múltiples receptores
mu. Se han identificado múltiples variantes de empalme del receptor mu-opioide clonado. No
obstante, existe un volumen relativamente grande de datos farmacocinéticos que describen las
aplicaciones clínicas de la morfina, que se revisan aquí.3 Cada vez es más evidente que el
conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la causa de la dependencia de drogas
y en la provisión de alivio del dolor es obligatorio si hay que ser clínica avances.
4.10.1 Morfina
4.10.1.1 Farmacología
La morfina y otros opioides relacionados producen sus efectos farmacológicos mediante la

unión a receptores opiáceos situados en todo el cuerpo. Hay tres tipos de receptores opiáceos
(mu), (kappa) y (delta) - son reconocidos; que son aproximadamente 70% homóloga. Las
diferencias entre los receptores se producen principalmente en los extremos N- y C-terminales. El
receptor mu se piensa que es el más importante, ya que es donde la morfina (y como las drogas)
ejerce su efecto. Cuando un receptor mu se une con un agonista, tal como morfina, heroína, o
oxicodona, una proteína G unida al tercer bucle intracelular del receptor se activa (receptores
opiáceos tienen siete bucles, también llamados dominios transmembrana) .4 Los genes que
determinan los diversos subtipos de receptores están situados en diferentes cromosomas. Hay dos
mu, kappa, tres y dos subtipos delta. Se supone que surgen estos receptores a partir de
modificaciones post-traduccionales (es decir, que surgen en una etapa tardía en la síntesis de
proteínas) debido a que sus genes no se han identificado. Un cuarto receptor opiáceo pretendida,
referido como el receptor sigma, se reconoce ahora como una entidad completamente no
relacionada.5
Receptores mu son casi siempre situados proximalmente, en el lado presináptico de la sinapsis.
El gris periacueductal es la región que contiene la mayoría de los receptores mu, pero también se
encuentran en el asta dorsal superficial de la médula espinal, la capa plexiforme externa del bulbo
olfatorio, el núcleo accumbens (una zona profundamente implicado en el proceso de la adicción) ,
en algunas partes de la corteza cerebral, y en algunos de los núcleos de la amígdala. Receptores
mu ávidamente unirse encefalinas y beta-endorfina, pero tienen una baja afinidad por dinorfinas
(principalmente un agonista del receptor kappa) 0,6
Los efectos clínicos evidentes de la morfina son constricción papilar debido a su acción
excitatoria de los nervios parasimpáticos que suministran la pupila. La depresión respiratoria
también se produce porque agonistas mu ejercen un efecto directo sobre los centros respiratorios
del tallo cerebral, reduciendo su capacidad de respuesta al dióxido de carbono. Además, mu-
estimulación deprime centros respiratorios ubicados en la protuberancia. Pequeñas dosis de
morfina más que deprimen la frecuencia respiratoria, y en dosis elevadas provocan un paro
respiratorio, el mecanismo aceptado de muerte en casos de sobredosis de drogas estupefacientes.
Las náuseas y los vómitos se asocian también con el uso de la activación del receptor mu porque
opioides estimulan directamente la zona gatillo quimiorreceptora vómitos en la médula. La
morfina proporciona alivio del dolor eficaz y conveniente, en gran parte porque no hay límite
superior para la cantidad que se puede dar, siempre se permite tiempo suficiente para que la
tolerancia a los efectos respiratorios a desarrollar. La morfina, o compuestos que se unen al
receptor mu, también se utilizan para tratar la diarrea y la tos asociada con malignidad y
tuberculosis.7 heroína, que se convierte a la morfina en el cuerpo, se comercializó originalmente
por Bayer como una suppressant.8 tos
La activación de los receptores kappa también produce analgesia, pero al mismo tiempo induce
náuseas y disforia. Receptores kappa se encuentran principalmente en las neuronas de dolor
localizado en la médula espinal y, en menor medida en el cerebro. Se unen a un ligando que se da
de forma endógena llamada dinorfina. La función exacta de dinorfina es desconocida, pero la
evidencia sugiere que se produce para contrarrestar los efectos placenteros de la producida por la
cocaína y es, hasta cierto punto, neuroprotective.9 Algunos creen dinorfina puede jugar un papel
importante en la determinación del riesgo de un individuo de la adicción. El bloqueo de las
acciones de dinorfina ayuda a aliviar depression.10
la activación del receptor Delta también produce analgesia, pero también puede causar
convulsiones también. Los receptores delta normalmente se unen a una clase de ligandos
endógenos conocidos como encefalinas, pero a diferencia de los receptores mu, la información
sobre los receptores delta es limitada. Las encefalinas son péptidos que son producidas por la
glándula pituitaria. Varias encefalinas diferentes han sido identificadas. -encefalina se asemeja a
opiáceos porque cuando se une a un receptor delta, alivia pain.11
4.10.1.2 Absorción
La morfina se puede administrar por vía oral, o por inyección subcutánea, intramuscular, o
intravenosa injection.7 Cada vez más, como la pureza de la heroína de la calle se ha incrementado,
también está siendo inhalado heroína (“persiguiendo al dragón”). 12 La heroína también se
administra por vía epidural, ya sea como una dosis individual o infusion.13 continua parenteral
morfina se absorbe bien, y en individuos con presión normal de la sangre, los niveles plasmáticos
resultantes después de inyección subcutánea, intramuscular, e inyección intravenosa son muy
similar.14 La biodisponibilidad oral de morfina es bastante baja debido a la extensa primera pasar
el metabolismo hepático. Un bolo de 10 mg administrado a voluntarios sanos sometidos a cirugía
electiva produjo sangre pico de 200 a 400 ng / 5 min ml después de injection.15 Después de
cualquiera de inyección intramuscular o subcutánea, la morfina niveles plasmáticos pico en 10 a
20 min. En voluntarios sanos una dosis de 10 mg / 70 kg por vía intravenosa produce una
concentración de morfina libre de 80 ng / ml a 5 min, en comparación con un pico de 74 ng / ml a
los 15 min después de la misma dosis se administró como un bolo intravenoso. 14 la
administración oral es un pilar en el tratamiento de pacientes con cáncer. En pacientes estables que
reciben suficiente morfina oral para producir analgesia aceptable, la concentración de morfina
mínima en suero media es del orden de 18 ng / ml con concentraciones aproximadamente iguales
de metabolito activo M6G.16
4.10.1.3 Distribución
El volumen de distribución de la morfina varía de 2 a 5 l / kg en seres humanos, aunque

