A SÉRIE VERMELHA

ERITRÓCITO
(HEMÁCIA)
Guia sua hemácia através do organismo!

DEFINIÇÃO:

Glóbulo vermelho, formado na medula óssea, que consiste em célula sem

núcleo, de cor avermelhada, composta de proteína denominada hemoglobina,
responsável pelo transporte do oxigênio que irá nutrir as células do organismo.

1. Forma: Disco bicôncavo

2. Diâmetro: 7,5 μm
3. Altura: 2,1 μm
4. Acidófila (hemoglobina)
5. Desprovida das organelas celulares
6. Composta por uma membrana que envolve uma solução
de:

 Proteína (95% é Hb e 5% são enzimas) – suporte

energético
 Eletrólitos (importantes para o metabolismo)

Sangue

 Porção celular (hematócrito ~ 45%)

 Meio líquido (plasma ~ 55%)
  Volume sanguíneo:
 Homem Adulto (75Kg) ~ 3.600 a 5.800
mL (62,4 mL/ Kg de peso)
 Mulher Adulta (55Kg) ~ 2.900 a 4.400
mL (61,9 mL/Kg de peso corpóreo)

Hematócrito

 Homem: 40 a 54%
 Mulher: 35 a 47%
 Criança após 1 ano: 36 a 44%
 Recém Nascido: 44 a 62%

HEMATOPÓIESE E ERITROPÓIESE

HEMATOPOIESE

1. ERITROPOIESE
2. LEUCOPOIESE
3. TROMBOPOIESE

Para a série vermelha interessa somente a ERITROPOIESE

INTRODUÇÃO

FINALIDADE DO PROCESSO: obter equilíbrio homeostático, uma vez que

essas células são constantemente perdidas ou destruídas e devem ser
repostas.

Renovação: proliferação e maturação das células-tronco (stem-cells) e

células progenitoras pluripotenciais que, respondendo a estímulos específicos,
são capazes de manter qualitativa e quantitativamente a homeostase.

Cronograma da Hematopoiese:

1. Início: ~ 19°dia do embrião – saco vitelino

2. 6ª semana: o saco vitelino sai do processo
3. 6ª a 24ª semana: O fígado entra no processo e a
partir da 24°semana começa a sair do processo
4. ~ 10° ou 11° semana: A MO finalmente entra no
processo, onde ganha predominância a partir da
24°semana.
5. Nascimento: Todos os ossos realizam a
hematopoiese em suas medulas
6. 3°ano de vida: a medula dos ossos longos deixa a
atividade, permanecendo nos esponjosos como:
Esterno, costelas, vértebras, ilíacos, escápula e
porções proximais dos úmeros e fêmures
 I) Células Tronco

Células multipotentes, pois podem se diferenciar em quaisquer células do

corpo

Presentes no sangue do cordão umbilical

Sangue do cordão utilizado para diversos exames como cariótipo e dosagens

de Ig

No homem, a partir do V mês de vida fetal, essas células primordiais,

localizadas na medula óssea, promoverão a hematopoese de maneira
definitiva e permanente.

Embora tenham origem comum, cada um dos compartimentos celulares que

compõem o tecido medular ósseo apresenta um ciclo biológico específico, na
dependência estrutural e funcional do seu microambiente, estímulos e
fornecimento de matéria-prima para proliferação/maturação e exercício de sua
função vital.
Dentro desse contexto, a eritropoese é um dos exemplos mais significativos do
processo de evolução, posto que para a necessidade vital da respiração
celular, deve haver suprimento constante de oxigênio (O2) e subseqüente
remoção de gás carbônico (CO2). Esse movimento do transporte de O2 é
desempenhado por uma proteína específica, a hemoglobina (Hb), objetivo
maior da função eritropoética.

Assim, a eritropoese refere-se à:

 produção de eritrócitos (glóbulos vermelhos ou

hemácias) desde os seus precursores
 substâncias que a influenciam (favorecendo-a ou
inibindo-a)
 seu destino
 seus desvios ou perdas, até o fechamento de seu
ciclo vital
 morte celular e hemocaterese (destruição
programada e desejada da hemácia senescente).

ERITROPOESE - ASPECTOS GERAIS

Quantidade de Medula Vermelha nos diversos Ossos:

 Pelvis 40 %
 Vértebras 28 %
 Crânio / Mandíbula 13 %
 Costela 8 %
 Esterno 2 %
 Extremidades dos Ossos Longos 8 %

Atividade por Faixa Etária:

Adulto: Metade da Medula está em Atividade

Recém-Nascido: Próximo do Total está em Atividade

O CONCEITO DE ERITRON: Os eritrócitos (maduros), embora fisicamente

separados de seus precursores, os eritroblastos (imaturos), e diferentemente
de outros tecidos corporais, formam uma unidade funcional - o éritron -
conceituado como órgão único, apesar de descontínuo, sendo o somatório de
precursores das células vermelhas, eritroblastos, reticulócitos e hemácias
circulantes.

Esse conceito enfatiza a unidade funcional das células eritróides, desde os

proeritroblastos (precursores nucleados) até os eritrócitos que, após adquirirem
uma série de modificações, transformam-se em células altamente
especializadas, apesar de anucleadas.

O "tecido intersticial" do éritron é representado pelo plasma e pelo estroma da

medula óssea.
Quase um terço da população celular da medula óssea é constituido pelos
eritroblastos, tanto na criança quanto no adulto sendo difícil de ser
reconhecidos,

As formas de proeritroblastos são as mais precocemente passíveis de

reconhecimento morfológico.

O que decide o destino da celula stem?

Presumivelmente, uma indução de genes necessários à síntese de

hemoglobina e supressão de outros, de tal forma a permitir que a
proliferação aconteça simultaneamente à diferenciação dessas células.

