Anda di halaman 1dari 21

KONTROL GENETIK TERHADAP RESPON IMUN

(Komponen Sistem Imun, Antibody Diversity (Penyusunan Kembali Genom selama


Diferensiasi Limfosit B; Jalur Alternatif pada Penyambungan Hasil Transkripsi ))
RESUME
UNTUK MEMENUHI TUGAS MATAKULIAH
Genetika II
KONTROL GENETIK TERHADAP RESPON IMUN
Ketika substansi asing yang disebut sebagai antigen (misalnya protein selubung virus)
memasuki aliran darah mamalia, maka tubuh mamalia akan memicu mekanisme pertahanan,
yaitu respon imun, yang mengakibatkan sintesis kelompok protein yang penting yaitu antibodi.
Antibodi-antibodi tersebut mengikat antigen dengan spesifikasi dan memfasilitasi
pengeluarannya dari sistem sirkulasi. Para ilmuan telah menemukan sekuen-sekuan DNA yang
mengkode susunan antibodi yang dihasilkan oleh sistem imun mamalia yang terkait diferensiasi
sel-sel penghasil antibodi dengan terjadinya suatu set baru dari penyusunan kembali genom
(rearrangements genome).
1. Komponen Sistem Imun
Terdapat tiga tipe sel darah putih yang berperan dalam respon imun pada vertebrata.
Yaitu:

a. Limfosit B (disebut sel B karena diproduksi di dalam sumsum tulang (bone marrow))
b. Limfosit T (disebut sel T karena di produksi dalam kelenjar timus)
c. Makrofag

Antibodi-antibodi disintesis oleh limfosit B dan antibodi ini bisa disekresikan atau tetap
terikat pada membran pada permukaan sel B, bergantung pada kondisinya. Selama respon imun
humeral, antibodi-antibodi mengikat antigen bebas dalam sistem sirkulasi dan mengaglutinasi
antigen-antigen tersebut. Kompleks antibodi-antigen yang dihasilkan kemudian diingesti dan
didegradasi oleh makrofag. Limfosit T menengahi respon imun seluler. Limfosit T mensintesis
reseptor-reseptor antigen yang mengenali antigen pada permukaan sel dan mengenali antigen
melalui aktivasi sel-sel T. Limfosit T yang berbeda menunjukkan cara kerja yang berbeda, akan
tetapi secara umum serangan sel T terhadap sel yang membawa antigen membutuhkan reseptor
sel T yang spesifik dari satu atau lebih reseptor antigen histokompatibilitas (Gardner, 1991).

1. Berbagai Kajian Antibodi


Aspek yang paling patut diperhatikan dari respon imun dari sudut genetik adalah
nampaknya varietas antibodi yang bisa disintesis dalam merespon antigen yang sebelumnya
belum diketahui pada hewan. Berapa macam antigen yang bisa dihasilkan oleh tikus dan manusia
belum dapat diketahui bahwa jumlahya sangat besar, sampai jutaan. Genome manusia lengkap
(misalnya satu dari 23 pasang kromosom manusia) mengandung kurang lebih 3 x 10 9 pasang
nukleotida. Jika semua berada dalam bentuk gen-gen dengan urutan pengkodean terganggu yang
masing-masing panjangnya 1000 pasang nukleotida, gen tersebut maksimum mengandung 3 juta
gen.
2. Beberapa Hipotesis Dasar Genetika Keanekaragaman Antibodi
Dasar geenetika mengenai keanekaragaman antibodi secara umum dapat dikelompokkan
menjadi tiga hipotesis, yaitu:
1. Hipotesis germ line yang menyatakan bahwa terdapat germ line yang terpisah untuk setiap
antibodi.
2. Hipotesis mutasi tubuh, yang menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa germ line spesifik
untuk setiap kelas antibodi, dan keanekaragamannya disebabkan karena tingginya frekuensi
mutasi somatik, yaitu mutasi yang terjadi pada sel-sel somatik penghasil antibodi atau dalam
garis sel yang mengarah pada penghasil antibodi.
3. Hipotesis minigene. Keanekaragaman disebabkan oleh “suffling” (pengocokan) segmen-segmen
kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi. Suffing akan terjadi melalui
proses rekombinasi pada sel somatik (secara total ini memerlukan mekanisme untuk menyusun
kembali segmen DNA).
Sekarang diketahui bahwa hipotesis minigen menjelaskan keanekaragaman yang dapat
diketahui. Selain itu diketahui pula bahwa mutasi somatik memberikan kontribusi dalam
keanekaragaman. Akhirnya dapat diketahui bahwa satu segmen dari setiap rantai antibodi
ditentukan oleh gen atau segmen gen yang terdaat pada genome. Dengan demikian
kesimpulannya adaah ketiga hipotesis tersebut adalah benar dalam hal tertentu.
4. Struktur Antibodi
Antibodi termasuk kelas protein yang disebut immunoglobulin. Setiap antibodi adalah
tetramer yang tersusun atas 4 polipeptida, 2 rantai ringan yang identik dan 2 rantai berat yang
identik, tergabung oleh ikatan disulfida. Setiap rantai, berat maupun ringan mempunyai ujung
amino daerah variabel, dimana sekuen asam amino bervariasi di antara antibodi spesifik untuk
antigen-antigen yang bebeda, dan suatu ujung karboksil daerah konstan, dimana sekuen asam
aminonya sama untuk semua antibodi dari kelas immunoglobulin tertentu
Daerah protein yang membawa fungsi khusus disebut domain. Setiap antibodi memiliki 2
domain, dimana setiap domain dibentuk oleh variable region dari satu rantai ringan dan satu
rantai berat. daerah konstan dari 2 rantai berat berinteraksi membentuk domain ketiga yang
disebut effector function domain, yang dapat merespon interaksi yang sesuai dari antibodi
dengan komponen-komponen lain dari sistem imun.
Terdapat 5 kelas antibody yaitu IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. Pengelompokan antibodi
tersebut dan fungsinya ditentukan oleh struktur rantai berat daerah konstan, yaitu struktur dan
effector function domainnya. Sebagai contoh antibodi IgD biasanya tetap terikat pada permukaan
sel tempat mereka disintesis, sedangkan antibodi IgG biasanya disekresikan dan disirkulasikan
ke seluruh tubuh melalui aliran darah. Rantai ringan antibodi mempunyai dua tipe, yaitu kappa
dan lambda. Tipe tersebut ditentukan oleh struktur rantai ringan daerah konstan. Antibodi
memiliki spesifikasi antigen-binding yang sama, yang ditentukan oleh daerah variabel pada
keempat rantai, tetapi fungsi imunoglobinnya berbeda yang ditentukan oleh daerah konstan pada
dua rantai berat. Ketika mempelajari struktur antibodi dapat dilihat bahwa keanekaragamannya
hampir seluruhnya terletak pada bervariasi daerah molekul daerah variabel suatu molekul.