valores tan altos como 7 l / kg han sido reported.18 La amplia variación podría explicarse por la
salud de los voluntarios en estudio 17. En pacientes con insuficiencia cardíaca de forma
incompleta compensada y el aumento de agua en el cuerpo de cualquier causa, se esperaría que los
valores más altos. Por el contrario, en pacientes con insuficiencia renal, donde el volumen
intravascular puede ser disminuido, se esperaría que los valores más pequeños. Unión a proteínas
plasmáticas de morfina en los seres humanos sanos oscila de 12 a 35% y parece ser inde-
pendiente de la concentración de más de aproximadamente un intervalo de 1000 veces, a pesar de
una ligera disminución (24 a 20% unido) se observó cuando la concentración se aumentó
terapéuticamente por 60 veces. 19 La morfina se une principalmente a la albúmina con
aproximadamente 5% a las -globulina y 5% a -1-ácido glicoproteína. En seres humanos sanos,
la relación de concentración en sangre / plasma para los promedios de morfina 1.02.17 Se encontró
que esta relación de ser constante en el intervalo de concentración de 35 a 140 nM. La vida media
en plasma promedio de 1,8 y 2,9 h en pacientes quirúrgicos femeninos y masculinos,
respectivamente.20
La morfina es relativamente hidrófila y por lo tanto distribuye lentamente en los tejidos, donde
puede ser detectado en grasa, incluso después de death.21 morfina cruza la barrera sangre-cerebro,
pero no tan libremente como la heroína y codeína, que poseen un grupo hidroxilo aromático en el
C3 posición. paso de la morfina a través de la barrera sangre-cerebro está mediada por P-
glicoproteína (P-gp) se concentró en el endotelio capilar cerebral. Los fármacos que interfieren
con la P-gp, como doxyrubrin, pueden alterar la absorción de morfina cerebro y disposición.
Lopermide, que es ampliamente utilizado para tratar la enfermedad diarreica, se une ávidamente el
receptor mu, pero, debido a que no se une a P-gp, nunca entra en el cerebro y nunca causa
cualquiera de los cambios psicológicos producidos por morphine.22
CH CH3
3N N
CH3COO O OCOCH HO O OCOCH3

3
Heroína 6-acetilmorfina
CH CH3
3N N
CH3O O OH HO O OH
Codeína Morfina
Conjugación
CH3O O OH HO O OH
Norcodeine normorfina
Figura 4.8 vía metabólica de la heroína y morfina.
4.10.1.4 Metabolism and Excretion

La principal vía para el metabolismo de la morfina es la conjugación con el ácido glucurónico

(Figura 4.8). El grupo hidroxilo fenólico libre se somete a glucuronidación para producir morfina-
3-glucurónido (M3G), un metabolito altamente soluble en agua. El metabolismo se produce
principalmente en el hígado con 90% de una dosis excretada en la orina y 10% en las heces. Existe
una amplia circulación enterohepática de morfina conjugada y no conjugada. Aproximadamente el
87% de una dosis de morfina se excreta en la 72-h orina, 75% como M3G, 10% de morfina como
libre, y el resto como la morfina-6-glucu- ronide, morfina-3-sulfato, normorfina, y conjugados. Se
encontró que el aclaramiento de la morfina a variar entre 1,2 y 1,9 L / min / 70 kg en varios
estudios de humans.19
M3G es el metabolito predominante en los niños pequeños. El aclaramiento total morfina

cuerpo es 80% de un adulto a los 6 meses de edad.23 Cuando los cerebros de los animales de
experimentación se inyectan directamente con M3G, neuroexcitatorio y las respuestas anti-
analgésicos resultado, aunque esto no sucede después de la administración del sistema. Sin
embargo, pequeñas cantidades de M3G hacen cruzar la barrera sangre-cerebro, y esto puede dar
cuenta de algunos informes de respuestas neuroexcitadores a la morfina en los seres humanos. Los
intentos de correlacionar las concentraciones plasmáticas M3G o M3G: morfina o M3G:
proporciones de concentración de M6G con la actividad clínica de M3G a veces han tenido éxito,
y otras no. Hasta la fecha, sólo hay dos estudios publicados que describen los efectos de la
inyección de M3G directamente en seres humanos; ambos estudios arrojaron results.24 equívoca
M6G, por otro lado, es farmacológicamente activo yejerce importantes efectos opioides
clínicos, especialmente cuando se le permite a acumularse en el plasma de pacientes que tienen
insuficiencia renal. Sin embargo, después de la administración de morfina a corto plazo, la
contribución de M6G a tanto analgesia y la aparición de efectos secundarios es probablemente
negligible.25 M6G puede tener effects.26 analgésicos periféricos En un, doble ciego, estudio
cruzado controlado con placebo en diez voluntarios sanos, M6G se administra por vía intravenosa
como un bolo seguida de una infusión suficiente para mantener concentraciones plasmáticas de
500 ng / ml durante 2 h. La analgesia se produce, pero los efectos mióticos no lo fuera, lo que
sugiere que el alivio del dolor fue una consecuencia de algún efecto periférica ejercida por M6G.
Una pequeña cantidad de la morfina, del orden de 5%, se N-desmetilado por CYP3A4
hepática, y en un grado menor CYP2C8, para formar normorphine.27 Este metabolito en sí tiene
actividad farmacológica, pero es menos potente que la morfina y está presente en concentraciones
más bajas.
4.10.2 Heroína
CR Wright heroína sintetizada por primera vez, o 3,6-diacetilmorfina, a partir de la morfina en

