INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA
OBJETIVOS:
• Conocer conceptos fundamentales de la materia.
• Distinguir entre términos utilizados en muchas ocasiones de forma indistinta o confusa.
Farmacología: es la ciencia que estudia las acciones y las propiedades de los fármacos en los
organismos. Dentro de esta, la farmacología médica estudia las sustancias usadas para prevenir,
diagnosticar y tratar enfermedades.
Fármaco: es cualquier producto químico o biológico capaz de interactuar sobre organismos vivos. Esta
interacción ocurre a través de procesos bioquímicos, sobre todo mediante la unión con moléculas
reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos corporales normales. Por ejemplo: Lidocaina
y tetrodotoxina son dos fármacos bloqueantes de los canales de sodio.
Algunas sustancias como insulina o tiroxina, son hormonas endógenas, pero también fármacos cuando
se administran de forma exógena para tratar enfermedades como diabetes o hipotiroidismo.
La traducción del inglés de la palabra drug debe realizarse como fármaco o medicamento. En español
no resulta adecuado utiliza la palabra droga como sinónimo de medicamento, ya que este término se
asocia a sustancias adictivas o narcóticas con una clara connotación negativa.
Planteemos un hipotético caso clínico, en donde podamos ir aplicando los conceptos estudiados:
Tenemos un familiar con una infección de orina y prostatitis. Le han realizado un cultivo de orina
y antibiograma identificando un germen “X” sensible a un antibiótico “A”. En nuestro caso el
antibiótico A es el fármaco y el medicamento, pero deberemos buscar una especialidad farmacéutica
con dosis y forma farmacéutica idónea: dosificación suficiente para conseguir concentraciones
efectivas y vía de administración adecuada (por ej.: evitar la vía oral si presenta vómitos, utilizando
una vía parenteral)
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FARMACOCINÉTICA Prof. José Luis Ortiz
FARMACOCINÉTICA
OBJETIVOS:
• Saber qué es y de qué se ocupa la farmacocinética.
• Saber qué es y de qué se ocupa la farmacocinética clínica.
Las personas, las poblaciones o los grupos étnicos pueden responder de forma diferente a los
fármacos, y por tanto, cuando se les aplica un tratamiento farmacológico pueden requerir dosis
individualizadas en cada caso.
Esta variabilidad puede residir en las dos fases principales en la acción de los fármacos:
1. Una vez administrado el fármaco, cómo y cuánto fármaco es absorbido, distribuido por el
organismo, metabolizado y eliminado, es decir, aquello que el organismo hace al fármaco.
Todo esto es estudiado por la farmacocinética.
2. Cuál es el mecanismo de acción del fármaco, cómo actúa en el lugar de acción, es decir,
aquello que el fármaco hace al organismo. Esto lo estudia la farmacodinamia.
Así pues, la Farmacocinética estudia el curso temporal de las cantidades y las concentraciones de los
fármacos y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la
respuesta farmacológica. Esta respuesta al fármaco depende de la concentración de fármaco libre en
el lugar de acción del fármaco (órgano diana). La farmacocinética examina la relación entre la dosis
administrada y la concentración de fármaco libre que se alcanza en el lugar de acción, y también la
evolución de esta concentración a lo largo del tiempo.
OBJETIVOS:
• Primera aproximación a los conceptos de los procesos farmacocinéticos ADME.
• Reflexionar sobre las diferentes curvas del fármaco o sus metabolitos representadas
gráficamente y su relación entre ellas.
• Conocer la curva de niveles plasmáticos, los parámetros más importantes y su significado.
Como acabamos de decir, la administración de un fármaco tiene como finalidad alcanzar el punto del
organismo en el cual ejercerá su acción (órgano diana) con la suficiente concentración para ser eficaz.
En pocas ocasiones es posible aplicar un fármaco directamente en el tejido en el que ejercerá sus
efectos, como por ejemplo la aplicación tópica de un antiinflamatorio en una mucosa inflamada. Lo
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más habitual es que las moléculas de fármaco deban desplazarse por el organismo mediante la
circulación sanguínea, desde el punto por el cual se introducen (vía de administración) hasta los
puntos en que realizarán su efecto, además finalmente serán eliminadas al exterior mediante
desactivación metabólica, por excreción del cuerpo o por una combinación de ambos.
Este “viaje” del fármaco por el organismo se estudia en los llamados procesos farmacocinéticos:
Absorción, Distribución, Metabolización y Excreción (ADME).
• Absorción: En los primeros momentos tras la administración del fármaco a nuestro paciente,
la mayor parte del fármaco está en el punto de administración. A partir de la forma
farmacéutica administrada debe producirse la liberación del principio activo y su disolución.
Una vez el fármaco esté disuelto podrá absorberse, es decir, atravesar diversas membranas
hasta llegar a la sangre.
• Distribución: Desde el momento en que entra el fármaco en sangre comienza la fase de
distribución, alcanzando la circulación sistémica y, posteriormente, los tejidos. En la
circulación sanguínea el fármaco puede circular libre o fijarse a proteínas plasmáticas (p.p.).
Las proteínas plasmáticas facilitan el transporte del fármaco por el plasma y además, suponen
un reservorio de fármaco inactivo:
o Mientras el fármaco se mantenga fijado a p.p. permanecerá en el compartimento
plasmático y no podrá atravesar membranas.
o No accede al órgano diana y, por tanto, será una fracción del fármaco inactiva.
Sólo la fracción de fármaco libre puede salir del compartimento vascular, acceder al líquido
intersticial y a las células para lo cual deberá atravesar nuevamente diversas membranas y una
vez en los tejidos podrá fijarse a sitios activos o inactivos. Así pues, sólo la fracción libre de
fármaco es activa y produce efecto.
