BAB I

PENDAHULUAN

Kanker pankreas merupakan penyebab kematian ke-4 di Amerika Serikat. Pada

tahun 2011 di Amerika Serikat, 44.030 pasien didiagnosis kanker pankreas dan

37.660 di antaranya mengalami kematian akibat penyakit tersebut.1 Kanker

pankreas juga dinilai sebagai salah satu jenis tumor yang bersifat agresif sehingga

deteksi dini dapat membantu untuk mempercepat penanganannya. Pada pasien

dengan penyakit pankreas kronik, pemeriksaan penanda tumor digunakan sebagai

skrining, namun pada pasien yang telah didiagnosis kanker pankreas melalui

pemeriksaan histopatologi, pemeriksaan penanda tumor dapat digunakan untuk

pemantauan progresifitas penyakit.2,3

Penanda tumor adalah suatu substansi yang dihasilkan oleh sel tumor atau sel

lain dalam tubuh sebagai respons tubuh terhadap tumor tersebut (jinak ataupun

ganas). Penanda tumor dibentuk oleh sel normal dan sel tumor, namun penanda

tumor dihasilkan pada konsentrasi yang lebih tinggi pada sel tumor. Substansi

penanda tumor dapat ditemukan di darah, urine, feses, jaringan tumor, atau jaringan

tubuh lain yang terpapar tumor. Berbagai macam jenis penanda tumor digunakan

untuk mengkarakteristikan suatu jenis tumor tertentu, namun beberapa diantaranya

dapat berhubungan dengan lebih dari satu jenis tumor. Penanda tumor digunakan

oleh para klinisi untuk membantu mendeteksi, menegakkan diagnosis, dan

pemantauan progresifitas penyakit. Kadar penanda tumor yang ideal hanya akan

1
meningkat pada serum pasien penderita tumor dan tidak akan meningkat pada

serum orang sehat atau pada pasien dengan penyakit inflamasi dan infeksi. Kadar

penanda tumor yang ideal biasanya mulai meningkat pada stadium awal tumor.4

Penanda tumor yang digunakan untuk mendeteksi kanker pankreas dibagi

menjadi 4 subtipe, yaitu Tumor Associated Antigen (TAA), enzim, oncofetal

antigen, dan penanda lain termasuk hormon dan peptida, yang mana penanda tumor

yang banyak digunakan saat ini adalah TAA. Tumor Associated Antigen (TAA)

terdiri dari carbohydrate antigen (CA), mucin, glikoprotein, dan sitokeratin. Tumor

Associated Antigen (TAA) yang paling banyak digunakan untuk kanker pankreas

adalah CA.2,3

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai berbagai macam penanda

tumor yang dapat digunakan untuk membantu mendeteksi dan memantau kanker

pankreas.

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan Histologi Pankreas

Pankreas adalah sebuah kelenjar yang terletak retroperitoneal. Pankreas

memiliki panjang ±15 cm dan terdiri dari bagian kepala (caput), badan (corpus),

dan ekor (cauda). Secara histologis, pankreas terdiri dari 2 jenis sel, yaitu sel

eksokrin dan sel endokrin. Sel eksokrin merupakan sel terbanyak pankreas yang

membentuk glandula eksokrin dan duktusnya. Sel eksokrin menghasilkan enzim

pankreas yang kemudian akan dikeluarkan ke dalam usus halus, sedangkan sel

endokrin menghasilkan hormon insulin dan glukagon.5,6 Struktur histologis

pankreas ditunjukkan pada gambar 2.1.6

Gambar 2.1 Struktur Histologis Pankreas

Dikutip dari American Cancer Society6

3
2.2 Definisi dan Klasifikasi Kanker Pankreas

Kanker pankreas adalah penyakit dimana terdapat sel abnormal pada jaringan

pankreas.7 Kanker pankreas pada dasarnya sulit untuk terdeteksi dini karena posisi

anatomi pankreas yang terletak retroperitoneal (kecuali bagian ekor) sehingga

sering tidak terdeteksi pada saat pemeriksaan fisik. Mayoritas kanker pankreas tidak

bergejala sampai terdapat metastasis ke organ lain.8

Kanker pankreas dapat berasal dari sel eksokrin maupun sel endokrin sehingga

dalam klasifikasinya dapat dibagi menjadi 2 jenis, yaitu tumor eksokrin pankreas

dan tumor endokrin pankreas. Tumor eksokrin pankreas dibedakan menjadi

pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), serous cystadenocarcinoma,

mucinous cystadenocarcinoma, intraductal papillary mucinous carcinoma, acinar

cell carcinoma, pancreoblastoma, dan solid pseudopapillary carcinoma. Tumor

endokrin pankreas dibedakan menjadi tumor endokrin pankreas fungsional dan

non-fungsional. Tumor endokrin pankreas fungsional terdiri dari gastrinoma,

somatostatinoma, insulinoma, glukagonoma, Vasoactive Intestinal Peptide-oma

(VIPoma), dan Growth Hormone Releasing Factor-oma (GRFoma).9,10 Angka

kejadian tumor eksokrin pankreas lebih banyak dibandingkan dengan tumor

endokrin pankreas, yaitu 95% dan 90% diantaranya adalah jenis ductal

adenocarcinoma.11

2.3 Epidemiologi Kanker Pankreas

4
 Kanker pankreas merupakan salah satu jenis tumor ganas penyebab kematian

utama di dunia dan merupakan penyebab kematian ke-4 di Amerika Serikat.12 Pada

tahun 2013 di Amerika Serikat, diperkirakan 38.460 dari 45.220 pasien yang

didiagnosis kanker pankreas meninggal dunia akibat perjalanan penyakit kanker

pankreas tersebut. Kanker pankreas pada umumnya terjadi pada usia tua, hanya

13% kasus yang terjadi pada usia di bawah 55 tahun dan 69% kasus terjadi pada

usia di atas 65 tahun.13

Data kepustakaan mengenai angka kejadian kanker pankreas di Indonesia masih

sedikit. Data di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr.Kariadi Semarang pada