1874. La empresa Bayer de Alemania anuncia la heroína como un antitusivo en 1898. Bajo la ley
de los Estados Unidos (pero no las leyes de muchos otros países) la heroína no tiene ningún uso
médico aceptado; se clasifica como una droga de Clase I bajo la Ley de Sustancias Controladas de
1970.
La heroína es típicamente auto-administrada por inyección intramuscular o intravenosa y
también por insuflación nasal ( “aspirar”) o fumar. Concentraciones de heroína pico en sangre se
alcanzan dentro de 1 a 5 min después de administration20 intravenosa y ahumado y dentro de 5
minutos después de la intranasal y administration.28 intramuscular En un estudio en el que se ha
optimizado el método de entrega heroína ahumado para reducir las pérdidas debido a la pirólisis y
humo de corriente secundaria, Jenkins et al.20 informó perfiles farmacocinético similares para las
rutas ahumados y por vía intravenosa. La media de las semividas de eliminación para dos sujetos a
través de administración tres dosis de heroína fueron 3,3 y 3,6 min, después fumaban e
intravenosa, respectivamente. El tiempo de residencia medio de la heroína fue de menos de 10 min
después de todas las dosis por ambas vías. Cone et al. 28 informó de que el perfil farmacocinético
de la heroína intranasal era valente valente a la de la ruta intramuscular. La media de las semividas
de eliminación (horas más o menos SD) se determinaron para ser 0,09 ± 0,05, 0,07 ± 0,02 y 0,13 ±
0,07, después de la administración intranasal de 6 y 12 mg, y la administración intramuscular de 6
mg de heroína, respectivamente. La potencia relativa de la heroína intranasal se estimó en
aproximadamente una mitad de la de la administración intramuscular. La heroína también se
puede administrar por vía oral. En los usuarios de drogas esta es una ruta poco común ya que la
hidrólisis en el tracto GI y la pérdida debido al metabolismo de primer paso en la entrega resulta
lenta e ineficiente al cerebro. Después de la administración de baja dosis de clorhidrato de heroína
10 mg, no se detectó la heroína o 6- acetilmorfina en sangre. 29 concentraciones de morfina pico
que van de 2 a 15 ng / ml (media = 8 ng / ml, n = 6) se alcanzaron 7,5 min a 4 h después de la
administración del fármaco. En otro estudio, 400 mg de heroína se administró por vía oral, seguido
de 359 min más tarde por una segunda dosis de 400 mg.30 En este estudio, así, la heroína y 6-
acetil morfina no se detectaron en la sangre. Se detectaron morfina y sus conjugados.
Concentraciones de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h después de la dosis inicial y fueron
0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos. Girardin et al.31 administró heroína por tres rutas diferentes
a ocho adictos a la heroína. La ruta intramuscular demostró farmacocinética lineal para la heroína
y los metabolitos 6-acetil morfina (6-AM) y la morfina. La vía oral resultó en las concentraciones
en sangre bajos de heroína y 6-AM pero cinética lineal para la morfina n = 6) se alcanzaron 7,5
min a 4 h después de la administración del fármaco. En otro estudio, 400 mg de heroína se
administró por vía oral, seguido de 359 min más tarde por una segunda dosis de 400 mg.30 En este
estudio, así, la heroína y 6-acetil morfina no se detectaron en la sangre. Se detectaron morfina y
sus conjugados. Concentraciones de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h después de la dosis
inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos. Girardin et al.31 administró heroína por tres
rutas diferentes a ocho adictos a la heroína. La ruta intramuscular demostró farmacocinética lineal
para la heroína y los metabolitos 6-acetil morfina (6-AM) y la morfina. La vía oral resultó en las
concentraciones en sangre bajos de heroína y 6-AM pero cinética lineal para la morfina n = 6) se
alcanzaron 7,5 min a 4 h después de la administración del fármaco. En otro estudio, 400 mg de
heroína se administró por vía oral, seguido de 359 min más tarde por una segunda dosis de 400
mg.30 En este estudio, así, la heroína y 6-acetil morfina no se detectaron en la sangre. Se
detectaron morfina y sus conjugados. Concentraciones de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h
después de la dosis inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos. Girardin et al.31
administró heroína por tres rutas diferentes a ocho adictos a la heroína. La ruta intramuscular
demostró farmacocinética lineal para la heroína y los metabolitos 6-acetil morfina (6-AM) y la
morfina. La vía oral resultó en las concentraciones en sangre bajos de heroína y 6-AM pero
cinética lineal para la morfina seguido 359 min más tarde por una segunda dosis de 400 mg.30 En
este estudio, así, la heroína y 6-acetil morfina no se detectaron en la sangre. Se detectaron morfina
y sus conjugados. Concentraciones de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h después de la dosis
inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos. Girardin et al.31 administró heroína por tres
rutas diferentes a ocho adictos a la heroína. La ruta intramuscular demostró farmacocinética lineal
para la heroína y los metabolitos 6-acetil morfina (6-AM) y la morfina. La vía oral resultó en las
concentraciones en sangre bajos de heroína y 6-AM pero cinética lineal para la morfina seguido
359 min más tarde por una segunda dosis de 400 mg.30 En este estudio, así, la heroína y 6-acetil
morfina no se detectaron en la sangre. Se detectaron morfina y sus conjugados. Concentraciones
de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h después de la dosis inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L
en los dos sujetos. Girardin et al.31 administró heroína por tres rutas diferentes a ocho adictos a la
heroína. La ruta intramuscular demostró farmacocinética lineal para la heroína y los metabolitos 6-
acetil morfina (6-AM) y la morfina. La vía oral resultó en las concentraciones en sangre bajos de
heroína y 6-AM pero cinética lineal para la morfina concentraciones de morfina de los picos se
miden de 1 a 2 h después de la dosis inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos.
Girardin et al.31 administró heroína por tres rutas diferentes a ocho adictos a la heroína. La ruta
intramuscular demostró farmacocinética lineal para la heroína y los metabolitos 6-acetil morfina
(6-AM) y la morfina. La vía oral resultó en las concentraciones en sangre bajos de heroína y 6-AM
pero cinética lineal para la morfina concentraciones de morfina de los picos se miden de 1 a 2 h
después de la dosis inicial y fueron 0,73 y 1,34 mg / L en los dos sujetos. Girardin et al.31
administró heroína por tres rutas diferentes a ocho adictos a la heroína. La ruta intramuscular
demostró farmacocinética lineal para la heroína y los metabolitos 6-acetil morfina (6-AM) y la
morfina. La vía oral resultó en las concentraciones en sangre bajas de heroína y 6-AM pero
cinéticas lineal para la morfina y sus glucurónidos.
Se conoce a partir de estudios in vitro que la heroína es desacetilado rápidamente a un
metabolito activo, 6-AM, que luego se hidroliza a la morfina (Figura 4.8). Hidrólisis espontánea a
6-AM puede ocurrir bajo diversas condiciones. La heroína es susceptible a la hidrólisis catalizada
por base, sino también se hidrolizará en presencia de compuestos próticos tales como etanol,
metanol, y medios acuosos.
La adición de dos grupos acetil-éster a la molécula de la morfina produce un compuesto más
lipófilo. La evidencia experimental sugiere que la heroína y morfina pueden ejercer sus efectos a
través de diferentes mecanismos del receptor.32,33
Después de la infusión intravenosa de 70 mg de heroína a voluntarios humanos, el 45% de la
dosis se recuperó en la orina después de 40 h. Más de 38% se recuperó como morfina conjugada,
aproximadamente el 4% de morfina como libre, 1% como 6-acetilmorfina, y 0,1% como heroin.14
eliminación urinaria vidas medias de 0,6, se informó de 4,4, y 7,9 h para 6-AM, morfina y morfina
conjugado, respectivamente, después de la administración de 6 mg de heroína por el route.34
intramuscular
4.10.3 Metadona
La metadona es un opioide sintético, clínicamente disponible en los EE.UU. desde 1947,8