• Metabolización: Durante su paso por el organismo las moléculas de fármaco pueden sufrir
procesos de metabolización, que son cambios químicos dando lugar a metabolitos que
pueden ser activos o inactivos. Esto ocurre principalmente en el hígado aunque también en
otros órganos o en el plasma. Los metabolitos se distribuirán a su vez por la circulación
sanguínea, fijados o no a proteínas plasmáticas, y pasando a los tejidos.
• Excrecion: Finalmente se produce la excreción de los fármacos inalterados o de los
metabolitos por orina, bilis, sudor, etc..
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¿Se metaboliza? ¿los metabolitos tienen actividad terapéutica? ¿Se elimina en forma activa sin
metabolizar?, ¿Se elimina por orina?, ¿Cuánto tiempo tarda en eliminarse? En nuestro caso lo ideal
sería que se elimine por orina una forma activa ya sea metabolito o molécula sin modificar, pero
además necesitamos saber la velocidad de eliminación para ajustar la pauta de administración, de
forma que mantengamos concentraciones efectivas el tiempo suficiente para resolver la infección.
Los procesos de absorción, distribución y eliminación ocurren de forma simultánea, de tal manera que
condicionan la cantidad de fármaco que existe en el organismo en cada momento y que ésta varíe
continuamente.
La concentración plasmática del fármaco (línea rosa) aumenta al mismo tiempo que disminuye la
cantidad del fármaco en el lugar de absorción (línea naranja), reflejando el paso del fármaco desde el
punto de administración (en este caso el tubo digestivo) a la sangre.
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Asimismo, la eliminación del fármaco comienza en el mismo momento en que el fármaco comienza a
entrar en el plasma, y se puede eliminar: 1) sin modificar (líneas roja) o 2) transformándose en
metabolitos (línea azul) que a su vez serán eliminados del organismo (línea verde).
La curva de concentraciones plasmáticas (línea rosa) es la más útil y la más empleada en medicina
clínica, ya que señala el curso temporal del fármaco en el organismo, y se puede utilizar para predecir
los efectos del fármaco cuando se cumplan dos condiciones:
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esto puede ocurrir porque la dosis sea insuficiente o porque la velocidad de absorción sea demasiado
lenta (ver más adelante diferencias entre vías de administración).
CMT (Concentración mínima tóxica): aquélla por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos.
La diferencia entre la CMT y la CME nos señala el Margen terapéutico (CMT – CME = MT). Éste nos
indica la facilidad o dificultad que encontraremos a la hora de administrar dosis adecuada para
conseguir niveles plasmáticos terapéuticos pero no tóxicos.
Sin embargo, este parámetro en ocasiones puede resultar engañoso. Por ejemplo, dos fármacos A y B
con un mismo margen terapéutico de 10 mg/L, pueden ser muy diferentes en su manejo terapéutico:
Fármaco A con una CME=20 mg/L y una CMT de 30 mg/L, tendrá un margen terapéutico de 10 mg/L
(30 mg/L- 20 mg/L = 10 mg/L).
Fármaco B con una CME=1 mg/L y una CMT de 11 mg/L, tendrá un margen terapéutico de 10 mg/L (11
mg/L- 1 mg/L = 10 mg/L).
Ambos tendrían el mismo Margen terapéutico (MT), pero existen diferencias entre ellos que se ponen
en evidencia mucho mejor, si en lugar de calcular la diferencia realizamos un cociente entre la CMT y la
CME obteniendo el índice terapéutico del fármaco:
I.T.= CMT/CME
Si calculamos el I.T. en el ejemplo anterior, vemos que el resultado es muy diferente entre el fármaco
A y el fármaco B, siendo más indicativo de la facilidad o dificultad terapéutica. Así:
Fármaco A----------- 30/20 = 1,5 I.T. indicativo de que la concentración tóxica es tan sólo una vez y
media la necesaria para obtener un efecto terapéutico. Fármaco de manejo muy difícil.
Fármaco B----------- 11/1 = 11 I.T. indicativo de que para llegar a ser tóxico la concentración de
fármaco eficaz se ha de multiplicar por once. Fármaco seguro.
Cuanto mayor sea este índice terapéutico, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir
efectos tóxicos.
Cmax (Concentración máxima). Nos indica si el fármaco tendrá efecto terapéutico, o si llegará a ser
tóxico.
AUC (Área bajo la curva). Es indicativo de la cantidad total de fármaco que ha llegado al plasma. Este
parámetro se puede utilizar para calcular la biodisponibilidad del fármaco.
PL (Período de latencia): tiempo que transcurre desde la administración hasta el comienzo del efecto
farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME.
IE (Intensidad del efecto): En el caso de muchos fármacos cuanto mayor es la concentración máxima
que se alcanza mayor es la intensidad del efecto, ya que el efecto es proporcional a la concentración
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OBJETIVOS:
• Saber utilizar los conceptos dosis-respuesta y concentración-respuesta con exactitud.
De lo expuesto hasta ahora podemos deducir que la dosis de fármaco que demos a un paciente
determinará su concentración en los fluidos biológicos, y en casi todos los casos, determinará la
intensidad y el curso temporal de la acción de esta sustancia. Por tanto, en estos casos existirá una
relación dosis-respuesta y también podemos hablar de relación concentración-respuesta.
1) Si un fármaco administrado por vía oral no se absorbe por una diarrea, el efecto del fármaco sería
menor del habitual y no se correspondería con la dosis, aunque este efecto sí se correspondería con la
concentración plasmática que sería más baja al entrar menos fármaco al organismo.
