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Artículo Original

Dosificación de fármacos en Geriatría


David García González1, Ana Martin-Suarez1,2, M. Victoria Calvo Hernández1,2,3, Juan F. Macías Núñez1,3.

1
Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL)
2
Dpto. de Ciencias Farmacéuticas. Universidad de Salamanca
3
Servicio de Farmacia y 3Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Salamanca

1. Introducción 2. Características de la población geriátrica que


La individualización de la medicación requiere iden- alteran las necesidades de dosificación
tificar las numerosas causas de variabilidad en la res- Los cambios en la composición del organismo y en
puesta, que pueden depender del medicamento, del la funcionalidad de órganos producidos por el enve-
paciente o de su situación clínica. La dosificación inicial jecimiento tienen gran influencia en los principales
basada en parámetros farmacocinéticos de poblacio- procesos farmacocinéticos: absorción, distribución,
nes específicas, la monitorización de las concentracio- metabolismo y excreción (2,3,5,6,7), como se muestra en
nes de fármaco en fluidos biológicos, la monitorización la figura 1.
de la respuesta o las estrategias farmacogenéticas,
permiten adaptar la posología a las características es-
pecíficas de cada paciente, reduciendo la variabilidad
en la exposición sistémica a los fármacos (1).
En la práctica clínica, se han identificado poblacio-
nes de pacientes caracterizadas por una mayor varia-
bilidad farmacocinética (diferencias en los procesos
de absorción, distribución, metabolismo o excreción)
y farmacodinámica (variaciones en el número o sensi-
bilidad de receptores, en vías de señalización o en la
respuesta celular), que requieren criterios específicos
de dosificación. Una de estas poblaciones especiales
son los pacientes geriátricos (2).
El envejecimiento produce cambios progresivos en
Figura 1. Capacidad funcional acorde a la edad de los órganos responsables del
la composición del organismo y en la funcionalidad de metabolismo y eliminación de digoxina en los procesos del ADME.
órganos y sistemas que se reflejan con muy distinta
extensión en individuos de una misma edad, haciendo
que no se puedan tratar como una población homo- Cuando un fármaco se administra por vía oral puede
génea y sea complejo optimizar los tratamientos. Los sufrir procesos de disolución, absorción (difusión pasi-
pacientes ancianos con co-morbilidades se excluyen va o mediada por transportadores como la P-glicopro-
habitualmente de los ensayos clínicos, por lo que es teína) y biotransformación en el tracto gastrointestinal
difícil disponer de guías de práctica clínica basadas en o en el hígado (efecto de primer paso hepático) antes
evidencias científicas . (3)
de alcanzar la circulación sistémica. La fracción del fár-
Los pacientes geriátricos son más propensos a ex- maco administrado que alcanza la circulación sistémi-
perimentar reacciones adversas a los medicamentos, ca (biodisponibilidad) puede por tanto estar afectada
que suelen ser más graves que en los pacientes más por muchos factores. Algunos de ellos se modifican
jóvenes. No está claro si las diferencias en la farmacoci- con el envejecimiento, que reduce la motilidad gas-
nética y farmacodinámica se deben a los cambios fisio- trointestinal, el flujo sanguíneo o la superficie intesti-
lógicos relacionados con la edad, a la alta incidencia de nal y aumenta el pH gástrico. Sin embargo, los cambios
comorbilidades, o a los tratamientos concomitantes. en la absorción no suelen tener gran relevancia clínica,
Sin embargo, teniendo en cuenta las modificaciones siendo los procesos de distribución y eliminación de
farmacocinéticas se pueden prevenir muchos efectos los fármacos los que se encuentran más alterados en
adversos en esta población (3,4). los pacientes geriátricos.