Existe en las formas dextro y levo-rotatorio con el levo-isoforma posee aproximadamente de 8 a
50 veces más farmacológica activity.27,34 metadona actúa sobre el SNC y el sistema
cardiovascular producir depresión respiratoria y circulatoria. La metadona también produce miosis
y aumenta el tono del músculo liso en el tracto gastrointestinal inferior, mientras que la
disminución de la amplitud de las contracciones. Se utiliza clínicamente para el tratamiento del
dolor severo y en programas de mantenimiento para la morfina y la heroína addicts.34
La metadona se administra típicamente por vía oral, con concentraciones en sangre pico que
ocurre después de 4h. Inturrisi y Verebely35 informaron de una concentración pico en plasma de
75 ng / ml a las 4 h después de una sola dosis oral de 15 mg. Las concentraciones disminuyeron
lentamente, con una vida media de 15 h, alcanzando 30 ng / ml por 24 h. Una dosis intravenosa
única de 10 mg de metadona resultó en las concentraciones plasmáticas iniciales de 500 ng / ml en
declive a 50 ng / ml después de 1 a 2 H.29 las concentraciones plasmáticas máximas (media = 830
ng / ml) después de 4 h se observaron también con la administración oral crónica de
concentraciones 100 a 200 mg/día.28 de metadona llegar a un máximo en el tejido cerebral de
aproximadamente 1 a 2 h después de una metadona dose.27 oral es altamente a proteínas
plasmáticas (87%) con el 70% unido a albumin.28 la metadona se distribuye rápidamente a los
tejidos, especialmente los pulmones, el hígado, los riñones y el bazo. El volumen de distribución
es de 4 a 5 L / kg.34
La metadona se metaboliza en el hígado por N-desmetilación para producir metabolitos
inestables, que se someten a ciclación para formar los metabolitos 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-
diphenylpyrrolidine (EDDP) y 2-etil-5-metil-3,3-diphenylpyrroline (EMDP) (Figura 4.9). Estos
metabolitos y el fármaco original se someten a para-hidroxilación con la posterior conjugación con
el ácido glucurónico. Los tres se excretan en la bilis y son los principales productos de excreción
medidos en la orina después de la administración de metadona. Los metabolitos menores, metadol,
y normetadol exhiben actividad farmacológica similar a la metadona pero se producen en
concentraciones bajas. Metabolismo de EDDP se logra por múltiples isoformas del citocromo
P450, a saber, CYP2B6, los datos 2C19, y 3A4.30 Michaelis-Menten demostró que la más alta
Vmax y Km más bajo se produjo con CYP2B6.
CH3 CH3
H3 H
CH3
H3C H3 H3
CH3 H3C
metadol normetadol
H3C
CHCH3 CH2CH
NCH3 3N
H3 CH3 H3
Metadona EDDP EMDP
pagHidroxilación y conjugación glucurónido
Figura 4.9 vía metabólica de la metadona.

Metabolismo, con el primero preferentemente metabolizar S-metadona y este último el R-

enantiomero.30 Shiran et al.36 informó que la metadona parece inhibir la actividad de CYP2D6.
Se observaron grandes variaciones individuales en la excreción de orina de la metadona
dependiendo del volumen de orina y el pH, la dosis y tasa de metabolismo. La acidificación de la
orina puede aumentar la producción de orina de la metadona del 5 al 22% 0,37 Típicamente, tras
una dosis oral de 5 mg, la metadona y la EDDP cuenta para 5% de la dosis en la orina de 24 horas.
En aquellos individuos en terapia de mantenimiento, la metadona puede dar cuenta de 5 a 50% de
la dosis en la orina de 24 horas y EDDP puede dar cuenta de 3 a 25% de la dosis. (S) - y (R) -
metadona y la EDDP se han reportado en saliva38 y la metadona y (S) - y -metadona (R) en leche
materna humana.39,
4.10.4 oxicodona
La oxicodona es un opioide semisintético derivado de la tebaína y se utiliza para el alivio del

dolor oral. Está formulado comúnmente como un medicamento de liberación inmediata con
paracetamol o aspirina. Una formulación con- oxicodona de liberación controlada se utiliza para el
tratamiento de dolor moderado a severo; que proporciona liberación controlada de fármacos
durante 12 h. La biodisponibilidad oral de esta formulación es de 60 a 87% 0,35 Los resultados de
los estudios clínicos de pacientes con postoperatorio y el dolor del cáncer muestran que la
oxicodona tiene una potencia de 1,5 veces la de la morfina.
La vida media de absorción de la formulación oral de liberación inmediata es 0,4 h en adultos
sanos. En contraste, la forma de liberación controlada presenta un patrón de absorción bifásica con
dos semividas aparentes de 0,6 y 6,9 h.41 concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
aproximadamente 1,6 h con la liberación inmediata en comparación con 2 a 3 h con la formulación
de liberación controlada. Después de una dosis oral de 10 mg de la formulación de liberación
inmediata, las concentraciones plasmáticas máximas variaron de 13 a 46 ng / ml (media = 30 ng /
ml, n = 12) 0,36 Después de la administración de 20 mg de la formulación de liberación
prolongada la concentración plasmática máxima promedio de 23 ng / ml en un grupo de 28
adults.41 la vida media en plasma se ha informado que es de 4 a 6 h con un volumen de
distribución de 1,8 a 3,7 l / kg.42
La oxicodona se metaboliza en el hígado por las isoenzimas del citocromo P450 y la vida
media de eliminación se prolonga en individuos con enfermedad hepática, como la cirrosis.
Metabolismo por O- y desmetilación N- produce la oximorfona metabolitos y noroxicodona. La
O-desmetilado metabolito, oximorfona, es un muy potente agonista del receptor,
proporcionando diez veces el alivio de la morfina en pacientes con cáncer, 43 y en un tiempo se
creyó que la mayor parte de la capacidad de oxicodona para aliviar el dolor era debido a la
formación oximorfona. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que tan poco oximorfona
se forma que no puede tener en cuenta el alivio proporcionado por el compound.44-46 padre Tanto
el O- y las formas N-desmetilado luego se conjuga con el ácido glucurónico. CYP2D6 metaboliza
oxicodona y es codificada por un gen polimórfico con tres mutaciones (* 3, * 4, 5*) con un
combinado de 95% de frecuencia de alelos y 10% aproximadamente prevalecen.47 Menos que
65% de una simple dosis es excretada en la orina durante un periodo de 24h con 13 a 19%
referente a oxicodona libre.
4.10.5 hidrocodona
La hidrocodona es un opioide semisintético derivado de codeine.8 Se utiliza como un