Pertanyaan

1. Jelaskan hipotesis-hipotesis yang digunakan sebagai dasar keanekaragaman antibodi!

Jawaban
Dasar geenetika mengenai keanekaragaman antibodi secara umum dapat dikelompokkan
menjadi tiga hipotesis, yaitu:
1. Hipotesis germ line yang menyatakan bahwa terdapat germ line yang terpisah untuk
setiap antibodi.
2. Hipotesis mutasi tubuh, yang menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa germ line
spesifik untuk setiap kelas antibodi, dan keanekaragamannya disebabkan karena
tingginya frekuensi mutasi somatik, yaitu mutasi yang terjadi pada sel-sel somatik
penghasil antibodi atau dalam garis sel yang mengarah pada penghasil antibodi.
3. Hipotesis minigene. Keanekaragaman disebabkan oleh “suffling” (pengocokan) segmen-
segmen kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi. Suffing
akan terjadi melalui proses rekombinasi pada sel somatik (secara total ini memerlukan
mekanisme untuk menyusun kembali segmen DNA).

DAFTAR PUSTAKA

Gardner, E, J., Michael J. Simmons, D. Peter Snustad. 1991. Principles of Genetic Eighth
Edition.
Lewin, B. 2004. Genes VIII Lewin. United States of America: Pearson Prentice Hall,
PearsonEducation,Inc.

KONTROL GENETIK TERHADAP


RESPON IMUN
Tiga tipe sel darah putih yang memiliki peran penting dalam respon imun pada vertebrata yakni
(1) limfosit B yang memproduksi antibodi; (2) limfosit T untuk memproduksi reseptor sel T; (3)
makrofag yang mencerna kompleks antigen-antibodi. Antibodi (Imunoglobulin) merupakan
tetramer yang terdiri dari 4 polipeptida (dua rantai ringan dan dua rantai berat yang dihubungkan
oleh ikatan sulfida). Setiap rantai, memiliki daerah variabel dan daerah konstan. Setiap antibodi
memiliki dua domain (situs pengikatan antigen) yang terbentuk dari rantai berat dan rantai ringan
daerah variabel dan rantai berat pada daerah konstan membentuk domain ketiga (domain fungsi
efektor) untuk interaksi antibodi dengan komponen lain sistem imun. Terdapat 5 kelas antibodi
(IgM, IgD, IgM, IgE, dan IgA), fungsinya ditentukan oleh rantai berat pada daerah konstan.
Setiap rantai antibodi disintesis menggunakan informasi yang disimpan dalam beberapa gen
yang berbeda dari segmen gen. Sintesis rantai ringan kappa dikontrol 3 segmen gen yakni (1)
segmen gen Vk, mengkode N-terminal 95 asam amino daerah variabel; (2) segmen gen Jk,
mengkode 13 asam amino daerah variabel; (3) Segmen gen Ck, mengkode C-terminal daerah
konstan. Segmen keempat Lk mengkode sekuen kepala hidrofobik N-terminal dengan panjang
17-20 asam amino. Sintesis rantai ringan lambda sama dengan rantai ringan kappa, perbedaan
utamanya adalah setiap segmen gen Jλ hadir dengan segmen gen Cλ. Penyusunan ulang genom
yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda menggabungkan segmen Lλ-Vλ ke segmen Jλ-Cλ.
Sedangkan, rantai berat, pengkodean informasi genetik diatur dalam LH – VH, JH, dan CH yang
serupa dengan rantai ringan kappa, tetapi ada satu segmen gen tambahan, yang disebut D
(keragaman), yang mengkode 2-13 asam amino pada daerah variabel.

Sintesis rantai antibodi dipengaruhi oleh kerja dari enhancer. Misalnya pada sintesis rantai berat,
sebelum penyusunan ulang genomik terjadi untuk mesintesis rantai berat, enhancer terletak pada
lebih dari 100.000 pasang nukleotida dari promoter LH-VH terdekat. Jarak sejauh ini
mengakibatkan tidak aktifnya transkripsi dari promoter. Sehingga ketika penyusunan ulang
terjadi selama diferensiasi sel B, terjadi pemindahan promoter terdekat segmen gen LH-VH
sekitar 2000 pasang nukelotida dari enhancer, sehingga enhancer aktif mentranskripsi rantai
berat.

Selama berdiferensi, limfosit B bisa beralih dari memproduksi IgM menjadi antibodi kelas lain;
hal ini disebut class switching. Salah satu tipe terjadinya class switching yakni pada tingkat
pemrosesan RNA (splicing). Pada segmen gen CH, ekson dipisahkan oleh intron seperti gen pada
eukariotik lainnya (6 ekson dan 3-5 intron). Pada antibodi terikat membran, daerah konstan
rantai berat diproduksi oleh splicing keenam ekson secara bersamaan (dua ekson terakhir
mengkode ekor hidrofobik). Selama sintesis antibodi terikat membran, ekson kelima
disambungkan ke situs 20 kodon dari ujung ekson keempat, yang akan mengubah sekuen asam
amino pada rantai berat daerah konstan. Sedangkan, pada antibodi yang disekresikan, rantai berat
daerah konstan merupakan produk empat ekson pertama.

Penggabungan antara segmen V-J, V-D, dan D-J dikontrol oleh sekuen sinyal yang mengandung
7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa (nanomer) yang dipisahkan oleh spacer pembeda
dengan panjang yang spesifik. Misalnya, untuk penggabungan Vk-Jk, spacer sekuen sinyal Vk
panjangnya 12 pasang nukleotida, sementara spacer sekuen sinyal Jk panjangnya 22 pasang
nukleotida. Heptamer dan nanomer berlokasi setelah segmne gen Vk berkomplemen dengan
segmen gen Jk sebelumnya. Sinyal sekuen ini berpotensi untuk membentuk “stem and loop” yang
akan mengabungkan Vk dan Jk.

Penggabungan antara segmen gen V, D, dan K serta penggunaan posisi alternatif pada
rekombinasi selama reaksi penggabungan menghasilkan keragaman antibodi. Selain itu,
keragaman antibodi juga disebabkan terjadinya subtitusi pasangan nukleotida oleh mekanisme
mutasi somatik pada DNA yang mengkode daerah variabel rantai antibodi; terjadi pada frekuensi
tinggi sehingga disebut hipermutasi somatis.

Semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit B, mempunyai spesifitas pengikatan antigen yang
sama, namun ketika terjadi pengikatan antigen yang belum dikenal, maka akan terjadi
penyusunan ulang genomik yang berbeda sehingga menghasilkan antibodi yang berbeda pula.
Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing khusus pada permukaan
limfosit B akan menstimulus pembelahan sel. Limfosit B hanya mampu membuat satu jenis
antibodi karena sel mamalia diploid yang membawa dua set informasi genetik untuk masing-
masing rantai antibodi, namun hanya satu genom produktif menyusun ulang segmen pengkode
rantai ringan dan satu genom produktif menyusun ulang segmen pengkode rantai ringan yang
terjadi pada masing-masing limfosit B. Fenomena inilah yang disebut pengecualian alel.

