La medición de pKun valores en 2-propanol para obtener

comprensión de los procesos

Jon Mole1, Karl Box2, John Comer2, Rebeca Ruiz2, Higia Vassoler2,Helen
Wheatcroft3
1 Sirius Analytical Inc, Beverly, MA, EE.UU. 2 Sirius Analytical Ltd, Forest Row, East Sussex, U

Propósito
2-propanol (alcohol isopropílico, isopropanol, IPA) es un disolvente miscible en agua que se
utiliza durante la síntesis de ingredientes farmacéuticos activos (API). Durante la síntesis
proceso, es esencial conocer el pKunde la API en el disolvente, por ejemplo, para comprender el
efecto de la especiación para controlar la sobresaturación durante la cristalización. Se requiere
mucho trabajo para medir el pKaun valores en disolventes orgánicos con precisión. Sin embargo,
la precisión requerida para el desarrollo del proceso es generalmente más bajo que aquel al que
un pK acuosaun se determina típicamente. algunos pKun valores en 2-propanol se han publicado.
En este trabajo, hemos tratado de una manera rápida para determinar pKun en 2-propanol
usando un pK acuosaun procedimiento de medición, y la calibración con los valores publicados.
La presencia de agua a niveles bajos puede cambiar la solubilidad de compuestos orgánicos en
disolventes orgánicos, y se espera que el agua también tendrá un efecto significativo sobre la
especiación; Sin embargo, hasta hace poco el cambio de pKaun causada por pequeñas cantidades
de agua en disolventes orgánicos no se había medido.

métodos
soluciones de 10 ml de los compuestos de ensayo (0,5 a 3,0 mM) se prepararon en 2-propanol
anhidro, y se titularon pH-métricamente con hidróxido de tetrabutilamonio 0,1 M en 2-
propanol, usando un electrodo de combinación de pH calibrado en solución tampón de pH 7
acuoso, y se llenan con 2,0 bromuro de tetrabutilamonio M en 2-propanol anhidro. Los
compuestos de ensayo para estas mediciones incluyen fenoles, ácidos carboxílicos y APIs ácidas.
Los experimentos llevó unos 30 minutos. Para estudiar el efecto del agua, los compuestos
seleccionados se titularon en 2-propanol que contiene hasta volumen 17% de agua añadida.

resultados
pK un valores en una escala acuosa (PTC un ) se calcularon a partir de la los datos
experimentales por el refinamiento, y vs. trazada medidos con precisión valores en una escala
de 2-propanol (SPK un ) Tomado de la literatura (Figura 1). Se observó una buena linealidad. Se
cree que mediante la medición de PTC un de compuestos desconocidos y comparando contra
la curva de calibración, aproximado s pK o SPK un podría estimarse. El agua parecía afectar la
medido pKunsistemática, probablemente debido a la mejora de solvatación de las especies
ionizadas.

Conclusión
Un método de ajuste para la finalidad de medir SPK un valores en 2-propanol se ha descrito y un
entendimiento del impacto de agua presente a niveles bajos en la especiación en disolventes
orgánicos se ha adquirido.

Reconocimiento
Este trabajo es el resultado de una colaboración entre AstraZeneca y Sirius, parcialmente
financiado por el Programa Estratégico de Ciencias de AstraZeneca.

pKun mediciones en 2-propanol se hicieron usando Sirius GLpKa (arriba). Durante las titulaciones de la
célula de medición se purgó con una atmósfera de gas inerte. Las sondas y muestras se movieron bajo
la automatización completa para reducir al mínimo la exposición del usuario a 2-propanol.

Trabajar con 2-propanol como disolvente de titulación

2-propanol se mezcla con agua en cualquier proporción. La constante autoprotólisis para 2-
propanol es 10-22, En comparación con 10-14 para agua. Esto influye en el lapso y la extensión
de la escala de pH en 2-propanol, dando lugar a pKuns significativamente más altos que los
valores acuosas. Su constante dieléctrica es de 18,3, en comparación con78.3 para el agua. Este
valor bajo inhibe la libertad de especies iónicas en 2-propanol, y favorece la formación de pares de
iones.