analgésico y antitusivo disponible para la administración oral, a menudo en combinación con
paracetamol o ibuprofeno. Como regla general, analgésicos potentes que contienen un grupo
metoxilo en la posición 3 (por ejemplo, hidrocodona, Ki =19.8 nM) unirse al receptor mu
relativamente débil, pero sus metabolitos O-desmetilado (tales como hidromorfona, Ki = 0,6 nM)
se unen más extraña. Al igual que con la oxicodona, existe la posibilidad de que parte de su
capacidad para aliviar el dolor en realidad puede derivar de su metabolites.48 activa
Hidrocodona tiene múltiples acciones, que implican principalmente el sistema nervioso central
y el músculo liso. Las concentraciones séricas máximas después de dosis terapéuticas individuales
son típicamente menos de 30 ng / ml y se producen menos de 1,5 h después de fármaco
administration.25 La vida media en plasma Se ha informado a variar desde 3,4 hasta 8,8 h con un
volumen de distribución de 3/3 a 4/7 L /kg.25 En los seres humanos, la hidrocodona es
metabolizado por O- desmetilación (por la acción de CYP2D6) y N-desmetilación (por la acción
de CYP3A4) y reducción también de los grupos 6-ceto. Esto produce múltiples metabolitos,
incluyendo hidromorfona, norhydrocodone, hydrocodol, y hydromorphol. Existen los dos últimos
metabolitos como estereoisómeros (6-alfa-hydrocodol también se conoce como dihidrocodeína).
La hidromorfona y hydromorphol se conjuga entonces para formar glucurónidos. Los metabolitos
no conjugados se cree que presentan actividad farmaco- lógica y, por lo tanto, puede contribuir a
la acción de la droga. Hidrocodona se excreta principalmente por los riñones. Aproximadamente el
26% del fármaco a partir de una sola dosis se elimina en la 72-h orina, con menos de 15% como
fármaco inalterado.
4.10.6 fentanilo
El fentanilo es un opiáceo sintético potente de acción rápida introducido en los EE.UU. en la

década de 1960 para su uso como un suplemento de anestésico. Interactúa con los receptores mu
de opioides localizados en el cerebro, la médula espinal, y el músculo liso. El fentanilo es
altamente lipofílico y, por lo tanto, cruza la barrera sangre-cerebro rápidamente. El uso terapéutico
consiste en el sistema nervioso central, produciendo acciones farmacológicas como el alivio del
dolor y la sedación. Además de su uso como un agente anestésico, el fentanilo se prescribe
clínicamente para tratar el dolor crónico. Está disponible en una formulación sólida transmucosa
oral y también como un sistema de administración transdérmica (parches). En los individuos no
tolerantes opioides analgesia eficaz se produce a concentraciones en sangre de 1 a 2 ng / ml.25 La
anestesia quirúrgica se produce a concentraciones de 10 a 20 ng / ml.
La formulación transmucosa del fentanilo está diseñada para ser disuelto lentamente en la
boca, permitiendo absorción a través de la mucosa bucal, y una absorción más prolongado,
después de tragársela, en el tracto GI. La biodisponibilidad depende de la fracción de la dosis
absorbida por ambas vías. Típicamente 25% de la dosis se absorbe rápidamente a través de la
mucosa bucal y de aproximadamente 33% de la dosis restante, que se traga, se convierte en
disponible sistémicamente. El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en la sangre
después de esta forma de administración de fármacos es generalmente de 20 a 40 min después de
la administración del fármaco.
El sistema transdérmico proporciona la entrega sistémica continua de fentanilo durante 72 h.
La cantidad de fármaco liberado desde el sistema por hora es proporcional al área de superficie.
Después de la aplicación del parche a la piel, un depósito de fentanilo se concentra en las capas
superiores de la piel. Este es entonces disponible a la circulación sistémica. Hay un aumento
inicial en la concentración de fentanilo en la sangre después de la aplicación seguida de una
estabilización que se produce de 12 a 24 h más tarde. Concentraciones en sangre máximas se
alcanzan entre 24 y 72 h después de la aplicación. La piel no parece metabolizar fentanilo cuando
se administra por vía transdérmica.
El fentanilo es altamente lipofílico. Se distribuye rápidamente a los tejidos tales como el
cerebro, el corazón, los riñones y pulmones, seguido de movimiento más lento en el músculo y la
grasa. El fentanilo es de aproximadamente 80% a las proteínas plasmáticas, principalmente la
glicoproteína -1-ácido.
El volumen de distribución según los informes varía de 3 a 8 L / kg. La vida media plasmática es
de 3 a 12 H.49 El fentanilo es metabolizado en el hígado y la mucosa intestinal por el citocromo
P450 3A4 isozima por N-desalquilación para formar el metabolito farmacológicamente inactivo
norfentanyl.35 hidroxilados metabolitos inactivos incluyen hidroxifentanilo y hydroxynorfentanyl.
El fentanilo se excreta principalmente en la orina con hasta 85% de una dosis única eliminado en 3
a 4 días. Norfentanilo es el compuesto director detectada en la orina que comprende 26 a 55% de
un solo dose.50
4.10.7 La buprenorfina
La buprenorfina se deriva de la tebaína. Es un agonista mu parcial con actividad antagonista de

