Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................3
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................8
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10
TABLAS......................................................................................................................................................................17
Characteristics of included studies.....................................................................................................................17
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................25
CARÁTULA................................................................................................................................................................29
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Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple
RESUMEN
Antecedentes
La espasticidad es un problema frecuente en los pacientes con esclerosis múltiple (EM), que causa dolor, espasmos, déficits
funcionales y dificultades en el cuidado de enfermería. Existen diversos medicamentos, administrados por vía oral y parenteral,
disponibles para su tratamiento.
Objetivos
Evaluar la eficacia y la tolerancia absolutas y comparativas de los agentes antiespásticos en los pacientes con esclerosis múltiple
(EM).
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas (a junio de 2003) en el Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane Multiple Sclerosis Group), en
el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL, Número 2, 2003), en MEDLINE (enero de 1966 a junio de
2003), en EMBASE (enero de 1988 a junio de 2003), en bibliografías de artículos pertinentes, por comunicación personal,
búsquedas manuales de revistas pertinentes e información de las empresas de fármacos.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios doble ciego (controlados con placebo o estudios comparativos), de por lo menos siete días de
duración.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores independientes obtuvieron los datos y resumieron los hallazgos de los ensayos. Los datos faltantes se obtuvieron
por correspondencia con los investigadores principales. No se realizó un metanálisis debido a que las medidas de resultado eran
inadecuadas y a que los estudios revisados presentaban problemas metodológicos.
Resultados principales
Veintiséis estudios controlados por placebo (con baclofeno, dantroleno, tizanidina, toxina botulínica, vigabatrina, prazepam,
treonina y cannabinoides) y trece estudios comparativos cumplieron los criterios de selección y se incluyeron en la presente
revisión. Solamente 15 de estos estudios usaron la escala de Ashworth, de los cuales, sólo tres de los ocho ensayos controlados
con placebo y ninguno de los siete ensayos comparativos mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los fármacos
de prueba. Los espasmos y demás síntomas, así como la impresión general del estado del paciente, se evaluaron sólo mediante
el uso de puntuaciones no validadas y los resultados de las evaluaciones funcionales no fueron concluyentes.
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Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple
Se necesitan más investigaciones de los efectos de los agentes antiespásticos en las personas con esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso que afecta a los adultos jóvenes y de mediana edad.
La espasticidad, un problema frecuente en las personas con EM, es un trastorno del movimiento voluntario causado por daños al
sistema nervioso central. La principal señal es la resistencia al movimiento pasivo de una extremidad, pero otros síntomas asociados
(dolor, espasmos, pérdida de función) afectan la calidad de vida de las personas más directamente.
Existen muchos fármacos antiespásticos, pero la revisión de los ensayos encontró que no hay suficientes pruebas para comparar
su efectividad.
Se necesita investigación adicional.
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ANTECEDENTES
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Agentes antiespásticos para la esclerosis múltiple
de los pacientes, enfermedades intercurrentes y otras dosis, la duración del ensayo y las medidas de resultado
enfermedades. utilizadas) y los resultados (como se definió anteriormente).
Los resultados finales se alcanzaron por consenso.
Tipos de medidas de resultado
(1) Escala de Ashworth (evaluada a doble ciego) Se evaluó la calidad metodológica de los estudios con especial
(2) evaluación funcional [mediante la escala ampliada del estado atención a: si los pacientes estaban realmente asignados al azar
de discapacidad de Kurtzke, (EDSS, por su sigla en inglés)] a los grupos de estudio; si los pacientes, el equipo de asistencia
(Kurtzke 1983) sanitaria y los evaluadores de la espasticidad estaban realmente
(3) el estado funcional y el recuento de la frecuencia de cegados al tratamiento asignado; si los grupos eran realmente
espasmos musculares, informados por el paciente idénticos en cuanto a la etapa de la enfermedad y el nivel de la
(4) informes de efectos secundarios espasticidad antes de iniciar el tratamiento, el progreso de la
enfermedad durante el ensayo (p.ej. número de recidivas), otros
tratamientos farmacológicos concomitantes, empleo de
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA tratamientos sin fármacos para la espasticidad (p.ej. regímenes
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS de fisioterapia), evaluación de la espasticidad y efectos
secundarios.
Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo
Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane Multiple Sclerosis El análisis de los resultados se realizó sobre la base de análisis
Group) (junio 2003) del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). La
primera tarea de la revisión fue la de resumir las pruebas de la
Se identificaron ensayos relevantes mediante búsquedas en las eficacia y la tolerancia de los distintos regímenes de tratamiento,
siguientes bases de datos: con documentación del cambio en las puntuaciones de la escala
(1) El Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados de Ashworth, la escala EDSS, el recuento de la frecuencia de
(CENTRAL, número 2, 2003), MEDLINE (de 1966 a junio de los espasmos musculares y los informes sobre los efectos
2003) con la estrategia de búsqueda para los ensayos controlados secundarios en los grupos de estudio. Se planearon análisis de
aleatorios de Dickersin y Larson (Dickersin 1995), mediante heterogeneidad para comparar los log-odds-ratios de las
la búsqueda de "spasticity" y "multiple sclerosis", EMBASE puntuaciones de las escalas de Ashworth y EDSS, calculados
(de 1988 a junio de 2003) con una estrategia similar a la de acuerdo con un modelo de odds proporcional (Whitehead
mencionada para MEDLINE. 1994).
