DISKUSI

Waktu D2F <60 menit hanya diamati dalam sepertiga pasien dengan AHF yang
dirawat di rumah sakit melalui IGD dan diobati dengan furosemid IV dalam 24 jam.
Pasien dengan AHF yang banyak menunjukkan gejala kongesti cenderung untuk lebih
dirawat dini. Hubungan antara waktu D2F dan prediksi mortalitas di rumah sakit
memiliki titik infleksi; menunda waktu D2F meningkatkan secara drastis risiko
kematian pertama sekitar 100 menit, tetapi efek ini mendatar sesudahnya (ilustrasi
pusat). Waktu D2F <60 menit secara independen berkaitan dengan keluaran rumah
sakit yang lebih baik.

WAKTU D2F DAN IMPLIKASI PROGNOSTIK

Penelitian ini menunjukkan bahwa pasien yang diobati sejak dini kemungkinan
tiba dengan ambulans dan memiliki lebih banyak gejala dari kongesti, konsisten
dengan penelitian sebelumnya dalam pengaturan IGD. Hal ini tidak mengherankan
jika pengiriman pengobatan AHF cenderung lebih cepat pada pasien dengan gejala
yang lebih parah. Penderita dengan gejala dan tanda kurang jelas mungkin dapat
ditegakkan diagnosisnya yang lebih tepat pada di waktu berikutnya, dan telah
diketahui bahwa mendiagnosis dengan cepat dan tepat AHF di ruang gawat darurat
tetap menantang, terutama untuk pasien tanpa tanda khas kongesti, karena tidak ada
pemeriksaan fisik atau riwayat dengan sensitivitas dan spesifisitas yang cukup tinggi.
Demikian juga, kedatangan ambulans mengarah untuk pengobatan dini yang
diberikan pada pasien-pasien ini menjadi lebih simptomatis dan/ atau perawat lebih
mungkin untuk mulai mengevaluasi dan memperlakukan mereka sejak dini dari sudut
pandang logistik. Wanita cenderung diperlakukan lebih awal dari pada laki-laki.
Analisis post hoc baru-baru ini berfokus pada bantuan sesak napas oleh studi
RELAX-AHF (Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure) menunjukkan
bahwa pasien wanita dengan AHF lebih rentan terhadap sesak napas dari pada pria.

Beberapa penelitian retrospektif sebelumnya mengevaluasi dampak prognostik

dari pengobatan dini pada pasien dengan AHF. Di ADHERE (Acute Decompensated
Heart Failure National Registry), pengobatan lebih awal dengan nesiritide di IGD
berkaitan dengan rerata rawat inap rumah sakit yang lebih pendek dan risiko yang
lebih kecil untuk tinggal di rumah sakit yang lama (>7 hari), tetapi tidak dengan
mortalitas di rumah sakit. Namun, karena analisis ini hanya pada pasien yang dirawat
dengan nesiritide dan tidak dilakukan dengan vasodilator lainnya, maka jumlah pasien
yang dievaluasi menjadi lebih kecil dari berikisar 105,388 sampai 4,300 (4,1%).
Dengan demikian, secara umum hasil ini untuk semua pasien dengan AHF tidak jelas.
Lebih lanjut lagi, penggunaan obat-obatan IV lainnya, seperti diuretik IV, tidak
diperhitungkan di sini, meskipun fakta bahwa lebih dari 95% dari pasien diobati
dengan diuretik intravena, terutama furosemid.

Dalam studi lain menggunakan data ADHERE, hubungan antara waktu pertama
masuknya agen vasoaktif dengan tingkat mortalitas di rumah sakit dievaluasi pada
pasien yang menerima agen vasoaktif IV (nesiritide, nitrogliserin, nitroprusside,
dobutamine, dopamine, atau milrinone) .Dalam studi ini, waktu yang lebih singkat
untuk masuknya vasoaktif pertama dikaitkan dengan mortalitas di rumah sakit yang
lebih baik. Hal ini mungkin mendukung hasil dari penelitian ini. Namun, perawatan
dini dalam penelitian sebelumnya didefinisikan sebagai penggunaan infus agen
vasoaktif ≤6 jam dari rawat inap (bukan kedatangan di IGD). Oleh karena waktu
rawat inap bervariasi secara luas karena banyak faktor yang terlibat, maka sulit untuk
menarik kesimpulan mengenai manfaat dan dampak pengobatan dini dari penelitian
ini. Di samping itu, seperti dengan studi ADHERE yang disebutkan di atas, hanya 25%
dari semua pasien yang terdaftar awal dirawat dengan agen vasoaktif IV dan
dimasukkan dalam studi ini. Dengan demikian, mungkin terdapat bias seleksi dan
kesimpulan umum tidak diketahui.

