Anemia aplastik adalah kegagalan sumsum tulang baik secara fisiologis maupun anatomis.
Penyakit ini ditandai oleh penurunan atau tidak ada faktor pembentuk sel darah dalam
sumsum tulang, pansitopenia darah perifer, tanpa disertai hepatosplenomegali atau
limfadenopati. Penanganan anemia aplastik masih merupakan masalah yang penting karena
patofisiologi penyakit ini masih belum pasti. Tata laksana anemia aplastik terdiri dari tata
laksana suportif terhadap keadaan yang disebabkan oleh pansitopenia seperti anemia, infeksi
dan perdarahan, serta tata laksana serta pengobatan yang bertujuan untuk mengganti sel
induk yang gagal dalam memproduksi sel-sel darah dan menekan proses imunologis yang
terjadi. Tata laksana kuratif terdiri dan transplantasi sumsum tulang dan penggunaan
obat-obat imunosupresan. Namun demikian tata laksana anemia aplastik baik yang bersifat
suportif maupun kuratif, dapat menimbulkan masalah-masalah yang mempengaruhi
prognosis pasien. Prognosis pasien anemia aplastik umumnya buruk, sekitar dua pertiga
pasien meninggal setelah 6 bulan diagnosis ditegakkan sebagai anemia aplastik.
P
enyakit anemia aplastik pertama kali di obat-obatan, infeksi virus, dan lain-lain.5 Gejala-gejala
deskripsikan oleh Ehrlich tahun 1888, yang timbul pada pasien anemia aplastik merupakan
sampai sekarang penyakit ini mempunyai gejala pansitopenia seperti pucat, perdarahan, dan
reputasi yang rnenakutkan. Banyak pasien infeksi. Etiologi penyakit ini kebanyakan tidak
anemia aplastik meninggal karena proses penyakitnya diketahui maka tata laksananya juga belum optimal
yang progresif.1-2 Dasar penyakit ini adalah kegagalan dan seringkali menimbulkan masalah-masalah baru
sumsum tulang dalam memproduksi sel-sel hema- pada pasien, bukan hanya memperburuk kondisi
topoetik dan limfopoetik, yang mengakibatkan tidak pasien atau bahkan dapat mengancam jiwa pasien.
ada atau berkurangnya sel-sel darah di darah tepi, Tulisan ini bertujuan untuk membahas tentang
keadaan ini disebut sebagai pansitopenia.1,3-4 tata laksana anemia aplastik dan masalah yang
Pada tujuh puluh persen kasus penyebab anemia mungkin timbul.
aplastik didapat tidak dapat diterangkan, sedangkan
sisanya diduga akibat radiasi, bahan kimia termasuk
Insidens Anemia Aplastik
26
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
di Eropa dan Israel awal tahun 1980 mendapatkan 2 kerusakan sumsum tulang melalui mekanisme
kasus tiap 1 juta populasi.7,8 Perbandingan insidens imunologis.3,7
antara laki-laki dan perempuan kira-kira 1:1, meskipun Limfosit T sitotoksik aktif, memegang peran yang
dari beberapa data menunjukkan laki-laki sedikit Iebih besar dalam kerusakan jaringan sumsum tulang melalui
sering terkena anemia aplastik.8 Perbedaan insidens pelepasan limfokin seperti interferon-α(IFN-γ) dan
yang mungkin terjadi di beberapa tempat mungkin tumor necrosis factor β (TNF-β). Peningkatan produksi
karena perbedaan risiko okupasional, variasi geografis interleukin-2 mengawali terjadinya ekspansi poliklonal
dan pengaruh lingkungan.4,8 Anemia aplastik terjadi sel T. Aktivasi reseptor Fas melalui fas-ligand
pada semua umur, dengan awitan klinis pertama terjadi menyebabkan terjadinya apoptosis sel target. Efek IFN-
pada usia 1,5 sampai 22 tahun, dengan rerata 6-8 γ melalui interferon regulatory factor 1 (IRF-1), adalah
tahun.5 Di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI- menghambat transkripsi gen dan masuk ke dalam
RSCM, dalam kurun satu tahun (Mei 2002-Mei 2003) siklus sel. IFN-γ juga menginduksi pembentukan nitric
terdapat 9 kasus anemia aplastik, 4 anak perempuan oxide synthase (NOS), dan produksi gas toksik nitric
dan 5 anak laki-laki. oxide (NO) yang mungkin menyebabkan efek
toksiknya menyebar.3
Patofisiologi
Diagnosis
Penyebab anemia aplastik sulit ditentukan, terutama
karena banyak kemungkinan yang harus disingkirkan. Diagnosis anemia aplastik ditegakkan berdasarkan
Jika tidak ditemukan penyebab yang pasti maka keadaan pansitopenia yang ditandai oleh anemia,
digolongkan ke dalam penyebab idiopatik.4 Pendapat leukopenia dan trombositopenia pada darah tepi.4,5,11-13
lain menyatakan bahwa penyebab terbanyak dari Keadaan inilah yang menimbulkan keluhan pucat,
kegagalan sumsum tulang adalah iatrogenik karena perdarahan dan demam yang disebabkan oleh infeksi.