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El envejecimiento se asocia a una pérdida de masa de extracción hepática, aumentando su semivida(5). Los
muscular y ósea, que se compensa en términos de fármacos con alta tasa de extracción hepática adminis-
peso corporal con un aumento en la masa de tejido adi- trados por vía oral, pueden mostrar un aumento en su
poso (del 20 al 40%) y con un descenso del 10-15% en el biodisponibilidad al disminuir el metabolismo presisté-
agua corporal (3). En consecuencia, para medicamentos mico, debido a que se reduce el efecto de primer paso
liposolubles, como la mayoría de psicofármacos, au- a través del hígado. Se han encontrado aumentos signi-
menta el volumen aparente de distribución (Vd) y se ficativos de la biodisponibilidad de nifedipino, labetalol
incrementa la semivida de eliminación (t1/2). Aumenta y verapamil en la población geriátrica. El aumento en
por todo ello el riesgo de una excesiva acumulación del las concentraciones sanguíneas de fármaco tiene ma-
fármaco, aunque las concentraciones iniciales no sean yor relevancia clínica para fármacos con elevado efecto
elevadas. Por ejemplo, se han descrito en pacientes de de primer paso y baja biodisponibilidad (7).
80 años valores de semivida de diazepan 4 veces su- Las enzimas implicadas en la biotransformación mues-
periores a los encontrados en individuos de 20 años(7). tran una sensibilidad diferente al proceso de envejeci-
Por el contrario, para medicamentos hidrosolubles, miento, de modo que los efectos concretos para cada
como la mayoría de antibióticos, o para digoxina que fármaco son difíciles de predecir. Parece que el enve-
se une extensivamente al músculo esquelético, el des- jecimiento afecta más a las reacciones metabólicas en
censo en Vd reduce su margen de seguridad, ya que fase I (oxidación, reducción e hidrólisis), especialmente
el incremento en las concentraciones séricas no puede disminuyen las de tipo oxidativo. Las reacciones en fase
ser contrarrestado con igual eficiencia que en un indi- II no parecen verse afectadas por ese proceso, aunque
viduo joven. existen excepciones notables en ambos casos.
Se han observado reducciones del 10-15% en la La capacidad de eliminación por procesos de bio-
concentración de albúmina plasmática en ancianos, transformación puede verse disminuida en los pacien-
que teóricamente incrementarían la fracción libre de tes geriátricos, pero no es posible generalizar dicha
fármacos con afinidad por esta proteína, pero estos afirmación ni tampoco establecer criterios fijos de do-
cambios no suelen presentar repercusión clínica (7). sificación en función de ello. Se ha sugerido, no obs-
Igualmente, la concentración de la alfa1-glicoproteína tante, que podrían reducirse en un 40% las dosis de los
puede encontrarse incrementada en ancianos, pero fármacos de alta extracción hepática y un 30% la de los
sin repercusiones importantes en la dosificación. Hay fármacos metabolizados por reacciones en fase I. No
que tener en cuenta que algunas enfermedades como parece necesario el ajuste de dosis en aquellos medica-
artritis, insuficiencia renal o hepática, síndrome coro- mentos cuyo metabolismo implique procesos de con-
nario agudo o cáncer pueden disminuir las concentra- jugación. Es preciso considerar, además, que en estos
ciones de albúmina, potenciando el efecto de la edad. pacientes es habitual la coexistencia de otros factores
Los procesos inflamatorios agudos o crónicos pueden patológicos o exógenos (interacciones, desnutrición,
incrementar también las concentraciones de alfa1-gli- cáncer, insuficiencia hepática, etc.) cuya influencia so-
coproteína. bre los distintos procesos cinéticos puede superar in-
Antes de su excreción final, la mayoría de los fárma- cluso al efecto de la edad. Así, en pacientes geriátricos
cos se biotransforman en metabolitos más polares y frágiles o con desnutrición, sobre todo de tipo protei-
más fáciles de excretar mediante reacciones metabó- co, el metabolismo, incluyendo las reacciones en fase
licas en fase I (citocromo P450 (CYP)) o en fase II (ace- II, puede verse notablemente disminuido respecto a
tilación, metilación, conjugación con glucorónido, glu- ancianos sanos o con un aporte nutricional adecuado.
tatión, sulfato o aminoácidos). La biotransformación El descenso en el flujo sanguíneo hepático secundario
de fármacos ocurre mayoritariamente en el hígado y a una insuficiencia cardíaca o al bloqueo beta-adrenér-
depende del flujo sanguíneo hepático, de la transferen- gico puede superponerse al efecto atribuido a la edad
cia de fármaco de sangre a hepatocitos y de la capaci- y afectar notablemente al aclaramiento hepático de
dad metabólica de los hepatocitos. Los cambios en la los fármacos de extracción elevada. Por otro lado, la
función hepática con la edad son responsables de una disminución en la capacidad del hígado para inactivar
parte importante de la variabilidad en la respuesta en- toxinas pueden contribuir a un estado proinflamatorio
contrada en la población geriátrica . (6)
y al desarrollo de fragilidad (1, 6).
Se ha demostrado un descenso significativo en el El envejecimiento fisiológico renal acorde a la edad,
flujo sanguíneo hepático (20-50%) y en el tamaño del se asocia a disminución de la masa renal (20-25%) jun-
hígado (20-30%), que pueden disminuir el aclaramien- to con esclerosis total o parcial del 20-30% de los glo-
to, especialmente de fármacos que presentan alta tasa mérulos y descenso en el número de nefronas intactas