2) Otro ejemplo con resultado diferente sería en casos de eliminación disminuida como en una
insuficiencia renal: la dosis habitual se correspondería con la cantidad de fármaco que llega al plasma,
pero al existir un problema para eliminarlo, los niveles plasmáticos se elevarían por encima de lo
normal; en este caso la dosis habitual produciría más efecto del esperado, aunque analizando los
niveles plasmáticos se comprobaría que la respuesta farmacológica sería proporcional a los niveles
plasmáticos existentes.
Queda patente la importancia que tiene el conocimiento de las características farmacocinéticas de los
fármacos y como se pueden ver modificadas por procesos fisiopatológicos que condicionarán la
respuesta terapéutica final. Por todo ello, el médico ha de seleccionar la dosis y la pauta de
administración correcta para su paciente, que puede seguir la norma habitual o necesitar
adaptaciones en función de circunstancias fisiopatológicas especiales. En ocasiones hay que recurrir a
determinar concentraciones plasmáticas del fármaco para ajustar las dosis.
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BARRERAS FISIOLÓGICAS
OBJETIVOS:
• Recuerdo fisiológico de los factores que condicionan el paso de moléculas a través de las
membranas.
• Establecer la relación entre diferencias estructurales y la posible distribución irregular del
fármaco en el organismo.
Los fármacos deben superar barreras físicas, químicas y biológicas para alcanzar el sitio de acción,
comenzando con las barreras externas del organismo que separan el medio interno del externo, como
las capas superficiales de la piel y de las mucosas, el epitelio intestinal o las células epiteliales de las
vías respiratorias. Además, una vez el fármaco se ha absorbido y ha pasado a la sangre o a la linfa,
puede seguir encontrando barreras que pueden impedir su paso a los tejidos como por ejemplo la
barrera hematoencefálica.
Normalmente, el intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos se produce a nivel de los
capilares, donde se dan dos condiciones que favorecen el intercambio: 1) es la zona con la superficie
de intercambio más amplia, y 2) el tiempo de intercambio es el más largo (velocidad de circulación más
lenta).
La pared capilar constituye una barrera hematohística que se compone, en principio, de una capa de
células endoteliales y de una membrana basal que la recubre. Pero esta barrera se presenta de forma
distinta a lo largo de la red capilar de nuestro organismo. La permeabilidad de la pared capilar frente a
los fármacos está determinada por las particularidades morfológicas y funcionales de las células
endoteliales.
En la mayoría de las redes capilares, por ejemplo, en el músculo cardíaco, las células endoteliales se
caracterizan por una intensa actividad transcitótica. En este tipo de transporte, las propiedades
fisicoquímicas de las sustancias desempeñan un importante papel.
En otras redes capilares, p. ej., en el páncreas, existen ventanas o fenestraciones en las células
endoteliales, que pueden dejar paso a sustancias de bajo peso molecular, pero también a
macromoléculas como la insulina. Su capacidad de traspaso está determinada por el volumen y la
carga de las macromoléculas.
En el cerebro y la médula espinal (SNC) las células endoteliales no poseen poros y no existe
prácticamente ningún tipo de actividad transcitótica. Constituyen la barrera hematoencefálica, y el
fármaco para superarla debe pasar a través de las células endoteliales, es decir, traspasar su
membrana luminal y basal. Este paso requiere que el fármaco tenga determinadas propiedades
fisicoquímicas o un mecanismo de transporte. En el endotelio de los capilares cerebrales existe otro
mecanismo de protección, una proteína transportadora (proteína P) que tiene la facultad de devolver
a la sangre determinadas sustancias extrañas que han penetrado.
En el hígado no existe ninguna barrera para el intercambio de sustancias entre la sangre y el intersticio,
y las células endoteliales muestran grandes aperturas hacia el espacio de Disse.
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Además de las paredes capilares existen otras barreras contra la difusión, como la placentaria,
compuesta por las células amalgamadas entre sí del sintrofoblasto, y la hematotesticular, formada por
las células de Sertoli unidas entre sí por uniones ocluyentes.
Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, por difusión
facilitada o por transporte activo. Las de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.
La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la molécula, de su
liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden
con mayor rapidez; las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y
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con lentitud si son mayores; las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera
lipídica.
Las moléculas que pasan mal a través de la bicapa lipídica utilizan proteínas específicas que actúan
como canales o como sistemas transportadores: los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una
carga determinadas a favor de un gradiente electroquímico; las proteínas transportadoras fijan la
molécula y la transfieren a través de la membrana. Cuando este transporte es a favor del gradiente
electroquímico, no requiere energía y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un
gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.
La difusión pasiva es el mecanismo de transporte más habitual. La mayor parte de los fármacos
tienen un tamaño pequeño-mediano que permite su paso a través de las membranas por difusión
pasiva a favor de un gradiente de concentración cuando no están ionizados.
El flujo pasivo de las moléculas en favor de un gradiente de concentración se describe con la ley de
Fick:
donde C1 es la concentración más alta, C2 es la concentración más baja, área es la superficie a través
de la cual ocurre la difusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida del desplazamiento de las
moléculas de fármacos en el medio donde difunden y el espesor es el grosor (longitud) del trayecto de
la difusión.
La velocidad, según la ley de Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración,
menor sea el tamaño de la molécula y mayor sea su liposolubilidad.
A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionización: La forma no ionizada difundirá libremente
hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza
en grupos hidrofílicos, no pasará. La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos
del agua y produce un complejo polar, relativamente hidrosoluble e insoluble en lípidos. La difusión en
lípidos depende de una liposolubilidad relativamente alta, y por tanto la ionización de los fármacos
puede reducir mucho su capacidad para penetrar las membranas.