(2) Listas de referencias de las revisiones publicadas sobre el
control de los síntomas en la esclerosis múltiple y de los ECA Se planeó intentar llevar a cabo un metanálisis de los resultados
identificados. de la escala de Ashworth. Como se trata de una escala ordinal,
(3) Comunicación personal con los primeros autores de los se pensó que lo más apropiado era analizar los datos de los
ensayos o de revisiones pertinentes, y con otros expertos en pacientes individuales con un modelo de odds proporcional
esclerosis múltiple. (Whitehead 1994), antes que simplemente hacer el análisis
(4) Fabricantes de baclofeno (Novartis), dantroleno (Procter como si fuera una escala continua. Se planearon análisis de
and Gamble), tizanidina (Athena), gabapentina (Parke-Davis sensibilidad para investigar el efecto de la calidad metodológica
Medical), vigabatrina (Hoechst Marion Roussel), toxina y de la gravedad de la espasticidad sobre los resultados de los
botulínica (Allergan & Ipsen) y de cualquier otro fármaco ensayos. Los resultados de los diferentes períodos de los ensayos
identificado en los ECA pertinentes. cruzados (cross-over) fueron incluidos aparte si estaban
(5) Búsquedas manuales en las siguientes revistas: Multiple disponibles. Se planearon análisis de heterogeneidad para
Sclerosis, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. investigar el efecto de excluir a todos los períodos de
tratamiento salvo el primer período de cada estudio cruzado
Se identificaron ensayos no publicados mediante las estrategias (cross-over).
3 y 4 anteriormente señaladas.
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los dos estudios utilizaron idéntica metodología. Se utilizaron estos fármacos no se utilizan en la terapéutica debido a su
diferentes dosis diarias de baclofeno: tres estudios utilizaron toxicidad. Sólo Hauser 1992 informó sobre el uso de la escala
de 60 a 80 mg de baclofeno, Brar 1991 utilizó 20 mg, y de Ashworth.
(Basmajian 1974, Basmajian 1975) tituló la dosis de acuerdo
8. Comparación de baclofeno y tizanidina
con el efecto (pero no se informó sobre las dosis finales que se
Se revisaron seis estudios de grupos paralelos (Chrzanowski
utilizaron). Brar 1991 comparó los efectos del baclofeno y del
1981, Smolenski 1981, Wuthrich 1981, Stien 1987, Eyssette
placebo con y sin un programa estandarizado de ejercicios de
1988, Pellkofer 1989) y un estudio cruzado (cross-over) (Bass
estiramiento. Solamente Brar 1991 informó sobre el uso de la
1988), que usaron dosis de baclofeno de hasta 90 mg y
escala de Ashworth.
tizanidina hasta 36 mg. Pellkofer 1989 también incluyó un
2. Dantroleno versus placebo grupo tratado con tetrazepam. Sólo Smolenski 1981, Stien 1987
Se revisaron tres ensayos cruzados (cross-over) (Gelenberg y Pellkofer 1989 informaron sobre el uso de la escala de
1973, Sheplan 1975, Luisto 1982) y un ensayo de grupos Ashworth. Chrzanowski 1981 & Wuthrich 1981 según el
paralelos (Tolosa 1975). Ningún estudio informó haber usado informe de Wallace 1994 utilizaron la escala pero en los
la escala de Ashworth. informes de las investigaciones no publicadas solamente se
presentan los cambios en el grado de la espasticidad. No ha
3. Tizanidina v. placebo
sido posible obtener detalles adicionales sobre un estudio no
Se revisaron tres ensayos de grupos paralelos (Lapierre 1987,
publicado (Wickstrom 1987).
Smith 1994, UKTTG 1994) que utilizaron hasta 36 mg de
tizanidina, pero solamente dos de ellos informaron sobre el uso 9. Otros estudios comparativos
de la escala de Ashworth (Smith 1994, UKTTG 1994). No se From 1975 presentó un estudio cruzado (cross-over) que
ha podido obtener detalles adicionales sobre dos estudios no comparaba baclofeno (30 a120 mg, promedio 61,2 mg) con
publicados (DS0502 1994, AN021-001 '94) described in diazepam (10 a 40 mg, promedio 26,8 mg). Schmidt 1975
Wallace 1994. informó sobre un estudio cruzado (cross-over) de cuatro vías
que comparaba dosis altas y bajas de diazepam (8 mg y 20 mg
4. toxina botulínica versus placebo
respectivamente) con dosis altas y bajas de dantroleno (100 mg
Se identificaron tres estudios que evaluaron el uso de la toxina
y 300 mg respectivamente). Basmajian 1984 y Basmajian 1986
botulínica (TB) (Snow 1990, Grazko 1995, Hyman 2000). Dos
describieron dos estudios cruzados (cross-over) que comparaban
de ellos (Snow 1990, Hyman 2000) evaluaron a pacientes con
las dos benzodiacepinas, ketazolam y diazepam. Rinne 1980
espasticidad del aductor del muslo y uno (Grazko 1995) evaluó
describió tres ensayos comparativos, pero sólo uno limitado a
cuatro pacientes con espasticidad de la parte inferior de la pierna
pacientes con EM: un estudio de grupos paralelos en el que se
y un paciente con espasticidad de la parte superior de la pierna.