A DIVISÃO HETEROMORFOGÊNICA:

Atividade proliferativo-maturativa conforme qual os eritroblastos vão se

tornando mais hipodiplóides a cada divisão celular (o número de
cromossomos fica para metade da ultima divisão). Esses eritroblastos
permanecerão em seus diversos estágios maturativos durante um "tempo"

Quem decide esse tempo de espera? Os produtos de transcrição que vão

sendo indicados como mais "maduros" que a fase celular anterior (divisão
heteromorfogênica).

Assim, cada proeritroblasto dá origem a um número de 8 a 32

eritrócitos (exponenciáis de 2).

Várias divisões mitóticas acontecem até a fase de eritroblastos policromáticos,

e os eritroblastos ortocromáticos resultantes não se dividem mais, por não
sintetizarem DNA, sofrendo apenas maturação.

A atividade nuclear dos precursores eritróides cessa quando a concentração

crítica mínima de Hb intracelular é atingida (20g/dL) e, portanto, o número
e tamanho das células eritróides dependem da quantidade de Hb
sintetizada.
Tão logo se torne senescente, o núcleo se degenera e, num período de 5 a 60
min, é expulso do eritroblasto, carregando consigo mitocôndrias e Hb,
tornando-se, então, reticulócito.

Dentro da medula óssea, a expulsão nuclear pode acontecer quando o

eritroblasto atravessa o endotélio da parede sinusal e esse núcleo é, então,
englobado por um macrófago.

Contudo, o reticulócito permanece intramedular por alguns dias (3,5 dias, em

média), ainda sintetizando Hb.

CÉLULAS ERITRÓIDES - PROGENITORAS, PRECURSORAS,

ERITROBLASTOS, RETICULÓCITOS E HEMÁCIAS

A partir das células-tronco (SC, stem-cells), entende-se que o éritron, a unidade

funcional da massa eritróide, é o somatório de todas as células que
compõem esse sistema, esteja na medula óssea, sangue circulante ou
tecidos e órgãos.

II) Células Eritróides Progenitoras

São didaticamente discriminadas entre:

 1. Burst Forming Unity-erythroyd (BFU-E)
2. Colony Forming Unity-erythroyd (CFU-E),

SIGNIFICÂNCIA: Se atribui a capacidade de originar os proeritroblastos, de

fato, são diretamente responsabilizadas pela produção de toda a massa
eritróide.

COMO RECONHECEMOS? Não são passíveis de reconhecimento

morfológico.

A BFU-E:

 representa uma etapa anterior do desenvolvimento da

CFU-E,
 capaz de gerar maior número de eritroblastos;
 sofre também ação da eritropoetina (EPO), embora hábil a
se desenvolver sem esse hormônio
 é sabidamente mais dependente da interleucina-3 (IL-3) do
microambiente da medula óssea.
 gera de 5 x 102 a 5 x 103 eritroblastos, como produto final.
 prolifera e se diferencia, de maneira irreversível, num
período de 6 a 8 dias

A CFU-E:

 é muito mais sensível à EPO

 morfologicamente quase identica com os proeritroblastos
que dela se originam
 período de 5 a 7 dias, e depois de sofrerem 3 a 5 divisões
mitóticas
 grande atividade de síntese de DNA
 expressivo número de células em fase S

III) Células Eritróides Precursoras

O eritroblasto (ou normoblasto) é a forma nucleada que se dividirá e se

diferenciará em eritrócito, que é, por sua vez, a forma final e mais
diferenciada da linhagem eritróide. Como eritroblasto, é passível de fácil
reconhecimento morfológico, de maneira corriqueira na prática laboratorial.
Todo o seu desenvolvimento e diferenciação relacionam-se com a síntese de
Hb, ou seja, dizer que o eritroblasto amadureceu significa, inexoravelmente,
que ele sintetizou e se tornou pleno de Hb.

Assim, as diversas fases em que se visualizam e reconhecem os eritroblastos,

na dependência das características nucleares e citoplasmáticas que regem e
se modificam com a síntese de Hb, embora sejam um continuum, podem ser
nominadas como fases de: proeritroblastos, eritroblastos basófilos,
policromáticos e ortocromáticos.
 PRO-ERITROBLASTO

 mede cerca de 16 μm (de 14 a 19 μm);

 redondos ou ovais;
 núcleo volumoso;
 cromatina dispersa, frouxa (avermelhada e delicada);
 1 a 4 nucléolos;
 citoplasma intensamente basófilo (RNA);
 contorno irregular com proeminências;
 complexo Golgiense e mitocôndrias, carga de
polirribossomos aptos a sintetizarem globina;
 haló perinuclear, uma região clara que corresponde à zona
do complexo de Golgi;
 sofre mitose e diferenciação originando eritroblastos
basófilos.

ERITROBLASTO BASÓFILO

A fase de eritroblasto basófilo

corresponde, de forma
morfologicamente similar, à fase
de proeritroblasto, embora com 12
a 17 mm de diâmetro e
sem nucléolo notório.

 Menor que o pró-eritroblasto

 Núcleo menor – os núcleolos
não são visíveis.
 Cromatina mais grosseira
(parcialmente aglomerada)
 Citoplasma basófilo (RNA)
 Sofre mitose e diferenciação originando eritroblastos policromáticos

Há condensação da cromatina, à microscopia óptica, com áreas mais

grosseiras intercaladas com aparentes espaços mais claros (hetero-cromatina),
às vezes semelhantes à disposição em "roda de carroça". A medida que a
síntese de Hb toma corpo, vai havendo perda da basofilia citoplasmática,
justamente porque se adquire mais desse pigmento, porém, ainda em
quantidades pequenas.
 ERITROBLASTO POLICROMATICO

A fase de eritroblasto
policromático
mostra citoplasma de
característica cor azul -
acinzentada, numa célula
menor, com 12 a 15 mm de
diâmetro, nucléolo não
visível e grande atividade
mitocondrial, revelando
intensa síntese de heme.