kemoterapi sitostatik atau terapi radiasi.3,7 Pada pemeriksaan fisik, tidak ditemukan hepato-
Kerusakan yang terjadi pada anemia aplastik splenomegali atau limfadenopati. Di samping keadaan
terdapat pada sel induk dan ketidakmampuan pansitopenia, pada hitung jenis juga menunjukan
jaringan sumsum tulang untuk memberi kesempatan gambaran limfositosis relatif. Diagnosis pasti anemia
sel induk untuk tumbuh dan berkembang dengan aplastik ditentukan berdasarkan pemeriksaan aspirasi
baik. Hal ini berkaitan erat dengan mekanisme yang sumsum tulang yang menunjukkan gambaran sel yang
terjadi seperti toksisitas langsung atau defisiensi sel- sangat kurang, terdapat banyak jaringan ikat dan
sel stromal. Penyimpangan proses imunologis yang jaringan lemak, dengan aplasi sistem eritropoetik,
terjadi pada anemia aplastik berhubungan dengan granulopoetik dan trombopoetik.5,13
infeksi virus atau obat-obatan yang digunakan, atau
zat-zat kimia.9
Hematopoesis normal yang terjadi di dalam Prognosis
sumsum tulang, merupakan interaksi antara progenitor
hematopoetik stem cell dengan lingkungan mikro Prognosis penyakit ini sukar diramalkan namun pada
(microenvironment) pada sumsum tulang. Lingkungan umumnya buruk, karena seperti telah dikemukakan
mikro tersebut mengatur hematopoesis melalui reaksi baik etiologi maupun patofisiologinya sampai sekarang
stimulasi oleh faktor pertumbuhan hematopoetik.4,9 belum jelas. Sekitar dua pertiga pasien meninggal
Sel-sel hematologik imatur dapat terlihat dengan sekitar 6 bulan setelah diagnosis ditegakkan, kurang
pemeriksaan flouresent activate flow citometry, yang dari 10-20 % sembuh tanpa transplantasi sumsum
dapat mendeteksi sel antigen CD34+ dan adhsesi tulang dan sepertiga pasien meninggal akibat
protein kurang dari 1% pada sumsum tulang normal. perdarahan dan infeksi yang tidak teratasi. Penyebab
3,10
Anemia aplastik dapat terjadi secara heterogen kematian pada umumnya adalah sepsis akibat infeksi
melalui beberapa mekanisme yaitu kerusakan pada Pseudomonas dan Stafilokokus. Oleh karena itu,
lingkungan mikro, gangguan produksi atau fungsi dan menentukan prognosis pasien anemia aplastik penting
faktor-faktor pertumbuhan hematopoetik, dan karena akan menentukan terapi yang sesuai.4
27
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
Beberapa hal yang dapat dijadikan pedoman dalam lebih dari 10 kali, dan keadaan ini dapat mem-
menentukan prognosis pasien anemia aplastik adalah pengaruhi keberhasilan terapi.13 Isoimunisasi dapat
usia pasien, gambaran sumsum tulang hiposeluler atau dicegah dengan pemberian trombosit dengan HLA
aseluler, gambaran darah tepi, dan ada tidaknya infeksi yang kompatibel dengan pasien. Bila perdarahan tetap
sekunder.4,3 Prognosis pasien anemia aplastik disebut terjadi dapat ditambahkan antifibrinolisis.3,5
buruk jika ditemukan pada usia muda, gambaran Untuk mengatasi infeksi yang timbul karena
sumsum tulang aseluler dengan pengurangan proporsi keadaan leukopenia, dapat diberikan pemberian
komponen mieloid dari sumsum tulang lebih dari 30% antibiotik profilaksis dan perawatan isolasi. Kebersihan
limfosit, gambaran darah tepi dengan jumlah kulit dan perawatan gigi yang baik sangat penting,
retikulosit<1%, leukosit<500/uL, dan trombosit < karena infeksi yang terjadi biasanya berat dan sering
20.000/uL, disertai infeksi sekunder.5,13 Di antara hal- menjadi penyebab kematian.5,12 Pada pasien anemia
hal di atas yang paling baik dijadikan sebagai pegangan aplastik yang demam perlu dilakukan pemeriksaan
dalam menentukan prognosis adalah gambaran kultur darah, sputum, urin, feses, dan kalau perlu