comparaba tizanidina (máximo 18 mg) con diazepam (22,5 mg)
Hyman 2000 informó un estudio con rango de dosis, que
en 30 pacientes. Jellinger 1983 informó sobre un estudio
comparó 500, 1000 y 1500 unidades de Dysport con placebo.
cruzado (cross-over) que comparaba tizanidina con diazepam.
5. Vigabatrina versus placebo Sólo From 1975 y Rinne 1980 informaron sobre el uso de la
Se identificaron dos ensayos cruzados (cross-over) no escala de Ashworth.
publicados (Tell 1981, Joder-Ohlenbusch '84) que utilizaron
de 2 g a 3 g diarios de vigabatrina. Sólo Joder-Ohlenbusch '84
utilizó la escala Ashworth. CALIDAD METODOLÓGICA
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informaron los resultados de los 30 pacientes que completaron haber utilizado un método similar. Lapierre 1987 no utilizó la
el estudio de los 38 originales y esto únicamente en forma de escala de Ashworth.
resumen. Feldman 1978 utilizó una puntuación de espasmo no
4. Toxina botulínica (TB) versus placebo
validada y una puntuación de resistencia a los movimientos
En Grazko 1995, el método de asignación al azar no está
pasivos que es similar pero no idéntica a la escala de Ashworth
descrito y la dosis de toxina botulínica (TB) se determinó de
y los resultados se tabularon solamente para aquellos que
acuerdo con el tamaño del músculo. No se describe el método
presentaron mejoría en la puntuación; los resultados sólo se
de evaluación de las puntuaciones de los espasmos.
informaron para los 23 pacientes que completaron el ensayo de
un total de 33. Hyman 2000 no presentó el método de asignación al azar
utilizado. Se excluyeron a los pacientes con el muslo
2. Dantroleno versus placebo
inmovilizado debido a contracturas establecidas, a quienes
Ninguno de los ensayos informó sobre los criterios diagnósticos
habían sufrido una recidiva reciente y a quienes habían tomado
ni el método de asignación al azar utilizado. Sólo Sheplan 1975
medicación antiespástica intratecal o focal recientemente. Los
presenta algunos intentos para estandarizar las condiciones de
grupos fueron ordenados en pares por edad, peso, duración de
evaluación, pero ninguno de los ensayos utilizó medidas de
la EM, grado de espasticidad y la escala EDSS, pero una
resultado validadas. Luisto 1982 incluyó 3 pacientes con EM
cantidad menor de pacientes del grupo placebo recibían agentes
y proporcionó algunos datos de pacientes individuales cuando
antiespásticos o analgésicos simultáneamente. Los pacientes
se le solicitó; el cegamiento se vio afectado porque el dantroleno
continuaron recibiendo la fisioterapia regular y otros
produce cambios en el color de la orina.
medicamentos antiespásticos concomitantes, a un nivel
3. Tizanidina v. placebo constante a lo largo del estudio. Se informó una puntuación de
Sólo UKTTG 1994 informó sobre los criterios diagnósticos la espasticidad total (producto de una escala de Ashworth
utilizados; ninguno de los tres ensayos describió el método de modificada y la frecuencia de los espasmos) que había sido
asignación al azar. Todos los ensayos excluyeron a los pacientes validada parcialmente en Snow 1990 a continuación.
con enfermedades con factores de confusión y antes del inicio
Snow 1990 utilizó una tabla de números aleatorios para asignar
de los ensayos se suspendió el uso de otra medicación que
el orden de los tratamientos y escalas de calificación que habían
pudiera afectar el tono muscular. En UKTTG 1994, el
sido validadas sólo parcialmente (para la fiabilidad entre los
cegamiento puede haberse visto afectado porque el mismo
revisores, pero no para la fiabilidad o la variabilidad entre los
médico actuaba como evaluador y hacía las indicaciones durante
revisores en el tiempo). La escala de tono muscular utilizada
la fase de titulación en algunos centros. Smith 1994 intentó
estaba basada en la escala de Ashworth, pero no era idéntica a
estandarizar las condiciones de evaluación. En Smith 1994 y
ésta. Los pacientes tenían una espasticidad estable y no estaban
en UKTTG 1994 los números significativos no completaron
recibiendo ningún otro medicamento antiespástico. Los
todo el protocolo (Smith 1994: 37 pacientes se excluyeron del
resultados que se presentan muestran los cambios en las escalas
análisis y 76/111 en el grupo de tizanidina y 83/109 en el grupo
de calificación a partir del comienzo de ese brazo del ensayo,
placebo completaron el estudio; UKTTG 1994: 155 de los 187
pero no se informa el punto de inicio absoluto de cada brazo.