La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles que están más o menos ionizados dependiendo de
su pKa, es decir, del logaritmo negativo de la constante de ionización de un ácido y del pH del medio
según la fórmula de Henderson-Hasselbach:
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Cuando los ácidos o bases débiles están disueltos en un medio cuyo pH es igual al pKa estas sustancias
estarán la mitad ionizados y la otra mitad sin ionizar.
Cuando un ácido débil está disuelto en un medio con pH superior a su pKa la proporción de ácido
ionizado será mayor que la de no ionizado, lo contrario ocurre cuando el pH es menor o más ácido que
su pKa que estará mayoritariamente en su forma no ionizada.
En el caso de las bases débiles, cuando están disueltas en un medio con pH superior a su pKa estarán
mayoritariamente en forma no ionizada, y cuando el pH es inferior o más ácido que su pKa la
proporción de base ionizada será mayor que la forma no ionizada.
Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal,
orina, leche, saliva o líquido prostático), se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que
haya mayor grado de ionización: las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico, ya que
las formas ionizadas no pueden atravesar las membranas, y quedan “atrapadas”. A este hecho se le ha
dado el nombre de atrapamiento iónico o trampa iónica.
En los procesos de absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo
transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa
hasta que la absorción es completa.
Puede ser:
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Se han identificado varias familias de transportadores que no se unen con ATP, sino que usan
gradientes iónicos para transportar energía. Algunos como la familia transportadora de soluto (SLC)
tienen importancia en la captación de neurotransmisores a través de las membranas de las
terminaciones nerviosas. Esta familia SLC están implicados en la penetración de fármacos y sus
metabolitos en células polarizadas. Además, estos transportadores son el sitio de acción de fármacos
como por ejemplo, en neuronas, los antidepresivos inhiben los transportadores de serotonina y/o
noradrenalina.
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ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer los factores que condicionan la absorción de los fármacos.
• Reflexionar en qué sentido se ha de modificar cada uno de los factores mencionados en el
punto anterior para que la absorción de un fármaco se incremente o se reduzca.
Cuando estudiamos los procesos farmacocinéticos ADME, la Absorción abarca el proceso que sigue el
fármaco desde que se administra hasta que llega a la circulación sistémica. El fármaco penetra en el
organismo atravesando membranas biológicas (excepto por vía intravenosa) y por eso tienen suma
importancia las características fisicoquímicas de liposolubilidad, ionización, etc… a las que se ha hecho
referencia anteriormente y que se han estudiado en otros cursos. El conocimiento de estos factores nos
informará del previsible comportamiento que pueda tener un fármaco dándonos elementos de juicio
para seleccionar correctamente la vía de administración, la forma farmacéutica e incluso la dosis.
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Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede haber una biodisponibilidad incompleta porque
parte del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación sistémica:
a) Por vía oral, un fármaco puede ser eliminado por las heces antes que se complete su
absorción. Puede ser quelado, degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las
enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal.
Una vez absorbidos, los fármacos pueden ser expulsados de nuevo a la luz intestinal
por la glucoproteína P, lo cual puede provocar que la cantidad absorbida disminuya
notablemente. Este contratransporte puede variar de unos individuos a otros para una misma
sustancia y también puede ser alterada por otros fármacos.
b) Los fármacos pueden ser metabolizados antes de llegar a la circulación general, por ejemplo
por Oxidasas del citocromo P450 .
a. En el epitelio intestinal: El 90% del metabolismo intestinal se produce por el citocromo
P450 en su isoforma CYP3A4. Este sistema puede ser inhibido o estimulado por otras
sustancias. Por ejemplo el zumo de pomelo puede inhibir esta oxidasa y aumentar las
concentraciones plasmáticas de algunos fármacos hasta niveles tóxicos.
b. En el hígado. Una vez que el fármaco se ha absorbido llega a la vena porta, pueden ser
destruidos en el hígado y no llegar a la circulación general. Se entiende por primer
paso hepático la metabolización del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal
que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él antes de llegar a
la circulación sistémica.
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Efecto sobre la biodisponibilidad del felodipino por interacción farmacológica con los
antiepilépticos. La biodisponibilidad oral en pacientes antiepilépticos se redujo al 6,6% respecto
de la biodisponibilidad en personas sanas.
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Cinética de absorción
OBJETIVOS:
• Concepto de cinética como modo de estudiar el transcurso del fármaco en el organismo.
• Conocer las diferencias entre los tipos de cinética y los condicionantes biológicos que las
determinan.
• Comprender la aproximación matemática del estudio de las cinéticas y su interpretación.
ACLARACIÓN PREVIA: La cinética estudia el movimiento de las moléculas de fármacos a través del organismo,
sistematizando sus características y su velocidad. Dicho movimiento puede ser de entrada al organismo, es decir,
paso de fármacos desde el exterior hasta la sangre (cinética de absorción) o puede ser de salida, o sea, el paso
del fármaco desde la sangre hacia el exterior (cinética de eliminación). En ambos casos, el proceso es similar
atravesando membranas y barreras fisiológicas, y en ambos casos, se distinguen dos tipos de cinéticas (tipo 1 y
tipo 0) con características similares. Comenzamos estudiando los tipos de cinética aplicados a la absorción
siguiendo el estudio lógico del proceso ADME; sin embargo, la repercusión e importancia clínica de la cinética de
eliminación es mayor, y por ello, cuando se habla de que un fármaco sigue una cinética de tipo 1 o de tipo 0, en
general se hace referencia a la cinética de eliminación. De igual forma y en relación con la cinética de orden 1,
existe una semivida o una constante de absorción; sin embargo, los parámetros habitualmente utilizados en
clínica son la semivida y la constante de eliminación.