tahun 1997-2004 terdapat 53 kasus adenokarsinoma duktus pankreas, sedangkan

data di Instalasi Rawat Inap RSUP Dr. Mohammad Hoesin tahun 2009-2013

terdapat 78 kasus keganasan pankreas.14

2.4 Etiopatogenesis Kanker Pankreas

Kanker pankreas disebabkan oleh beberapa faktor (multifaktorial) yang sangat

kompleks, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor risiko yang

paling berperan dalam terjadinya kanker pankreas adalah merokok dan faktor

genetik. Sebanyak 20% kasus kanker pankreas berhubungan dengan kebiasaan

merokok karena pada perokok lebih sering terjadi mutasi genetik dibandingkan

dengan bukan perokok. Kanker pankreas yang murni bersifat familial jarang terjadi,

namun individu yang mempunyai riwayat keluarga kanker pankreas mempunyai

faktor risiko genetik juga untuk menderita kanker pankreas. Beberapa pembawa

5
mutasi genetik seperti mutasi BRCA2 mempunyai risiko 10 kali lipat lebih besar

untuk menderita kanker pankreas.13

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) merupakan jenis kanker pankreas

yang paling sering terjadi. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) cenderung

menginfiltrasi ke dalam perineural, limfatik, dan vaskuler serta cenderung

bermetastasis ke liver (80%), peritoneum (60%), paru-paru dan pleura (50-70%),

dan kelenjar adrenal (25%). Seperti halnya kanker kolon, kanker pankreas juga

cenderung berkembang menjadi ganas dari prekursor lesi jinak yang disebut

Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN). Pancreatic Intraepithelial Neoplasia

(PanIN) adalah lesi yang terdiri dari epitel penghasil mukus (mucin) dengan

berbagai tingkat sitologi dan arsitektur atipik yang melibatkan duktus pankreas.

Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN) dapat rata (PanIN-1A), papiler tanpa

atipikal (PanIN-1B), papiler dengan atipikal (PanIN-2) atau bahkan dapat menjadi

karsinoma in situ (PanIN-3). Progresifitas tingkat sitologi kanker pankreas

ditunjukkan pada Gambar 2.2.15

6
 Gambar 2.2 Progresifitas Tingkat Sitologi Kanker Pankreas
Dikutip dari Martaugh15

Faktor yang berperan dalam patogenesis kanker pankreas adalah abnormalitas

genetik yang berhubungan dengan gen supresor tumor dan onkogen. Abnormalitas

genetik yang paling sering terjadi adalah aktivasi mutasi onkogen Kras, inaktivasi

gen supresor tumor termasuk CDKN2A, TP53, SMAD4, dan BRCA2, dan

pemendekan telomere. Mutasi Kras dan pemendekan telomere merupakan

abnormalitas genetik yang pertama kali ditemukan pada tumor intraepitelial

pankreas. Pemendekan telomere diketahui berkontribusi terhadap ketidakstabilan

kromosom.15

Mutasi onkogen Kras tanpa disertai faktor lain tidak akan meningkatkan

aktivitas Kras hingga tingkat transformasi sel yang menyebabkan sel asinar

berdiferensiasi seperti yang terjadi pada PanIN dan PDAC. Mekanisme lain yang

7
berperan bersama dengan mutasi Kras tersebut adalah acinar reprogramming.

Acinar reprogramming terjadi ketika sinyal Kras meningkat akibat respons

terhadap inflamasi dan aktivitas Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) yang

meningkat. Beberapa gen seperti Nr5a2, Mist1, dan β-catenin berusaha

menghambat terjadinya acinar reprogramming namun terhambat akibat aktivitas

Kras yang tinggi. Mekanisme terjadinya acinar reprogramming ditunjukkan pada

Gambar 2.3.15

Gambar 2.3 Mekanisme Terjadinya Acinar Reprogramming

Dikutip dari Martaugh15

2.5 Penanda Tumor pada Kanker Pankreas

Penanda tumor adalah suatu substansi biokimia yang bekerjasama dengan sel

kanker untuk menimbulkan proses keganasan. Penanda tumor ini dapat diproduksi

pada sel normal dengan kadar yang rendah dan diproduksi pada sel kanker dengan

kadar yang tinggi. Kadar penanda tumor yang meningkat signifikan menunjukkan

keberadaan dari sel kanker. Penanda tumor dapat berada dalam jaringan atau

8
dilepaskan ke dalam sirkulasi sehingga terdeteksi dalam serum. Syarat penanda

tumor yang ideal adalah mempunyai sensitivitas tinggi dan negatif palsu yang

rendah, mempunyai spesifisitas yang tinggi dan positif palsu yang rendah,

mempunyai akurasi 100% dalam membedakan lesi kanker dan non kanker, dapat

memperkirakan terjadinya rekurensi dan mempunyai nilai prognostik, serta mudah

diperiksa. Berdasarkan syarat tersebut, sampai saat ini tidak ada penanda tumor

yang benar-benar ideal dalam mendeteksi kanker. Peran klinis penanda tumor

sebenarnya terbatas dan tidak ada penanda tumor yang terbukti berfungsi untuk

skrining pada penderita yang asimptomatik.16

Penanda tumor dapat diklasifikasikan berdasarkan beberapa kategori, yaitu

berdasarkan struktur kimia, jaringan asal, tipe keganasan yang menyebabkan

peningkatan penanda tumor, dan lain-lain. Klasifikasi yang paling sering digunakan

adalah klasifikasi yang menggabungkan antara komposisi biokimia, jaringan asal,

dan fungsinya dalam mendeteksi sel kanker. Klasifikasi tersebut

mengklasifikasikan penanda tumor menjadi 4 kelompok besar, yaitu oncofetal

antigen, Tumor Associated Antigen (TAA), hormon, dan enzim.16,17

Kanker pankreas termasuk dalam salah satu jenis kanker gastrointestinal

sehingga penanda tumor yang digunakan sama dengan penanda tumor pada kanker

gastrointestinal. Skrining dan diagnosis dini kanker pankreas masih menjadi

masalah kesehatan di seluruh dunia. Penanda tumor yang paling sering digunakan

dalam deteksi kanker pankreas adalah CEA dan Carbohydrate Antigen (CA).