kappa. La buprenorfina tiene de 25 a 50 veces la potencia de la morfina. Se utiliza para producir
una analgesia más duradera que la morfina. Efectos de la buprenorfina duran más tiempo, ya que
se libera más lentamente de los receptores mu que la morfina. Está disponible como un inyectable
para administración intramuscular (IM) o intravenosa en una solución de 1 ml que contiene 0,3
buprenorfina mg (como HCl buprenorfina) para el alivio del dolor moderado a severo. También
está disponible para el tratamiento de la dependencia de opiáceos en la formulación de una tableta,
51 solo o en combinación con naloxona, en 2 o 8-mg dosis a administrar por vía sublingual (SL)
0,25 La dosis diaria recomendada es de sublingual de 12 a 16 mg / día.
Los efectos farmacológicos se producen dentro de 15 min de la administración IM, alcanzando
un máximo en aproximadamente 1 h y persiste durante hasta 6 h. Después de la administración
SL, efectos farmacológicos de pico ocurren típicamente después de 100 min. Después de una dosis
intravenosa de 0,3 mg, las concentraciones plasmáticas son típicamente menos de 1 ng / ml.
terapia de mantenimiento sublingual de 8 mg / día resultó en concentraciones de buprenorfina en
plasma de 1 a 8 ng / ml.52
La biodisponibilidad de la tableta de buprenorfina / naloxona parece ser mayor que la
formulación de buprenorfina sola, con el anterior similar a la droga en forma líquida. La
buprenorfina es la proteína de plasma aproximadamente 96% unido, principalmente para - y -
globulina. La vida media plasmática es de 2 a 4 h con un volumen de distribución de 2,5 l / kg. El
fármaco se somete a N-desalquilación por isozima CYP3A4 para norbuprenorfina, un metabolito
farmacológicamente activo. Este metabolito y los padres están sujetos a la glucuronidación. La
buprenorfina se elimina principalmente en las heces como fármaco libre con bajas concentraciones
que se producen en la orina.
4.10.8 Tramadol
El tramadol tiene alrededor de un décimo de la capacidad para aliviar el dolor de morphine.53

Hay cuatro litros enanti-, y ambos contribuyen al alivio del dolor, pero a través de diferentes
mecanismos. (+) - tramadol y el metabolito (+) - O-desmetil-tramadol, lo que se conoce como M1,
son agonistas del receptor opioide mu. (+) - tramadol inhibe la recaptación de serotonina y (-) -
tramadol inhibe reuptake.25 norepinefrina Esta última acción aumenta los efectos inhibidores
sobre la transmisión del dolor en la médula espinal. Debido a que las acciones de los dos
enantiómeros son complementarias, que se suministran por lo general como una mezcla racémica.
Sin embargo, debido a que es un bloqueador de la recaptación de serotonina, la interacción con
otros icaciones MEDLINE puede conducir a la aparición de syndrome.54 serotonina
Tramadol está disponible como gotas, cápsulas, y formulaciones de liberación sostenida para
uso oral, supositorios para uso rectal, y la solución para inyección intramuscular, intravenosa y
subcutánea. Después de la administración oral, tramadol es rápida y casi completamente
absorbida. Comprimidos de liberación sostenida liberar el ingrediente activo durante un periodo de
12 h, alcanzar las concentraciones máximas después de 4.9 h, y tienen una biodisponibilidad del
87 al 95% en comparación con las cápsulas. Una dosis de 100 mg administrado a voluntarios
sanos dio como resultado niveles en plasma de 375 ng / ml a 1,5 h.55 Tramadol está 20% unido a
las proteínas plasmáticas y se distribuye rápidamente en el cuerpo; se metaboliza principalmente
por O- y N-desmetilación formar glucurónidos y sulfatos que son excretados por el riñón.
La eliminación promedio de vida media es de aproximadamente 6 h. La O-desmetilación de
tramadol a M1, el principal metabolito analgésico eficaz, es catalizada por el citocromo P450
(CYP) 2D6, mientras que N-desmetilación a M2 es catalizada por CYP2B6 y CYP3A4. La amplia
variabilidad en las propiedades farmacocinéticas de tramadol en parte se puede atribuir a CYP
polimorfismo. O- y N-desmetilación de tramadol así como la eliminación renal son
stereoselective.56
Caracterización farmacocinético-farmacodinámico de tramadol es difícil debido a las
diferencias entre las concentraciones de tramadol en plasma y en el sitio de acción, y debido a las
interacciones farmacodinámicas entre los dos enantiómeros de tramadol y su metabolites.53 activo
4.10.9 Hidromorfona
Se vende como Dilaudid ™ en los EE.UU., la hidromorfona es un semisintético, a diferencia

de la morfina solamente por la presencia de un grupo 6-ceto, y la hidrogenación del doble enlace
en la posición 7-8 de la molecule.57 como la morfina, que actúa principalmente en los receptores
opioides mu, y en menor grado en los receptores delta.
Como una cetona hidrogenada de la morfina, que comparte propiedades farmacológicas común
con otros analgesics.25 opioide Estos incluyen los cambios esperados en el SNC, incluyendo una
mayor presión de fluido nal cerebrospi-, aumento de la presión biliar, y el aumento de la actividad
parasimpática. También puede producir hiperglucemia transitoria. En general, se considera como
un segundo analgésico nivel y no se prescribe que ampliamente.
La hidromorfona se absorbe bien en el intestino delgado y se metaboliza extensamente en el
hígado, principalmente a 3-glucurónido, que, como la morfina, está desprovisto de efecto
analgésico pero puede causar neuroexcitación significativo. Se experimenta un extenso
metabolismo de primer paso (62%), lo que representa su relativamente baja biodisponibilidad. Una
sola dosis de 8 mg de hidromorfona produce concentraciones en sangre de aproximadamente 2 ng
/ ml, mientras que una formulación de liberación prolongada de 12 mg da concentraciones en
plasma media como high.58,59
Dependiendo del país donde se fabrica el medicamento, un número de diferentes preparaciones
de liberación tiempo están disponibles. Palladone ™, una preparación de liberación controlada que
consiste en hidromorfona pellets de HCl, fue retirado del mercado de Estados Unidos en 2005.
Cuando se toma con alcohol los gránulos liberados rápidamente sus contenidos que conducen a la
interacción concentrations.60 peligrosamente plasma pico elevada con etanol y “dosis
dumping”no es la única preocupación. Cualquier depresor del SNC puede potenciar los efectos
depresores de hidromorfona.
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61.
4.11 FENCICLIDINA
Fenciclidina, PCP, o 1- (1-fenilciclohexil) piperidina, es un arylcyclohexamine con similitudes