Esto se puede representar gráficamente, y se comprueba que la absorción de un tipo y otro se rigen
por leyes matemáticas.
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En el gráfico A vemos en rojo la cinética de orden 1, como el fármaco que queda por absorber
desciende muy deprisa al principio para después enlentecerse la velocidad de absorción. En este
mismo gráfico se representa en azul la cinética de orden 0, que se representa por una recta,
demostrando que la cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo es constante.
Sin embargo, si nos fijamos en el gráfico B, notaremos que el eje de ordenadas ha cambiado y en este
caso la escala es logarítmica, mientras que el eje de abscisas permanece igual. En este tipo de
representación semilogarítmica, la cinética de orden 0 pasa a ser curva mientras que la cinética de
orden 1 se representa en forma de recta. La recta denota constancia, y podemos comprobar que en la
cinética de orden 1 lo que permanece constante es la proporción de fármaco que se elimina. Podemos
comprobar que el tiempo que tarda en descender el fármaco por absorber de 100 a 50 es el mismo
tiempo que tarda en descender de 10 a 5, por tanto el tiempo que tarda en reducirse a la mitad (50%)
es el mismo.
Por tanto:
Este tipo de cinéticas se repite a la hora de la eliminación de fármacos, cuando el fármaco es eliminado
del organismo, y para ello vuelve a utilizar mecanismos activos o pasivos de paso de membranas.
Velocidad de absorción: número de moléculas que se absorbe por unidad de tiempo, depende de la
cte. de absorción (Ka) y del número de moléculas en solución en el lugar de administración. La
constante de absorción puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse
en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,03 h-1 indica que en una hora se absorberá
aproximadamente el 3% de las moléculas en disolución que están disponibles para absorberse.
OBJETIVOS:
• Conocer el concepto de semivida.
• Saber razonar en qué tipo de cinética es aplicable el concepto de semivida.
Semivida de absorción (t1/2a): tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que
quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción.
t1/2a = 0’693/Ka
La semivida de absorción y la Ka se pueden calcular en procesos que sigan una cinética de orden 1,
donde la proporción de fármaco que atraviesa la membrana es constante, como se puede comprobar
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La cantidad absorbida es igual a la cantidad administrada cuando se utiliza la vía intravenosa, y suele
expresarse mediante el área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas.
Cuando se utiliza otra vía de administración la cantidad absorbida puede ser inferior a la administrada
(absorción incompleta, eliminación presistémica, etc…).
f = AUCex/AUCiv
Esta comparación de áreas se realiza en los mismos pacientes y con dosis extravasculares e
intravasculares iguales. Así, la cantidad absorbida por vía extravascular será el producto de la dosis
administrada por la fracción de absorción.
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Biodisponibilidad
Hay que tener presente que la biodisponibilidad también depende de la distribución y eliminación,
pero cuando estas se mantienen constantes, la biodisponibilidad refleja las modificaciones en la
absorción.
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DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer cómo influye la unión proteínas plasmáticas en el efecto fármacológico, en la
distribución y en la eliminación de los fármacos.
Este apartado está desarrollado en el libro Farmacología Humana de Florez. De forma breve hay que
completar el siguiente esquema:
Una vez el fármaco llega a la sangre será distribuido por los órganos donde ejercerá sus efectos y por
los órganos encargados de eliminar el fármaco y condiciona las concentraciones que se alcanzan en los
tejidos.
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OBJETIVOS:
• Conocer los factores que influyen en la distribución de los fármacos.
• Conocer el concepto de compartimento farmacocinéticos.
• Conocer los modelos compartimentales, y los factores que determinan que un fármaco siga un
módelo u otro.
• Interpretar la influencia de los diferentes modelos compartimentales en cuanto a la relación de
la concentración plasmática con el efecto terapéutico.
• Áreas especiales:
Cinética de distribución
Compartimentos farmacocinéticos:
La distribución del fármaco en el organismo viene determinada por aspectos como su facilidad o no
para atravesar membranas, su afinidad por proteínas plasmáticas o tisulares, existencia de
transportadores activos, etc… En muchas ocasiones la distribución es similar para fármacos que
comparten características fisicoquímicas similares, por ejemplo los fármacos hidrosolubles tendrán
una distribución similar en cuanto a que se solubilizan con facilidad en compartimentos acuosos y
tendrán una dificultad parecida para atravesar membranas; en cambio los fármacos liposolubles
pasarán con facilidad al interior celular, etc.
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• Compartimento periférico superficial formado por agua intracelular poco accesible (tejidos
poco irrigados: piel, grasa, músculo o médula ósea).
• Compartimento periférico profundo incluye depósitos tisulares a los que el fármaco se une
más fuertemente y de los que se libera con mayor lentitud.
Hay que considerar si el trasiego de unos compartimentos a otros se produce a diferente velocidad o
si se produce un almacenamiento o acúmulo en algún compartimento, la concentración de fármaco
puede no ser homogénea en todo el organismo. Además, teniendo presente que el efecto de un
fármaco está en relación a la concentración de éste en el sitio concreto en el que hace efecto (órgano
diana), se pueden dar diferentes situaciones:
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b) Pero si las concentraciones en el plasma y en el órgano diana son diferentes a lo largo del
tratamiento existirá disociación entre concentración plasmática y efecto.