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funcionantes, cuya repercusión funcional es disminu- tinina, reducción de la TFG, pérdidas de electrolitos,
ción de la capacidad funcional de algunas funciones retención de potasio, fragilidad tubular, etc.) modifican
tubulares e intersticiales y glomerulares. Es conocido la farmacocinética y farmacodinamia, incrementando
que la filtración glomerular se atenúa a un ritmo de en- el riesgo de padecer efectos adversos (12).
tre 0,8-1 ml/min/año a partir de los 30 años hasta los Está bien documentada la asociación entre el des-
70 que alcanza 1,05 ml/min/año. Si bien no es cierto censo de la TFG en pacientes geriátricos y el riesgo de
que existan enfermedades propias de la edad, no es toxicidad de los fármacos que se eliminan por vía renal.
menos cierto que enfermedades crónicas tales como Más del 50% de los medicamentos comercializados se
hipertensión, insuficiencia cardíaca, diabetes o enfer- eliminan por esta vía, dato indicativo de la magnitud
medades vasculares son más frecuentes en personas del problema de dosificación en la población de edad
ancianas y que bien ellas o sus tratamientos farmaco- avanzada. Si consideramos, además, la cronicidad de
lógicos pueden interferir negativamente el proceso de las patologías, el elevado número de medicamentos
filtración glomerular (7). Estos cambios disminuyen la prescritos y las numerosas posibilidades de interaccio-
eliminación tanto de fármacos hidrosolubles como de nes farmacológicas, se hace evidente la necesidad de
metabolitos de fármacos lipófilos, lo que implica ma- un ajuste posológico adecuado a las características del
yor riesgo de efectos adversos y la necesidad de indi- paciente. Para ello es necesario disponer de técnicas y
vidualizar los regímenes posológicos según la función métodos para la estimación fiable de la TFG como indi-
renal .
(8)
cador de la función renal. En pacientes de edad avan-
El descenso en la excreción renal con la edad es la zada existe un gran riesgo de desarrollar insuficiencia
alteración farmacocinética que ha sido más estudiada. renal crónica (IRC), por lo que es necesario conocer el
Se han publicado recomendaciones que proporcionan grado de función renal del paciente para la individuali-
pautas empíricas de dosificación de fármacos excre- zación posológica.
tados mayoritariamente por vía renal, aplicando a pa- Existe un consenso amplio en cuanto a la escasa va-
cientes geriátricos las consideraciones de pacientes en lidez de la creatinina sérica (Crs) como marcador úni-
situaciones de fallo renal moderado o grave (9). co del grado de función renal. En pacientes geriátricos
Las diferencias en la respuesta a los medicamentos es especialmente importante, dados los factores inhe-
observadas frecuentemente en pacientes geriátricos rentes a la edad, como es la composición corporal, co-
también pueden deberse a alteraciones farmacodi- morbilidades y deterioro del estado nutricional que fal-
námicas, por el progresivo deterioro de los sistemas sean la verdadera concentración de Crs. Además, se han
homeostáticos que supone el envejecimiento, por mo- descrito diferencias en el manejo renal de la creatinina
dificaciones en el número o en la sensibilidad de re- entre adultos jóvenes y mayores. La secreción tubular
ceptores o en las respuestas celulares tras la activación de creatinina se reduce en los adultos sanos de edad
del receptor. El resultado de estas modificaciones es avanzada, e incluso puede mostrar un patrón de reab-
muy difícil de predecir, pero debería tenerse en cuen- sorción tubular ligera, pudiendo ser 0,9 la relación entre
ta ya que aumentan el riesgo de efectos adversos en el aclaramiento de creatinina (Clcr) y la TFG real (11).
ancianos. El sistema nervioso central es especialmente Un problema clínico de índole práctica importante es
vulnerable en ancianos, presentando una mayor sen- la estimación del grado de función renal del paciente.
sibilidad a anestésicos, opioides, anticonvulsivantes, La manera ideal de obtenerlo es a través del aclara-
hipnótico-sedantes u otros psicotrópicos que deben miento renal de una sustancia que debe cumplir con
utilizarse con precaución, necesitándose en ocasiones las siguientes características: no tóxica, ser filtrada por
ajustes de dosis aunque no exista una alteración far- el glomérulo sin experimentar secreción ni reabsorción
macocinética .(1)
tubular, ni sufrir modificaciones durante el proceso de
excreción renal. La TFG real se calcula a partir de su
3. Función renal e individualización de la concentración en sangre y orina: TFG = (concentración
posología en pacientes geriátricos orina x Volumen de orina) / concentración suero.
La función renal se ve deteriorada en una gran parte El Clcr medido, práctica relativamente común, no
de la población geriátrica. Casi el 40% de los adultos de está exento de limitaciones: errores en la recogida de
edad superior a 70 años presentan una tasa de filtrado orina, sobreestimación del parámetro (10-20%) debido
glomerular (TFG) inferior a 60 mL/min/1,73 m2, sin nin- a que parte de la Cr en orina procede de su secreción
guna otra causa que el envejecimiento fisiológico (10,11). tubular y, especialmente en ancianos, interferencias
Los cambios fisiológicos renales secundarios al enve- de factores ajenos a la propia función renal tales como
jecimiento (disautonomía, reabsorción tubular de crea- escasa masa muscular, dieta baja en proteínas, enfer-

