Anda di halaman 1dari 8

PREDIKTOR KLINIS BAGI PROGNOSIS MIASTENIA GRAVIS

ABSTRAK

Latar belakang: prediktor klinis bagi relaps miastenia gravis dan generalisasi sekunder
miastenia gravis okular dalam 2 tahun pertama setelah onset penyakit masih belum sepenuhnya
diketahui. Studi ini bertujuan untuk menginvestigasi prediktor klinis bagi prognosis miastenia
gravis.

Metode: 83 pasien dengan miastenia gravis diikutsertakan dalam studi ini. Karakteristik dasar
dianalisis sebagai predictor.

Hasil: relaps miastenia gravis muncul dan berkembang pada 26 pasien (34%). Generalisasi
berkembang pada 34 pasien miastenia gravis okular (85%). Penyakit autoimun lain didapatkan
lebih umum terjadi pada relaps miastenia gravis (p = 0.012). Terdapat lebih banyak pasien onset
lambat pada kelompok generalisasi sekunder (p = 0.021). Pasien miastenia gravis okular dengan
hyperplasia timus mengalami perkembangan penyakit yang lebih cepat dibandingkan dengan
pasien dengan patologi timus lainnya (p = 0.027). Gejala onset tunggal dari miastenia gravis
okular seperti ptosis atau diplopia memprediksikan progresi awal (p = 0.027). Efek terapi
glukokortikoid, piridostigmin, timektomi, IVIG, dan obat-obat imunosupresif tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok relaps dan kelompok non-relaps. Outcome terapi
juga menunjukkan tidak adanya perbedaan antara OMG tunggal dan kelompok MG general
sekunder.

Kesimpulan: Adanya penyakit autoimun lain dapat menjadi predictor potensial bagi relaps
miastenia gravis. Baik ptosis ataupun diplopia, juga hiperplasia timus dapat memprediksi
generalisasi dalam 6 bulan pertama.

Kata kunci: miastenia gravis, prognosis, okular, relaps

LATAR BELAKANG

Miastenia gravis (MG) merupakan kelainan autoimun yang mentarget neuromuscular junction
dengan anti-acetylcholine receptor antibodies (AChR-Ab). Gejala okular terdapat pada 40-50%
dari pasien MG dan ocular myasthenia gravis (OMG) berkembang menjadi secondary
generalized myasthenia gravis (SGMG) pada 50-80% kasus dalam tahun pertama atau kedua.
Studi menunjukkan bahwa onset usia lebih tua, tingginya titer AChR-Ab, dan timoma dapat
meningkatkan risiko generalisasi sekunder. Terapi lebih awal dengan menggunakan obat-obat
imunosupresif seperti kortikosteroid dan atau azathioprine, menunjukkan kemungkinan reduksi
risiko generalisasi sekunder.

Perjalanan klinis dari MG meliputi remisi, relaps, eksaserbasi, dan kematian. Sekitar 38% pasien
MG mengalami remisi. Sebuah studi mendemonstrasikan bahwa timektomi lebih awal dan
pemberian prednisolon lebih sering terlihat pada kasus dengan remisi sempurna dibandingkan
dengan pasien OMG yang relaps. Antibodi Anti-Kv1.4 merupakan faktor independen yang
berguna untuk memprediksi relaps MG. Waktu diagnosis setelah onset dan usia pada saat onset
(<40 tahun) menjadi faktor prediktif remisi. Jenis kelamin bukan merupakan faktor prediktif
MG. Namun, nilai prognostic dari timoma pada relaps MG masih belum meyakinkan. Selain itu,
hanya sedikit perhatian yang diberikan pada efek dari penyakit autoimun lain dan gejala awal
OMG pada saat onset penyakit seperti ptosis pada salah satu atau kedua mata, dan kejadian
ptosis dan diplopia baik salah satu maupun keduanya pada relaps MG dan OMG general
sekunder. Studi ini bertujuan untuk mengeksplorasi peran dari karakteristik klinis dasar dalam
memprediksi relaps MG dan OMG general sekunder.