Kumpulan ADHERE-EM (emergency module) adalah sebuah studi retrospektif

yang mengevaluasi pasien dengan AHF yang didapatkan di IGD. Implikasi prognostik
waktu dari masuk terapi IV pertama gagal jantung (loop diuretik, inotropik, atau
vasodilator, mana yang pertama kali diberikan) dievaluasi pada 6.971 pasien dengan
AHF usia ≥ 65 tahun yang terdaftar dalam studi ini. Hasil menunjukkan bahwa
penundaan dalam pengobatan, secara independen, berkaitan dengan peningkatan kecil
tetapi signifikan dalam risiko mortalitas di rumah sakit ketika waktu perawatan
diperiksa sebagai variabel kontinu. Demikian juga, secara retrospektif Maisel et al.
mengevaluasi hubungan antara waktu pertama masuknya IV furosemid dengan
mortalitas di rumah sakit pada pasien dengan AHF di IGD menggunakan data registri
ADHERE. Para penulis menunjukkan bahwa mortalitas di rumah sakit meningkat 2,1%
per setiap 4 jam keterlambatan dalam waktu pemasukan IV furosemid.

Berbeda dengan studi sebelumnya, REALITY-AHF adalah sebuah studi

prospektif, yang khusus dirancang untuk meneliti hubungan antara waktu tatalaksana
dan hasil klinis. Salah satu temuan baru dan menarik yang diperoleh dari penelitian ini
adalah bahwa hubungan antara waktu D2F dan mortalitas di rumah sakit mungkin
tidak linier. Beberapa jam pertama setelah kedatangan di IGD, tingkat mortalitas
meningkat tajam seiring waktu tertundanya D2F. Namun efek ini hilang setelah
sekitar 100 menit. Temuan ini mungkin mendukung window period 30 hingga 60
menit yang direkomendasikan saat ini setelah kedatangan IGD untuk inisiasi
manajemen pasien dengan AHF. Mungkin juga menyarankan bahwa jika dokter lebih
yakin akan diagnosis pasti HF (lebih banyak tanda dan gejala HF), pengobatan
dengan loop diuretik dimulai lebih awal dan mungkin dikaitkan dengan hasil yang
lebih baik. Selanjutnya, tidak ada interaksi antara dampak prognostik awal
pengobatan dan risiko awal yang ditemukan. Strategi pengobatan ini mungkin lebih
efektif dilakukan pada pasien risiko tinggi AHF. Meskipun demikian, saat ini studi
dan analisis tidak dapat menentukan waktu D2F yang optimal sehingga membutuhkan
penilaian yang lebih lagi pada studi selanjutnya.
 Penelitian ini tidak dirancang untuk menyediakan penjelasan yang jelas mengenai
patofisiologi atau mekanisme yang mendasari hubungan antara waktu D2F dengan
hasil di rumah sakit. Namun, baru-baru ini studi lebih lanjut dari RELAX-AHF
mengevaluasi lintasan biomarker dan menunjukkan bahwa beberapa penanda
kerusakan organ (termasuk troponin dengan sensitivitas tinggi) meningkat dalam 2
hari pertama dalam kelompok plasebo; peningkatan ini dikaitkan dengan eksternalitas.
Apalagi, pengobatan awal dengan serelaxin secara signifikan menurunkan
peningkatan troponin dengan sensitivitas tinggi dalam 2 hari dan menurunkan angka
kematian. Hasil ini menyiratkan bahwa kerusakan miokard merupakan fenomena
progresif pada fase akut di antara pasien dengan AHF dan pengobatan dini
mengurangi kerusakan organ ini sehingga meningkatkan hasil klinis. Oleh karena
kami tidak mengumpulkan data troponin serial dalam penelitian ini, hipotesis ini
harus dievaluasi dalam studi selanjutnya.

Studi saat ini mungkin memiliki implikasi pada kedua praktik klinis dan klinis
masa depan studi untuk pasien dengan AHF. Studi klinis AHF sebelumnya tidak
terlalu memperhatikan waktu tatalaksana sehingga gagal mendapat pasien pada fase
awal AHF. Meskipun Trial of Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure
tidak menunjukkan hasil yang positif, walaupun mendapatkan pasien relatif di fase
awal, waktu untuk pengobatan awal tampaknya menjadi salah satu yang paling faktor
penting yang perlu dipertimbangkan dalam studi klinis masa depan di AHF.