sumsum tulang.13 cairan serebrospinalis. Bila dicurigai terdapat sepsis
dapat diberikan antibiotik spektrum luas dengan dosis
tinggi secara intravena dan kalau penyebab demam
Masalah tata laksana anemia aplastik dipastikan bakteni terapi dilanjutkan sampai 10-14
hari atau sampai hasil kultur negatif.12 Bila demam
Berdasarkan patofisiologi penyakit ini, pendekatan menetap hingga 48 jam setelah diberikan antibiotik
terapi anemia aplastik terdiri dari tata laksana suportif secara empiris dapat diberikan anti jamur.15,16
yang ditujukan untuk mengatasi keadaan pansitopenia Pada tata laksana anemia aplastik, yang tidak kalah
yang ditimbulkannya, penggantian stem cell dengan penting adalah penghindaran dari bahan-bahan fisika
transplantasi sumsum-tulang atau penekanan proses maupun kimiawi, termasuk obat-obatan yang
imunologis yang terjadi dengan menggunakan obat- mungkin menjadi penyebab. Bila zat-zat kimia atau
obat imunosupresan.2,5 fisika yang bersifat toksik itu ditemukan dan masih
terdapat dalam tubuh, harus diusahakan untuk
mengeluarkannya walaupun hal ini kadang tidak dapat
Tata laksana suportif dilakukan.4,5,13
28
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
Penggunaan androgen tunggal sebagai terapi anemia cepat akan mengurangi limfosit dalam sirkulasi
aplastik ternyata tidak meningkatkan angka kesintasan sehingga berkurang 10%, dan ketika limfosit total
pada pasien. Penelitian yang dilakukan di Amerika kembali normal berarti limfosit T aktif jumlahnya
Serikat, androgen sebagai tambahan terapi antitymocyte berkurang. Sediaan ALG invitro merangsang proliferasi
globulin (ATG) juga tidak menunjukkan keuntungan, sel T dan mempromosikan sekresi beberapa faktor
sedangkan penelitian yang dilakukan di Eropa pertumbuhan. 4,11,17 Antilimfosit globulin dapat
menunjukkan androgen hanya meningkatkan respons diberikan dengan dosis 40 mg/kg berat badan /hari
hematologi tetapi tidak meningkatkan angka ke- selama 12 jam dilanjutkan dengan infus yang
sintasan.2 Terapi androgen pada pasien anemia aplastik dikombinasikan dengan metilprednisolon 1mg/kg
yang gagal dengan terapi imunosupresan mungkin berat badan /hari intravena selama 4 hari. Dapat juga
berguna, meskipun berbahaya. Preparat androgen yang diberikan dosis 20mg/kg berat badan /hari selama 4-6
sering digunakan adalah metil testosteron, testosteron jam dengan infus intravena selama 8 hari berturut-
enantat, testosteron propionat, oksimetolon dan turut yang dikombinasikan dengan prednison 40mg/
etiokolanolon. Dosis yang digunakan adalah 2-5 mg/ m2/hari selama 5 hari dimulai pada hari terakhir
kg berat badan/minggu, secara intramuskular. Dosis pemberian ALG. ALG dapat menyebabkan perasaan
nandrolon dekanoat diberikan 5 mg/kg berat badan / panas dingin, kemerahan, trombositopenia dan serum
minggu.11,12 Efek samping yang dapat timbul dari sickness. Keberhasilan terapi menggunakan ALG
pemberian preparat androgen ini seperti kolestasis, tunggal sekitar 50%.5
hepatomegali, tumor hepar, maskulinisasi, kebotakan,
dan pembesaran alat kelamin. Pasien dengan terapi Antitymocyt Globulin (ATG)
androgen sebaiknya dilakukan pemeriksaan fungsi hati
secara berkala, pemeriksaan ultrasonografi hati setiap Antitymocyt Globulin menghambat mediasi respons
tahun, dan pemeriksaan usia tulang per tahun.4,15 imun dengan mengubah fungsi sel T atau menghilang-
kan sel reaktif antigen. Dosis yang diberikan 100-
200mg/kg berat badan intravena. Kontraindikasi ATG
Imunosupresan adalah reaksi hipersensitivitas, keadaan leukopenia dan
atau trombositopenia.17 Penelitian yang membanding-
Metilprednisolon kan hasil akhir antara tata laksana anemia aplastik