Según los fármacos se distribuyan en uno o en varios compartimentos, existen los siguientes modelos
teóricos:
MODELOS COMPARTIMENTALES
Modelo bicompartimental: los fármacos administrados por vía i.v. difunden con rapidez al
compartimento central y con más lentitud al compartimento periférico. Existe paralelismo entre
concentraciones plasmáticas y efectos cuando el efecto se debe a una acción en el compartimento
central. Si la acción es en el compartimento periférico, hasta que se establece el equilibrio entre
compartimentos, hay disociación entre concentración plasmática y el efecto.
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Modelo tricompartimental: se fijan fuertemente a tejidos en los que se acumulan y de los que se
libera con lentitud. Cuando el efecto tiene lugar en el compartimento periférico profundo habrá
disociación entre efecto y concentración plasmática al iniciar y al finalizar el tratamiento.
La transcendencia de estos conceptos teóricos estriba en comprender que la relación entre niveles
plasmáticos y efecto del fármaco depende del tipo de distribución del fármaco y, por tanto, puede ser
diferente de unos fármacos a otros.
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OBJETIVOS:
• Saber qué es el Volumen aparente de distribución.
• Distinguir en qué casos este cálculo matemático refleja un valor real y en cuales el valor es sólo
aparente.
• Conocer los factores determinan del Volumen de distribución y, en caso de estar alterados,
pueden modificar el cálculo de este parámetro.
Fijaros que estos es una operación matemática que presupone que la cantidad total de fármaco se ha
distribuido de forma homogénea, es decir, igual concentración en un Volumen determinado. Pero esto
en ocasiones se ajusta a la realidad y en otras no. Supongamos situaciones con distintos fármacos con
diferentes distribuciones en el organismo, todas ellas en un mismo paciente de 80 Kg con una cantidad
total de fármaco en el organismo de 100 mg:
Podríamos definirlo como: El volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un
fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
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• De su unión a proteínas plasmáticas (si es muy alta y en sangre la concentración es mayor que
en los tejidos el Vd será pequeño).
• De su unión a los tejidos (si es muy alta y en sangre la concentración es más baja que en los
tejidos el Vd será grande).
OBJETIVOS:
• Conocer la forma de calcular el Volumen de distribución, errores que se pueden cometer al
calcularlo y como evitarlos.
• Comprender la utilidad clínica del Volumen de distribución.
• Conocer la importancia de la velocidad de distribución y su posible repercusión en el efecto
farmacológico.
Para aplicar la fórmula correctamente debemos administrar una dosis por vía i.v. y calcular la
Concentración plasmática antes de que se elimine fármaco alguno (C0), es decir cuando toda la dosis
sigue en el organismo, y esto se calcula mediante extrapolación a tiempo cero de la representación
logarítmica de las concentraciones plasmáticas si presentan una eliminación mediante cinética tipo 1.
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Cuando un fármaco alcanza la sangre a partir del punto de administración las concentraciones son
inicialmente elevadas. La velocidad y la cantidad de fármaco que se distribuye por los tejidos
dependen de la perfusión del tejido y de la facilidad con la que el fármaco atraviese las membranas
lipídicas de las células. Un fármaco muy liposoluble como diazepam se distribuirá con gran rapidez por
el cerebro muy vascularizado cuando las concentraciones plasmáticas son inicialmente elevadas,
posteriormente se distribuirá por tejidos menos perfundidos como el músculo o la grasa, finalmente
se equilibrarán las concentraciones tisulares. Esta distribución inicial con redistribución progresiva
puede traducirse en que por ejemplo, si utilizamos el diazepam en un status epiléptico inicialmente
tendremos un efecto anticonvulsivo gracias a la llegada inicial de fármaco al cerebro, pero las
concentraciones y el efecto terapéutico pueden disminuir rápidamente debido a la redistribución por
tejidos menos irrigados, por lo que las crisis pueden reaparecer en 2-4 horas, pese a que una cantidad
importante del fármaco administrado todavía permanece en el organismo, ya que tiene una
eliminación lenta. En el caso de tratarse de un efecto tóxico el que se pudiera derivar de una rápida
distribución tras una embolada intravenosa, la solución sería reducir la velocidad de inyección para
permitir la distribución mientras el fármaco se administra.
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En el caso de la digoxina por vía i.v. su distribución al lugar de acción en el músculo cardíaco es lenta
de forma que el efecto aumenta cuando las concentraciones plasmáticas disminuyen debido a la
redistribución de la digoxina a tejidos menos accesibles, incluido el lugar de acción en el músculo
cardíaco. Esto tiene dos consecuencias:
b) En las primeras 6-8 horas las concentraciones plasmáticas de digoxina no guardan relación con
el efecto. Los niveles plasmáticos deben realizarse preferiblemente al final del intervalo de
administración.
Así pues, la velocidad de distribución desde, o hasta, el lugar de acción puede ser el determinante
del inicio o la desaparición de los efectos del fármaco.
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:
• Conocer las distintas vías de eliminación de fármacos.
• Conocer los distintos mecanismos de eliminación de fármacos.
Las partes de este capítulo que hacen referencia a la descripción de mecanismos de eliminación de
fármacos, como por ejemplo la metabolización de fármacos, la excreción renal, biliar e intestinal y por
otras vías, se pueden consultar en el libro Farmacología Humana de Florez.
Aquí tan solo se aporta un esquema que sirva de guía de estudio.
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Excreción renal
• Filtración glomerular: se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes
poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las
unidas a proteínas plasmáticas.
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• Excreción intestinal: los fármacos pueden pasar de la sangre a la luz intestinal por difusión
pasiva.
Circulación enterohepática
• Los fármacos eliminados a la luz intestinal a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden
reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración.
• Las bacterias poseen glucuronidasas que liberan el fármaco de su conjugado con ácido
glucurónico.
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• Los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles, y por tanto, más
fácilmente expulsables por la orina y por la bilis.