METODE

Pasien

Studi ini merupakan studi retrospektif. Semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini telah
diperiksa di Departemen Neurologi Rumah Sakit Beijing Shijitan, Capital Medical University
antara Januari 2002 dan Oktober 2014. Diagnosis MG ditegakkan berdasarkan kombinasi dari
kriteria diagnosis klinik dan laboratorik. Kriteria inklusi meliputi kelemahan otot yang
berfluktuasi (hilang timbul) dan satu atau lebih kriteria berikut: 1) respon positif terhadap
piridostigmin; 2) penurunan amplitudo >10% pada potensial aksi otot gabungan dalam stimulasi
saraf yang dilakukan secara berulang; 3) peningkatan jitter pada single-fiber electromyography
(SFEMG); dan 4) hasil pengujian kadar AChR-Ab positif. Pasien yang sedang dalam masa
kehamilan, kegagalan fungsi jantung, pari, atau ginjal dieksklusikan. Studi ini telah disetujui oleh
komite etik dari Rumah Sakit Beijing Shijitan, Capital Medical University, dan informed consent
tertulis telah didapatkan dari semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini.

Tidak ada kriteria terpadu untuk diagnosis relaps MG. Dalam penelitian ini, relaps MG
didiagnosis dengan munculnya kembali gejala dan tanda adanya kelemahan otot ekstra okuler,
faring, leher, pernafasan, aksial atau ekstremitas. Gejala dan tanda yang muncul kembali harus
berlangsung lebih dari 24 jam. Serta, durasi antara relaps MG dan remisi terakhir harus lebih dari
30 hari. Berdasarkan kondisi tersebut, pasien MG dikategorikan menjadi dua kelompok:
kelompok relaps dan kelompok non relaps.

Kriteria klasifikasi klinis dari Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) digunakan
untuk menentukan tingkat keparahan penyakit. Pasien MG yang diikutsertakan dibagi menjadi
MGFA Kelas I (OMG) dan MGFA Kelas II-V (GMG) sesuai dengan gejala pada onset penyakit.
Pasien OMG dibagi lagi menjadi dua subkelompok berdasarkan generalisasi setelah dua tahun
onset penyakit. Subkelompok pertama tetap berbentuk okular (OMG-R) dan subkelompok kedua
adalah yang telah berkembang menjadi MG general sekunder (SGMG). Pasien SGMG juga
dibagi menjadi dua sub kelompok berdasarkan durasi penyakit antara waktu generalisasi
sekunder dan saat onset gejala pertama kelompok OMG: ≤ 6 bulan dan kelompok 7-24 bulan.
Selain itu, pasien SGMG juga dikelompokkan menjadi tiga sub kelompok termasuk kelompok
ekstremitas, kelompok bulbar, serta kelompok ekstremitas dan bulbar sesuai dengan gejala
umum yang pertama.

Antibodi anti-AChR diukur dengan radioimmunoassay di laboratorium neuroimmunologi


Rumah Sakit Peking Union Medical College. Hasil dengan nilai lebih besar dari 2.966 nmol/L
dianggap abnormal. Diagnosis hiperplasia timus atau timoma didasarkan pada hasil CT scan.
73,5% pasien yang menjalani timektomi (n = 61) telah memiliki hasil pemeriksaan histologi
timus. Penyakit tiroid autoimun seperti Graves' disease dan penyakit tiroid dengan antibodi
positif, didiagnosis berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan laboratorium termasuk kadar
tiroksin serum, thyroid stimulating hormone serum, antibodi peroksidase tiroid, dan tingkat
antibodi tiroglobulin. Diagnosis artritis rematoid didasarkan pada pedoman dari American
College of Rheumatology (ACR).