pacientes reclutados completaron el estudio con pocas
Uno de los pacientes del grupo tratado con placebo fue retirado
violaciones al protocolo (cumplimiento del medicamento >
del ensayo después de la primera inyección dado que desarrolló
75% y concurrencia a cinco de las ocho evaluaciones: 75/94
una hemiparesia izquierda.
del grupo de tizanidina y 80/93 del grupo placebo), pero
solamente 70 (29 tizanidina, 41 placebo) cumplieron el 5. Vigabatrina versus placebo
protocolo del estudio en su totalidad. Ninguno de los dos estudios describió los criterios diagnósticos
ni los métodos de asignación al azar utilizados. Sólo
En UKTTG 1994, se calculó una puntuación de "Ashworth"
Joder-Ohlenbusch '84 informó sobre la eliminación de los
compuesta mediante la combinación de los resultados de las
factores de confusión (otros medicamentos antiespásticos o
evaluaciones de 10 grupos musculares de cada lado (es decir,
fisioterapia) y ninguno de los ensayos hizo referencia a intentos
la puntuación máxima posible para un paciente cuadripléjico
para estandarizar las condiciones de evaluación. Ambos ensayos
fue 80, para uno hemipléjico fue 40 y para uno parapléjico fue
utilizaron escalas de espasmos no validadas y sólo
32: no se informan los patrones de espasticidad en los dos
Joder-Ohlenbusch '84 informó sobre el uso de la escala de
grupos, aunque se expresó que el nivel general de espasticidad
Ashworth.
en ambos grupos fue similar). El promedio del grupo de la
puntuación compuesta de Ashworth fue calculado en cada visita 6. Cannabinoides versus placebo
para cada grupo y comparado con el promedio de los valores Killestein 2002 excluyó a los pacientes que habían tenido una
iniciales. Se realizaron análisis estadísticos múltiples sobre las recidiva reciente, exposición a esteroides o cannabinoides, pero
diversas medidas de resultado, pero no fueron corregidos para no informó sobre el uso de otra medicación antiespástica o
las comparaciones múltiples. Smith 1994 informa menos tratamiento de fisioterapia. No se informó el método de
detalles de la evaluación con la escala de Ashworth, pero parece asignación al azar utilizado y el cegamiento probablemente
estuvo comprometido, ya que los pacientes (pero no los médicos
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a cargo de la evaluación) en general adivinaban correctamente Ningún ensayo informó sobre los criterios diagnósticos o los
a cuál tratamiento estaban asignados. Los medidas de resultado métodos de asignación al azar empleados. Solamente los
utilizadas incluyeron la escala de Ashworth promedio, las estudios que compararon ketazolam con diazepam de Basmajian
escalas EDSS y analógica visual. 1984 y Basmajian 1986 realizaron intentos de estandarizar las
condiciones del examen.
Wade 2003 incluyó a pacientes con síntomas neurogénicos
intratables (incluyendo la espasticidad), que no responden a las
medicaciones estándar y de síntomas estables, pero no informó RESULTADOS
sobre ningún criterio fijo de estabilidad inicial. Es probable que
el cegamiento haya estado comprometido, ya que los pacientes No se intentó realizar un metanálisis debido a las dudas acerca
debieron utilizar una identificación visible de cannabinoides de la validez de la escala de Ashworth (Pandyan 1999), a las
antes de comenzar el estudio por razones de seguridad. Se diferencias en la forma de evaluar dicha escala y a la
describió el uso de medicación de rescate, pero no hubo ningún imposibilidad de obtener los resultados de los diferentes
tratamiento de fisioterapia concomitante. Se les permitió a los períodos de tratamiento de los ensayos cruzados (cross-over).
pacientes titular la dosis más efectiva durante la primera semana En ningún ensayo se informó sobre el uso de una puntuación
de cada período de dos semanas, pero no hubo período de lavado de espasmos validada. A continuación se presenta un resumen
entre los períodos de tratamiento. Los medidas de resultados de los hallazgos de los ensayos.
utilizadas incluían la escala de Ashworth promedio, las escalas
1. Baclofeno oral versus placebo
analógicas visuales autocalificadas (reunidas entre los días ocho
Brar 1991 informó una mejoría significativa, en comparación
a 14 de cada período de dos semanas) y una evaluación de los
con el placebo, en el ángulo de flexión y en el estado funcional
síntomas numérica de cada investigador realizada cada dos
subjetivo informado por los pacientes tratados con baclofeno
semanas.
solo o en combinación con ejercicios de estiramiento; sin
7. Otros fármacos evaluados que utilizaron ensayos controlados embargo, no hubo beneficios adicionales cuando realizaron los
con placebo ejercicios solos. Un número significativamente mayor de
Hauser 1992 seleccionó a pacientes con EM definida pacientes, que recibieron el baclofeno combinado con ejercicios,
clínicamente, que habían estado estables al menos durante un mejoró su puntuación en la escala de Ashworth en comparación
año. Se excluyeron a los pacientes con enfermedades articulares con el placebo.