KETERBATASAN STUDI

Semua analisis sebelumnya mengenai hubungan antara pengobatan dini dan

prognosis didapatkan hanya dari 1 database (ADHERE), yang secara retrospektif
mendaftarkan pasien rawat inap dengan HF tanpa fokus pada konsep waktu
pengobatan. Penelitian ini, untuk pertama kalinya, berfokus pada konsep ini secara
prospektif pada pasien dengan AHF. Mengingat kami menggunakan waktu D2F
sebagai ukuran pengobatan dini, hasil penelitian kami dapat diterapkanan secara luas
untuk pasien dengan AHF karena bagian penting membutuhkan furosemid IV dalam
fase akut.

Sejumlah kecil kejadian dalam penelitian kami mungkin menyebabkan risiko

kesalahan tipe I, dan hasil studi perlu direplikasi dalam studi masa depan. Kami tidak
mengumpulkan data mengenai waktu untuk data laboratorium atau waktu untuk
pengukuran BNP atau NT-proBNP sehingga sulit untuk membedakan antara waktu
untuk diagnosis dan waktu untuk perawatan. Oleh karena itu, bahkan dengan data ini,
tetap sulit untuk mendefinisikan dengan jelas secara tepat waktu diagnosis. Kami
tidak memiliki data tentang tingkat pernapasan atau penyebab eksaserbasi HF, yang
mungkin mempengaruhi hasil. Di samping itu, hubungan antara waktu D2F dan
prognosis jangka panjang harus dievaluasi dalam studi masa depan. Di Jepang,
panjang median rawat inap di rumah sakit jauh lebih lama dari pada di negara-negara
Barat sehingga mungkin mempengaruhi hasil studi, terutama untuk mortalitas di
rumah sakit. Namun, mortalitas di rumah sakit tidak jauh berbeda antara kelompok
penelitian kami dan pendaftar lain yang mewakili Amerika dan Eropa pasien dengan
AHF (4,0% di ADHERE dan 6,7% di EuroHeart Survey II). Di samping itu, kami
memperoleh hubungan serupa antara pengobatan dini dan mortalitas dalam 30 hari
sejak masuknya obat. Oleh karena terdapat perbedaan dalam sistem IGD di antara
institusi, hasil penelitian kami mungkin tidak berlaku untuk semua institusi. Kami
berusaha menyesuaikan membaur sebanyak mungkin dengan menggunakan skor
risiko yang telah divalidasi pada pasien Jepang dengan AHF, dan menunjukkan
konsistensi hasil kami di analisis sensitivitas. Namun demikian, kami setuju dengan
kemungkinan bahwa potensi pembaur yang tidak disesuaikan bisa tetap, seperti
"membingungkan oleh indikasi." Oleh karena itu, hasil studi kami harus diterapkan
dengan cermat karena ada kemungkinan besar bahwa sisa pembaur tetap ada karena
banyak perbedaan dalam latar belakang pasien antara kelompok awal dan tidak
langsung. Hal tersebut harus juga dicatat bahwa waktu D2F dapat dikaitkan dengan
prognosis melalui hubungannya dengan perbedaan antar institusi dalam kualitas
perawatan untuk pasien dengan AHF di IGD daripada asosiasi langsung dengan
prognosis, meski kami menunjukkan konsisten hasil untuk model akuntansi. Bahkan,
mengingat sifat observasionalnya, hal tersebut harus diperhatikan bahwa hanya
asosiasi, bukan kausalitas, yang ditunjukkan dalam penelitian ini.

Keterbatasan ini jelas menunjukkan bahwa hasil penelitian kami hanya

menghasilkan hipotesis. Namun, hampir tidak mungkin untuk mengacak pasien ke
kelompok pengobatan tertunda dari sudut pandang etik. Oleh karena kami termasuk
satu-satunya pasien yang dirawat di rumah sakit melalui IGD, penerapan hasil studi
kami untuk pasien yang tidak dirawat di rumah sakit tidak jelas. Di samping itu, kami
hanya menyertakan pasien yang diobati dengan IV furosemid dalam 24 jam sampai
akhir tanpa dasar ilmiah untuk batas waktunya. Namun, studi terbaru mengenai pasien
rawat inap HF yangmemburuk di rumah sakit digunakan 24 jam sejak masuk
sebagai akhir dari fase akut. Lebih lanjut lagi, mengubah window period inklusi
pasien dari 24 jam menjadi 48 jam tidak mengubah hasil kami secara substansial (data
tidak ditampilkan).

KESIMPULAN

Dalam studi observasional prospektif yang berfokus pada manajemem fase akut
pasien dengan AH, kami menunjukkan bahwa pasien dengan AHF dan gejala
kongestif yang menonjol lebih mungkin diobati lebih awal dengan furosemid IV.
Selanjutnya, pengobatan dengan furosemid IV dalam 60 menit, secara independen,
berkaitan dengan survival di rumah sakit yang lebih baik.