Prediktor klinis
Usia, jenis kelamin, kelainan timus, penyakit autoimun dan gejala onset penyakit dipilih sebagai
prediktor klinis potensial untuk prognosis MG. Prediktor klinis potensial ini dibandingkan antara
kelompok MG yang relaps dan non-relaps. Selain itu, mereka juga dibandingkan antara OMG
murni dan kelompok MG general sekunder. Selanjutnya, kami membandingkan efek obat
termasuk glukokortikoid, piridostigmin, timektomi, IVIG, dan obat imunosupresif seperti
azatioprin, mycophenolate mofetil, siklosporin A, tacrolimus, metotreksat, siklofosfamid antara
kelompok MG yang relaps dan yang tidak relaps. Efek pengobatan juga dibandingkan antara
OMG tunggal dan kelompok MG general sekunder.

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS 22 (IBM, New York).
Variabel kategori dianalisis dengan menggunakan chi-square dan Fisher exact test. Variabel
kontinyu dianalisis dengan matriks korelasi. Analisis regresi logistik multivariabel digunakan
untuk melakukan koreksi. P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

HASIL

Prediktor MG relaps

Delapan puluh tiga pasien memenuhi kriteria inklusi. Ada 45 pasien wanita dan 38 pasien laki-
laki, dengan usia rata-rata 39,8 ± 20,3 tahun (dari 4 sampai 74 tahun). Lima puluh sembilan
pasien datang dengan tanda dan gejala okular (OMG) pada onset penyakit dan 24 pasien datang
dengan gejala umum (GMG) saat onset penyakit. Pasien-pasien ini dibagi menjadi dua
kelompok: kelompok MG yang relaps (RMG, n = 26) dan kelompok MG yang tidak relaps
(NRMG, n = 51) berdasarkan prognosis setelah dua tahun timbulnya penyakit. Sayangnya,
informasi dari enam pasien apakah relaps atau tidak relaps tidak tersedia. Faktor klinis awal yang
terkait dengan relaps MG diperiksa dengan uji exact fisher atau analisis Chi-square. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan jenis kelamin, kelainan timus, usia, dan
gejala awal pada onset penyakit antara kedua kelompok, namun penyakit autoimun lainnya
seperti penyakit Graves dan artritis rematoid lebih sering diamati pada kelompok RMG daripada
kelompok NRMG (P = 0,012). Hasil pengobatan termasuk glukokortikoid, piridostigmin,
thymectomy, IVIG, obat imunosupresif tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
kelompok relaps dan non-relaps. Gambaran klinis umum dari pasien RMG dan NRMG
tercantum dalam Tabel 1.

Selain itu, 26 pasien MG yang relaps dibagi lagi menjadi tiga kelompok (kelompok ≤6 bulan,
kelompok 7-12 bulan, dan > kelompok 12 bulan) berdasarkan durasi antara waktu relaps dan
waktu onset gejala pertama MG. Sebelas pasien relaps dalam 6 bulan pertama setelah onset
penyakit. Enam pasien relaps pada 7-12 bulan setelah onset penyakit, dan 9 pasien
dikelompokkan menjadi kelompok >12 bulan. Fisher exact test atau Chi-square analysis
digunakan untuk mengevaluasi hubungan karakteristik dasar meliputi jenis kelamin, usia pada
saat onset penyakit, gejala awal onset penyakit, kelainan timus, dan penyakit autoimun lainnya
dengan waktu relaps MG. Kami menemukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik pada ciri klinis yang disebutkan di atas yang diamati di antara ketiga kelompok tersebut.

Prediktor OMG berkembang menjadi GMG

Lima puluh sembilan pasien OMG diikutsertakan dalam penelitian ini, di mana informasi
generalisasi kedua tersedia pada 40 pasien OMG. Di antara 40 pasien dengan manifestasi okular
awal murni pada onset penyakit, 6 (15%) pasien tetap OMG murni (OMG-R) selama dua tahun
pertama setelah onset penyakit, sementara 34 (85%) pasien berlanjut ke MG umum sekunder
(SGMG). Usia onset penyakit secara signifikan lebih tua pada kelompok SGMG dibandingkan
dengan kelompok OMG-R (p = 0,021). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam hal jenis kelamin, gejala awal onset penyakit, kelainan timus dan penyakit autoimun
antara kelompok OMG-R dan SGMG. Hasil pengobatan glukokortikoid, piridostigmin,
timektomi, IVIG, dan obat imunosupresif juga tidak menunjukkan perbedaan antara OMG murni
dan kelompok generalisasi sekunder. Gambaran klinis dasar tercantum pada Tabel 2.