que pudieran impedir la evaluación, a los que requerían el uso
Feldman 1978 presentó solamente el número de pacientes que
de medicamentos psicotrópicos y a los que hubieran recibido
mejoró con cada tratamiento. Se sugiere una mejoría
tratamiento contra la espasticidad en el mes previo o agentes
significativamente mayor en la amplitud de movimiento pasivos,
quimioterapéuticos en los seis meses anteriores. La asignación
en los espasmos dolorosos y en el clonus para los pacientes que
al azar se controló con un servicio de farmacia. Los
recibieron baclofeno.
movimientos utilizados para evaluar la escala de Ashworth no
fueron descritos y los resultados sólo se presentaron como la 2. Dantroleno versus placebo
media y el error estándar de la media (SEM) de cada grupo. No se pudo llegar a ninguna conclusión sobre la eficacia ya que
Los resultados de otros parámetros sólo se informaron en su no se utilizaron medidas de resultado validadas.
aspecto cualitativo. No se evaluarán los detalles de este ensayo.
3. Tizanidina v. placebo
8. Comparación entre baclofeno y tizanidina Smith 1994 presentó las puntuaciones de Ashworth como los
Sólo Bass 1988 informó sobre los criterios diagnósticos cambios a partir de los valores iniciales en las puntuaciones
empleados y Pellkofer 1989 informó sobre el método de totales para las cuatro extremidades y para las extremidades
asignación al azar utilizado (minimización). Smolenski 1981 inferiores solamente (ya que pocos pacientes notaron
permitió que los pacientes continuaran recibiendo regularmente espasticidad en las extremidades superiores), y como el
medicamentos hipnóticos o psicotrópicos durante el ensayo, porcentaje de pacientes que mejoró sus puntuaciones totales en
pero los otros ensayos retiraron los tratamientos con factores la escala de Ashworth; no se observaron diferencias
de confusión. Sólo se informaron intentos de estandarizar las significativas para los grupos tratados con tizanidina o placebo
condiciones de evaluación en Bass 1988. Chrzanowski 1981 en cualquiera de los parámetros y se observó una gran respuesta
and Wuthrich 1981 en adelante no serán descritos, ya que no al placebo. Se encontró que los cambios, a partir de los valores
brindaron detalles de sus métodos de evaluación de la iniciales en el total de espasmos y en las puntuaciones del
espasticidad, de los espasmos, los clonus y del estado funcional, clonus, no se distribuyeron normalmente, y sólo se pudo
y Chrzanowski 1981 no informó sobre las dosis finales de los observar el efecto significativamente mayor de la tizanidina
fármacos utilizados. En los ensayos incluidos sólo se informaron después de la transformación de las puntuaciones brutas a tasas
medidas no validadas de la fuerza muscular. de respuesta y la actividad de estadísticas no paramétricas en
los valores promedio (análisis post hoc). No se observaron
9. Otras comparaciones
diferencias estadísticamente significativas en los puntos finales
secundarios (incluyendo la fuerza muscular), excepto una mejor
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eficacia global y en la puntuación de la tolerancia (con una punto final primario de cuatro semanas, pero no hubo diferencia
escala analógica de 11,5 cm) con la tizanidina. Se informó un estadísticamente significativa en las puntuaciones de la escala
gran número de eventos adversos (61% en el grupo tratado con de Ashworth. El tiempo requerido para repetir el tratamiento
placebo y 91% en el grupo tratado con tizanidina). Catorce fue significativamente mayor en todos los grupos con TB que
pacientes interrumpieron la tizanidina a causa de efectos en los de placebo. La mejoría en la puntuación de la espasticidad
secundarios (cf. seis de placebo): cuatro por sequedad bucal total en comparación con los valores iniciales fue similar en
(dos en el grupo placebo), cuatro por somnolencia, tres por todos los grupos. Existieron informes más frecuentes de
mareos (uno en el grupo placebo) y uno por hepatitis inducida debilidad con los grupos de toxina botulínica (especialmente
por el fármaco y alucinaciones. con la dosis de 1500 unidades) pero, por lo demás, los informes
de los efectos secundarios fueron similares. Alguna de las
En UKTTG 1994, no se encontró relación alguna entre la
diferencias entre los grupos pueden haber estado cegadas por
puntuación inicial total del tono muscular y la dosis de
el uso más frecuente de medicación concomitante antiespástica
medicación que resultó óptima en la fase de titulación. La dosis
en los grupos tratados con TB.