 Ligeiramente menor
 Núcleo menor e mais
corado
 Cromatina condensada (roxa)
 Citoplasma policromático (acidófilo e basófilo)
 Sofre mitose e diferenciação e origina eritroblastos
ortocromáticos

ERITROBLASTO ORTOCROMATICO

A fase de eritroblasto
ortocromático, como o nome
diz, traz célula com uma
quase-coloração da
hemácia madura, com 8 a 12
mm de diâmetro, núcleo
intensamente condensado,
como se fora uma massa
homogênea e pronto para ser
expulso.

Essa expulsão nuclear se

faz "naturalmente" (como
vista em cultura celular) ou, mais comumente, quando o eritroblasto
ortocromático se amolda para atravessar o endotélio sinusal da medula
óssea, uma vez que seu "citoplasma" (agora denominado reticulócito) tem
flexibilidade para tal, mas a rigidez nuclear não permite a passagem do
núcleo.
Esse núcleo abandonado é fagocitado por macrófago perisinusal.

 Núcleo menor e intensamente corado (roxo)

 Central ou excêntrico
 Citoplasma róseo (síntese intensa de Hb)
 Autofagia das organelas citoplasmáticas
 Expulsão do núcleo
 Fagocitose nuclear

IV) Células Maduras

A partir de 1 pro-eritroblasto sejam gerados 49 eritroblastos, que geram 113

reticulócitos (82 intramedula óssea e 31 em sangue periférico), que geram
3.300 hemácias.

RETICULÓCITO

O reticulócito tem sua denominação proveniente do fato de suas organelas

(Golgi, ribossomos, mitocôndrias) se agregarem e se precipitarem em
"grânulos" grosseiros, que se organizam em pequenas fileiras dando-lhe o
aspecto reticulado, em colorações supravitais.

Carácteres:

 Maiores que as hemácias

 1 a 2 dias na medula depois
passam no sangue
 Complexo Golgiense e
Mitocôndrias
 Após 1 a 2 dias perdem o
retículo

Até recentemente tidos apenas

como uma fase "intermediária"
pouco relevante na maturação
eritróide, os reticulócitos têm capacidade de síntese de Hb, sendo responsáveis
basicamente por um terço remanescente da síntese final desta, a qual será a
marca da fase final de maturação propriamente dita.

A CAPACIDADE DA SÍNTESE DE HB; eventos que ocorrem em nível

bioquímico: aquisição de transcritos, enzimas, matéria-prima e modificações
que buscam maior capacidade de síntese.

Sequencialmente, as transformações de citoplasma do eritroblasto e a

progressiva degeneração nuclear são explicadas através da cessação da
atividade nuclear. A crescente aquisição e concentração de Hb intra-
eritroblasto atinge uma concentração mínima de Hb, esta se encontra
também dentro do núcleo, no qual reage com histonas nucleares. O resultado
é uma iminente inativação cromossomal e condensação nuclear.

CONCLUSÂO: A comunicação de que a maturação já é inexorável

desencadeia processos de degeneração nuclear.

Esse fato é relevante para o entendimento de haver micro ou macrocitose, em

determinadas situações patológicas.

A microcitose pode ser explicada pela menor concentração de heme e,

portanto, de Hb nas situações de ferrodeficiência. O eritroblasto, ao não atingir
esse mínimo necessário à sinalização nuclear, mantém o núcleo ativo,
fazendo mais divisões mitóticas, tornando o eritroblasto pequeno
(microcitose).

Nas deficiências de vitamina B12 e/ou folato, pelo contrário, atinge-se o limite
crítico mais precocemente, inativando o núcleo antes que as sucessivas
divisões mitóticas aconteçam, tornando o eritroblasto maior (megaloblasto), por
não se dividir.

CONTROLE DA ATIVIDADE ERITROPOÉTICA

Mecanismos balanceados são necessários para manter a síntese de Hb e,

dessa forma, manter o éritron capaz de responder em harmonia, dentro dos
limites de resposta adequada a uma variedade de situações fisiológicas e
patológicas, em que o objetivo maior é o fornecimento adequado de O 2 a
órgãos e sistemas.

1. Estrutura do microambiente medular

Diversos tipos celulares e fibras nervosas

2. Fatores estimuladores

 Eritropoetina
 Vitamina B12 (Cianocobalamina)
 Folatos
 Hormônios andrógenos e tireoidianos - Hormônio
masculino: (justifica homens ter maior número de
Hm)
 Hipóxia
 Certos tipos de infecções, alergias, parasitoses:
eosinófilos e mastócitos
 Perdas sanguíneas e deficiência de ferro: plaquetas
 Antígenos estranhos como vírus: LT, LB, NK
 Infecções e inflamações: neutrófilos e monócitos

3. Fatores inibidores

 delta-interferon
 Fator de necrose tumoral
 Fatores transformadores do crescimento
(beta-TG)

A atividade eritropoética deva ser regulada sempre de acordo com 4

"compartimentos orgânicos" principais, a saber:

1. medula óssea;
2. sangue periférico;
3. rins;
4. todos os outros órgãos e sistemas.

Nesses compartimentos, influências diretas ou indiretas acabam se revelando

sobre a atividade eritropoética, sejam de forma a inibi-la ou estimulá-la, mas
capazes de modificar suas características de tecido líquido e sempre pronto a
respostas efetivas.

A) Pelo compartimento da medula óssea há de se considerar, em termos

didáticos, situações em que há:

1. Tecido eritropoético capaz de se proliferar, com parênquima e

estroma aptos a responderem a demandas fisiológicas ou
patológicas.

Exemplos de doenças com prejuízo dessa função:

 aplasias de medula óssea e eritróide pura,
 doenças da célula-tronco,
 policitemia vera

2. Estímulo eritropoético para responder e corresponder às

demandas.
 Exemplo de doença em que há prejuízo dessa
função: deficiência de eritropoetina na insuficiência renal
crônica.