Sel T memproduksi reseptor terikat memberan sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi
oleh limfosit B. Bahkan, keragaman spesifitas reseptor sel T juga diproduksi oleh penyusunan
ulang yang analog dengan produksi antibodi. Reseptor sel T terdiri dari dua rantau polipeptida, α
dan β, yang dikode oleh segmen gen L-V, D, J, dan C sama seperti rantai antibodi. Pada rantai α
dan β juga terdapat daerah variabel (dikodekan oleh segmen gen ganda L-V, D, dan J) sebagai
sisi pengikatan antigen dan daerah konstan (dikodekan oleh segmen C) yang bertindak sebagai
reseptor permukaan sel. Gen reseptor sel T ini dibentuk oleh mekanisme penyusunan ulang yang
terjadi selama diferensiasi limfosit T dari sel stem sama kasusnya dengan gen antibodi pada
perkembangan limfosit B.

Sel T mengenali sel yang memproduksi antigen asing membutuhkan adanya histocompatibility
antigens spesifik yang dikode oleh Major Histocampatibility Complex/MHC (lokus HLA pada
manusia). Gen-gen MHC mengkodekan 3 kelas protein berbeda yang terlibat dalam berbagai
aspek dalam respon imun, yakni (1) gen MHC kelas 1 mengkodekan antigen transplantasi yang
bertanggung jawb untuk reaksi penolakan jaringan asing pada transplantasi jaringan dan organ;
(2) gen MHC kelas 2 mengkode polipeptida yang terletak paling dekat dengan permukaan
limfosit B dan makrofag. Selain itu, protein MHC kelas ini menyediakan limfosit T tipe khusus “
sel T helper”; (3) gen MHC kelas 3 mengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan
kompleks antigen-antibodi dan menginduksi lisis sel. Keragaman antigen MHC jauh lebih sedikit
dibandingkan dengan antibodi dan reseptor sel T, dan tidak ada penyusunan ulang genom yang
terlibat dalam kontrol genetik keragaman antigen MHC.

Kontrol Genetik Respon Imun


Mei 3, 2016 aulya16

Respon imun merupakan respon pertahanan yang dilakukan ketika ada substansi asing (antigen),
respon yang diberikan adalah dengan menghasilkan protein tertentu (antibodi). Antibodi akan
berikatan dengan antigen secara spesifik. Sistem imun terdiri dari 1) sel limfosit B (diproduksi di
sumsum tulang) yang mensekresikan antibodi diluar sel dan dipermukaan sel, 2) sel limfosit T
(diproduksi di kelenjar timus) mensintesis reseptor antigen dan memicu lisis sel yang terinfeksi
antigen, dan 3) makrofag membantu mendegradasi dan mencena komplek antibodi-antigen
dalam sirkulasi darah.

Antibodi memiliki kode sekuen DNA tertentu yang dibentuk selama differensiasi sel penghasil
antibodi melalui peristiwa penyusunan ulang genom. Ada berbagai jenis antibodi yang beragam,
dasar genetik keberagaman ini dikelompokkan menjadi 1) Hipotesis “germ line”: masing-masing
antibodi merupakan hasil pemisahan dari germ line, 2) Hipotesis “somatic mutation”: masing-
masing kelas antibodi memiliki sedikit gen germ line spesifik, 3) Hipotesis “minigene”:
disebabkan karena adanya segmen kecil gen dengan kombinasi yang beragam.
Antibodi tersusun tetramer (4 polipeptida): 2 rantai terang identik, 2 rantai berat identik, ikatan
disulfida (pengikat rantai). Masing-masing rantai memiliki daerah variabel dan daerah konstan.
Tiap antibodi memilki 2 sisi pengikatan antigen yang masing-masing terdiri dari daerah variabel
rantai terang dan rantai berat. Rantai terang tersusun oleh Kappa atau Lambda. Antibodi
memiliki 5 kelas immunoglobulin (IgM, IgD, IgM, IgE, dan IgA) yang dibedakan berdasarkan
fungsinya dan struktur rantai berat daerah konstannya (didalamnya terdapat segmen gen C yang
diekspresikan selama sintesis).

Perakitan ulang genom selama differensiasi sel

Pengekspresian Gen Kappa melalui rakitan ulang genom dari segmen gen 300 Lk – Vk, segmen
gen 5 Jk dan 1 segmen gen Ck yang terjadi selama differensiasi sel B. Sedangkan gen rantai berat
diekspresikan hampir sama dari segmen 300 Lh – Vh , segmen gen 10 D, segmen gen 4 Jh, dan
segmen gen 8 Ch. Selain itu melalui Class switching tyang erjadi ketika limfosit B berhenti
mensintesis satu kelas antibodi dan memulai sintesis kelas antibodi lain dengan antigen spesifik
yang sama. Hal ini melibatkan ekspresi daerah variabel yang sama namun rantai berat daerah
konstannya berbeda. Class switching biasanya terjadi melalui penyusunan ulang genom atau
melalui jalur alternatif splicing transkripsi. Sinyal perakitan ulang genom berdasarkan susunan
sekuen tertentu (sekuen mengandung spacer/jarak 12 ps basa nukleotida dan 22 ps basa
nuklotida) dengan membentuk struktur “stem & loop” dan memerlukan protein khusus.

Keberagaman penggabungan site dan mutasi somatik

Variasi rekombinasi sekuen nuklotida memberikan variasi keragaman antibodi. Penggunaan site
daerah rekombinasi selama proses penggabungan terlibat dalam pembentukan sekuen antibodi.
Misalnya berbagai penggabungan site pada gen VkJk. Selain itu keberagaman juga disebabkan
melalui mekanisme mutasi sel somatis khususnya pada sekuen DNA pengkode daaerah variabel
rantai antibodi. Mekanisme mutasi sel somatis ini dapat terjadi dengan frekuensi tinggi yang
mengakibatkan jumlah antibodi tidak terbatas.

Enhancer spesifik pada jaringan tertentu

Gen pengkode antibodi pada sel induk ditranskripsikan dalam level rendah, namun selama
differensiasi menjadi limfosit B kemudian telah memiliki transkrip dari gen antibodi. Aktivasi
gen ini dikarenakan adanya penyusunan ulang gen melalui pengubahan jarak sekuen promotor
dengan enhancer terutama pada rantai berat sel limfosit, yang awalnya jaraknya hingga >100.000
pasang basa disusun ulang menjadi hingga <2.000 pasang basa hal ini akan mempermudah
proses transkripsi.