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medad hepática, obesidad, etc. Por ello, el “gold están- la TFGe, sin embargo existe el riesgo de sobrevalora-
dar” para medir la TFG consiste en utilizar un patrón de ción de la prevalencia de IRC (15)
. La utilización de CisC
referencia externo: inulina, iohexol, Cr-EDTA, que cum- no parece ser superior a la Crs para la estimación de
plen las características antes mencionadas. No obs- TFGe en pacientes ancianos con ClCr < 60 mL/min (11)
.
tante, este método no es útil en la práctica diaria y se Recientemente se ha demostrado la no superioridad
utiliza fundamentalmente con fines de investigación. de la CisC en el diagnóstico de IRC en pacientes octo-
Se han desarrollado diversas ecuaciones poblacio- genarios, la CisC confirmó el diagnóstico de IR en todos
nales que incorporan parámetros demográficos y clí- los pacientes que previamente fueron diagnosticados
nicos del paciente, tratando de compensar el efecto con fórmulas que utilizan Crs (16). La CisC no es un aná-
de aquellos factores que condicionan la concentración lisis incorporado de rutina en los laboratorios clínicos,
de creatinina independientemente de su eliminación en comparación con Crs su coste es elevado y, además,
renal. Las más conocidas y estudiadas son: Cockcroft- no está bien establecido el punto de corte para la inter-
Gault (CG), Modification of Diet in Renal Disease Study pretación. Por tanto, el análisis confirmatorio con CisC,
(MDRD) con dos versiones y Chronic Kidney Disease Epi- puede no estar muy justificado.
demiology Collaboration (CKD-EPI). En el año 2012 se de- Diversos estudios en los que se compara la TFG esti-
sarrollaron dos ecuaciones específicas para pacientes mada mediante ecuaciones con la TFG medida a través
de edad superior a 70 años, denominadas BIS (Berlin de un marcador exógeno coinciden en señalar la supe-
Initiative Study) con dos versiones: BIS1, que utiliza Crs, rioridad de las ecuaciones que utilizan la combinación
y BIS2 que utiliza Crs y cistatina C sérica (CisC) (13)
. Ese Crs-CisC sobre la utilización de Crs o CisC solas (13-15).
mismo año se validaron dos nuevas ecuaciones para Dada la elevada frecuencia de IRC en la población de
la estimación de la TFG (TFGe), basadas en los datos edad avanzada y sus repercusiones en la cinética de
del grupo CKD-EPI, que utilizan CisC y la combinación los medicamentos eliminados por esta vía, sería desea-
Crs- CisC (14). ble disponer de una ecuación validada para el cribado
Ninguna de las ecuaciones para la estimación de la de la IR en esta población. La TFG estimada mediante
TFG está libre de inconvenientes, no olvidando que to- estas ecuaciones puede servir para la detección y mo-
das ellas representan el valor medio de la población de nitorización de la enfermedad, evaluación de las com-