estructurales a la ketamina. Es una base débil lipofílica con un pKa de 8,5. Fenciclidina fue
sintetizado originalmente y comercializado bajo el nombre comercial Sernyl® por Parke-Davis
para su uso como un agente anestésico administrado por vía intravenosa en humanos. Distribución
comenzó en 1963 pero era dis- continuado en 1965 debido a una alta incidencia (10 a 20%) de
delirio y psicosis post-operatorio. Sin embargo, su uso continuado como tranquilizante veterinario
para animales de gran tamaño hasta 1978, cuando toda la fabricación fue prohibida y PCP se
colocó en la Lista II de la Ley Federal de Sustancias Controladas (1970).
El uso ilícito de PCP como agente alucinógeno fue reportado por primera vez en San Francisco
en 1967.1 Fue abusado por primera vez en forma oral, pero luego ganó popularidad en la forma
fumada ya que este modo de drogas entrega permite un mejor control sobre la dosis. Debido a que
la síntesis ilícita es relativamente fácil y barata, el abuso se generalizó en la década de 1970 y
principios de 1980. Hoy en día, el uso de PCP tiende a ser muy regionalizado y situado en ciertas
áreas de los EE.UU., en particular, el corredor Washington DC / Baltimore, Nueva York y Los
Angeles.2
4.11.1 Farmacología
Fenciclidina se une con alta afinidad a los sitios ubicados en las estructuras de la corteza y
límbicas del cerebro. La unión resulta en el bloqueo de la N-metil-D-aspártico (NMDA) tipo de
los receptores de glutamato. Las acciones del glutamato y aspartato en el receptor de NMDA
permiten el movimiento de los cationes a través de la membrana celular. PCP ejerce su acción
mediante la unión al receptor de glutamato, lo que impide el flujo de PCP cations.3 también se
sabe que ejercen efectos sobre las catecolaminas, serotonina, ácido gamma-hidroxi, y la liberación
de acetilcolina del neurotransmisor, pero su papel está definido de forma incompleta. Debido a su
acción sobre varios sistemas, los efectos fisiológicos y conductuales de la PCP son variadas y
dependen no sólo de la dosis, sino también la vía de administración y la experiencia previa del
usuario.
4.11.2 Absorción
Fenciclidina es típicamente auto-administrados por vía oral, intravenosa, o rutas ahumados.

Después de la administración oral a voluntarios humanos sanos, se encontró que la
biodisponibilidad de variar entre 50 y 90% 0,4 En este estudio, se alcanzaron las concentraciones
máximas en plasma después de 1,5 h y parecían correlacionarse con el tiempo para alcanzar los
efectos máximos farmacológicos. Sin embargo, porque no se han realizado estudios clínicos
controlados integrales de fenciclidina, una correlación entre las concentraciones en sangre PCP y
efectos farmacológicos no ha sido definitivamente documentada. Las concentraciones máximas de
PCP en suero oscilaron entre 2,7 y 2,9 ng / ml después de 1 mg PCP administrado PCP orally.4 es
comúnmente auto-administrada por vía ahumado. PCP líquido se empapa en copos de perejil y
rodó como un cigarrillo; PCP en polvo se roció sobre una articulación marihuana, o el final de un
cigarrillo de tabaco se sumerge en PCP líquido y luego ahumado. Cook et al5 estudió las
propiedades farmacocinéticas de PCP depositado sobre los cigarrillos de perejil. Al fumar, PCP se
volatiliza parcialmente a 1-phenylcyclohexene (PC). Estos investigadores encontraron que el 69 ±
5% de la PCP disponible en el cigarrillo se inhala, el 39% como PCP y 30% como PC.5 no se han
establecido las propiedades farmacológicas y toxicológicas de PC. Las concentraciones
plasmáticas máximas de PCP se alcanzaron dentro de 5 a 20 min. En el 80% de los sujetos, se
observó un segundo pico en las concentraciones de PCP plasma, que se producen de 1 a 3 h
después del final de fumar. Esto puede haber sido debido al atrapamiento de PCP en la boca,
donde podría ser liberado y absorbido por el tracto GI o, alternativamente, efecto después de 15 a
30 min y efectos residuales de 4 a 6 A.7
4.11.3 Distribución
Unión a proteínas plasmáticas de PCP en individuos sanos se mantiene relativamente constante

entre 60 y 70% en el intervalo de concentración de 0,007 hasta 5000 ng / ml.5 PCP de unión al
suero de albúmina cuentas por sólo 24% de la unión, 6 lo que sugiere la unión a otra proteína se
puede producir en un grado significativo. Cuando se estudió in vitro, se encontró también
glicoproteína 1-ácido para unirse phencyclidine.6 El volumen de distribución se ha demostrado
que ser grande, entre 5,3 y 7,5 L / kg, 8 proporcionando pruebas de la amplia distribución a los
tejidos extravasculares.
Pared et al 9 administró 1,3 g / kg de 3H-PCP por vía intravenosa a voluntarios humanos y
las muestras de sangre recogidas durante 72 h. Los datos de este estudio sugieren un modelo
farmacocinético bicompartimental con una vida media de plasma para PCP de 7 a 16 h. Domino et
al.10 analizaron adicionalmente los datos de Wall et al. y desarrollado un modelo más complejo
PK de tres compartimientos. Las vidas medias de cada compartimiento eran 5,5 min, 4,6 h, y 22 h.
Los tejidos y órganos específicos representados por el modelo de varios compartimentos no fueron
identificados. Vidas medias de más de 3 días se han reportado en los casos de PCP overdose.11
PCP es metabolizada por el hígado a través de la hidroxilación oxidativa. PCP Sin cambios,
dos mono- metabolito dihidroxilado hidroxilado y uno, se han identificado en la orina después de
administration.12 oral e intravenosa Los metabolitos monohydroxlyated se han identificado como
4-fenil- (1-piperidinil) ciclohexanol 4- (PPC) y 1- (1-fenilciclohexil) -4-hidroxipiperidina (PCHP).
Estos metabolitos son farmacológicamente inactivos en los seres humanos y PPC está presente en
ambas formas cis y trans-isómeros. Se encontró que el / trans cis a ser de 1: 1,4 en humanos
urine.5 El metabolito dihidroxilado se identificó como 4- (4-hidroxipiperidino) -4-
fenilciclohexanol (HPPC). Olites Estos metabolismo están presentes en la orina como conjugados
glucurónidos además de su forms.8 no conjugada
Aproximadamente 30 a 50% de una dosis intravenosa marcado se excreta durante un período
de 72 h en la orina como fármaco inalterado (19,4%) y 80,6% como metabolitos polares,
principalmente-4- 4-fenil (1-piperidinil) cyclohexanol.5 Sólo 2% de la dosis se excreta en feces.10
Después de 10 días, un promedio de 77% de una dosis intravenosa se encuentra en las heces y
urine.9 Green et al.12 informaron concentraciones de PCP de orina entre 40 y 3400 ng / ml en
usuarios ambulatorios.
PH de la orina es un determinante importante de la eliminación renal de PCP. En un estudio en
el que pH de la orina era incontrolada (6,0 a 7,5), el aclaramiento total promedio de PCP fue 22.8
± 4.8 L / h después de administration.4 intravenosa En el mismo estudio, el aclaramiento renal fue
1,98 ± 0,48 L / h. Cuando la orina se hizo alcalina, se encontró que el aclaramiento renal de PCP
para disminuir a 0,3 ± 0,18 L / h. Si la orina se acidificó (pH 6,1) en los mismos sujetos, el
aclaramiento renal aumentó a 2,4 ± 0,78 L / H.13 Aronow et al.14 determinó que si el pH de la
orina se disminuyó a <5,0, el aclaramiento renal aumentó significativamente a 8,04 ± 1,56 L / h.
Hay desacuerdo sobre la utilidad de acidificación de la orina en el tratamiento de sobredosis de
PCP, a pesar de que la excreción se puede aumentar tanto como 100 veces.
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4.12 KETAMINA
La ketamina, un compuesto débilmente básico estructural y farmacológicamente similar a