Carcinoembryonic Antigen (CEA) termasuk dalam oncofetal antigen, sedangkan

CA termasuk dalam TAA. Carcinoembryonic Antigen (CEA) paling sering

9
digunakan dalam deteksi kanker kolorektal, namun kadar CEA juga didapatkan

meningkat pada kanker pankreas, liver, payudara, dan paru-paru. Carbohydrate

Antigen (CA) yang telah dikenal sebagai penanda tumor pada kanker pankreas

adalah CA 19-9 dengan sensitivitas 79% dan spesifisitas 82% berdasarkan

penelitian Goonetilleke dan Siriwardena.18 Selain CA 19-9, telah ditemukan juga

bahwa CA 72-4 dan CA 125 mempunyai potensi dalam deteksi kanker pankreas

walaupun lebih sering dikenal sebagai penanda tumor pada kanker gaster dan

ovarium.18 Pada kasus yang telah didiagnosis sebagai penyakit kronik pankreas,

penanda tumor kanker pankreas dapat digunakan secara efisien sebagai tes skrining,

namun ketika diagnosis histopatologi telah diketahui maka penanda tumor

digunakan untuk pemantauan terapi dan penentuan prognosis.2,13

2.5.1 Carcinoembryonic Antigen (CEA)

Carcinoembryonic Antigen (CEA) adalah onkofetal glikoprotein dengan berat

molekul 200 kDa dan waktu paruh 7 hari. Carcinoembryonic Antigen (CEA)

ditemukan pertama kali oleh Gold and Freedman pada tahun 1965.

Carcinoembryonic Antigen (CEA) dihasilkan selama masa perkembangan janin

terutama 6 bulan pertama dan produksinya berhenti sebelum kelahiran sehingga

kadarnya menurun setelah kelahiran, pada orang dewasa kadarnya masih dapat

ditemukan dalam konsentrasi yang rendah. Carcinoembryonic Antigen (CEA)

secara normal diekspresikan di sel epitel urogenital, traktus respiratorius, dan

traktus gastrointestinal.19,20 Fungsi CEA tidak banyak diketahui, namun salah satu

perannya adalah untuk membantu proses agregasi dan adhesi molekul. Pada

10
keganasan, CEA diekspresikan secara berlebihan pada permukaan sel epitel

kanker.21 Selain pada keganasan, kadar CEA juga dapat meningkat pada keadaan

inflamasi, seperti Inflamatory Bowel Disease (IBD), pankreatitis, dan pada

perokok.19

Carcinoembryonic Antigen (CEA) pada awalnya dianggap sebagai penanda

spesifik untuk keganasan kolorektal, namun kemudian pada penelitian lebih lanjut

CEA menjadi penanda non spesifik adanya keganasan tertentu karena kadar CEA

juga dapat meningkat pada kasus keganasan lain seperti tumor payudara, paru-paru,

pankreas, dan liver.20 Pada penelitian Lee, dkk.,20 juga disebutkan bahwa kadar

CEA yang meningkat pada kasus kanker pankreas sebelum terapi dapat digunakan

untuk menentukan prognosis. Berdasarkan beberapa hal tersebut, pemeriksaan

CEA tidak dapat digunakan sebagai tes diagnostik atau skrining untuk kanker

pankreas, namun pemeriksaan CEA dapat digunakan untuk menentukan prognosis.

Pada karsinoma kolon, kadar CEA bervariasi tergantung dari stadium tumor dengan

spesifisitas antara 37% - 86%.19

2.5.2 Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9)

Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) pertama kali ditemukan oleh Koprowski,

dkk.,22 pada tahun 1979 dengan menggunakan antibodi monoklonal 1116-NS-19-9

untuk mengisolasi Tumor Associated Antigen (TAA) pada karsinoma kolorektal

yang ditemukan pada colorectal cell line SW1116. Dua tahun setelah penemuan

tersebut, CA 19-9 juga ditemukan pada kanker pankreas.22

11
 Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) memiliki berat molekul 210 KDa dan

waktu paruh 4-8 hari.3,16 Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) juga dikenal

sebagai sialyl-Lewisa (sLea) antigen, yaitu suatu antigen yang diekspresikan

terutama di epitel duktus pankreas sebagai glikolipid dan O-linked glycoprotein.

Lewis Antigen terdiri dari dua isomer, yaitu sialyl-Lewisa (sLea) dan sialyl-Lewisx

(sLex). Sialyl-Lewisx (sLex) lebih banyak diekspresikan pada sel kanker payudara,

paru-paru, dan liver. Pada proses biosintesis Lewis-Antigen-a akan terbentuk sLea

dan disialyl-Lewisa. Disialyl-Lewisa merupakan pasangan dari sLea dengan

penambahan satu residu sialic acid di rantai 2→6. Proses biosintesis Lewis Antigen

ditunjukkan pada gambar 2.4.23

Gambar 2.4 Proses Biosintesis Antigen Lewis

Dikutip dari Trinchera23

12
 Disialyl-Lewisa secara normal diekspresikan pada epitel sel gastrointestinal non

kanker yang berfungsi sebagai ligan untuk monosit dan makrofag dalam

immunosurveillance, sedangkan sLea biasanya diekspresikan pada epitel sel kanker,