Sebagai gejala pertama awitan, ptosis atau diplopia lebih sering terjadi pada kelompok 6 bulan
dibandingkan dengan kelompok 7-24 bulan (71,4% vs 16,7%), sementara adanya ptosis dan
diplopia secara bersamaan lebih sering terjadi pada kelompok 7-24 bulan dibandingkan dengan
kelompok 6 bulan (83,3% vs 28,6%). Gejala awal onset penyakit menunjukkan perbedaan yang
signifikan secara statistik antara kelompok 6 bulan dan subkelompok 7-24 bulan (p = 0,027,
fisher exact test). Kelainan timus dan gejala awal onset OMG adalah fitur yang berguna untuk
memprediksi waktu pengembangan generalisasi sekunder. Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam hal jenis kelamin, usia gejala dan penyakit autoimun lainnya antara kedua sub
kelompok.

Lebih lanjut, kecuali 7 pasien SGMG yang gejala awal dari informasi generalisasi tidak tersedia,
27 pasien SGMG lainnya dibagi menjadi tiga subkelompok sesuai dengan munculnya gejala
generalisasi pertama. Ketiga kelompok ini adalah kelompok ekstremitas, kelompok bulbar, dan
gabungan kelompok bulbar dan kelompok anggota badan. Karakteristik awal pasien di ketiga sub
kelompok ini tidak menunjukkan perbedaan statistik.

DISKUSI

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi faktor risiko yang dapat memprediksi
relaps MG dan generalisasi sekunder OMG. Analisis menunjukkan bahwa hanya 33,8% pasien
MG yang relaps dan 85,0% pasien dengan onset OMG berkembang menjadi SGMG. Penyakit
autoimun yang terjadi secara bersamaan diamati lebih sering terjadi pada pasien RMG (73,3%)
dibandingkan pasien NRMG (18,6%). Terdapatnya penyakit autoimun yang terjadi bersamaan
dengan MG diidentifikasi sebagai faktor risiko yang signifikan untuk relaps MG. Usia pasien
OMG yang lebih tua (> 40 tahun) pada onset penyakit dapat memprediksi perkembangan
SGMG. Hiperplasia timus dan gejala awal ptosis atau diplopia dapat menjadi indikator
generalisasi dalam enam bulan pertama. Terdapatnya ptosis dan diplopia merupakan prediktor
yang berguna untuk generalisasi dalam 7-24 bulan setelah onset OMG.