Seleksi klonal merupakan produksi limfosit B dalam jumlah besar yang disintesis melalui proses
pengikatan antibodi dan antigen, kemudian sel memproduksi antibodi tertentu yang merangsang
untuk pembelahan, setelah banyak pembelahan ini, populasi klonal sel B dibetuk dan semua
populasi sel ini memproduksi antibodi dengan spesifitas antigen yang sama. Peristiwa
rekombinasi dalam penyusunan ulang gen antibodi ini melibatkan umpan balik.
Sel limfosit T memiliki kemampuan mengenali sel yang membawa antigen, hal ini disebabkan
karena sel T memproduksi reseptor membran yang serupa pada produksi antibodi limfosit B.
Terdapat dua tipe reseptor yaitu reseptor antigen dan reseptor antigen histocompability. Reseptor
ini tersusun atar polipeptida α dan β yang masing-masing memiliki daerah variabel (dikode gen
L-V, D, J) dan daerah konstan (dikode gen C). Kompleks histocompability major berfungsi
dalam penolakan jaringan asing pada transplantasi. Kompleks ini dikodekan oleh locus HLA
(Human Leucocyte Antigen). Gen ini bersifat polimorfik karena dalam satu gen terdapat
beberapa alel. Kompleks ini menyandikan 3 protein pada respon imun 1) Gen I pengkode antigen
transplantasi, 2) Gen II pengkode polipeptida pada membran sel limfosit B dan makrofag, 3) Gen
III pengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antibodi-antigen.

Pertanyaan:

1. Bagaimanakah mekanisme regulasi yang menyebabkan keberagaman antibodi?

Berdasarkan dasar keberagaman muncul 3 hipotesis utama yaitu akibat pemisahan gen dari germ
line untuk masing-msing antibodi, akibat aktivitas mutasi somatik yang dalam hal ini hanya ada
sedikit germ line spesifik dari masing-masing kelas antibodi dan adanya segmen kecil gen
(minigen) dengan kombinasi yang beragam. Dalam penjelasan lain mekanisme regulasi
penyebab keberagaman ini adalah melalui 1) Perakitan ulang genom selama differensiasi sel
melalui pengekspresian Gen Kappa & Lambda, gen rantai berat dan melalui Class switching
yang terjadi ketika limfosit B berhenti mensintesis satu kelas antibodi dan memulai sintesis kelas
antibodi lain dengan antigen spesifik yang sama. 2) Keberagaman penggabungan site dan mutasi
somatik melalui variasi rekombinasi sekuen nuklotida memberikan variasi keragaman antibodi
dan melalui mekanisme mutasi sel somatis khususnya pada sekuen DNA pengkode daaerah
variabel rantai antibodi (yang biasanya terjadi dengan frekuensi tinggi yang mengakibatkan
jumlah antibodi tidak terbatas) dan 3) Enhancer spesifik pada jaringan tertentu.

2. Bagaimanakah mekanisme aktivasi gen yang menyebabkan transkripsi gen antibodi


pada sel differensiasi sel limfosit padahal awalnya gen antibodi germline tidak
ditranskripsi atau hanya dalam level rendah saja?

Gen pengkode antibodi pada sel induk tidak ditranskripsikan atau ditranskripsikan dalam level
rendah, namun selama differensiasi menjadi limfosit B kemudian sel telah memiliki transkrip
dari gen antibodi. Hal ini disebabkan karena adanya aktivasi gen tertentu. Aktivasi gen ini
dikarenakan adanya penyusunan ulang gen melalui pengubahan jarak sekuen promotor dengan
enhancer terutama pada rantai berat sel limfosit, sehingga membawa promoter pada bagian
upstream dari sekuen gen antibodi ke daerah yang berperan sebagai enhancer, yang awalnya
jaraknya hingga >100.000 pasang basa disusun ulang menjadi hingga <2.000 pasang basa hal ini
akan mempermudah proses transkripsi.

Sumber Rujukan:

Gardner, 1991 Subbab Genetic Control of The Immune Response

KONTROL GENETIK PADA RESPON IMUN


Komponen Sistem Kekebalan Tubuh
Ada tiga macam sel darah putih yang memiliki peran utama dalam respon imun pada
vertebrata, yaitu:
1. Limfosit B (sering disebut sel B karena diproduksi di sumsum tulang)
2. Limfosit T (disebut sel T karena diproduksi di kelenjar timus)
3. Makrofag
Antibodi disintesis oleh limfosit B dengan cara disekresikan atau tetap terikat pada
permukaan membran sel B. Selama proses respon imun, antibodi berikatan dengan antigen bebas
dalam sistem peredaran darah dan menggumpalkannya. Kompleks antigen-antibodi yang telah
dihasilkan kemudian dicerna dan diuraikan oleh makrofag. Sel T mensintesis reseptor antigen
yang dapat mengenali antigen pada permukaan sel dan memicu lisis dari sel antigen. Jenis
Limfosit T yang berbeda melakukan fungsi ini dengan cara yang berbeda pula.