3. Matéria-prima suficiente para prover essas demandas.

Exemplo de condições com prejuízo dessa função: anemias das

deficiências de ferro, fólico, vitaminas

4. Atividade eritropoética eficaz em resposta as demandas.

5. Eritropoese ineficaz.

B) Pelo compartimento de sangue periférico há de se considerar:

1. Destruição fisiológica de hemácias senis (hemocaterese).

2. Sangramentos. Por exemplo, anemias hemorrágicas.
3. Hemólise. Por exemplo, anemias hemolíticas.

C) Pelo compartimento dos rins considera-se a produção adequada de

EPO, como já citado.

D) Pelo compartimento de outros órgãos e sistemas tem de se considerar a

influência de mediadores inibitórios à atividade eritropoética, a chamada
anemia citocina-mediada, genericamente conhecida como "anemia das
doenças crônicas" ou "anemia das doenças inflamatórias", mesmo que o
caráter das doenças de base seja inflamatório, neoplásico ou degenerativo.

Pela abrangência de patologias envolvidas nesses processos e como várias

situações serão abordadas em outros capítulos deste livro, aqui serão
discutidas as situações de eritropoese ineficaz e hemocaterese.

ERITROPOESE INEFICAZ

As condições que levam a uma má-formação qualitativa dos eritroblastos -

diseritropoese - associam-se, quase que invariavelmente, a uma função
eritróide ativa, aparentemente aumentada, mas reduzida em termos de
resposta eritróide efetiva.

A esse descompasso funcional entre a aparente hiperplasia e riqueza de tecido

eritróide e a pobreza de hemácias em sangue periférico dá-se o nome
deeritropoese ineficaz.

Fisiologicamente, o achado de eritrofagocitose intramedula óssea é o evento

responsável por esse desnível funcional entre o produzir e o não efetivar a
produção.

O QUE QUE É ISSO?

Em situações de deficiência de ferro, por exemplo, com os estoques
depletados refletidos por uma baixa concentração de ferro plasmático,
há limitação do fornecimento desse íon a eritropoese.

COMO RESPONDE A MEDULA Á ISSO?

A medula óssea responde a essa carência com aumento da proliferação

eritróide

PORQUE? Ela tenta manter a taxa total de Hb (em g/dL de sangue total) e do
volume globular (Ht fl).

CONSEQUÊNCIA: a medula vermelha forma uma "massa crítica

eritróide" em que pese a liberação prematura de reticulócitos à custa
do aumento do turnover plasmático de ferro. RESULTA a progressiva e
crescente deficiência do fornecimento de ferro, o que acaba virando um
fator limitante à hemoglobinogênese e atividade eritropoética medular.

Alterações qualitativas

Após a exaustão dos estoques corporais de ferro, esse contínuo desbalanço

entre os altos requerimentos da medula eritróide e a baixa suplementação
plasmática de ferro acarreta menor eficiência medular, caracterizando a má
qualidade da eritropoese.

Advêm desse evento:

 a hipocromia (menor conteúdo de Hb em cada

célula, individualmente)
 a microcitose (maior número de divisões mitóticas
sofridas pelo eritroblasto, antes da inativação
nuclear)
 prejuízo da maturação e hemoglobinização do
microeritroblasto, caracterizando a diseritropoese

Essas células aberrantes são fagocitadas na própria medula óssea, revelada

por eritrofagocitose exercida por macrófagos em ilhotas eritroblásticas,
achado este facilmente encontrado na medula óssea em estados de
ferrodeficiência.

Esse esforço medular, com baixa produtividade resultante, acarreta condição

funcional de eritropoese ineficaz.

ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Nas deficiências de vitamina B12 e folato, há anormalidades estruturais

nos eritroblastos:

 aglomerado e degeneração de mitocôndrias

 dobraduras nucleares,
  formação de restos de cromatina (corpúsculos de
Howell-Jolly),
 heterocromatina esponjosa
 cariorrexe

Esses megaloblastos são fagocitados por macrófagos medulares, provocando

morte celular intramedula óssea e dando suporte morfológico à eritropoese
ineficaz.

A grande massa eritróide, produzida e vista na medula óssea nas anemias de

componente megaloblástico, assim, não atinge o sangue periférico e se
caracteriza por ser ineficaz.

MIELODISPLASIAS

Nas mielodisplasias, por defeitos atribuíveis à lesão de estroma e/ou

secreção aumentada de citoquinas, há destruição intramedula óssea de
vários compartimentos hematopoéticos, inclusive com eritropoese ineficaz,
evento este que caracteriza uma importante fase da(s) citopenia(s) que ocorre
nessa condição patológica.

O METABOLISMO DO FERRO

INTRODUÇÃO

O ferro é elemento essencial na maioria dos processos fisiológicos do

organismo humano, desempenhando função central no metabolismo energético
celular.

O ferro é um componente de todos os organismos vivos e neles participa

primordialmente de reações de transferência de elétrons, pois tem a
capacidade de facilmente recebê-los e doa-los, pela interconversão entre ferro
ferroso (Fe2+) e ferro férrico (Fe3+). A maioria das proteínas que contém ferro é
semelhante do ponto de vista estrutural. Em parte delas, o ferro está incluído
no grupo heme, o sítio ativo de transporte de elétrons de citocromos, citocromo
oxigenase (essenciais no ciclo de Krebs), peroxidases, catalase, mioglobina e
hemoglobina.

Por outro lado, em outras proteínas ele pode ser encontrado na forma sulfúrea
(Fe-S), como na ribonucleotídeo-redutase, aconitase e desidrogenase
succínica.