unas determinadas características, como edad, sexo, plicaciones y dosificación inicial de fármacos a fin de
raza y Crs. Por ello la TFGe es solamente una estimación evitar efectos tóxicos, pero no disponemos de la ecua-
de la función renal del paciente y no equivale al verda- ción ideal. A TFG < 30 mL/min los valores estimados
dero valor de filtrado glomerular. En pacientes de edad con Crs o CisC ofrecen poca seguridad y, además, estas
avanzada no disponemos de estudios con resultados ecuaciones no han sido validadas en la población ge-
concluyentes que permitan conocer el verdadero valor riátrica. En situaciones donde se necesite conocer con
clínico de estas ecuaciones poblacionales. En estos pa- seguridad la función renal del paciente se recomienda
cientes las ecuaciones CG y MDRD sobreestiman el va- medir el aclaramiento renal de iohexol o Cr-EDTA que
lor de TFG, debido fundamentalmente al descenso de pueden aportar información fiable.
Crs secundario a la sarcopenia. Las ecuaciones MFRD La pérdida progresiva de la capacidad funcional del
y CKD-EPI pueden sobreestimar significativamente el riñón asociada a la edad, las modificaciones farmaco-
ClCr, provocando efectos graves por sobredosificación cinéticas que ello conlleva y la mayor susceptibilidad
con dabigatran (10)
. de las personas mayores a los efectos farmacológicos
Ante la dependencia de la Crs del aumento de reab- de los medicamentos, hacen necesario estimar la TFG
sorción tubular que acompaña al proceso fisiológico de como paso previo a la prescripción en estos pacientes.
envejecimiento renal de disminución de productos del En contra de lo que pudiera parecer obvio, esta prácti-
metabolismo muscular o de la ingesta de proteínas ani- ca no está muy incorporada en la práctica clínica diaria,
males, se ha propuesto como marcador alternativo la por lo que diversos autores indican la conveniencia de
CisC que se produce en gran parte de las células del or- incluir la TFGe en los resultados del laboratorio clínico.
ganismo humano. La CisC presenta menor variabilidad A efectos de utilizar este dato para la dosificación de
inter e intraindividual que la Crs, sin embargo deter- fármacos resulta imprescindible conocer la utilidad y
minados factores también afectan a su concentración: limitaciones de estas ecuaciones dentro del contexto
tabaco, uso de corticoides, índice de masa muscular, clínico del paciente. En los últimos años algunos auto-
inflamación, proteinuria, diabetes y raza. En la po- res aconsejan desterrar la ecuación CG para estimar la
blación anciana la CisC se ha propuesto como mejor TFG (17), sin embargo, son más los investigadores que
marcador endógeno que la Crs para la estimación de recomiendan seguir utilizando esta ecuación (9,10,11,18)
.