Hipotesis: Dasar Genetik dari Keanekaragaman Antibodi


1. Hipotesis "germ line" menyatakan bahwa ada gen “germ line” yang terpisah untuk setiap
antibodi.
2. Hipotesis "mutasi somatik" menyatakan bahwa hanya ada satu atau beberapa gen germ line
untuk setiap kelompok antibodi dan keragaman yang dihasilkan oleh tingginya frekuensi mutasi
somatik
3. Hipotesis "minigene" menyatakan bahwa keragaman dihasilkan oleh pengacakan segmen kecil
dari beberapa gen menjadi banyak kemungkinan kombinasi.
Struktur Antibodi
Antibodi termasuk kelas protein yang disebut immunoglobulin. Setiap antibodi adalah
tetramer terdiri dari empat polipeptida dengan dua rantai ringan identik dan dua rantai berat
identik, kemudian digabungkan dengan ikatan disulfida. Rantai ringan panjangnya sekitar 220
asam amino sedangkan rantai berat sekitar 440-450 asam amino. Ujung dari setiap rantai
memiliki asam amino bervariasi. Adanya asam amino yang bervariasi tersebut antara antibodi
spesifik untuk antigen yang berbeda, dan daerah konstan karboksil-terminal memiliki urutan
asam amino adalah sama untuk semua antibodi dari kelas imunoglobulin (Ig) meskipun antigen
pengikatnya spesifik. Panjang dari daerah variasi dari semua grup antibodi sekitar 110 asam
amino.
Ada daerah protein yang menjalankan fungsi tertentu disebut domain. Setiap antibodi
memiliki dua domain, yang masing-masing domain dibentuk oleh daerah variasi dari satu rantai
ringan dan rantai berat. Selain itu, ada daerah konstan dari dua rantai berat yang saling
berinteraksi membentuk domain ketiga, yang disebut effector function domain. Effector function
domain tersebut bertanggung jawab untuk interaksi antara antibodi dengan komponen sistem
imun lainnya secara tepat.
Terdapat lima kelas antibodi, yaitu: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Penggolongan kelas
tersebut berdasarkan struktur rantai berat pada daerah konstan. Misalnya, antibodi IgD biasanya
masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut disintesis, sedangkan antibodi IgG
biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh melalui aliran darah. Rantai ringan antibodi
ada dua tipe yaitu kappa dan lambda, dimana tipe tersebut digolongkan berdasarkan struktur.
Saat kita mengamati struktur antibodi, kita dapat melihat bahwa keragaman itu hampir
seluruhnya berada dalam daerah variasi.
Keragaman Antibodi:Penataan ulang Genom Selama Diferensiasi Limfosit B
Pengkodean informasi genetik untuk rantai antibodi disimpan dalam potongan-potongan, dan
potongan tersebut diletakkan bersama-sama dalam urutan yang tepat saat penataan ulang genom
yang terjadi selama perkembangan sel yang memproduksi antibodi (limfosit B) pada tubuh.
Setiap Limfosit B hanya memproduksi satu jenis antibodi. Maka semua antibodi yang diproduksi
Limfosit B memiliki sama spesifikasi pengikat antigen yang sama.
Setiap rantai antibodi disintesis menggunakan informasi yang disimpan dalam beberapa gen
yang berbeda dari segmen gen. Perlu diperhatikan bahwa konsep klasik satu gen-satu polipeptida
tidak cukup kuat untuk menjelaskan hubungan gen-antibodi.
Rantai Ringan Kappa
Sintesis rantai ringan kappa dikendalikan oleh tiga segmen gen yang berbeda, yaitu:
1. Segmen gen Vk, untuk mengkode N-terminal 95 asam amino dari wilayah variasi.
2. Segmen gen Jk (J menunjukkan bergabung), untuk mengkode 13 asam amino yang terakhir
(konstan wilayah-proksimal) dari wilayah variasi.
3. Segmen gen Ck, untuk mengkode wilayah konstan C-terminal.
Segmen gen keempat yaitu segmen Lk,untuk mengkode sekuen kepala hidrofobik N-terminal
dengan panjang 17-20 asam amino, yang mana hal itu sangat penting untuk pengangkutan rantai
antibodi melalui membran sel. Sekuen kepala tersebut memisah rantai saat melewati membran,
sehingga bukan merupakan bagian dari antibodi.
Pada tikus dan manusia, semua segmen gen rantai kappa terletak pada kromosom yang sama
(kromosom 2 pada manusia). Hal yang sama berlaku untuk segmen gen lambda (kromosom 22
pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14 pada manusia). Ada sekitar 300
segmen gen Vk yang masing-masing berdekatan dengan segmen gen Lk. Pendapat lain
mengatakan hanya ada satu segmen gen Ck. Dan ada lima segmen gen Jk (salah satunya tidak
berfungsi pada tikus) terletak antara segmen gen Vk dan segmen gen Ck.
Dalam sel germ line, lima segmen gen Jk dipisahkan dari segmen gen Vk oleh sekuen
noncoding yang panjang dan dipisahkan dari segmen Ck oleh sekitar 2000 pasang nukleotida.
Selama perkembangan Limfosit B, gen rantai ringan kappa tertentu yang akan disajikan dalam
sel dirakit dari satu segmen Lk-Vk, satu segmen Jk, dan satu segmen tunggal Ck melalui proses
rekombinasi somatik.

Rantai Ringan Lambda


Gen rantai ringan lambda dirakit dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit B.
Perbedaan utamanya adalah setiap segmen gen Jλ hadir dengan segmen gen Cλ. Penyusunan
ulang genom yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda menggabungkan segmen Lλ-Vλ ke
segmen Jλ-Cλ. Tikus hanya memiliki empat segmen gen Jlambda-Clambda, sedangkan manusia
memiliki enam. Hal ini sesuai dengan fakta bahwa hanya 5 persen dari antibodi tikus adalah jenis
lambda, sedangkan 40 persen dari antibodi manusia memiliki rantai ringan lambda.
Rantai Berat
Pengkodean informasi genetik untuk rantai berat antibodi diatur dalam LH - VH, JH, dan CH
yang serupa dengan rantai ringan kappa. Tetapi ada satu segmen gen tambahan, yang disebut D
(keragaman), yang mengkode 2-13 asam amino pada wilayah variasi. Jumlah segmen gen CH
yang fungsional pada setiap makhluk hidup berbeda-beda. Pada tikus ada 8 segmen gen CH yang
fungsional sedangkan pada manusia ada 9 atau 10 segmen. Kelompok gen CH pada manusia
mengandung dua gen nonfungsional yang disebut pseudogen dengan struktur yang sangat mirip.
Peralihan Kelas
Pada saat sintesis antibodi dimulai dari limfosit B yang berkembang, semua segmen gen CH
masih ada, terpisah dari segmen gen LH-VH DJH yang baru dibentuk. Pada tahap ini, semua
antibodi IgM yang telah disintesis memiliki rantai berat. Jika antigen dideteksi dan terikat ke
antibodi pada permukaan limfosit B yang berkembang sel tersebut dirangsang untuk
berdiferensiasi menjadi limfosit B yang matang. Selama diferensiasi ini, beberapa Limfosit B
akan beralih dari memproduksi antibodi kelas IgM menjadi memproduksi antibodi dari kelas
lain. Kejadian inilah yang disebut beralih kelas.

Keanekaragaman Antibodi: Alternatif Untuk Persiapan Penyambungan pada Transkripsi