phencyclidine, se utiliza en los EE.UU. para inducir anesthesia.1 Está disponible en solución para
inyección intravenosa o intramuscular. Ya que el fármaco es farmacológicamente similar a la PCP
que tiene el potencial de producir efectos alucinógenos y, por lo tanto, en los últimos años se ha
convertido en una droga de abuso.
Después de la administración intravenosa de 175 mg / 70 kg a cinco individuos, la
concentración media de suero de pico fue de 1,0 mg / L consigue a 12 min.2 La concentración se
redujo en un 50% dentro de 30 min. La vida media plasmática es informado de que 3 a 4 h con un
volumen de distribución de 3 a 5 L / kg.1 La infusión continua de 41 g / kg / min después de un
2-mg / kg en bolo produjo un promedio (n = 31) de concentración en plasma en estado
estacionario de 2,2 mg / L.3
Dos metabolitos se forman que alcanzar concentraciones en suero similares a la ketamina y
también puede exhibir los efectos depresores del compuesto original. Norketamina es producido
por N-demethylation.4 norketamina continuación, se deshidrogena para formar
dihidronorketamine. Fármaco parental y los metabolitos son entonces objeto de hidroxilación y
conjugación. Aproximadamente el 2% de una sola dosis de ketamina se excreta en la 72-h orina
como fármaco inalterado. En una reciente concentraciones ketamina orina estudio osciló entre 6 y
7.744 ng / ml (media = 1,083 ng / ml) en 33 sujetos después de consumption.5 ilegal
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Capitulo 2 Farmacocinético Modelado farmacocinético y farmacodinámico-

Capítulo 3 Toxicocinética y factores que afectan los parámetros farmacocinéticos ................. 21

Capítulo 4 Farmacocinética de fármacos específicos ............................................................... 25

Capítulo 5 Farmacodinamia: Efectos de las drogas de abuso en el Desempeño Humano:

Capítulo 6 Evaluación basada en el desempeño del Comportamiento Deterioro en

Capítulo 8 El abuso de medicamentos comercializados ......................................................... 143

Rudy Murillo, BA Richard C. Taylor, MA

Sharon L. Walsh, Ph.D.

toxicocinética y factores que afectan

Amanda J. Jenkins, Ph.D.

3.1 toxicocinética ........................................................................................................................ 21

Toxicocinética es el estudio de la disposición del fármaco en sobredosis. Los procesos

3.2 Factores que afectan los parámetros farmacocinéticos

3.2.1 Factores genéticos

3.2.2 Las diferencias sexuales

Los ejemplos de las diferencias de sexo en la farmacocinética de fármacos también se han

3.2.4 Drogas y Interacciones de Enfermedades

La farmacocinética de varios fármacos han demostrado ser influenciado por enfermedad

1. Derendorf, H. y Hochhaus, G., Eds., Handbook of farmacocinéticas Correlación / farmacodinámico,

Farmacocinética de fármacos específicos

Amanda J. Jenkins, Ph.D.

4.1 Anfetamina ............................................................................................................................ 26

El término anfetamina se refiere al grupo de los estimulantes que incluye anfetamina,

Están disponibles en la absorción GI de la anfetamina en los seres humanos son limitados.

La unión a proteínas plasmáticas de la anfetamina en los seres humanos es de

4.1.3 Metabolismo y excreción

La anfetamina es metabolizada por desaminación, oxidación, y la hidroxilación. Figura 4.1 ilus-

Figura 4.1 vía metabólica de anfetamina y metanfetamina.

D-metanfetamina, el derivado de N-metilo de anfetamina, se sintetizó por primera vez en

Las dosis de 5 a 10 mg metanfetamina típicamente resulta en concentraciones en sangre entre

4.2.2 Metabolismo y excreción

En los seres humanos, tanto la D- y formas L se someten a hidroxilación y N-desmetilación a

Figura 4.2 Estructuras de MDA y MDMA.

3,4-Metilendioxianfetamina (MDA) es un derivado de anfetamina psicotrópica potente

3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) es un derivado sustituido en el anillo de

La MDMA también se ha reportado en especímenes biológicos alternativos. Después de una

Barbitúrico ácido, 2,4,6-trioxohexahydropyrimidine, se sintetizó por primera vez en 1864.1 En

4.5.4 Metabolismo y eliminación

Generalmente, los barbitúricos se metabolizan por oxidación y conjugación en el hígado antes

Varios antagonistas de benzodiazepinas, tales como flumazenilo, y agonistas inversos (compuestos

El benzodiazepinas exhiben una distribución modelo6 compartimiento central farmacocinético

4.6.4 Metabolismo y eliminación

Las benzodiazepinas son ampliamente metabolizadas producir múltiples metabolitos, muchos

Figura 4.4 vía metabólica de las benzodiazepinas.

El clordiazepóxido se metaboliza a cuatro metabolitos activos. El fármaco se N-desmetilado a

La cocaína inhibe la recaptación presináptica de los neurotransmisores noradrenalina,

La cocaína se absorbe rápidamente en las membranas mucosas y la vasculatura pulmonar. Sin

CH3 OCOC6H OCOC6H

Figura 4.5 vía metabólica de la cocaína.

Aproximadamente 85 a 90% de una dosis de cocaína se recupera en las cuentas fármaco

4.8 Dietilamida del ácido lisérgico

LSD es un fármaco de acción central potente. El isómero D es farmacológicamente activo,

4.8.4 Metabolismo y excreción

Metabolismo del LSD se investigó usando MS-MS. Los metabolitos se determinaron

Figura 4.6 vía metabólica del LSD.

El metabolismo y la eliminación de LSD en los seres humanos ha recibido estudio limitado.

La marihuana es típicamente auto-administrada por vía oral o por fumar en dosis de 5 a 20

La marihuana es comúnmente auto-administrada por vía ahumada mediante laminación seca