diaria promedio de los fármacos utilizada al final de las tres
semanas de la fase de titulación (tizanidina 30,7 mg, placebo En Snow 1990, siete de nueve pacientes tratados con TB
35,0 mg) se redujo durante las nueve semanas de la fase de mostraron una mejoría en la puntuación de la espasticidad
mantenimiento a 25,2 mg para la tizanidina y a 33,6 mg para (producto de las puntuaciones del tono y de los espasmos), en
el placebo al final del estudio. Se informaron los resultados de comparación con uno de nueve en el grupo placebo. Un paciente
la escala de Ashworth para los 187 pacientes asignados al azar, con TB y dos con placebo mostraron deterioro en esta
como el cambio con relación a los valores iniciales en las puntuación. Siete de nueve pacientes en el grupo de TB
puntuaciones de Ashworth totales promedio para los 10 grupos mejoraron sus puntuaciones en la escala de higiene, en
musculares en las extremidades [tizanidina 18,5 (DE 9,4) al comparación con dos en el grupo placebo.
inicio a 14,6 (DE 10,1) versus placebo 16,8 (DE 11,1) a 15,3
5. Vigabatrina versus placebo
(DE 10,0), lo que se presentó como estadísticamente
Joder-Ohlenbusch '84 informó que el mismo número de
significativo (p=0,004) en un análisis de varianza] y como el
pacientes en el grupo con vigabatrina que en el de placebo
porcentaje de pacientes que experimentaron una mejoría de un
experimentaron mejoría en la escala de Ashworth, pero un
punto o más [71% con tizanidina y 50% con placebo), informada
número mayor de pacientes en el grupo de vigabatrina mejoró
como estadísticamente significativa (p<0,005)]. La significación
en la puntuación de espasmos no validada. Tell 1981 no observó
clínica de este hallazgo no puede ser evaluada, ya que fueron
diferencias significativas entre la vigabatrina y el placebo en
investigados muchos grupos musculares. No se observaron
las puntuaciones de espasticidad y de espasmos no validadas.
diferencias significativas entre los grupos tratados con tizanidina
y placebo en EDSS, la escala de fuerza MRC, la puntuación 6. Cannabinoides versus placebo
del espasmo, la puntuación del dolor, o del tiempo para recorrer Killestein 2002 y Wade 2003 no informaron diferencias
ocho metros. Los resultados de otros análisis secundarios fueron significativas en la puntuación promedio de Ashworth en
informados como la impresión general de cambio. Veintinueve ninguno de los dos grupos activos de tratamiento comparados
pacientes interrumpieron precozmente la tizanidina (12 debido con placebo. Killestein 2002 observó un empeoramiento en los
a los efectos secundarios del cansancio, la somnolencia o la sistemas funcionales del tronco del encéfalo en el grupo de
sequedad de la boca; 12 debido a la ineficacia; tres debido a la extracto de planta y un empeoramiento en el total de la
escasa cooperación; uno a causa de una enfermedad no puntuación compuesta funcional de EM (prueba de clavijas en
relacionada y uno por los efectos del retiro de la medicación nueve hoyos, caminata medida de 25 pies, escala de audición
antiespástica anterior). PASAT) y la calificación global subjetiva de los pacientes en
el grupo tratado con THC. Wade 2003 informó una mejoría
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la
importante en las puntuaciones de la escala analógica visual
tizanidina y el placebo en ninguno de los métodos validados de
(VAS, por sus siglas en inglés) para el dolor, los espasmos y la
evaluación informados por Lapierre 1987.
espasticidad, y las calificaciones numéricas de la gravedad de
4. Toxina botulínica (BT) versus placebo la espasticidad y la frecuencia de los espasmos comparadas con
En Grazko 1995, los cinco pacientes mostraron una mejoría de placebo.
dos puntos en la escala de Ashworth, la cual se mantuvo de uno
8. Comparación entre baclofeno y tizanidina
a tres meses; también se informó sobre una mejoría similar en
Bass 1988 informó resultados sólo para los 48/66 pacientes que
las puntuaciones de los espasmos (no se mostraron los
completaron ambos brazos del tratamiento; cuatro se excluyeron
resultados) después de la inyección del agente activo. No hubo
debido a violaciones del protocolo, dos debido a recidivas, 11
ningún efecto con placebo.
por debilidad (siete de baclofeno, cuatro de tizanidina) y cinco
En Hyman 2000, hubo una mejoría estadísticamente (de baclofeno) por náuseas. Las dosis diarias promedio al final
significativa, mayor que en el placebo, sólo en la distancia de los períodos de tratamiento fueron de 17,4 mg para tizanidina
máxima entre las rodillas en el grupo de 1500 unidades en el (rango 2 a 36 mg) y 34,9 mg para baclofeno (rango 5 a 80 mg).