Tipe lain dari peralihan kelas selama diferensiasi Limfosit B terjadi pada tingkat pengolahan
RNA (splicing). Beberapa limfosit matang B menghasilkan IgM dan IgD antibodi. Sebuah
kompleksitas dapat diamati lebih lanjut pada sintesis antibodi yang produksi berurutan dari
membran terikat dan disekresikan bentuk antibodi. Antibodi pertama yang dibentuksaat
perkembangan limfosit B adalah molekul IgM yang terikat pada permukaan.
Urutan Sinyal Dalam Mengatur Penyusunan Ulang Genom
Urutan sinyal yang sama ditemukan pada semua segmen gen V yang berdekatan. Semua
segmen gen J mempunyai lokasi yang berdekatan dengan sekuen pengkodean. Sehingga, urutan
sinyal gen J berbeda-beda pada daerah yang berdekatan dengan gen V.
Keanekaragaman Antibodi: Sisi Variasi yang Bergabung dan Mutasi somatik
Sebuah perbandingan dari keragaman sekuens asam amino yang ada dalam molekul antibodi
diperkirakan dari sekuen segmen gen yang mengkode antibodi tersebut menunjukkan bahwa
terdapat variasi yang lebih di sekuens asam amino pada persambungan V-J. Pada penelitian
berikutnya menunjukkan bahwa banyak keragaman tambahan tersebut dijelaskan oleh variasi
dalam sisi yang tepat dari rekombinasi selama peristiwa penggabungan V-J. Dengan demikian,
penggunaan sisi alternatif rekombinasi selama peristiwa penggabungan yang terlibat dalam
perakitan gen antibodi matang menyediakan mekanisme tambahan untuk menghasilkan
keragaman antibodi.
Hipermutasi somatik pada daerah gen antibodi yang mengkode sisi ikatan antigen mungkin
berdampak besar bagi organisme. Tanpa mekanisme ini tidak akan dihasilkan keragaman
antibodi. Virus dan patogens lainnya yang terus berkembang dan menghasilkan varian baru
dengan determinan antigenik baru. Untuk memberikan pertahanan yang memadai terhadap
perubahan komposisi antigenik virus dan komponen lain dari lingkungan, sistem kekebalan
tubuh harus mampu menanggapi perubahan ini dengan cepat.
Berapa Banyak Kombinasi?
Seperti yang kita ketahui sebelumnya bahwa keragaman dapat dihasilkan melalui
penggabungan segmen gen antibodi. Contohnya, jumlah rantai ringan kappa yang mungkin
berbeda pada manusia: 300 segmen gen Vk x 5 segmen Jk = 1.500 segmen gen Vk-Jk. Pada rantai
berat daerah variasi terdapat lebih banyak keragaman. Hal ini karena terdapat segmen gen D
ganda. Jika ada 300 segmen gen VH, 25 segmen gen D dan 6 segmen gen JH dalam sel germ line
pada manusia, maka dapat dihasilkan 45000 rantai berat yang berbeda pada daerah variasi. Jadi
fusi antara segmen gen antibodi menghasilkan keragaman antibodi dalam jumlah besar. Sehingga
keragaman selanjutnya dapat dihasilkan dalam dua cara tambahan (1) mutasi somatik dan (2)
variabilitas dalam sisi di mana terjadi peristiwa penggabungan V-J, V-D, dan D-J. Kisaran
keanekaragaman antibodi ini tampaknya hampir tak terbatas.
Regulasi Transkripsi: sebuah jaringan peningkat khusus
Setiap segmen gen LH-VH mengandung promotor yang menuju hulu. Namun, sebelum
peristiwa penataan ulang genom yang mengarah ke sintesis rantai berat, peningkat biasanya
terletak 100.000 pasang nukleotida terdekat dari promoter LH-VH. Penigkat ini tidak dapat
mengaktifkan transkripsi dari promotor yang letaknya jauh. Peningkat sekarang dapat
mengaktifkan transkripsi dari promotor terletak di hulu pada segmen gen LH-VH. Penigkat yang
terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat adalah jaringan peningkat tertentu. Sebuah elemen
penambah serupa telah ditemukan di intron antara rantai ringan segmen gen Jk dan sekuen
pengkode Ck.
Seleksi Klonal
Teori seleksi klonal menyatakan bahwa semua antibodi yang diproduksi oleh limfosit B
memiliki spesifikasi pengikat antigen yang sama. Tapi sel yang berbeda di kelompok limfosit B
akan mengalami penyusunan ulang genom yang berbeda juga akan menyebabkan produksi
antibodi dengan specifities berbeda pula. Kelompok limfosit B pada manusia dan tikus akan
memproduksi berbagai macam antibodi. Teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan
antigen asing tertentu pada antibodi di permukaan limfosit B merangsang sel untuk membelah
dan menghasilkan limfosit B tertentu dalam jumlah besar.
Pengecualian Alel
Setiap limfosit B membuat hanya satu jenis antibodi. Hal ini karena sel mamalia adalah
diploid sehingga hanya membawa 2 set informasi genetik yang mengkode utuk setiap rantai
antibodi. Tetapi hanya satu genom yang produktif dalam penataan ulang pengkodean rantai
ringan dan satu genom dalam penataan ulang pengkodean rantai berat pada setiap limfosit B.
Fenomena inilah yang disebut pengecualian alel karena salah satu alel dikecualikan dari yang
dinyatakan.
Variabilitas Reseptor Sel T
Reseptor sel T tersusun atas 2 rantai polipeptida α dan β yang masing-masing dikode oleh
segmen gen L-V, D, J dan C. Hal ini sama seperti rantai pada antibodi. Polipeptida α dan β
mengandung daerah variasi yang membentuk sisi pengikat antigen dan daerah konstan yang
menguatkan reseptor pada permukaan sel. Gen reseptor sel T dirakit oleh penyusunan ulang
genom yang terjadi selama proses diferensiasi limfosit T. Struktur dari sekelompok gen reseptor
sel T mirip antara manusia dan tikus. Reseptor sel T memiliki jumlah keanekaragaman yang
cukup banyak. Keanekaragaman ini dihasilakn oleh penyusunan ulang genom yang terjadi
selama proses diferensiasi limfosit T.
Komplek Histocompatibilitas Mayor
Banyak komponen lain pada respon imun seperti antigen transplantasi yang mungkin
menolak jaringan asing pada saat operasi transplantasi berlangsung. Antigen tersebut dikontrol
oleh komplek multigen yang disebut komplek histocompatibilitas mayor. Pada manusia komplek
ini dikode oleh lokus HLA (Human Leukocyte Antigen complex) yang terletak pada kromosom 6.
Lokus komplek histocompatibilitas mayor berukuran lebih dari 2x106 pasang nukleotida. Ada 3
kelompok gen yang terletak pada lokus tersebut. Kelompok gen 1 mengkode antigen
transplantasi. Kelompok gen 2 mengkode polipeptida yang terletak pada permukaan limfosit B
dan makrofag. Kelompok gen 3 mengkode protein pelengkap.

PERTANYAAN
1. Ada berapa macam antibodi dalam tubuh? Sebutkan dan jelaskan pengelompokan tersebut!
Jawab: dalam tubuh ada 5 macam kelas antibodi, yaitu: IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA.
Penggolongan kelas tersebut berdasarkan struktur rantai berat pada daerah konstan. Misalnya,
antibodi IgD biasanya masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut disintesis,
sedangkan antibodi IgG biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh melalui aliran darah.
2. Bagaimanakah perbedaan dari rantai berat dan rantai ringan?

Jawab: Gen rantai ringan lambda dirakit dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit
B. Sedangkan Rantai Berat proses pengkodean informasi genetik diatur dalam LH - VH, JH, dan
CH yang serupa dengan rantai ringan kappa. Tetapi ada satu segmen gen tambahan, yang disebut
D (keragaman), yang mengkode 2-13 asam amino pada wilayah variasi.
SISTEM IMUN DIBAWAH KONTROL GENETIK

1. PENDAHULUAN
Suatu substansi asing yang disebut antigen, misalnya protein, asam nukleat, polisakarida,
lipida dari bakteri, virus bila memasuki aliran darah dari mamalia akan memicu mekanisme
pertahanan yaitu respon imun yang mengakibatkan sintesis kelompok protein yang sangat
penting yaitu antibodi. Antibodi-antibodi tersebut mengikat antigen-antigen dengan spesifikasi
khusus dan membuang antigen dari sistem sirkulasi. Pada dekade terakhir, para ilmuwan telah
menemukan sekuen-sekuen DNA yang mengkode susunan antibodi yang dihasilkan oleh sistem
imun mamalia yang terakit selama diferensiasi sel-sel penghasil antibodi dengan adanya suatu set
penyusunan kembali genom (genome rearrangement).
2. KOMPONEN SISTEM IMUN
Terdapat tiga tipe sel darah putih yang berperan dalam respon imun vertebrata yaitu :
a. Limfosit B, disebut sel B karena diproduksi oleh bone marrow (sumsum tulang)
b. Limfosit T, disebut sel T yang diproduksi dalam kelenjar timus
c. Makrofag
Antibodi-antibodi disintesis oleh limfosit B dam antibody ini bisa disekresi atau tetap terikat
membran pada permukaan sel B, tergantung kondisinya, selama respon imun humoral/cair,
antibodi mengikat antigen bebas dalam sistem sirkulasi dan mengaglutinasinya. Hasilnya adalah
kompleks antibodi-antigen yang kemudian didigesti atau didegradasi oleh makrofag. Limfosit T
menjadi perantara dalam respon imun sel. Sel T mensintesis reseptor-reseptor yang mengenali
antigen-antigen pada permukaan sel dan memicu lisisnya sel-sel yang mengandung antigen
melalui aktivasi sel-sel T. Limfosit T yang berbeda akan menunjukkan cara kerja yang berbeda
pula. Secara umum serangan sel T yang membawa antigen membutuhkan reseptor yang spesifik
dan satu atau lebih histocompatibility.