Ademais, o ferro pode lesar diferentes tecidos por catalizar a reação que
converte peróxidos de oxigênio em íons radicias livres, que destroem a
membrana celular, proteínas e o DNA. Entretanto, nem bactérias, nem células
eucariótas são capazes de se proliferar na ausência de ferro: na síntese de
DNA, a enzima ribonucleotídeo redutase é essencial na conversão de
ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos.
Fisiologicamente, é encontrado com duas formas:

 forma ferrosa (Fe+2) = forma reduzida

 forma férrica (Fe+3) = forma oxidada

Pode coexistir, funcionando ora como agente oxidante ora como agente
redutor dentro de um mesmo sistema.

Por suas características químicas especiais e pela sua abundante presença na

crosta terrestre, o ferro foi incorporado no sistema gerador de energia da célula
primitiva.

Nas condições de anaerobiose, antes reinantes, predominava a forma

reduzida, ferrosa, altamente solúvel e com excelente biodisponibilidade.

Com a transição para um meio ambiente aeróbico, a forma oxidada, férrica,

tornou-se a predominante.

Em razão da grande capacidade reativa, tanto do íon férrico como do ferroso, o

ferro é encontrado no organismo ligado a proteínas de transporte ou de
armazenamento, ou como componente funcional de compostos heme e de
metaloenzimas.

Esses compostos previnem ou limitam a participação do ferro em reações

oxidativas lesivas ao organismo.

FISIOLOGIA DO FERRO

Para que o ferro seja utilizado pelo organismo, é necessário que ele
seja captado, interiorizado e entregue à célula sob a forma solúvel (ou
seja, a forma reduzida, ferrosa Fe2+).
No organismo humano, as principais proteínas que têm a função de captar,
transportar e armazenar o ferro, garantindo sua biodisponibilidade, são:

1. transferrina,
2. receptor da transferrina
3. ferritina
4. hemossiderina
5. proteína HFE
6. proteína transportadora de metal divalente-1
(DMT1),
7. ceruloplasmina
8. hefaestina

1. Transferrina

A transferrina é uma β-Globulina, com

peso molecular de 79.500 dáltons,
constituída de uma única cadeia
polipeptídica com dois locais de ligação,
quimicamente distintos, para os átomos
de íon férrico.

É sintetizada, de forma predominante,

no fígado e tem como finalidades: captar e transportar o ferro em condições
solúveis dos locais de absorção até os locais de utilização e armazenamento, e
proteger o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre.

De acordo com a ocupação dos dois locais de ligação de ferro da

transferrina, esta pode ser:
 1. apotransferrina (sem ferro ligado),
2. transferrina monoférrica (um átomo de
ferro)
3. transferrina diférrica (dois átomos de ferro),
com maior afinidade que a monoférrica para
os receptores celulares da transferrina

A regra basica é que a liberação do ferro plasmático para os tecidos seja maior
com o aumento da saturação da transferrina.

2. Receptor da Transferrina

É uma proteína
transmembrânica,
com peso molecular
aproximado de
180.000 dáltons,
composta de duas
cadeias
polipeptídicas
idênticas, ligadas
por uma ponte
dissulfídica. Uma
molécula de
transferrina liga-se a
uma das duas
subunidades do receptor da transferrina.
O complexo ferro-transferrina liga-se ao receptor da transferrina e entra na
célula porendocitose.

O influxo de íons hidrogênio ao endossomo, pela bomba de próton, diminui o

pH da vesícula endocitótica.

No meio mais ácido, o ferro é liberado, continuando, porém, a apotransferrina

ligada ao receptor da transferrina. O complexo transferrina-receptor, livre do
ferro, retorna à superfície celular, na qual, na presença de pH neutro, a
transferrina separa-se do receptor da transferrina e retorna ao plasma para
novo ciclo.

Receptores da Transferrina

1. TfR1
o Expressão regulada pelo Fe plasmático
o Sobrecarga Fe: baixa expressão
 2. TfR2
o Não regulada pelo Fe
o Menor afinidade pelo Fe

A maior parte da captação do ferro da transferrina é feita pelas células

precursoras eritrocitárias, pelos hepatócitos e pela placenta.

Isso decorre do fato de essas células apresentarem maior número de

receptores da transferrina.

Demonstrou-se haver relação inversa entre o número de receptores da

transferrina e a quantidade de ferro do organismo, além da relação direta
entre o número de receptores da transferrina e a atividade eritropoética.

A diminuição das reservas de ferro do organismo é acompanhada da redução

dos valores da ferritina e, concomitantemente, do aumento da quantidade
dos receptores da transferrina.

O aumento da atividade eritropoética está associado à elevação da

absorção intestinal do ferro e do número de receptores da transferrina,
enquanto a diminuição da atividade eritropoética é acompanhada da redução
da absorção do ferro e do número de receptores da transferrina.

O RECEPTOR DE TRANSFERRINA 2-A: Em 1999, foi identificado um novo

gene humano, homólogo ao gene do receptor da transferrina, cujo produto
foi denominado receptor da transferrina 2-a.

Esse receptor parece ter funções bastante semelhantes ao receptor da

transferrina, apresentando maior afinidade à transferrina que o receptor da
transferrina e maior grau de expressão nos hepatócitos.

3) Ferritina e Hemossiderina

A ferritina é
constituída
de uma
proteína

denominada apoferritina e pelo ferro.

A apoferritina é uma proteína esférica de peso molecular aproximado de
450.000 dáltons, que se comunica com a superfície intracelular do enterócito
por meio de seis canais, pelos quais o ferro pode entrar (e depositar-se como
microcristais de óxido férrico) ou sair.

Cada molécula de ferritina pode estocar até 4.500 átomos de ferro.