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En nuestro laboratorio hemos comprobado que la la prescripción individualizada. Los métodos poblacio-
TFG estimada con las ecuaciones MDRD simplificada nales para la estimación de la TFG y aclaramiento del
y CG predice el aclaramiento de aminoglucósidos con fármaco son únicamente orientativos y nunca podrán
mayor seguridad que la ecuación CKD-EPI (datos no sustituir al juicio clínico. Siempre que sea posible, se
publicados). Dowling TC et al. (10) encontraron una tasa recomienda utilizar fármacos cuyas concentraciones
muy elevada de sobredosificación de los fármacos más séricas puedan ser monitorizadas (21).
prescritos cuando se utilizan ecuaciones como MDRD
o CKD-EPI. Otros recomiendan la ecuación CG debido 4. Fórmula HUGE y dosificación de digoxina
a que la mayoría de las ecuaciones, ej. MDRD, no han En una fracción sustancial de los pacientes de edad
sido validadas en poblaciones diferentes a la incluida superior a 70 años el descenso en la TFG es consecuen-
en el estudio original, con una pequeña proporción cia de los cambios fisiológicos asociados a la senescen-
de pacientes geriátricos (18)
. Por otra parte, la ecuación cia y no a enfermedad renal intrínseca (11), conservando
CG ha sido la más estudiada y utilizada en los ensayos la función renal su capacidad para mantener el equili-
clínicos para establecer las pautas de dosificación de brio del medio interno en ancianos sanos. Considerar
acuerdo a la TFGe. En esta ecuación es aconsejable uti- IRC para valores de TFGe inferiores a 60 mL/min/1,73
lizar el peso ideal o el peso ajustado en pacientes con m2 puede no ser adecuado en la población geriátrica,
pesos extremos (18). Si se necesitara la TFG normalizada donde las ecuaciones para el cálculo de la TFGe obvian
por superficie corporal (SC), es relativamente fácil rea- los efectos fisiológicos del proceso de envejecimiento.
lizar la transformación a partir de la SC del paciente. Alvarez-Gregori et al (22) diseñaron un fórmula de cri-
Las ecuaciones más novedosas, BIS1 y BIS2, han sido bado que permite diferenciar la IRC del descenso en
validadas externamente en amplias poblaciones de edad TFG asociado al proceso de envejecimiento. Con pará-
superior a 70 años (19) habiendo encontrado sobrevalora- metros fáciles de obtener -hematocrito, urea en sangre
ción de la TFGe para aclaramientos medidos inferiores a y sexo- desarrollaron la fórmula HUGE, con la siguiente
30 mL/min. Los autores del trabajo original (13)
recomien- expresión:
dan utilizar la ecuación BIS2 para estimar la TFG en
personas mayores de 70 años con deterioro renal leve- L= 2.505458 – (0.264418 x Hematocrito) + (0.118100
moderado, recomendando como alternativa la ecua- x Urea) [+ 1.383960 si varón]
ción BIS2 cuando no se dispone del dato de CisC(13). La
validez de estas ecuaciones para la dosificación de fár- Un valor de L negativo indica ausencia de IRC, mien-
macos solamente ha sido analizada en un estudio, que tras que si es positivo el paciente presenta IRC. Bien
no encontró superioridad de la ecuación BIS2 sobre la entendido que esta fórmula, como el resto de las exis-
ecuación CKD-EPI basada en Crs y CisC (20). tentes, MDRD y sus derivados entre las más conoci-
La dosis de un fármaco necesaria para obtener la das y utilizadas, son de cribado. Con ellas clasificamos
concentración deseada está relacionada con su acla- como posibles la presencia o ausencia de IRC aunque el
ramiento del organismo. La disminución en el aclara- diagnóstico de IRC tiene que hacerlo el médico valoran-
miento del fármaco y el consecuente aumento en la t1/2 do al menos la clínica, bioquímica e imagen.
hacen necesario alargar el intervalo entre las dosis, y si Este método permite sospechar la presencia IRC con
no fuera suficiente habría que disminuir la dosis, para un coste mínimo, y con parámetros independientes
mantener concentraciones de fármaco seguras y efec- de la edad, creatinina sérica, aclaramiento de creati-
tivas. Si la TFG se reduce y el medicamento se elimina nina o TFGe. Los autores demostraron que la fórmula
exclusivamente por filtración glomerular puede incre- HUGE es más fiable que los métodos MDRD y CKD-EPI
mentarse el intervalo de dosificación en proporción al para el cribado de IRC. Diferenciar la IRC de un TFG <
descenso de la TFG. En los tratamientos farmacológi- 60 mL/min/1,73 m2 (valor crítico utilizado en los mé-
cos donde sea necesario mantener concentraciones todos MDRD y CKD-EPI) sin utilizar la Crs es de gran
terapéuticas durante todo el intervalo posológico, ej. utilidad, especialmente en pacientes de edad superior
paracetamol o vancomicina, será más conveniente re- a 70 años en los que la TFG puede estar disminuida
ducir la dosis. Cuando sea necesaria la administración a pesar del normal funcionalismo renal asociado a la
de una dosis de choque esta no debe ser reducida, edad. El diagnóstico correcto de IRC en estos pacientes
aunque sí se adaptará la dosis de mantenimiento a la evita privarlos innecesariamente de los tratamientos
función renal del paciente. y/o dosis adecuados a sus características fisiológicas.
Evitar el riesgo de sobredosificación y toxicidad en La fórmula HUGE tiene mayor especificidad que las
pacientes ancianos constituye un verdadero reto en hasta ahora existentes en pacientes mayores de 70