namun beberapa penelitian menemukan bahwa sLea diekspresikan juga pada epitel

sel gastrointestinal non kanker dengan kadar yang rendah dan ekspresinya akan

meningkat pada keadaan inflamasi akibat adanya proliferasi epitel yang akan

menyebabkan terjadinya obstruksi duktus sehingga keadaan ini dapat menyebabkan

positif palsu keganasan. Pada keganasan, peningkatan sLea dapat terjadi akibat

adanya penyimpangan proses biosintesis Lewis Antigen, yaitu pada saat produksi

disialyl-Lewisa, sehingga menyebabkan terjadinya akumulasi dari sLea dan

peningkatan ekspresi CA 19-9. Selain penyimpangan jalur biosintesis, terjadi juga

gangguan polaritas berupa polaritas terbalik pada epitel duktal sel kanker sehingga

ekspresi CA 19-9 lebih banyak diekspresikan di intravaskuler dibandingan dengan

intraduktus pankreas. Mekanisme inilah yang berperan pada kasus kanker pankreas

dimana terjadi perubahan sitologi epitel yang akan menginduksi terjadinya

penyimpangan proses biosintesis Lewis Antigen dan polaritas terbalik sel epitel

duktal sehingga meningkatkan ekspresi CA 19-9 seperti yang digambarkan pada

gambar 2.5.22,23,24,25

13
 Gambar 2.5 Polaritas Terbalik Kanker Pankreas
Dikutip dari Trinchera23

Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) pada awalnya ditemukan hanya

diekspresikan pada sel kanker kolorektal, namun seiring berjalannya waktu CA 19-

9 telah ditemukan bahwa lebih banyak diekpresikan pada sel kanker pankreas dan

kandung empedu. Pada 99,6% orang dewasa sehat, kadar CA 19-9 serum

didapatkan pada konsentrasi yang rendah, yaitu <37 U/mL.16 Beberapa keadaan

inflamasi juga dapat mencetuskan peningkatan kadar CA 19-9, antara lain

choledocholithiasis, pankreatitis akut dan kronik, dan diverticulitis.19

Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) bukan merupakan penanda tumor

spesifik organ, namun mempunyai sensitivitas diagnostik 85% dan spesifisitas 95%

pada kasus adenokarsinoma pankreas. Selain sebagai alat diagnostik, CA 19-9 juga

14
digunakan sebagai penentu tindakan operatif (reseksi) dan dapat memprediksi

kambuhnya tumor setelah tindakan reseksi tumor.16

2.5.3 Carbohydrate Antigen 72-4 (CA 72-4)

Carbohydrate Antigen 72-4 (CA 72-4) merupakan penanda tumor yang

digunakan untuk mendeteksi adanya tumor di traktus gastrointestinal. Penanda

tumor ini mendeteksi mucin-like human adenocarcinoma-associated antigen (TAG

72), yang memiliki berat molekul yang besar yaitu >106 kDa dan waktu paruh 7

hari. Mucin-like human adenocarcinoma-associated antigen (TAG 72) merupakan

antigen yang ditemukan pada kanker gastrointestinal yang menghasilkan mucin.20

Peningkatan kadar CA 72-4 telah terbukti terjadi pada berbagai kasus keganasan,

yaitu keganasan pankreas, kandung empedu, kolon, dan organ reproduksi wanita,

walaupun saat ini CA 72-4 lebih banyak digunakan untuk pemantauan terapi pasien

karsinoma kolorektal dan gaster.20,26

Pada tahun 1994, sebuah penelitian yang dilakukan di Massachusetts General

Hospital menunjukkan bahwa ekspresi CA 72-4 berbeda pada kasus lesi jinak dan

ganas sehingga dapat digunakan untuk membedakan tumor ganas dan tumor jinak.19

2.5.4 Carbohydrate Antigen 125 (CA 125)

Carbohydrate Antigen 125 (CA 125) merupakan kelompok glikoprotein (mucin)

yang secara normal diekspresikan pada epitel saluran reproduksi wanita sejak masa

fetus. Carbohydrate Antigen 125 (CA 125) mempunyai berat molekul 200-1000

kDa dan waktu paruh 5 hari. Protein ini ditemukan oleh Dr.Robert Bast dan peneliti

15
lainnya di Harvard Medical School pada tahun 1981. Berdasarkan beberapa

penelitian, ditemukan bahwa CA 125 berhubungan dengan keganasan ovarium,

tuba fallopi, endometrium, payudara, pankreas, lambung, dan liver.27

Carbohydrate Antigen 125 (CA 125) disebut juga Mucin 16 (MUC16) yang

berperan dalam fungsi tumorigenik dan metastasis pada kanker pankreas.32 Mucin

(MUC) adalah suatu O-linked glycoprotein dengan berat molekul yang besar dan

berfungsi untuk hidrasi, proteksi, dan lubrikasi permukaan sel epitel duktus.

Kelompok mucin terdiri dari gel forming dan mucin transmembran. Mucin 1

(MUC1), Mucin 4 (MUC4), dan MUC16 merupakan kelompok mucin

transmembran yang diekspresikan secara berlebihan pada keganasan. Mucin 1

(MUC1) banyak diekpresikan pada kanker payudara namun dapat ditemukan juga

pada kanker pankreas stadium awal (PanIN-1). Mucin 4 (MUC4) diekspresikan

pada sel epitel mata, cavum oral, trakea, paru-paru, dan prostat. MUC4 secara

normal tidak ditemukan di sel epitel pankreas, namun pada keganasan dapat terjadi

kesalahan ekspresi MUC4, sehingga dapat ditemukan ekspresi MUC4 pada sel

epitel pankreas. Mucin 16 (MUC16) adalah mucin terbesar yang terikat membran

dan secara normal diekspresikan di epitel ocular, saluran nafas bagian atas, pleura,

peritoneum, organ gastrointestinal, dan organ reproduksi pria dan wanita.28

Pada kanker pankreas, terjadi kerusakan dari sel epitel duktus pankreas yang

akan menyebabkan ekpresi berlebihan dari MUC16. Ekspresi berlebihan MUC16

ini kemudian akan meningkatkan kadar CA 125 pada kanker pankreas. Ekspresi

MUC16 yang tidak hanya terdapat pada sel epitel pankreas menyebabkan

peningkatan ekspresinya tidak spesifik pada kanker pankreas sehingga sebuah studi

16
di China (Chinese Study Group for Pancreatic Cancer) merekomendasikan untuk

melakukan pemeriksaan kombinasi CA 125/MUC16 dengan biomarker dan teknik

pencitraan lain untuk meningkatkan akurasi klinis dan optimalisasi strategi terapi.28

2.6 Pemeriksaan Penanda Tumor pada Kanker Pankreas

Pemeriksaan penanda tumor merupakan pemeriksaan imunoserologi. Metode

pemeriksaan yang digunakan untuk pemeriksaan CEA, CA 19-9, CA 72-4, dan CA

125 secara garis besar adalah metode chemiluminometric dengan prinsip sandwich.