• En los fármacos que son mezclas de estereoisómeros pueden diferir la actividad farmacológica
y las vías metabólicas de cada uno de ellos. Las interacciones o RAM pueden ser
estereospecíficas.
Un fármaco necesita atravesar la membrana celular para alcanzar las enzimas metabolizadoras, por
tanto la metabolización es más importante para fármacos liposolubles que para los polares.
• Reacciones de fase I o de
funcionalización:
– Oxidación
– Reducción
– Hidrólisis
Reacciones de fase I
• El sistema citocromo P450 es una gran familia de enzimas relacionadas, pero que difieren en la
secuencia de aminoácidos, su regulación por inductores e inhibidores y en la especificidad de
reacciones que catalizan.
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• Reacciones de oxidación:
– Alcohol deshidrogenasa cataliza el etanol.
– Xantina oxidasa cataliza la 6-mercaptopurina.
– Monoaminooxidasas catalizan catecolaminas.
• Reacciones reductoras: Ej. warfarina se inactiva por conversión de una cetona en un grupo
hidroxilo mediante CYP2A6.
• Reacciones de hidrólisis: se producen en el plasma y en otros tejidos, sobre todo en los enlaces
ester y amidas. Ej. anestésicos locales.
Reacciones de tipo II
• Los grupos más frecuentemente implicados en la conjugación son: glucuronilo, sulfato, metilo,
acetilo, glicilo y glutatión.
• Muchas de estas reacciones se producen en el higado, pero también en otro tejidos como
pulmón y riñon.
• Temporales: edad.
• Genéticos: dotación enzimática, sexo.
• Fisiológicos: embarazo.
• Ambientales: contaminantes.
• Dietéticos.
• Patológicos: insuficiencia hepática.
• Interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.
OBJETIVOS:
• Comprender la inducción y la inhibición de la metabolización de fármacos y su trascendencia
clínica.
Inducción enzimática
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• La inducción se produce por un aumento en la transcripción del gen que codifica el enzima.
• La consecuencia clínica de la inducción dependerá del carácter del metabolito: inactivo o con
actividad terapéutica o tóxica. Puede ser inducido el metabolismo de sustancias endógenas
como la bilirrubina.
Inhibición enzimática
OBJETIVOS:
• Cinéticas de eliminación: distinguir cuáles son los aspectos idénticos a las cinéticas de
absorción y cuáles son las diferencias.
• Valorar la importancia clínica del estudio de la cinética de eliminación.
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Cinética de eliminación de orden 0: El número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo
permanece constante. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación, sea por
metabolismo o excreción renal, es saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que
saturan estos mecanismos. Cuando la concentración plasmática desciende por debajo del nivel de
saturación, pasará a ser de orden 1.
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Aclaramiento
OBJETIVOS:
• Conocer el concepto de aclaramiento. Explicar el significado de las unidades en que se expresa
el aclaramiento.
• Razonar la utilidad clínica del aclaramiento y de la semivida de eliminación. Relación entre
estos dos parámetros y con el Volumen de distribución.
NO es aclaramiento la captación del fármaco por los tejidos si el fármaco abandona finalmente el
tejido sin modificar, por muy lentamente que esto ocurra.
Definición de aclaramiento: Volumen de sangre que se depura del fármaco por unidad de tiempo.
Se mide pues en unidades de volumen/tiempo, por ejemplo Litros/hora o mililitros/minuto.
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El aclaramiento puede hacer referencia a un órgano concreto (hígado o riñón) o por el organismo en su
conjunto.
Concentración de salida
Índice de extracción = 1 - ---------------------------------------------
Concentración de entrada
La cantidad máxima de fármaco que puede ser depurada por un órgano es todo el fármaco que entra a
través de la circulación sanguínea y la cantidad mínima es de cero. El aclaramiento dependerá por una
parte del flujo sanguíneo que llega al órgano responsable de la eliminación del fármaco (obviamente,
el fármaco que no entra en el órgano no se puede eliminar) y por otra de la eficiencia de la extracción
irreversible del fármaco de la sangre por el órgano. Así, el aclaramiento puede oscilar de cero al
máximo que es el flujo sanguíneo que llega al órgano.
Aclaramiento también se define como la constante que relaciona la concentración del fármaco en el
plasma con la velocidad a la que éste es eliminado del organismo.
b) El aclaramiento hemos visto que es la eliminación de una proporción del fármaco en plasma,
por tanto depende de la concentración plasmática de fármaco. Cuando la concentración
plasmática es pequeña se elimina poco cantidad absoluta de fármaco, pero a medida que la
concentración aumenta, la cantidad absoluta de fármaco eliminada también crece. Se trata de
una cinética de orden 1.
Ct = C0 x e-kt
Ct es la concentración en diversos momentos (t) después de la dosis.
C0 es la concentración inicial a tiempo cero.
k (también Ke)es la constante de la velocidad de eliminación: es una constante de proporcionalidad
que expresa la proporción de fármaco presente en el organismo que es eliminado por unidad de
tiempo (unidades “por hora”). Por ejemplo, Ke = 0,02 h-1 , se elimina un 2% del fármaco presente en el
organismo cada hora.