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años y además se ha demostrado la utilidad del valor ha sido evaluado. La diferencia importante entre utili-
HUGE como índice pronóstico en diferentes patologías. zar el valor HUGE y éstos métodos, es que HUGE discri-
Se ha encontrado que este valor está independien- mina entre pacientes con y sin IRC.
temente asociado con la progresión de la nefropatía El diseño y validación de nuestro método para la do-
diabética a IR (23), con el riesgo cardiovascular (24) y con sificación de digoxina se realizó en 3 fases: 1) Análisis de
la mortalidad a largo plazo en adultos de edad avanza- los datos de monitorización de digoxina de 63 pacien-
da(25). En nuestro laboratorio de farmacocinética clínica tes de edad superior a 70 años con los que se obtuvo
hemos estudiado recientemente la utilidad de la fórmu- la denominada fórmula HUGE-DIG; 2) Validación retros-
la HUGE para la dosificación de digoxina en pacientes pectiva en 33 pacientes; 3) Validación prospectiva en 35
geriátricos (26). pacientes.
La digoxina es un medicamento frecuentemente La fórmula HUGE_DIG (26) es el resultado de una re-
prescrito en pacientes de edad avanzada, en los que gresión lineal que relaciona la Cssmin de digoxina, la dosis
la prevalencia de insuficiencia cardiaca y fibrilación au- de mantenimiento y el valor HUGE, mediante la siguien-
ricular es elevada. Este medicamento presenta unas te ecuación:
características farmacocinéticas y farmacodinámicas En la validación prospectiva del método se adminis-
específicas que predisponen al paciente a elevado tró a los pacientes la dosis de digoxina estimada me-
riesgo de intoxicación. Presenta un estrecho margen diante esta fórmula y no se observaron diferencias es-
terapéutico, se excreta fundamentalmente por vía re- tadísticamente significativas entre las concentraciones
nal, debido a la medicación concomitante los pacientes deseadas y las determinadas. La capacidad predictiva
ancianos presentan gran riesgo de interacciones con de nuestro método fue superior a la obtenida con otros
digoxina, y además son más susceptibles a los efectos ya publicados, Konishi (31) y el programa PKS® (Abbott-
tóxicos de este medicamento. base pharmacokinetic system).
En la última década hemos asistido a modificacio- La ecuación HUGE-DIG permite estimar la Cssmin de
nes importantes en el margen terapéutico recomen- digoxina para una determinada dosis. Para mayor fa-
dado para digoxina. Ahmed et al (27) encontraron una cilidad de uso de nuestro método, a partir de varias si-
reducción significativa de la mortalidad y de ingresos mulaciones hemos diseñado un nomograma de dosifi-
hospitalarios en pacientes con insuficiencia cardiaca y cación de digoxina que nos permite conocer la dosis de
ritmo sinusal cuando la concentración de digoxina se digoxina a administrar en función del valor HUGE obte-
mantenía entre 0,5 y 0,9 ng/mL. Existen pocos motivos nido en el paciente y de la Cssmin que deseamos alcanzar,
para sospechar que el perfil de seguridad de digoxina como puede observarse en la figura 2. En pacientes con
debe ser diferente en los pacientes con fibrilación au- insuficiencia renal grave (HUGE > 12) la dosis de digoxi-
ricular con y sin insuficiencia cardíaca. Recientemente na recomendada es 0.125 mg dos veces a la semana.
se ha sugerido que en estos pacientes la dosis de di- Para adaptarnos a las presentaciones comerciales de
goxina también debe ser ajustada con el objetivo de digoxina disponibles en nuestro entorno (comprimidos
mantener una concentración mínima (Cssmin) inferior a de 0,25 mg), se puede utilizar como guía la tabla 1. La
1 ng/mL, en vez de dirigirla para controlar la frecuencia dosis de digoxina por vía intravenosa se calcularía mul-
ventricular (28). tiplicando la dosis oral por 0,7.
Debido a su estrecho margen terapéutico, es impor- Los resultados de este estudio apoyan la conve-
tante estimar con precisión la dosis inicial individuali- niencia de realizar la dosificación de digoxina en an-
zada de digoxina, especialmente en pacientes de edad cianos teniendo en cuenta los cambios en la fisiología
avanzada, y la posterior monitorización de las concentra- renal secundaria al envejecimiento y no solamente la
ciones séricas. Se ha demostrado que la digoxina puede TFGe. La ecuación desarrollada en nuestro laboratorio
acumularse en el organismo con facilidad y causar toxici- (HUGE_DIG) permite, en pacientes mayores de 70 años,
dad en pacientes ancianos con función renal reducida (29). estimar con seguridad la dosis de digoxina necesaria
Históricamente se han utilizado varios métodos para para alcanzar concentraciones dentro del margen con-
estimar la dosis inicial de digoxina, basados fundamen- siderado actualmente terapéutico. Esta ecuación es
talmente en la TFG estimada a partir de la ecuación de más segura que otros métodos publicados, habiendo
CG (30).
La mayoría de estas ecuaciones y nomogramas demostrado un menor riesgo de sobredosificación. Se-
fueron diseñados para concentraciones diana superio- ría deseable disponer de métodos similares para otros
res a las actualmente consideradas terapéuticas y su fármacos eliminados por vía renal y de amplia utiliza-
rendimiento predictivo para bajas concentraciones no ción en pacientes de edad avanzada.