2.6.1 Pemeriksaan CEA

Pemeriksaan CEA dilakukan dengan menggunakan prinsip two-site sandwich

immunoassay dengan teknologi chemiluminometric yang menggunakan dua

antibodi monoklonal. Antibodi pertama yang terdapat pada Lite Reagen adalah

purified polyclonal rabbit anti-CEA antibody yang dilabel akridinium ester.

Antibodi kedua adalah monoclonal mouse anti-CEA antibody yang digabungkan

dengan partikel paramagnetik. Pemeriksaan CEA ini terdiri dari beberapa tahap.

Pada tahap awal, 50 µL spesimen dimasukkan ke dalam kuvet. Selanjutnya

ditambahkan 50 µL Lite Reagen dan 250 µL reagen fase solid yang mengandung

monoclonal mouse anti-CEA antibody yang telah berikatan dengan partikel

paramagnetik, kemudian inkubasi selama 7,5 menit pada suhu 370C. Setelah

diinkubasi, dilakukan tahap pemisahan dan pencucian yang kemudian akan

dilanjutkan dengan penambahan 300 µL reagen asam basa yang akan menimbulkan

17
reaksi chemiluminescence.29 Secara skematik, metode chemiluminometric dengan

prinsip sandwich immunoassay ditunjukkan pada Gambar 2.5.30

Gambar 2.6 Chemiluminometric dengan Prinsip Sandwich Immunoassay

Dikutip dari Siemens Healtineers30

Bahan pemeriksaan yang digunakan untuk pemeriksaan CEA adalah serum.

Serum sebaiknya disimpan pada suhu 2-80C apabila pemeriksaan tidak dilakukan

selama 8 jam dan apabila pemeriksaan tidak dapat dilakukan dalam waktu 48 jam

maka serum sebaiknya disimpan pada suhu -200C. Pemeriksaan CEA dapat

dipengaruhi oleh serum yang hemolisis dengan kadar hemoglobin ≥500 mg/dL,

serum lipemik dengan kadar trigliserida ≥1000 mg/dL, serum ikterik dengan kadar

bilirubin ≥20 mg/dL.29

Nilai rujukan normal CEA adalah <3,8 ng/mL. Kadar terendah yang dapat

terdeteksi alat adalah 0,5 ng/mL, sedangkan kadar tertinggi yang dapat terdeteksi

alat adalah 100 ng/mL. Kadar CEA di bawah 0,5 ng/mL dilaporkan sebagai <0,5

ng/mL, sedangkan kadar CEA di atas 100 ng/mL harus dilakukan pengenceran

18
terlebih dahulu dan nilai yang dilaporkan adalah nilai yang didapat setelah

dilakukan pengenceran.29

Kadar CEA dapat digunakan untuk menentukan prognosis kanker pankreas,

yang mana kadarnya yang tinggi (>5 ng/mL) pada saat awal terdiagnosis PDAC

menunjukkan prognosis yang buruk.2 Sensitivitas pemeriksaan CEA terhadap

kanker pankreas adalah 44,2%, sedangkan spesifisitasnya adalah 84,8%. Berbagai

penelitian telah menguji sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan CEA terhadap

kanker pankreas dan menghasilkan nilai yang bervariasi tergantung stadium kanker,

namun dari penelitian-penelitian tersebut kisaran sensitivitas yang didapatkan

adalah 38,5%-50%, sedangkan kisaran spesifisitasnya adalah 82,5%-91,2%.3,30

2.6.2 Pemeriksaan CA 19-9

Pemeriksaan CA 19-9 dilakukan dengan menggunakan prinsip two-step

sandwich immunoassay dengan teknologi chemiluminometric dan menggunakan

antibodi monoklonal tunggal 1116-NS-19-9 untuk fase solid dan Lite Reagen.

Antibodi pada fase solid akan berikatan dengan partikel paramagnetik, sedangkan

antibodi pada Lite Reagen dilabel dengan akridinium ester. Pada tahap awal, 75 µL

spesimen dimasukkan ke dalam kuvet. Selanjutnya ditambahkan 350 µL reagen

fase solid yang mengandung antibodi monoklonal 1116-NS-19-9 yang telah

berikatan dengan partikel paramagnetik, kemudian inkubasi selama 7,5 menit pada

suhu 370C. Setelah diinkubasi, kuvet dicuci dengan cairan wash yang mengandung

buffer fosfat, sodium azide (<0,1%), dan surfaktan. Selanjutnya, dilakukan

resuspensi dengan menggunakan 100 µL reagent water dan ditambahkan 100 µL

19
Lite Reagen yang mengandung antibodi yang telah dilabel, kemudian diinkubasi

selama 20 menit pada suhu 370C dan dicuci kembali dengan menggunakan cairan

wash dan reagent water. Setelah melalui tahap pencucian tersebut, kemudian

ditambahkan 300 µL reagen asam basa yang akan menimbulkan reaksi

chemiluminescence.31

Bahan pemeriksaan yang digunakan untuk pemeriksaan CA 19-9 adalah serum.