La vida media o semivida del fármaco está inversamente relacionada con la Ke, como podemos deducir
si resolvemos la ecuación anterior, cuando la concentración ha descendido a la mitad:
Ct = C0 x e-Kt
Cuando t es igual a una vida media: Ct = 0.5 x C0
Sustituyendo, 0.5 x C0 = C0 x e-Kt
Resolviendo mediante logaritmos, Ln(0.5) = -K x t
-0,693 = -K x t
t½ = 0,693/K
o también, K = 0,693/ t½
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La proporción de fármaco que se elimina (Ke) depende directamente del aclaramiento, a mayor
aclaramiento mayor Ke. Recordemos que para que un fármaco sea eliminado por un órgano debe
penetrar en él a través del flujo sanguíneo, y la concentración plasmática depende del Volumen de
distribución. En consecuencia, la constante de eliminación depende también del Volumen de
distribución (Vd) aunque esta vez la relación es recíproca, a mayor Vd menor concentración
plasmática y menor eliminación de fármaco y viceversa.
Podemos deducir por tanto que,
Ke = Cl/Vd
y también que,
t½ = 0,693 ·Vd/Cl
Fármacos con similar aclaramiento la semivida está directamente relacionada con el Vd: flucitosina y
digoxina.
Fármacos con similar Vd la semivida está inversamente relacionada con el aclaramiento: etosuximida y
flucitosina.
La semivida determina:
a) La duración de la acción después de una dosis única de un fármaco. A mayor semivida mayor
duración del fármaco en el organismo.
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Así pues, sabemos que los niveles plasmáticos alcanzarán el estado de equilibrio estacionario
cuando transcurran cinco vidas medias, lo cual nos permite predecir el tiempo que tardará el
fármaco en alcanzar niveles terapéuticos en nuestro paciente.
c) La frecuencia con la que pueden administrarse las dosis para evitar fluctuaciones demasiado
grandes de la concentración plasmática durante el intervalo de administración:
a. Las fluctuaciones dependen de la semivida y del tiempo transcurrido entre las dosis.
d. En fármacos con margen terapéutico estrecho y semivida corta resulta difícil evitar la
toxicidad con las concentraciones máximas, por lo que para evitar administrar el
fármaco con intervalos muy cortos se pueden emplear preparaciones de liberación
prolongada.
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Pauta de administración
• Establecer la dosis, la frecuencia con que se debe administrar y la duración que debe de tener
el tratamiento para conseguir, con la rapidez necesaria y durante el tiempo adecuado, una
óptima concentración del fármaco en su lugar de acción.
• Para diseñar una pauta de administración se debe predecir el curso temporal de las
concentraciones plasmáticas que depende de la influencia conjunta de los procesos de
absorción, distribución y eliminación.
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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
OBJETIVOS:
• Conocer el concepto y tipos de interacciones farmacológicas.
• Conocer los factores que pueden influir en la aparición de interacciones farmacológicas.
• Conocer los mecanismos implicados en las interacciones farmacológicas.
• Razonar la repercusión clínica de las interacciones farmacológicas.
• Incremento de la toxicidad.
• Disminución de la actividad terapéutica.
• Incremento de la actividad terapéutica.
- Polifarmacia
- Fármacos con elevada fracción de fijación a proteínas plasmáticas
- Fármacos que aceleran o enlentecen el metabolismo de otros fármacos
- Fármacos con estrecho margen terapéutico
- Fármacos utilizados en procesos de alto riesgo
- Fármacos utilizados en profilaxis
- Automedicación
- Pacientes ancianos
- Enfermedades de curso inestable
- Enfermedades crónicas controladas con tratamientos farmacológicos
- Insuficiencia renal o hepática graves
- Enfermedades intercurrentes
Clasificación
- Absorción.
- Transporte y unión a proteínas
- Biotransformación
- Eliminación
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• Interacciones nutrientes-medicamentos.
• FÍSICAS
• QUÍMICAS
Interacciones farmacocinéticas
Absorción
• Cambios en el pH
• Cambios en la motilidad
• Formación de complejos insolubles
• Interacción con alimentos
• Alteraciones del metabolismo intestinal
Transporte y Distribución
• Fármacos con elevada fracción de fijación a proteínas plasmáticas.
• Fármacos con un volumen de distribución pequeño.
• Especialmente graves cuando coexisten con interacciones a nivel de la biotransformación
Moléculas de transporte
• Las moléculas de transporte como la glucoproteína P pueden ser inducidas o inhibidas.
• Inducción de glucoproteína P: reducción de la absorción intestinal y aumento del aclaramiento
biliar o renal.
• Inhibición de glucoproteína P: reducción de aclaramiento renal (Ej.: los macrólidos
incrementan la concentración sanguínea de digoxina), incremento en su absorción, o aumento
de eficacia al impedir que el fármaco sea expulsado de sus células diana (Ej.: antineoplásicos).
Biotransformación
• POR ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO: Aumenta el aclaramiento y disminuye la
concentración. Inductores enzimáticos: barbitúricos, fenitoína, rifampicina, alcohol, nicotina y
algunos pesticidas.
• POR INHIBICION DEL METABOLISMO: Aumentan la vida media de los fármacos, la intensidad
del efecto y la probabilidad de intoxicación. Ej.: cimetidina, metronidazol, fenilbutazona.
• El signo de la interacción depende de que el fármaco desencadenante sea introducido o
retirado de la mediación.
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Excreción
• Cuando dos fármacos coinciden en la vía de excreción.
• Los cambios de pH urinario modifican la ionización de los fármacos alterando los procesos de
reabsorción pasiva.
Interacciones nutrientes-medicamentos
• La leche y sus derivados puede interferir con la absorción de tetraciclinas por formación de
quelatos.
• Etc...
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BIBLIOGRAFIA
Golan, D.J. (2011) Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. 3ª ed.
Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins.
Katzung, B.G. (2010) Farmacología básica y clínica. 11ª ed. Mexico. McGraw Hill Lange.
Lorenzo, P (2004) Velázquez. Farmacología básica y clínica. 17ª ed. Madrid. Médica Panamericana.
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