A apoferritina é composta de 24 subunidades, que podem ser de dois tipos:

 subunidade H (de alto peso molecular),

encontradas, predominantemente, no coração,
eritrócitos, linfócitos e monócitos
 subunidade L (de baixo peso molecular),
encontradas, predominantemente, no fígado, baço e
placenta

A subunidade L tem elevação preferencial da síntese em situações de

aumento da quantidade de ferro do organismo e se constitua na principal forma
de armazenamento do ferro.

A mobilização do ferro da ferritina requer a ação de agentes quelantes e

redutores como:

1. ácido ascórbico,
2. glutationa
3. cisteína

De fato, eles penetram no interior da molécula pelos canais da ferritina,

atingindo o seu núcleo, no qual reduzem o ferro para a sua forma ferrosa.

 assume suas funções metabólicas

 agrega-se em grumos

Esses grumos coalescem num aglomerado dentro dos lisossomos

denominados hemossiderina.

Hemossiderina é uma outra proteína de armazenamento de ferro quase

sempre encontrada nos lisossomos, principalmente, dos histiócitos e das
células de Kupffer no fígado. De modo diferente da ferritina, caracteriza-se por
ser insolúvel e por se corar pelo azul da Prússia.

A identificação das proteínas HFE e transportadora de metal divalente-1,

denominada DMT-1, foi de grande importância no entendimento da
homeostase do ferro, bem como de suas alterações.
 4) Proteína HFE

 glicoproteína composta de 343 resíduos;

 é uma proteina transmembrânica e homóloga às
proteínas do complexo de
histocompatibilidade principal classe I;
 na superfície da maioria das células do organismo (exceto
no cérebro), sobretudo, das células das criptas duodenais,
local de maior concentração dessa proteína, que coincide
com o local de maior absorção de ferro proveniente da
dieta.

5) DMT1 Transportadora de Metal Divalente -1 Divalent metal transporter -

1 (NRAMP2)

 localiza-se na superfície apical dos enterócitos duodenais

 é considerada a principal proteína responsável pelo
transporte do ferro do lúmen intestinal para o interior dos
enterócitos e do endossomo do eritroblasto para o
citoplasma
 e uma glicoproteína transmembrânica de cadeia simples
com 12 domínios e com locais de glicosilação entre os
domínios transmembrânicos 7 e 89.
 liga-se à cadeia leve da P2-microglobulina formando um
heterodímero que, por sua vez, liga-se ao receptor de
transferrina presente na membrana das células que
revestem o trato intestinal e modula a afinidade de ligação
desse receptor à transferrina e a internalização desse
complexo para o meio intracelular por endocitose.

A acidificação do meio interior do endossomo acarreta diminuição da

afinidade entre proteína HFE e receptor da transferrina e liberação do ferro,
que é transportado por meio da membrana do endossomo pela proteína
DMT1.

Normalmente, a elevação dos estoques de ferro aumenta a concentração

da proteína HFE, que em associação com o receptor da transferrina (RTf),
atua diminuindo a afinidade do receptor da transferrina ao complexo
transferrina-ferro, resultando na redução da absorção do ferro nas células
duodenais. O receptor da transferrina, que normalmente se liga a duas
moléculas de transferrina diférrica, pela ação do complexo proteína HFE-β2-
microglobulina, liga-se a apenas uma ou a nenhuma molécula de transferrina
diférrica, resultando na redução da absorção intestinal do ferro.

Portanto, o heterodímero proteína HFE-β2-microglobulina tem como principal

função proteger o organismo contra a sobrecarga de ferro, uma vez que
este tem a capacidade de diminuir em 5 a 10 vezes a afinidade do receptor
da transferrina pelo complexo ferro-transferrina na superfície apical do
enterócito.

6) Ceruloplasmina

A ceruloplasmina é uma glicoproteína que contém mais de 95% do cobre

plasmático.

Cada molécula de ceruloplasmina é capaz de se ligar a até seis átomos de

cobre. A importância dessa proteína no metabolismo do ferro adveio da
observação de queindivíduos com deficiência hereditária de
ceruloplasmina desenvolvem sobrecarga de ferro.

Essa proteína tem importante papel em razão de sua ação ferroxidase,

promovendo a mobilização do ferro dos tecidos para o plasma por meio da
oxidação e incorporação do ferro à transferrina plasmática.

7) Hefaestina

A hefaestina, recentemente identificada, tem função semelhante à da

ceruloplasmina, está presente no citoplasma dos enterócitos e tem como
principal função promover a "saída" do ferro do enterócito para o plasma
pela sua ação ferroxidase.

CINÉTICA INTERNA DO FERRO

O feto acumula ferro, via transplacentária, obtido das reservas maternas

durante a gravidez, em especial no terceiro trimestre,

Ao nascimento, o feto tem cerca de 75 mg de ferro/kg de peso corporal.

Isso corresponde a um conteúdo total de ferro de aproximadamente 250 a 300

mg.
A quantidade total de ferro no adulto é em torno de 3,5 a 4 g, correspondendo
a 40 mg de ferro/kg de peso corporal na mulher e 50mg de ferro/kg de peso
corporal no homem.

A maior parte do ferro do organismo (1,5 a 3 g) encontra-se ligada ao heme da

hemoglobina e tem como principal função a oxigenação dos tecidos.

Cerca de 300 mg encontra-se na mioglobina, na catalase e nos citocromos; e 3

a 4 mg como ferro de transporte no plasma. O restante do ferro, 600 mg a 1,5
g, é armazenado sob a forma de ferritina e de hemossiderina no fígado, no
baço e na medula óssea.

Em adultos normais, a quantidade de ferro absorvida diariamente equivale à

quantidade excretada e o ferro do organismo é continuamente reciclado por um
eficiente sistema de reutilização desse metal.