Serum sebaiknya disimpan pada suhu 2-80C apabila pemeriksaan tidak dilakukan

selama 8 jam dan apabila pemeriksaan tidak dapat dilakukan dalam waktu 48 jam

maka serum sebaiknya disimpan pada suhu -200C. Pemeriksaan CA 19-9 dapat

dipengaruhi oleh serum yang hemolisis dengan kadar hemoglobin ≥1200 mg/dL,

serum lipemik dengan kadar trigliserida ≥3000 mg/dL, serum ikterik dengan kadar

bilirubin ≥50 mg/dL, dan serum proteinemik dengan kadar protein ≥14 g/dL.26 Nilai

rujukan normal CA 19-9 adalah <37 U/mL. Kadar minimum CA 19-9 yang dapat

terdeteksi oleh alat adalah 1,2 U/mL, sedangkan kadar CA 19-9 tertinggi yang dapat

terdeteksi oleh alat adalah 700 U/mL.31

Pada penelitian Marriampilai, dkk.,19 disebutkan bahwa apabila pada kasus

kanker pankreas menggunakan cut off 37 U/mL maka sensitivitasnya adalah 81%

dan spesifisitasnya adalah 90%. Namun apabila cut off yang digunakan adalah 1000

U/mL maka spesifisitasnya akan meningkat hampir mencapai 100%, sedangkan

sensitivitasnya tetap. Kadar CA 19-9 >1000 U/mL menunjukkan tumor yang

unresectable atau tidak dapat direseksi. Kadar CA 19-9 yang tetap tinggi, atau

meningkat, atau berkurang ≤20-50% dari kadar baseline (pre-operasi) pada pasien

dengan kasus kanker pankreas setelah reseksi menunjukkan kemungkinan masih

20
adanya sisa tumor yang akan menimbulkan kekambuhan, sedangkan kadar CA 19-

9 yang menjadi normal, atau berkurang ≥20-50% dari kadar baseline, atau

mencapai kadar <200 U/mL setelah reseksi menunjukkan prognosis yang

baik.3,23,25,32 Hasil negatif palsu pemeriksaan CA 19-9 dapat ditemukan pada

keadaan Lewis Negative Phenotype, sedangkan hasil positif palsu dapat ditemukan

pada obstructive jaundice.32

2.6.3 Pemeriksaan CA 72-4

Pemeriksaan CA 72-4 dilakukan dengan metode chemiluminescence

immunoassay (CLIA) dengan prinsip sandwich. Pemeriksaan ini terdiri dari

beberapa tahap. Tahap pertama, masing-masing 25 µL standar, kontrol, dan

spesimen dimasukkan ke dalam kuvet. Selanjutnya ke dalam masing-masing kuvet

ditambahkan 100 µL enzim konjugat, kemudian dihomogenkan selama ± 10 detik

dan diinkubasi selama 60 menit pada suhu ruangan. Setelah diinkubasi, dicuci

dengan menggunakan wash solution (400 µL per kuvet) dan ketukkan kuvet pada

kertas penyerap untuk menghilangkan sisa tetesan wash solution. Tahap selanjutnya

adalah menambahkan substrate solution pada setiap kuvet dan diinkubasi selama

10 menit pada suhu ruangan. Setelah selesai, Relative Light Units (RLU) dibaca

dengan luminometer selama 20 menit setelah inkubasi substrat.26

Bahan pemeriksaan yang direkomendasikan untuk pemeriksaan CA 72-4 adalah

serum. Namun selain serum dapat digunakan juga plasma EDTA dan plasma

heparin. Stabilitas spesimen adalah 5 hari pada suhu 2-80C dan dapat bertahan lebih

lama apabila disimpan pada suhu -200C. Pemeriksaan CA 72-4 dapat dipengaruhi

21
oleh serum yang hemolisis dengan kadar hemoglobin ≥400 mg/dL, serum lipemik

dengan kadar trigliserida ≥750 mg/dL, dan serum ikterik dengan kadar bilirubin

≥50 mg/dL.26 Nilai rujukan CA 72-4 adalah 4-6 U/mL. Kadar minimum CA 72-4

yang dapat terdeteksi oleh alat adalah 0,14 U/mL, sedangkan kadar CA 72-4

tertinggi yang dapat terdeteksi oleh alat adalah 100 U/mL.26

Pada penelitian yang dilakukan di Massachusetts General Hospital, dilakukan

aspirasi cairan kista pada 9 pasien dengan kista pankreas yang tidak terdiferensiasi

dan hasil penelitian tersebut menunjukkan kadar CA 72-4 >1000 U/mL pada lesi

cystadenocarcinoma; 44,2 U/mL pada benign mucinous cystic neoplasma; dan 3,8

U/mL pada pseudokistik. Berdasarkan penelitian tersebut, CA 72-4 menjadi pilihan

penanda tumor yang dapat digunakan untuk diferensiasi kista pankreas.19

Sebuah studi yang dilakukan terhadap populasi di Jepang dan Asia Timur yang

mengalami kanker gastrointestinal, menyatakan bahwa kombinasi pemeriksaan CA

72-4 dengan pemeriksaan CEA dan CA 19-9 akan menghasilkan sensitivitas 74%

tanpa menurunkan spesifisitasnya. Pemeriksaan kadar CA 72-4 juga menunjukkan

korelasi yang baik terhadap beratnya penyakit dan kemungkinan terjadinya

rekurensi.19

2.6.4 Pemeriksaan CA 125

Pemeriksaan CA 125 dilakukan dengan menggunakan prinsip two-site sandwich

immunoassay dengan teknologi chemiluminometric dan menggunakan dua antibodi

monoklonal tikus yang spesifik terhadap CA 125 pada Lite Reagen. Antibodi yang

pertama adalah domain antigenik M11 yang dilabel dengan akridinium ester,

22
sedangkan antibodi kedua adalah domain antigenik OC 125 yang dilabel fluoresen.