Sebelumnya banyak penelitian telah membahas prediktor relaps pada pasien MG. Shigeaki
Suzuki et al. melaporkan bahwa pasien MG dengan antibodi anti-KV1.4 sering mengalami relaps
MG dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki antibodi anti-KV1.4. Nobuo Wakata et
al. menemukan bahwa hiperplasia timus lebih sering terjadi pada kasus relaps, dan timektomi
lebih awal atau pemberian prednisolon dapat menyebabkan berkurangnya tingkat relaps pada
pasien MG. Namun, keterbatasan penelitian ini adalah bahwa hanya pasien GMG yang
disertakan dan hanya kemunculan gejala okular yang dianggap sebagai gejala relaps. Selain itu,
penelitian sebelumnya mengabaikan peran penyakit autoimun pada relaps MG. Hasil kami
menunjukkan bukti kuat bahwa penyakit autoimun lainnya dapat digunakan untuk memprediksi
secara akurat terjadinya relaps MG.
Dalam penelitian ini, 85% pasien OMG mengalami generalisasi kedua. Tingkat generalisasi
lebih tinggi daripada pada kasus penelitian lain yang telah dilaporkan sebelumnya. Perbedaan ini
mungkin terkait dengan terlambatnya timektomi atau pengobatan imunosupresif lainnya dalam
penelitian kami. Usia yang lebih tua pada saat onset penyakit ditemukan sebagai satu-satunya
faktor yang dapat memprediksi generalisasi kedua OMG secara akurat. Beberapa penelitian
melaporkan bahwa imunoterapi mengurangi risiko generalisasi dan antibodi AChR, dan timoma
prediktif terhadap berkembangnya generalisasi sekunder. Studi kami juga menunjukkan bahwa
timoma dan penyakit autoimun lebih sering terjadi pada pasien SGMG daripada pasien OMG-R.
Namun, perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Ini mungkin karena terbatasnya jumlah
pasien MG pada penelitian ini. Selain itu, hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa fenotip
klinis dan hiperplasia timus yang berbeda menentukan waktu saat berkembangnya generalisasi
kedua OMG. Sepengetahuan kami, ini adalah pertama kalinya hubungan ptosis dan diplopia
dengan saat generalisasi OMG diselidiki.

Mekanisme yang mendasari relaps MG dan generalisasi kedua OMG masih belum jelas. Ini
mungkin terkait dengan modifikasi sistem kekebalan tubuh oleh reseptor adrenergik β2 (β2-AR).
Β2-AR adalah protein G yang digabungkan dengan tujuh domain transmembran. Studi kami
sebelumnya mengimplikasikan bahwa homozigositas untuk gen Arg16 dari β2-AR dapat
memberi kerentanan terhadap MG. Selain itu, Arg16Gly ditemukan lebih umum pada pasien MG
yang juga menderita penyakit autoimun lainnya dibandingkan mereka yang tidak memiliki
penyakit autoimun lainnya. Hasil penelitian kami saat ini menunjukkan bahwa penyakit
autoimun yang terjadi bersamaan dengan MG adalah faktor risiko yang signifikan untuk relaps
MG [19]. Oleh karena itu, polimorfisme gen β2-AR dapat menyebabkan relaps MG.

Selain itu, β2-AR juga berperan dalam prognosis OMG. Penelitian kami sebelumnya
menunjukkan bahwa homozigositas untuk Arg16 terutama berhubungan dengan patogenesis
onset akhir MG. [17] Kami juga menemukan bahwa genotipe yang berbeda pada posisi 27 dari
β2-AR terkait dengan patologi timus yang berbeda pada MG [20]. Hasil menunjukkan bahwa
usia akhir onset penyakit dan hiperplasia timus dapat memprediksi generalisasi sekunder dan
waktu generalisasi OMG. Oleh karena itu, kami menduga bahwa polimorfisme gen β2-AR dapat
menyebabkan generalisasi kedua OMG. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai hal ini
di masa depan.
Perlu diperhatikan bahwa penelitian ini merupakan analisis retrospektif yang dilakukan di satu
rumah sakit dan hanya memeriksa faktor klinis yang dapat menyebabkan relaps MG dan
generalisasi OMG kedua. Meskipun efek pengobatan seperti glukokortikoid, obat imunosupresif,
piridostigmin, timektomi dan IVIG antara kelompok tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan, penelitian selanjutnya memerlukan fokus lebih lanjut pada pengobatan termasuk
timektomi dan juga terapi imunosupresif dan hasil laboratorium seperti kadar antibodi serum
yang berbeda pada prognosis MG untuk menjelaskan patogenesis prognosis MG.

KESIMPULAN

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa penyakit autoimun lainnya adalah faktor
risiko yang dapat menyebabkan relaps MG. Usia pada saat onset penyakit merupakan prediktor
yang signifikan bagi generalisasi OMG. Hiperplasia timus dan ptosis atau diplopia dapat
memprediksi generalisasi awal OMG.