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Dosificación de fármacos en Geriatría

Tabla 1. Adaptación de las dosis estimadas con la ecuación HUGE-DIG para su Figura 2. Nomograma HUGE-DIG para la dosificación inicial de digoxina. Seleccionar
administración como comprimidos de 0.250 mg de digoxina. en el eje X el valor HUGE del paciente, trazar una línea vertical que corte con la recta
del valor de concentración de digoxina que se desea alcanzar (Cssmin). El valor de
Dosis estimada Dosis de digoxina a administrar ese punto de corte en el eje Y nos indica la dosis de digoxina a administrar: mg /día
HUGE-DIG (mg/día) (comprimidos) (A); comprimidos por semana (B).

>0.238 1 comprimido diario


0.196-0.237 1 comprimido 6 días/semana
0.160-0.195 1 comprimido 5 días/semana
0.134-0.159 1 comprimido 4 días/semana
0.116-0.133 1/2 comprimido diario
0.098-0.115 1/2 comprimido 6 días/semana
0.080-0.097 1/2 comprimido 5 días/semana
0.066-0.079 1/2 comprimido 4 días/semana
0.057-0.065 1/2 comprimido cada 2 días
<0.057 1/2 comprimido 3 días/semana

En resumen, presentamos un nuevo método para do- mente valorar la digoxinemia alcanzada y, en base a lo
sificar digoxina, mediante parámetros analíticos senci- anterior, modificar la dosis de mantenimiento. En aque-
llos de uso común en todos los laboratorios y de bajo llos centros médicos, que no disponen de laboratorio de
coste, con la misma fiabilidad que otros métodos far- monitorización farmacocinética, la práctica clínica diaria
macocinéticos. Hasta el momento la práctica clínica más consiste en administrar la dosis que se estime adecua-
extendida, tanto en las instituciones como en consulto- da y observar los efectos de impregnación-intoxicación
rio, consiste en administrar la dosis inicial y posterior- digitálica.

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