Antibodi fase solid mengandung antibodi monoklonal berlabel fluoresen yang

berikatan dengan partikel paramagnetik.33

Pemeriksaan CA 125 ini terdiri dari beberapa tahap. Pada tahap awal, 50 µL

spesimen dimasukkan ke dalam kuvet. Selanjutnya ditambahkan 100 µL Lite

Reagen yang mengandung antigen M11 berlabel akridinium ester dan OC 125

berlabel fluoresen, kemudian inkubasi selama 18 menit pada suhu 370C. Setelah

diinkubasi, ditambahkan 250 µL fase solid yang kemudian akan diinkubasi untuk

kedua kalinya selama 18 menit pada suhu 370C. Selanjutnya setelah diinkubasi

proses pemeriksaan ini akan melalui tahap pemisahan dan pencucian yang

kemudian dilanjutkan dengan penambahan 300 µL reagen asam basa yang akan

menimbulkan reaksi chemiluminescence.33

Bahan pemeriksaan yang digunakan untuk pemeriksaan CA 125 adalah serum.

Serum sebaiknya disimpan pada suhu 2-80C apabila pemeriksaan tidak dilakukan

selama 8 jam dan apabila pemeriksaan tidak dapat dilakukan dalam waktu 24 jam

maka serum sebaiknya disimpan pada suhu -200C. Pemeriksaan CA 125 dapat

dipengaruhi oleh serum yang hemolisis dengan kadar hemoglobin ≥1000 mg/dL,

serum lipemik dengan kadar trigliserida ≥900 mg/dL atau kolesterol ≥500 mg/dL ,

serum ikterik dengan kadar bilirubin direk atau indirek ≥20 mg/dL, dan serum

proteinemik dengan kadar albumin ≥6,5 g/dL.33

Nilai rujukan normal CA 125 adalah <36 U/mL. Kadar minimum CA 125 yang

dapat terdeteksi oleh alat adalah 2 U/mL, sedangkan kadar CA 125 tertinggi yang

dapat terdeteksi oleh alat adalah 600 U/mL. Kadar CA 125 di bawah 2 ng/mL

23
dilaporkan sebagai <2 ng/mL, sedangkan kadar CA 125 di atas 600 ng/mL harus

dilakukan pengenceran terlebih dahulu dan nilai yang dilaporkan adalah nilai yang

didapat setelah dilakukan pengenceran.33

Pada kanker pankreas, pemeriksaan CA 125 dianjurkan untuk prediksi

terjadinya metastasis. Kadar CA 125 akan meningkat signifikan pada kanker

pankreas dengan metastasis dibandingan dengan kanker pankreas tanpa metastasis.

Pasien dengan kadar CA 125 ≥18,4 U/mL sebelum reseksi lebih berisiko untuk

mengalami rekurensi pasca reseksi dibandingkan dengan pasien dengan kadar CA

125 <18,4 U/mL.34

24
 BAB III

RINGKASAN

Penanda tumor adalah suatu substansi yang dihasilkan oleh sel tumor atau sel

lain dalam tubuh sebagai respons tubuh terhadap tumor yang digunakan oleh para

klinisi untuk membantu mendeteksi, menegakkan diagnosis, dan pemantauan

progresifitas penyakit.

Kanker pankreas adalah penyakit dimana terdapat sel abnormal pada jaringan

pankreas yang dapat berasal dari sel eksokrin maupun endokrin pankreas.

Penegakkan diagnosis kanker pankreas merupakan masalah kesehatan yang masih

diperdebatkan karena seringkali bersifat asimptomatis pada stadium awal. Beberapa

penanda tumor yang sering digunakan untuk membantu deteksi, diagnosis, ataupun

pemantauan progresifitas kanker pankreas antara lain Carcinoembryonic Antigen

(CEA), Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9), Carbohydrate Antigen 72-4 (CA

72-4), dan Carbohydrate Antigen 125 (CA 125). Keempat penanda tumor tersebut

dapat digunakan untuk membantu deteksi kanker pankreas dengan sensitivitas dan

spesifisitas yang bervariasi. Kombinasi pemeriksaan penanda tumor dapat

meningkatkan sensitivitas dan spesifisitasnya dalam membantu mendeteksi,

menegakkan diagnosis, dan pemantauan progresifitas penyakit, namun hingga saat

ini belum didapatkan penanda tumor khusus yang dapat mendeteksi kanker

pankreas secara spesifik sehingga pemeriksaan penanda tumor lebih dianjurkan

untuk pemantauan terapi dan penentuan prognosis.

25
 SUMMARY

The tumor marker is a substance produced by tumor cells or other cells in the

body in response to a tumor used by clinicians to help detect, diagnose, and monitor

disease progression.

Pancreatic cancer is a disease where there are abnormal cells in the pancreas

tissue that can come from both exocrine and endocrine cells of the pancreas. The

diagnosis of pancreatic cancer is a health issue that is debatable because it is often

asymptomatic in its early stages. Some of the most commonly used tumor markers

to help detect, diagnose, or monitor the progress of pancreatic cancer include

Carcinoembryonic Antigen (CEA), Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9),

Carbohydrate Antigen 72-4 (CA 72-4), and Carbohydrate Antigen 125 (CA 125).

These four tumor markers can be used to help detect pancreatic cancer with varying

sensitivity and specificity. Combinations of tumor marker markers can increase

their sensitivity and specificity in helping to detect, diagnose, and monitor disease

progression, but until now there has been no specific tumor marker that can detect

pancreatic cancer specifically so tumor marker examination is recommended for

monitoring therapy and prognosis determination.

26
 DAFTAR PUSTAKA

1. Lee KJ, Yi SW, Chung MJ, Park SW, Song SY, dkk. Serum CA 19-9 and
CEA levels as a Prognostic Factor in Pancreatic Adenocarcinoma. Yonsei
Med J. 2013;54(3):643-49

2. Bacalbasa N, Gireada A, Balescu I. Tumor Marker in Pancreatic Cancer –

literature review. Human & Veterinary Medicine International Journal of
the Bioflux Society. 2015;7(2):75-8.