PERDAS DE FERRO:

1. homem adulto 1 mg de ferro por dia, principalmente

pela secreção e descamação epitelial do trato
gastrointestinal e da pele.
2. mulheres em idade fértil, perdas sangüíneas menstruais 12
a 15 mg de ferro por ciclo menstrual, o que representa
perda adicional diária de 0,4 a 0,5 mg de ferro
(necessidade diária de ferro de 2 a 3 mg por dia, ou mais).
A perda menstrual aumentada associada ao número de
gestações, à amamentação e ao método de anticoncepção
utilizado são fatores importantes relacionados à maior
incidência de deficiência de ferro e de anemia ferropriva
entre mulheres.

ELIMINAÇÃO DO FERRO:

Em condições normais, o organismo humano não é capaz de aumentar a

excreção do ferro, mesmo em situações de sobrecarga desse metal. Por
conseguinte, somente quando se perde sangue é que quantidades
significativas de ferro são eliminadas pelo organismo.

ABSORÇÃO DE FERRO:

Uma dieta equilibrada provêm diariamente cerca de 10 a 15 mg de ferro

alimentar; entretanto, apenas 10 a 20% do ferro ingerido são
absorvidos para suprir as necessidades do organismo humano.
No estômago e intestino delgado, o alimento é digerido por enzimas
gástricas e pancreáticas. O íon férrico (Fe+3) dos alimentos e de sais
inorgânicos insolúveis, pela ação do ácido gástrico, transforma-se em íon
ferroso (Fe+2), que se mantém solúvel mesmo no pH mais alcalino do duodeno
e constitui a forma mais bem absorvida pelo organismo.
O ferro da dieta, por suas diferentes características absortivas, pode ser
dividido em dois grupos: ferro hemínico e ferro não hemínico.
FERRO HEMINICO

O ferro hemínico provém de fontes animais (derivado da hemoglobina e da

mioglobina).

Na superfície apical do enterócito, o íon férrico, pela ação da enzima

redutase férrica (citocromo b duodenal), transforma-se em íon ferroso e
alcança o citoplasma por intermédio da proteína DMT1.
Uma vez no enterócito, o ferro pode ser captado pela apoferritina e
armazenado como ferritina no próprio enterócito, constituindo o
compartimento lábil do qual o ferro é facilmente mobilizável ou transportado
até a membrana basolateral na qual é oxidado (Fe+2 para Fe+3) pela enzima
denominada hefaestina e transferido para o plasma.

O ferro que não chega a ser transferido para a transferrina plasmática tem duas
alternativas:

 se liga a transportadores intracelulares e dirigi-

se à mitocôndria para múltiplas funções
 é eliminado quando ocorre a extrusão celular, no
processo de renovação epitelial

FERRO NÃO-HEMINICO

O ferro não hemínico, por sua vez, encontra-se presente em vegetais (tais
como, frutas e cereais), gema do ovo e corresponde à maior fração da dieta. A
maior parte da absorção do ferro não hemínico dá-se pelo sistema
transferrina/receptor da transferrina.

A biodisponibilidade do ferro hemínico é cerca de oito vezes maior que a do

ferro não hemínico. Por esse motivo, embora corresponda a apenas 5 a 10%
do ferro ingerido na dieta dos países ocidentais, ele representa mais de um
terço do ferro realmente absorvido.

Os alimentos diferem, substancialmente, na presença de fatores que inibem, ou

que promovem, a solubilidade do ferro e evitam sua precipitação quando
exposto ao pH alcalino do duodeno.

Importantes promotores da absorção do ferro:

 o ácido ascórbico
 os alimentos de origem animal

Inibem a absorção do ferro alimentar:

 café
 fosfatos
 fitatos
 taninos
A redução dos valores da ferritina é acompanhada do aumento da absorção
gastrointestinal do ferro hemínico e do ferro não hemínico. No entanto, embora
o ferro hemínico seja mais biodisponível, observa-se, proporcionalmente,
maior aumento da absorção do ferro não hemínico. Esse fato pode ser
explicado pela maior quantidade de ferro não hemínico quase sempre
encontrada na composição da dieta e da utilização do sistema
transferrina/receptor da transferrina como mecanismo importante no processo
de absorção do ferro gastrointestinal, quando há redução do suprimento de
ferro para o organismo.

Regulação da Absorção do Ferro

Um grande número de fatores influencia a quantidade de ferro que é,

diariamente, absorvida. Os mais importantes são: o conteúdo de ferro na dieta;
a biodisponibilidade do ferro, ou seja, a quantidade de ferro hemínico e não
hemínico; a presença de fatores na dieta que influenciam a biodisponibilidade
do ferro;

Mecanismos Envolvidos na Regulação da Absorção do Ferro

No interior das células, a síntese da ferritina e do receptor da transferrina é

regulada por proteínas citoplasmáticas denominadas proteínas reguladoras
de ferro (IRP), que podem ser: IRP1 ou IRP2.

Célula é capaz de regular a utilização de seu próprio Fe

1. IRP (iron regulatory protein) age como sensor celular do Fe

2. IRP liga-se a IRE (iron regulatory elements) presentes nos
ácidos nucleicos com consecutiva formação de complexos
IRE/IRP

Todas as células do organismo contêm ácido ribonucléico mensageiro

(RNAm) para ambas as proteínas reguladoras do ferro, embora a IRP1 seja a
mais abundante dessas duas proteínas.
  Região 5’UTR inibe tradução
 Região 3’UTR previne degradação do mRNA

As IRP regulam a entrada e o armazenamento do ferro no interior das

células pelo controle do processo de tradução da síntese do receptor da
transferrina e da ferritina.

O controle da expressão dos genes envolvidos no metabolismo do ferro é

realizado pela ligação das IRP em estruturas específicas do RNAm,
denominadaselementos responsivos ao ferro (IRE).

 na posição 3' da região não traduzida do RNAm do

receptor da transferrina tem cinco IRE
 um único IRE está presente na posição 5' do RNAm
da ferritina.

A síntese dos receptores da transferrina é regulada pelo controle da

estabilidade do RNAm do receptor da transferrina citoplasmático.