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No se observó diferencia significativa en la escala EDSS o las instrumentos de evaluación, validados en lo que se refiere a su
mediciones de tono no validadas para ninguno de los dos fiabilidad entre revisores) está claramente en proceso de mejoría,
fármacos. Los pacientes, los médicos y los fisioterapeutas si se comparan los ensayos de baclofeno de la década de 1970
estimaron que el baclofeno es más efectivo que la tizanidina. con los de tizanidina de la década de 1990. Sin embargo, se
mantiene la dificultad de demostrar la eficacia de un fármaco
Smolenski 1981, Stien 1987, Eyssette 1988 and Pellkofer 1989
activo frente a un placebo (aparte de las dificultades estadísticas
no detectaron diferencias significativas, con las dosis de
para evaluar escalas no paramétricas y de la complejidad de la
baclofeno y de tizanidina utilizadas, en los efectos sobre la
esclerosis múltiple si se la compara con enfermedades
espasticidad, los espasmos o el clonus. Sólo Smolenski 1981
monofásicas como el accidente cerebrovascular o la lesión de
yStien 1987 notaron cambios en la potencia muscular objetiva
la médula espinal). Todavía existe una insuficiencia entre las
(aun cuando fue medida con escalas no validadas o no descritas)
pruebas publicadas y la experiencia diaria de aquellos que tratan
con un número ligeramente mayor de pacientes que percibieron
con la espasticidad. Se necesitan mejores instrumentos de
un mayor deterioro con baclofeno que con tizanidina. En todos
evaluación para confirmar la impresión clínica de que los
los ensayos se observó que un número ligeramente mayor de
fármacos contra la espasticidad tan utilizados (baclofeno,
pacientes del grupo de baclofeno comparado con los de
dantroleno, tizanidina) son más efectivos que el placebo.
tizanidina se quejaron de debilidad.
Solamente entonces se puede esperar que los estudios
9. Otras comparaciones comparativos evalúen la eficacia comparativa de los diferentes
From 1975 no detectó una diferencia significativa entre el agentes.
baclofeno y el diazepam en ninguna de las medidas de resultado,
La validez de la escala de Ashworth, el único instrumento muy
excepto más sedación con el diazepam (cinco versus 12
utilizado para evaluar la espasticidad, ha sido seriamente
pacientes) y una mayor preferencia global de los médicos por
cuestionada (Pandyan 1999) y se desconoce la existencia de
el baclofeno (12 versus cuatro comparaciones). De forma
otro método validado para evaluar las puntuaciones del espasmo.
similar, Schmidt 1975 no detectó diferencias entre el dantroleno
Dieciséis de los estudios resumidos informaron sobre el uso de
y el diazepam, excepto más sedación por el diazepam (28 versus
la "escala de Ashworth (From 1975, Rinne 1980, Chrzanowski
13 pacientes) y una preferencia general del paciente más
1981, Smolenski 1981, Wuthrich 1981, Joder-Ohlenbusch '84,
frecuente por el dantroleno (22 versus 13 pacientes). La
Brar 1991, Hauser 1992, Smith 1994, UKTTG 1994, Grazko
comparación del ketazolam con diazepam de Basmajian 1984
1995, Stien 1987, Pellkofer 1989, Hyman 2000, Killestein 2002,
y Basmajian 1986 mostró que no hubo una preferencia
Wade 2003) pero utilizaron diferentes métodos para evaluar y
significativa por ninguno de los fármacos. La comparación de
medir los resultados de la escala de Ashworth, de modo que no
la tizanidina con el diazepam de Rinne 1980 no mostró
se intentó realizar un metanálisis. Sólo tres (Brar 1991, UKTTG
diferencias significativas en la eficacia de los dos fármacos,
1994, Grazko 1995) de los ensayos controlados con placebo
pero el diazepam produjo más debilidad y somnolencia; en
(de eficacia absoluta), que presentaban resultados con la escala
general se prefirió la tizanidina. Jellinger 1983 observó una
de Ashworth, demostraron un efecto estadísticamente
mejoría más frecuente en el tono muscular, en los espasmos y
significativo superior al del fármaco activo sobre el placebo.
el clonus, en los que recibieron tizanidina (no se describieron
Ninguno de los estudios comparativos pudo demostrar
los métodos de evaluación) y un número de pacientes menor
diferencias estadísticas entre los fármacos ensayados.
que en el grupo de diazepam informó cansancio o mareos.
El concepto de la debilidad de la que se quejan los pacientes
con espasticidad está mal caracterizado. Un paciente con
DISCUSIÓN espasticidad que presenta debilidad, puede estar refiriéndose a
una reducción en la potencia muscular estática de las
Para evaluar la eficacia absoluta y comparativa de los
extremidades (a pesar de los escasos indicios de tal situación
tratamientos farmacológicos de un problema clínico hace falta
en estos ensayos), a una reducción en la potencia de los
comprender la fenomenología del problema y contar con la
músculos para sostener la postura del tronco, a fatiga o algún
capacidad para medirlo. Cuando se examina el problema de la
otro efecto central. Las pruebas de las diferencias entre los
espasticidad resulta claro que tanto nuestra comprensión del
fármacos se limitaron a las escalas no validadas de la potencia
problema (su fisiopatología, las manifestaciones clínicas y sus
de las extremidades y a los informes de los pacientes sobre los
efectos sobre la vida diaria de los pacientes), como nuestra
efectos secundarios (cf. los ensayos comparativos de baclofeno/
capacidad para medirla, son en gran medida deficientes. Esto
tizanidina). También los hallazgos del tipo " más pacientes se
se refleja en la gran variedad de enfoques que se han adoptado
quejan de debilidad con el fármaco A que con el fármaco B"
para evaluar la espasticidad en los ensayos que se han revisado
no implican necesariamente que los pacientes con el fármaco
y los resultados objetivos no concluyentes de la vasta mayoría
A puedan observar un incremento de la potencia muscular si
de dichos ensayos.
se les cambiara por el fármaco B.