dengan ATG dan transplantasi sumsum tulang (TST)
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa metilpred- dilaporkan bahwa pada 155 pasien anemia aplastik
nisolon dosis rendah 2-4 mg/kg berat badan /hari, dewasa yang diterapi dengan TST lebih baik
dapat digunakan untuk mengurangi perdarahan dan dibandingkan dengan penggunaan ATG tunggal sesuai
gejala serum sickness. Metilprednisolon dosis tinggi protokol terbaru.18 The European blood and marrow
memberikan respons pengobatan yang baik sampai transplant severe anemia aplastic working party
40%.4,17 Dosis metilprednisolon adalah 5mg/kg/ berat melakukan penelitian pada pasien anemia aplastik
badan secara intravena selama 8 hari kemudian tidak berat, yang diberikan terapi imunosupresan.
dilakukan tappering dengan dosis 1mg/kg berat badan Disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi ATG dan
/hari selama 9-14 hari, lalu tappering selama 15-29 hari. siklosporin A lebih baik daripada siklosporin A tunggal
Pemakaian kortikosteroid dibatasi pada keadaan dalam kelompok respons hematologi, kualitas respons
antilimfosit globulin tidak tersedia atau terlalu mahal. dan kematian awal.19
Efek samping antara lain ulkus peptikum, edem,
hiperglikemia, dan osteonekrosis.17 Siklosporin A (Cs A)
29
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
badan /hari peroral selama 14 hari dilanjutkan dengan penyakit klonal. Dari penelitian, penggunaan
dosis 15 mg/kg berat badan /hari pada anak-anak dan recombinant human granulocyte-macrophage stimulating
12 mg/kg/hari pada dewasa. Dosis kemudian factor (GM-CSF) dengan dosis 8-32 ug/kg/hari
dipertahankan pada kadar 200-500ug/L untuk intravena yang dikombinasikan dengan siklosponin A
menghindari efek toksik. Bila ditemukan efek toksik, dan ALG dapat meningkatkan jumlah sel-sel darah di
terapi dihentikan 1-4 hari untuk kemudian dilanjutkan perifer maupun di sumsum tulang. Keadaan ini bersifat
dengan dosis yang lebih rendah. Respons terapi dengan sementara atau menetap yang ditandai dengan respon
siklosporin tunggal hanya sekitar 25%. Kombinasi klinis terhadap infeksi. Pasien dengan jumlah
siklosporin dengan ATG meningkatkan kecepatan granulosit awal lebih banyak memberikan respon terapi
remisi sistem hematopoetik sekitar 70%.4,12 yang lebih baik, diduga karena meningkatnya cadangan
sel prekursor mieloid di sumsum tulang. Jangan
Siklofosfamid (CPA) diberikan setelah 24 jam pemberian sitostatik karena
dapat meningkatkan sensitivitas.2,17
Penggunaan siklofosfamid sebagai terapi anemia Dapat juga diberikan recombinat human granulocyte
aplastik, dimulai pada saat penggunaan siklofospamid colony stimulating factor (G-CSF) yang dapat meng-
sebagai persiapan transplantasi sumsum tulang. 4 aktifkan dan menstimulasi produksi, stimulasi, migrasi
Siklofosfamid (CPA) adalah zat kimia yang berkaitan dan sitotoksisitas dan neutrofil. Dosis yang dapat
dengan nitrogen mustard. Sebagai agen alkali CPA diberikan 5ug/kg berat badan /hari subkutan. Efek
terlibat dalam cross-link DNA yang mungkin samping yang dapat terjadi, risiko untuk berkembang
berhubungan dengan pertumbuhan sel normal dan menjadi sindrom mielodisplastik atau leukemia
neoplasma.17 Sejumlah peneliti menyatakan dosis mieloid akut. Human IL-3 dengan dosis sampai 1000
terapi yang diberikan adalah 50mg/kg berat badan / ug/m2/hari juga dapat merangsang aktivitas sistem
hari selama 4 hari berturut-turut. Tetapi perlu diingat hematopoetik bila diberikan bersama faktor pertum-
dosis tinggi yang diberikan akan meningkatkan efek buhan yang lain. Faktor pertumbuhan ini merupakan