Quando diminui a concentração do ferro intracelular, as IRP ligam-se às IRE na

posição 3' do RNAm dos receptores da transferrina. Essas ligações aumentam
a estabilidade do RNAm e, por sua vez, diminuem sua degradação
citoplasmática. Por conseguinte, a concentração de RNAm do receptor da
transferrina citoplasmático aumenta, a taxa de síntese do receptor da
transferrina eleva-se e o número de receptores da transferrina na
superfície celular aumenta, proporcionando maior absorção do ferro.

A síntese da ferritina é regulada por meio do controle da tradução do RNAm da

ferritina sem alterar a quantidade citoplasmática de RNAm da ferritina. Quando
uma IRP liga-se ao único IRE na posição 5' do RNAm da ferritina, há
diminuição do processo de tradução do RNAm e, conseqüentemente, também
diminuem a síntese de ferritina e o armazenamento do ferro intracelular,
elevando a disponibilidade de ferro na célula.

Armazenamento do Ferro

O ferro pode armazenar-se no organismo sob a forma de ferritina ou de

hemossiderina presente nas células do sistema mononuclear fagocitário (da
medula óssea, do baço e do fígado), no parên-quima hepático e no músculo
esquelético.

A capacidade do organismo de armazenar o ferro serve a duas finalidades:

1. prover uma reserva interna, que possa ser mobilizada

quando a necessidade de ferro exceder a oferecida pela
dieta
2. proteger o organismo dos efeitos tóxicos do ferro
livre quando a quantidade de ferro absorvida exceder as
quantidades perdidas e as necessárias para a síntese de
compostos funcionais de ferro
Fisiologicamente, o organismo humano é capaz de aumentar muito pouco
a eliminação de ferro e, dessa forma, o aumento progressivo do aporte de
ferro, seja por via gastrointestinal, seja por via parenteral, por transfusões
sangüíneas, resulta impreterivelmente em condição anormal de sobrecarga
de ferro.

25% do ferro do organismo de um adulto normal está presente sob a

forma de armazenamento.

1. dois terços sob a forma de ferritina

2. um terço sob a forma de hemossiderina

Entretanto, em condições anormais de acúmulo de ferro no organismo, o

armazenamento do ferro dá-se principalmente sob a forma de hemossiderina,
que por apresentar maior relação ferro/proteína e maior capacidade de reter o
ferro armazenado constitui a principal forma de armazenamento do ferro em
situações de acúmulo excessivo desse metal no organismo.

O ferro armazenado nas células do sistema mononuclear fagocitário tem

capacidade de troca mais dinâmica que em outros locais. Esse fato determina
que o sistema mononuclear fagocitário desempenhe, além de importante local
de depósito, papel fundamental na cinética interna do ferro.

HEMOCATÉRESE

Como o eritrócito não tem núcleo e nem organelas para auto-duplicação, seu
tempo de vida é limitado e sofre, fisiologicamente, envelhecimento e
morte.

O envelhecimento do eritrócito acontece com a perda de mitocôndrias que, por

depender de fornecimento de energia por glicólise anaeróbia, sucumbe por
falta desta para se manter viável.

Com isso, à medida que envelhecem, os eritrócitos vão se tornando:

 mais densos
 mais sensíveis à lise osmótica
 perda enzimática
 alterações no balanço de Ca++ e de
membrana e carga de superfície
 lesão oxidativa
 desenvolvimento autólogo de anticorpos
contra antígenos de membrana

Os eritrócitos fisiologicamente desaparecem da circulação, capturados

por macrófagos do baço, (fígado e medula óssea em menor extensão)
"silenciosamente", e sem que se perca Hb em meio intravascular.
Desse modo, é possível estabelecer-se mecanismos de destruição patológica
ou fisiológica dos eritrócitos, segundo a localização do processo, seja este de
ocorrência intra ou extravascular.

DESTRUIÇÃO INTRAVASCULAR

Sucede quando há ruptura da membrana celular do eritrócito, dentro da

circulação, com liberação de moléculas de Hb livre.

Este não é um evento comum, ocorrendo predominantemente em processos

hemolíticos patológicos (por exemplo, hemoglobinuria paroxística noturna,
síndrome HELLP, prótese de valva cardíaca, etc).

A Hb liberada é prontamente capturada pela haptoglobina, formando um

complexo que é logo retirado da circulação, sendo levado ao fígado, no qual o
heme é convertido a íon ferro, e a proporfirina é convertida a bilirrubina,
seguindo o metabolismo normal desta.

DESTRUIÇÃO EXTRAVASCULAR

Após cerca de 100 a 140 dias (média de 117 dias), o eritrócito envelhece e
perde a capacidade de se deformar, ganhando o enrijecimento da membrana
citoplasmática, que resulta em alterações da superfície e de suas propriedades
na manutenção da integridade celular.

Quando esses eritrócitos passam por macrófagos (do baço, principalmente),

são fagocitados e degradados dentro dos lisossomos, convertidos em lipídios,
proteínas e heme. As proteínas e lipídios são reaproveitados e o heme segue a
mesma quebra em íon ferro e metabolismo de bilirrubina.

BIBLIOGRAFIA:

1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume

II
2. Dicionário Digital de Termos Médicos 2007 no site:
http://www.pdamed.com.br
3. INTRODUÇÃO À HEMATOLOGIA - Prof° Manuel Junior,
FACULDADE SANTO ANTÔNIO BIOMEDICINA -
HEMATOLOGIA www.professormanueljunior.com
4. SERIE VERMELHA - Professor: Wellerson Moreira
5. ASPECTOS ATUAIS DO METABOLISMO DO FERRO: Maria
Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e Hemoterapia
UNIFESP
6. ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO Kenia Machado Souza
Freire: http://www.aisi.edu.br/ligapediatria/anemia.htm