Gambar 1. Skema utama komponen respon imun vertebrata

Keterangan gambar 1
suatu substansi asing seperti protein pembungkus virus yang bertindak sebagai antigen
memicu sintesis seumlah besar antibodi yang bereaksi spesifik tehadap antigen dan
membuangnya dari sistem sirkulasi. Terdapat dua respon imun yang terjadi: 1) Limfosit B
mensintesis dan mensekresikan antibody yang akan mengikat antigen-antigen bebas dalam aliran
darah, kompleks tersebut kemdian di inesti dan dihamcurkan oleh makrofag. 2) limfosit T
mensintesis reseptor antigen yang tatap terikat membran pada permukaan sel-sel T. Reseptor
antigen bekerja bersama dengan reseptor antigen istocompatibility untuk mengenali dan
menghancurkan sel-sel yang membawa antigen. Dengan demikian antigen sel-sel B melakukan
respon imun humoral dan sel-sl T melakukan respon imun selular.
3. BERBAGAI KAJIAN ANTIBODI
Sistem imun bila ditinjau dari aspek genetika memiliki banyak keanekaragaman yang besar
dari antibody yang dapat disintesis dalam merespon antigen yang sebelumnya belum diketahui
pada hewan. Tidak diketahui secara pasti berapa antibodi yang dihasilkan pada tikus ataupun
manusia, secara jelas diketahui bahwa antibody yang dihasilkan sangat banyak. Genome pada
manusia( misalnya pada manusia, satu dari masing-masing 23 pasang kromosom manusia)
mengandung 3 x 109 pasangan nukleotida. Jika semua DNA berada dalam bentuk gen-gen
dengan “uninterupted coding sequences” yang masing-masing panjangnya 1000 nukleotida.,
genom tersebut akan mengandung 3 juta gen. telah diketahui bahwa kebanyakan dari gen-gen
mengkode beraneka ragam molekul RNA, enzim dan protein struktural. Gen-gen tersebut juga
mengandung banyak”long noncoding intron”.
4. BABERAPA HIPOTESIS: DASAR GENETIKA KEANEKARAGAMAN ANTIBODI
Ada tiga hipotesis yang menjadi dasar keanekaragaman antibody, diantaranya:
a) Hipotesis germ line
Menyatakan bahwa terdapat gen germ line yang terpisah untuk setiap antibody
b) Hipotesis somatic mutation
Menyatakan bahwa terdapat satu atau beberapa gen germ line spesifik untuk setiap kelas
antibody dan keanekaragamannya disebabkan oleh tingginya frekuensi mutasi somatik, yaitu
mutasi pada sel-sel somatic penghasil antibodi atau dalam garis yang mengarah pada sel-sel
penghasil antibodi.
c) Hipotesis minigene
Menyatakan bahwa keanekaragaman disebabkan oleh shuffling (dikocok) segmen-segmen
kecil beberapa gen menjadi sejumlah besar kemungkinan kombinasi, shuffling terjadi karena
proses rekombinasi dalam sel-sel somatik.
Diketahui bahwa hipotesis minigene menjelaskan keanekaragaman yang dapat diamati,
demikian pula keanekaragaman somatik juga memiliki kontribusi keanekaragaman. Dari rantai
antibody terspesifikasi oleh suatu gen yang ada pada genom dengan sedikit kopian. Demikian
ketiga hipotesis dapat diterima dan benar dalam hal tertentu.

5. STRUKTUR ANTIBODI
Gambar 2: Struktur antibody
Setiap antibody meruakan tetramer yang tersusun atas empat rantai polipeptida 2 rantai
beratyang identik dan 2 rantai ringan yang. Setiap rantai terdiri atas variable region dan constant
region. Setiap antibody memiliki dua antigen binding site yang tersusun atas variable region
rantai berat dan ringan. Rantai berat dan ringan dihubungkan dengan ikatan disulfida

Antibodi termasuk kelas protein yang disebut immunoglobulin. Setiap antibody adalah
tetramer yang tersusun atas 4 polipeptida, 2 rantai ringan yang identik dan 2 rantai berat yang
identik tergabung oleh ikatan disulfida.rantai ringan panjangnya kurang lebih 220 asam amino
dan rantai berat kurang lebih 440-450 asam amino variable region, diman sekuen asam amino
bervariasi diantara antibody spesifik untuk antigen-antigen yang berbeda dan suatu ujung
karboksil constant region dimana sekuen asam aminonya sama untuk semua antibody dari kelas
immunoglobulin(Ig) tertentu, tergantung spesifikasi antigen-binding. Variable region pada semua
rantai antibodi panjangnya kurang lebih 110 asam amino. Daerah khusu yang mambawa fungsi
khusus disebut domain. Setiap antibody memiliki 2 antigen-binding site atau domain, masing-
masing dibentuk oleh daerah yang bervariasi (variable region)dari satu rantai ringan dan rantai
berat. Daerah konstan(constant region) dari dua rantai berat berinteraksi membentuk domain
ketiga yang disebut Effector function domain, yang dapat merespon interaksi yang sesuai dari
antibodi dan dengan komponen lain sistem imun.