3. Ruckert F, Pilarsky C, Grutzmann R. Serum Tumor Marker in Pancreatic

Cancer-recent discoveries. Cancers. 2010;2(2):1107-24

4. Bigbee W, Herberman RB. Tumor Markers and Immunodiagnosis. Dalam:

Bast RC Jr., Kufe DW, Pollock RE, et al., editor. Cancer Medicine. Canada:
BC Decker Inc; 2003. Diunduh dari: https://www.cancer.gov/about-
cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet#q1

5. American Cancer Society. About Pancreatic Cancer. 2016

6. Tortora, Gerard J, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology.

United States of America: John Wiley & Sons Inc; 2009. Hlm 942-45

7. European Society for Medical Oncology. Pancreatic Cancer: a guide for

patients. 2013

8. American Cancer Society. Pancreatic Cancer Early Detection, Diagnosis,

and Staging. 2016

9. Basturk, Olca, Coban I, Adsay NV. Pathologic Classification and Biological

Behavior of Pancreatic Neoplasia. Dalam: Neoptolemos JP, editor.
Pancreatic Cancer. New York: Springer; 2010. Hlm 39-70

10. Jensen, Robert T. Pancreatic Endocrine Tumor. Dalam: Hawkey CJ, editor.
Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology. United States of
America: Blackwell Publishing Ltd; 2012. Hlm 844-57

11. Pancreatic Cancer UK. Type of Pancreatic Cancer Fact Sheet. 2012

12. Lee P, Jain S, Pincus MR, Xu R. Molecular Genetic Pathology of Solid

Tumors. Dalam: McPherson RA, editor. Henry’s Clinical Diagnosis and
Management by Laboratory Methods. United States of America: Elsevier;
2011. Hlm 1452-53

27
13. Malhotra L, Ahn DH, Bloomston M. The Pathogenesis, Diagnosis, and
Management of Pancreatic Cancer. Journal of Gastrointestinal & Digestive
System. 2015;5(2):1-11

14. Auliya BO, Syadra BR, Safyudin. Karakteristik Penderita Kanker Pankreas
di Instalasi Rawat Inap RSUP Dr.Muhammad Hoesin Palembang Tahun
2009-2013. MKS;2015:47(1)

15. Murtaugh LC. Pathogenesis of Pancreatic Cancer: Lessons from Animal

Models. Toxicology Pathology. 2014;42(1):217-28

16. Malati T. Tumor Markers: Overview. Indian Journal of Clinical

Biochemistry. 2007;22(2):17-31

17. Novakovic S. Tumor Markers in Clinical Oncology. Radiol Oncol.

2004;38(2):73-83

18. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic Review of Carbohydrate

Antigen (CA 19-9) as a Biochemical Marker in the Diagnosis of Pancreatic
Cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33:266-70

19. Marriampilai AI, Suh J, Sivapiragasam A, Nevins K, Hindenburg AA, dkk.

Cancer Antigen 72-4 for Monitoring of Advanced Tumor of the
Gastorintestinal Tract, Lung, Breast, and Ovaries. Anticancer Research.
2017;37:3649-56

20. Lee P, Jain S, Pincus MR, Bowne WB, McPherson RA. Diagnosis and
Management of Cancer Using Serological and Tissue Tumor Marker.
Dalam: McPherson RA, editor. Henry’s Clinical Diagnosis and
Management by Laboratory Methods. United States of America: Elsevier;
2011. Hlm 1385-93

21. Jay P, Berta P, Blache P. Expression of the Carcinoembryonic Antigen Gene

is Inhibited by SOX9 in Human Colon Carcinoma Cells. Cancer Res.
2005;65(6):2193-98

22. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, Herlyn M, Herlyn D, dkk.

Colorectal Carcinoma Antigens Detected by Hybridoma Antibodies. Somat
Cell Genet. 1979;5(6):957-72

23. Trinchera M, Aronica A, Dall’Olio F. Selectin Ligands Sialyl-Lewis a and

Sialyl-Lewis x in Gastrointestinal Cancers. 2017;6(16):1-18

24. Ballehanina UK, Chamberlain RS. Serum CA 19-9 as a Biomarker for

Pancreatic Cancer- A Comprehensive Review. 2011;2(2):88-100

28
25. Kanagi R. Carbohydrate Antigen Sialyl Lewis-a – Its Pathophysiological
Significance and Induction Mechanism in Cancer Progression. Chang Gung
Med. 2007;30(3):189-209

26. DRG Instruments. CA 72-4 CLIA. 2009

27. Liu L, Xiang J, Chen R, Fu D, Hong D, dkk. The Clinical Utility of CA

125/MUC16 in Pancreatic Cancer: A Consensus of Diagnostic, Prognostic,
and Predictive Update by Chinese Study Group for Pancreatic Cancer
(CSPAC). International Journal of Oncology. 2016;48(3):900-07

28. Bafna S, Kaur S, Batra SK. Membran Bound Mucins: The Mehanistic Basis
for Alterations in the Growth and Survival of Cancer Cells. Oncogene.
2010;29(20):2893-904

29. Siemens. CEA. Advia Centaur Immunoassay System. 2015

30. Siemens Healtineers. Advia Centaur XP/XPT Application Training Assay

Principle. 2016

31. Siemens. CA 19-9. Advia Centaur Immunoassay System. 2013

32. Poruk KE, Gay DZ, Brown K, Mulvihill JD, Boucher KM, dkk. The Clinical
Utility of CA 19-9 in Pancreatic Adenocarcinoma: Diagnostic and
Prognosis Updates. Curr Mol Med. 2013;13(3):340-51

33. Siemens. CA 125. Advia Centaur Immunoassay System. 2013

34. Liu L, Xu HX, Wang WQ, Wu CT, Xiang JF, dkk. Serum CA 125 is a Novel
Predictive Marker for Pancreatic Cancer Metastasis and Correlates with The
Metastasis-Associated Burden. Oncotarget. 2016;7(5):5943-56

29