Se utilizó el Sirius GLpKa para valorar soluciones dentro del rango de concentración de 5x10-4 M
a 3x10-3 M, preparado por disolución de 1 a 6 mg del compuesto de ensayo en 10 ml de 2-
propanol anhidro (Sigma Aldrich). Trabajando a estas bajas concentraciones minimiza la
formación de pares iónicos. Las soluciones de ensayo se titularon pH-métricamente con
hidróxido de 0,1 M de tetrabutilamonio (Sigma Aldrich), se diluyó con 2- propanol. En acuosa
pK pH-métricoundeterminación, ácido (o base) se añade generalmente antes de la titulación
para convertir la muestra a una única forma ionizada. Sin embargo, para reducir al mínimo la
creación de agua a través de la neutralización, sin ajuste de pH con ácido se llevó a cabo; sólo
muy pequeñas cantidades de agua fueron creados mediante la valoración de la propia muestra.
El electrodo de pH se almacenó en 2-propanol antes de usar. Antes de cada valoración se
estandarizó en solución tampón acuosa a pH 7. El electrodo se llenó con 2 M
bromuro de tetrabutilamonio (Acros Organics) en 2-propanol. Después de cada valoración, PTC
un los resultados se calcularon utilizando software Sirius RefinementPro, y se comparan con los
valores medidos publicados. Se propone que PTC un para cualquier fármaco ácido soluble en 2-
propanol se podría medir por este método, y en comparación con el gráfico de la Figura 1 para
determinar la SPK un en una escala de 2-propanol absoluto.

Los valores publicados para PKun en 2-propanol

Hemos revisado la literatura desde 1951 hasta la fecha, y se identificaron 66 artículos que tratan
sobre potenciométricatitulaciones en diversos disolventes no acuosos incluyendo puro 2-propanol,
métodos de cálculo de valores de pH en 2-propanol, soluciones tampón, y métodos para investigar
la formación de pares de iones y los efectos del agua. El conocimiento adquirido nos ha ayudado a
entender las escalas de pH, el pKunvalores de fármacos en puro 2- propanol, y el efecto del
disolvente en la formación de sal. De particular interés, dos documentos [1, 2]
publicada pKunlos valores expresados en una escala de 2-propanol absoluto para un número de
ácidos orgánicos, teniendo en cuenta la formación de pares de iones (determinado
conductometrically) cuando se calcula el pKunvalores. Mientras riguroso, los métodos utilizados
fueron el tiempo y es laborioso, y no están adaptadas a la automatización.
Oportunidad de conseguir trabajos
Sólo unos pocos SPK un (todos los ácidos) en 2-propanol se han publicado en la literatura. Los
ocho compuestos en el pKuncorrelación cubrir el intervalo de pH 11,43 to15.31 en la escala de
2-propanol. Este intervalo no es lo suficientemente amplia como para dar confianza a las
extrapolaciones realizadas para los compuestos con baja pKunvalores. No hay informes en la
literatura para los valores de pK de bases en 2-propanol o para modelos del efecto del agua
sobre SPK un han sido identificados.

Efecto del agua

A investigar los efectos del agua sobre el pKunvalores, pesos similares de carprofeno, ibuprofeno
y flurbiprofeno se titularon con volúmenes conocidos de agua añadida. Las figuras 3 y 4
muestran el efecto de aumentar el contenido de agua en el SPK un de carprofeno y el ibuprofeno.
La presencia de 5% de agua causó un pKuncambio de aproximadamente 0,4 unidades de pH. Se
observó una tendencia similar para el flurbiprofeno.
Trabajar con 2-propanol como disolvente de titulación
Efecto del agua

Figura 4. El ibuprofeno: pKun en 2-propanol con el aumento de% H2O

agua añadida añade agua

no hay No hay
agua
agua