La calidad metodológica de los ensayos (especialmente en el
La decisión de tratar un paciente con fármacos antiespásticos
control de los factores de confusión y en la selección de los
se hace por diferentes razones en los diversos pacientes,
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especialmente en una enfermedad con tal variedad de la espasticidad no se deben realizar sin estudios similares sobre
manifestaciones clínicas como la esclerosis múltiple: el paciente el manejo no farmacológico de la espasticidad. El
inmóvil se trata para aliviar los síntomas (dolor y espasmos) y reconocimiento de que existen diversas situaciones para la
para facilitar los cuidados de enfermería y poder sentarlo, espasticidad y diversas razones que motivan su tratamiento,
mientras que el paciente ambulatorio se trata con la intención debe ayudar a diseñar los ensayos que, posiblemente,
adicional de mejorar o preservar su movilidad. Las diversas responderán a las preguntas que propone el manejo día a día
manifestaciones del síndrome de la neurona motora superior de los pacientes con esclerosis múltiple afectados por la
son tratadas en los diferentes casos (p.ej. espasmos, reacciones espasticidad.
asociadas) y no se puede presuponer que el efecto sobre la
resistencia al estiramiento pasivo puede establecerse como un
marcador secundario para todas ellas: el examen diagnóstico AGRADECIMIENTOS
de un neurólogo no es siempre es una predicción adecuada para
Se recibió una ayuda inestimable para obtener las referencias
el examen funcional del fisioterapeuta o de la experiencia diaria
de los bibliotecarios de la biblioteca Postgraduate Library,
del paciente. Las pruebas disponibles actualmente no ayudan
University Hospital Aintree; de los bibliotecarios de la
a resolver la cuestión de cuáles son los mejores agentes para
biblioteca British Medical Association Library, Londres, y del
tratar las diferentes situaciones de espasticidad. El desarrollo
Dr. Lee Durham (Macon, Georgia, EE.UU.). Patrick
de medidas de resultado más apropiadas necesitará de una mejor
Weiderseiner y el Dr. Ian Scott proporcionaron la traducción
caracterización fenomenológica y neurofisiológica de estas
de algunos de los artículos en idioma extranjero.
situaciones de espasticidad, a realizarse probablemente por un
equipo multidisciplinario de rehabilitación. Agradecemos a los siguientes expertos por comentar nuestro
protocolo y por su ayuda para identificar los ensayos apropiados:
Prof R Hohlfield & Dr F Then Bergh (Munich, Germany), Dr
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES M Kita & Dr D E Goodkin (San Francisco, USA), Prof D Wade
(Oxford, UK), Prof M Barnes (Newcastle, UK), Prof O Hommes
Implicaciones para la práctica
(Nijmegen, Netherlands), Prof A Thompson (London, UK),
Esta revisión sistemática ha identificado un gran número de Prof B Arnason (Chicago, USA), Dr R T Schapiro (Minneapolis,
estudios que han intentado evaluar la eficacia absoluta y USA).
comparativa de diferentes agentes antiespásticos en la esclerosis
múltiple. La variabilidad de la espasticidad y la carencia de un Agradecemos a las siguientes compañías farmacéuticas por su
instrumento sensible, confiable y apropiado funcional y ayuda para identificar los ensayos publicados y no publicados,
sintomáticamente para evaluar la espasticidad, han contribuido por las copias de algunas referencias y detalles de ensayos no
a los resultados no concluyentes de estos ensayos controlados publicados, tal como se señala en la revisión: Novartis, Proctor
con placebo para documentar la eficacia de agentes and Gamble, Athena, Elan Pharma, Parke-Davis Medical,
antiespásticos de uso frecuente. De forma similar, los estudios Aventis Pharma, Allergan, Ipsen.
comparativos no han sido concluyentes. A partir de la presente
revisión sistemática no se pueden hacer recomendaciones
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
rigurosas para cambiar la práctica vigente, y en particular no
hay ninguna prueba que permita preferir los agentes más nuevos Ninguno
a los más antiguos.
Implicaciones para la investigación
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Hay una necesidad urgente de instrumentos de evaluación de
la espasticidad y de los otros componentes del síndrome de la Recursos externos
neurona motora superior que sean sensibles y bien validados. • La información sobre los recursos de apoyo no está
Estas mediciones deben corresponderse con la experiencia diaria disponible
de la espasticidad y deben ser utilizadas en estudios
comparativos entre los fármacos nuevos y los antiguos antes Recursos internos
de que se puedan hacer recomendaciones firmes para cambiar
• La información sobre los recursos de apoyo no está
a los agentes más nuevos. Los estudios de la medicación contra
disponible
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CARÁTULA
Contribución de los autores Los tres revisores contribuyeron con el diseño del protocolo, la evaluación de
los estudios, la obtención de datos y la redacción de la revisión.
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