Terdapat lima kelas antibody yaitu IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. pengelompokan dan fungsi dari
antibody tersebut ditentukan oleh struktur rantai berat daerah konstan (heavy chain constant
region) yaitu struktur dari effector function domainnya. Sebagai contoh pada antibody IgD
biasanya tetap terikat pada permukaan sel tempat mereka disintesis, sedangkan antibody IgG
biasanya disekesikan dan disirkulasikan ke seluruh tubuh. Rantai ringan memiliki dua tipe yaitu
kappa dan lambda. Struktur ini ditetukan oleh struktur rantai ringan daerah konstan (light chain
constant region). Antibodi memiliki spesifikasi antigen-binding yang sama yang di tentukan oleh
variable region pada keempat rantai tetapi fungsi imunologisnya berbeda, fungsi tersebut
ditentukan oleh constant region pada dua rantai berat.
Antibodi memiliki keanekaragaman pada bagian terbesar dari variable region suatu molekul.
Jika olipeptida disintesis dari sekuen gen “collinear nucleotide pair”, satu gen dari setiap rantai
polipeptida genome akan mengandung susunan gen yang sangat besar dengan sekuen yang
bervariasi pada satu ujung dan sekun yang identik di ujung lain.
6. KENEKARAGAMAN ANTIBODI: PENYUSUNAN KEMBALI GENOME (GENOME
REARRANGEMENT) SELAMA DIFERENSIASI LIMFOSIT B
Informasi genetik pengkode rantai antibodi tersimpan pada potongan dan perangkat (bits
and pieces) potongan rantai terpasang pada sekuen yang sesuai genome rearrangement selama
perkembangan sel penghasil antibody (Limfosit B). Masing-masing limfosit B hanya
memproduksi antibodi tipe tunggal. Semua antibody yang dihasilkan oleh limfosit B tertentu
memiliki spesifikasi antigen-binding yang sama. Rantai antibody disintesis menggunakan
informasi yang tersimpan dalam berbagai gen dari segmen-segmen gen yang berbeda.
Kappa light chain (Rantai Ringan Kappa)

Sintesis rantai ringan kappa dikontrol oleh tiga segmen yang berbeda yaitu.
a. Segmen gen Vk
Pengkode ujung N asam amino 95 pada daerah yag bervariasi (variable region)
b. Segmen gen Jk (joining segment)
Pengkode´”constant region-proximal” asam amino pada variable region
c. Segmen gen CK
Pengkode ujung C daerah konstan. Segmen keempat adalah segmen LK berfungsi mengkode
ujung N hydrofobi leader sequences asam amino yang panjangnya 17-20 , yang penting untuk
transport rantai antibodi melalui membrane sel. “leader sequences” akan terputus dari rantai saat
melewati membran sehingga bukan bagian dari antibodi keseluruhan.
Pada tikus dan manusia semua segmen gen rantai kappa berlokasi pada kromosom yang
sama, yaitu kromosom 2 pada manusia. Begitu juga pada segmen gen lambda ( Pada kromosom
ke-22 pada manusia), dan segmen gen rantai berat (pada kromosom ke-14 pada manusia).
Terdapat sejumlah besar segmen gen VK kurang lebih 300 ang masing-masing berdekatan
dengan segmen gen LK, disisi lain terdapat satu segmen gen CK, lima segmen gen JK (satu
diantaranya nonfungsional pada tikus) berlokasi diantara segmen gen VK dan segmen gen CK
Dalam sel-sel germ line lima segmen JK terpisah dengan segmen VK dengan sekuen non
koding yang panjang dan dari segmen CK dengan sekuen non koding yang memiliki panjang
sekitar 2000 pasang nukleotida. Selama perkembangan limfosit B, gen rantai ringan kappa
khusus yang akan di ekspresikan dalam sel tersebut akan dirkit dari satu segmen LK-VK satu
segmen JK, dan segmen tunggal CK melalui proses rekombinasi somatik. Proses tersebut
menggabungkan salah satu dari sekitar 300 LK-VK dengan salah satu dari lima segmen JK dengan
delesi dari semua DNA intervening. Hal ini menghasilkan befungsinya segmen gen V KJK
pengkode keseluruhan variable region dari rantai kappa. Sekuen non koding diantara kelompok
segmen gen Jk, segmen gen CK, dan segmen CK-proximal JK. Jika ada ttap berada diantara
segmen VKJK dan segmen CK pada limfosit yang terdiferensiasi. Keseluruhan segmen DNA ini
(LK- VKJK-noncoding- CK) ditranskripsikan dan sekuen noncoding dibuan selama pemrosesan
RNA seperti sekuen noncoding atau intron dari gen eukariotik yang lain.
Lambda Light Chain (Rantai Ringan Lambda)
Rantai ringan lambda juga terkait dari segmen-segmen yang terpisah selama
perkembangan limfosit B. Perbedaan utama adalah bahwa setiap segmen J λ berada besama
segmen Cλ, Genome rearrangement yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda terjadi
penggabungan segmen Lλ- Cλ. Pada segmen Jλ- Cλ. Pada tikus hanya memiliki empat segmen Jλ-
Cλ, sedangkan manusia memiliki eman segmen.
Heavy Chains (Rantai Berat)

Pengkode informasi genetic rantai berat antibody diorganisasi menjadi segmen gen LH-VH,JH,
dan CH yang analog pada rantai ringan kappa, tetapi terdapat segmen tambahan uga men D
Diversity (keanekargaman) yang mengkode 2-13 asam amino yang berada di daerah variabel.
Daerah varibael pada rantai berat dikode oleh tiga segmen gen yang terpisah yang bergabung
selama perkembangan limfosit B. Sebagai tambahan terdapat satu sampai empat segmen gen CH
untuk setiap kelas Ig. Pada tikus terdapat 8 segmen gen CH yang semuanya fungsional dan
memiliki susunan tertentu. Pada manusian terdapat 9 atau 10 segmen gen CH. kelompok gen CH
manusia juga mengandung 2 gen nonfungsional yang disebut pseudogene dengan struktur yang
sangat mirip. Pseudogenes merupakan dulikasi sebagian dari gen srtuktural yang mengalami
perubahan yang secara biologis mereka tidak aktif dan biasanya tidak ditranskripsikan yang
banyak dijumpai pada eukariotik.
Pada sel-sel germ line tikus terdpata sekitar 300 segmen gen LH-VH yang menyerupai
segmen gen 10-500D, segmen gen 4 JH, dan semen gen 8 CH. Selama perkembangan limfosit B
dari stem cell terjadi penggabungan rekombinasi somatic yang menggabungkan sau segmen gen
LH-VH dengan satu segmen D dan satu segmen gen JH, delesi dua sekuen intervening DNA
membentuksekuen DNA kkontinyu (VHDJH) yang mengkode keseluruhan rantai berat.
7. CLASS SWITHING
Pada saat sintesis antibody dimulai dalam perkembangan limfosit B semua segmen gen CH
tetap ada terpisah dari segmen gen yang baru terbentuk yaitu gen LH-VHDJH dari sekuen
noncoding yag memendek. Pada tahap ini semua antibody yang disintesis memiliki rantai berat
IgM, bila suatu antigen dikenali dan diikat antibody pada permukaan limfosit B yang sednag
berkembang, sel tersebut menstimulasi diferensiasi menjadi limfosit B dewasa. Selama
diferensiasi beberapa sel limfosit B akan di swith dari penghasil antibody kelas IgM menjadi
beberapa penghasil antibody kelas lain. Fenomena ini disebut class swithing yang melibatkan
genome rearrangement selam segmen CH yang terdekat pada gabungan segmen gen LH-VHDJH
mengalami delesi. Kelas antibody yang dihasilkan setelah class switching ditentukan oleh gen
yang menjadi terdekat dengan segmen gen LH-VHDJH.