tosik yang serius dan efek terapi yang ditimbulkan tidak terapi tambahan pada anemia aplastik yang dengan
lebih baik dibandingkan dengan terapi kombinasi.20 infeksi, dan berguna pada pasien anemia aplastik berat
Penelitian yang dilakukan terhadap 10 pasien anemia karena stem cell pada sumsum tulang yang sangat
aplastik berat dengan CPA 45mg/kg berat badan /hari kurang.2,12,17 Penelitian yang mempelajari efek GM-
selama 4 hari, memberikan hasil lebih efektif CSF, IL-3, IL-6, dan G-CSF didapatkan G-CSF
dibandingkan dengan imunosupresan konvensional mempunyai efek yang paling baik dalam memperbaiki
lainnya, dalam hal memperbaiki hematopoesis normal respons hematopoesis.22
dan pencegahan relaps atau kelainan-kelainan klonal
sekunder, meskipun tanpa dilakukan TST.21 Penelitian
yang dilakukan terhadap 19 pasien yang diberikan Terapi obat kombinasi
CPA dengan dosis 50 mg/kg berat badan /hari selama
4 hari didapatkan hasil terapi CPA dosis tinggi tanpa Kombinasi obat-obat imunosupresan pada terapi
TST membuat remisi bebas pada pasien anemia pasien anemia aplastik hasilnya Iebih memuaskan
aplastik berat. Penelitian ini dilakukan pada pasien dibandingkan dengan imunosupresan tunggal.
yang tidak dapat dilakukan transplantasi sumsum Kombinasi ALG, metilprednisolon dan siklosporin A
tulang.20 menghasilkan remisi parsial atau total sebesar 65%.5,23
Kombinasi lain antara ATG, siklosporin A dan G-CSF
dilaporkan memberikan respon hematopoetik yang
Faktor-faktor pertumbuhan hemato- memuaskan dengan penurunan angka kematian.
poetik (growth factors) Penelitian yang dilakukan Stephen Rosenfeld dkk,
dengan metode kohort pada 122 pasien yang diberikan
Dari beberapa penelitian, pemberian cytokines dapat 40 mg/kg berat badan /hari dengan ATG selama 4
menyebabkan perbaikan jumlah neutrofil dan juga hari dan 10-12 mg/kg berat badan /hari, siklosporin
meningkatkan angka kesintasan, meskipun jika A selama 6 bulan dan pemberian jangka pendek
digunakan berkepanjangan dapat meningkatkan risiko kortikosteroid didapatkan kurang lebih setengah dan
30
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
pasien anemia aplastik berat mempunyai waktu sembuh lebih besar, meskipun beberapa tahun setelah
penyembuhan yang lebih baik dengan hasil jangka TST mortalitasnya lebih tinggi dibandingkan populasi
panjang yang memuaskan.15,24 normal.29
Penelitian terbaru yang mengkombinasikan ATG Sulitnya mencari donor yang sesuai dengan pasien,
dengan siklosporin pada pasien anemia aplastik berat dapat diatasi dengan TST yang berasal dan cord blood;
didapatkan hasil peningkatan angka kesintasan 7 dan penelitian yang dilakukan terhadap 78 pasien yang
tahun yang memuaskan pada 55% kasus.32 Kom- mendapat TST cord blood dan donor yang related, dan
binasi ATG dan CsA merupakan terapi imuno- 65 pasien yang dilakukan TST dengan donor unrelated,
supresan lini pertama untuk pasien dengan anemia disimpulkan bahwa cord blood adalah altematif yang
aplastik berat.25,26 mungkin sebagai sumber sel induk untuk TST pada
anak-anak dan dewasa dengan kelainan hematologis
mayor, terutama jika donor dan recipient related.30
Transplantasi sumsum tulang (TST) Komplikasi TST yang paling sering terjadi adalah
GVHD, graft failure dan infeksi. Penelitian retrospektif
Transplantasi sumsum tulang pada kasus anemia yang dilakukan Min CK, dan kawan-kawan terhadap
aplastik berat pertama kali dilakukan pada tahun 1970. 40 pasien anemia aplastik yang dilakukan TST alogenik
Sayangnya hanya 25-30% pasien yang mendapatkan didapatkan insidens graft failure, GVHD akut, GVHD
donor yang diharapkan.2,5 Pengobatan anemia aplastik kronis masing-masing 22,5%, 12,8% and 23,1%.
dengan transplantasi sumsum tulang meningkatkan sedangkan 5% pasien mengalami pneumonia inter-
angka kesintasan sekitar 60-70%. Pasien berusia muda stisial dan 2,5% pneumonia.31
tanpa transfusi berulang mempunyai respon yang lebih
baik lagi sekitar 85-95% karena limfosit pasien tersebut
belum tersensitisasi oleh paparan antigen sebelum- Efek jangka panjang pada pengobatan
nya.4,11 Dari sebuah penelitian yang dilakukan pada anemia aplastik
1305 pasien didapatkan angka kesintasan 5 tahun
meningkat dan 48% ±7% pada tahun 1976-1980 Pengobatan anemia aplastik baik dengan TST maupun
menjadi 66%±6% pada tahun 1988-1992 (p<0,0001). dengan penggunaan imunosupresan menimbulkan
Risiko terjadinya graft-versus-host-disease (GVHD) dan efek jangka panjang pada pasien. Pasien yang mampu
pneumonia interstisial menurun tetapi risiko terjadinya bertahan hidup akan berisiko terkena keganasan.
penolakan jaringan transplan tidak.27 Penelitian lain Angka kejadian sindrom mielodisplasia dan leukemia
yang dilakukan terhadap 212 pasien anemia aplastik akut lebih tinggi dibandingkan dengan TST. (Tabel
didapatkan bahwa TST menyebabkan hematopoesis 1) Dari laporan penelitian-penelitian yang telah
menjadi normal dengan penyebab morbiditas dan dilakukan, dampak jangka panjang terapi anemia
mortalitas yang utama akibat GVHD kronik. 28 aplastik mempunyai risiko yang tinggi untuk terjadi
Penelitian yang dilakukan terhadap 6.691 pasien yang tumor padat, sindrom mielodisplastik dan leukemia
dilakukan TST alogenik temyata kemungkinan dapat akut setelah terapi TST dan imunosupresan.5,32
31
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
32
Sari Pediatri, Vol. 7, No. 1, Juni 2005
28. Deeg HJ, Leisenring W, Rainer S, Nimms D, Flower M, 31. Min CK, Kim DW, Lee JW, Han CW, Min WS, Kim
Sandrers J. Long-term outcome after marrow transplanta- CC. Hematopoetic stem cell transplantation og high risk
tion for severe aplastic anemia. Blood 1998;91:3637-45. adult patient with severe anemia aplastic; reduction of
29. Socie G, Stone JV, Wingard JR. long-term survival and graft failure by enhanching stem cell dose. Haematologica
late deaths after allogeneic bone marrow transplanta- 2001;86:303-10.
tion. N engl J Med 1991;341:14-21. 32. Socie G, Henry-Amar M, Bacigalupo A, Hows J,
30. Gluckmann E, Rocha V, Boyer-Chammard A. Outcome Tichelli A, Ljungman P. malignant tumors occurring
of cord-blood transplantation from related and unre- after treatment of aplastic anemia. N engl J Med 1993;
lated donors. N engl J Med 1997; 337:373-81. 329:1152-7.
33