Anda di halaman 1dari 18

I.

PENDAHULUAN
 Zat biofarmaseutikal yang buruk, baik yang memiliki toksisitas ataupun efikasi
(kemanjuran) yang rendah merupakan penyebab dari kandungan bahan aktif yang < 1%
beredar di pasaran. Diantara bahan-bahan biofarmaseutikal tersebut, kelarutan
merupakan hal yang paling penting.
 Meningkatkan kelarutan obat dapat dilakukan dengan cara mikronisasi, pembentukkan
garam, emulsifikasi, soulubilisasi dengan co solven, penggunan kendaraan obat berupa
polimer untuk penghantaran obat dengan kelarutan rendah. Keberhasilan cara-cara
tersebut tergantung pada sifat fisiko-kimia molekul.
 Ko-kristal merupakan metode potensial untuk menambah bioavailabilitas obat yang
memiliki kelarutan rendah.
 Ko-kristal adalah padatan kristalin yang homogen secara struktural yang berisi
dua atau lebih komponen yang ditunjukkan dalam bilangan stoikiometrik tertentu.
Komponen ko-kristal yaitu reaktan-reaktan netral molekular yang berbeda yang
berbentuk padatan pada suhu ruang.
 Pharmaceutical ko-kristal berarti ko-kristal dengan satu komponen berupa bahan
aktif farmasi dan komponen lainnya disebut ko-former, ini berarti hidrat bahan aktif
farmasi bukanlah ko Kristal, melainkan hidrat BAF dalam keadaan padat dapat
membentuk padatan ko-kristal dengan ko-former.
 Selain meningkatkan kelarutan, nilai disolusi, bioavaliabilitas, dan stabilitas fisik,
pharmaceutical ko-kristal dapat meningkatkan meningkatkan daya alir, stabilitas
kimia, kompresibilitas, dan higroskopisitas.
 Strategi untuk mensintesis ko-kristal berdasarkan tingkatan teratas interaksi
intermolekuler terurtama ikatan hidrogen. Ada beberapa metode pembuatan ko-kristal
salah satunya dengan cara fisik yaitu grinding.

II. TEKNIK PENGKRISTALAN KIMIA SUPRAMOLEKULAR DALAM


PEMBENTUKKAN KO KRISTAL
 Pharmaceutical ko-kristal dapat didesain dengan teknik pengkristalan untuk
meningkatkan bentuk padat dari BAF tanpa mempengaruhi struktur dasar. Cara
ini merupakan aplikasi dari konsep kimia supramolekular untuk padatan dengan
penekanan atas gagasan bahwa padatan kristalin merupakan wujud nyata dari perakitan
diri sendiri.
 Ko Kristal tersusun dari interaksi intermolekular seperti hubungan gaya Van der Waals,
interaksi tumpukan π – π, dan ikatan hidrogen.
 Teknik pengkristralan melibatkan pelapisan kristal oleh zat padat dengan mengganti
interaksi intermolekular yang mengatur pemecahan dan pembentukkan ikatan non-
kovalen seperti ikatan hidrogen, gaya Van derWaals, tumpukkan π, interaksi
elektrostatik, dan ikatan halogen.
 Istilah synthon (unit pecahan) supramolekular seringkali digunakan dalam penelitian
dalam bidang ko-kristal. Synthon merupakan unit-unit structural dalam
supramolekul yang dapat dibentuk dan atau dikumpulkan dengan operasi sintesis
yang melibatkan interaksi intermolekular.
 Synthon supramolekular adalah susunan-susunan spasial (berkenaan dengan ruangan atu
tempat) dari interaksi supramolekular dan tujuan keseluruhan dari teknik pengkristalan
adalah untuk mengenali dan mendesain synthon yang cukup kuat untuk ditukar (tempat)
antar jaringan struktur-struktur. Ini memastikan keumuman hasil akhir untuk perkiraan
dari 1, 2, dan 3 pola dimensional yang terbentuk dari interasi intermolekular.
 Contoh representatif dari former ko-kristal yang dapat diterima secara farmasi yaitu
dapat membentuk ko-kristal dengan BAF termasuk asam karboksilat, amida,
karbohidrat, alcohol dan asam amino. Synthon supramolekular yang paling umum
digunakan dalam pharmaceutical ko-kristal :

 Grup fungsional asam karboksilat dengan perlengkapan diri donor dan akseptor ikatan
hidrogen, pembentukkan homosynthon (gb 1) dilakukan melalui ikatan hidrogen
C=O …H-O sangat umum.
 Studi mengenai homosynthon lainnya adalah homodimer (dimer : 2 molekul
(monomer) dari senyawa kimia yang miri/identik) pada amida (gb 3), pembentukkan
ko-kristal melalui ikatan hidrogen C=O…H-N .
 Beberapa heterosynthon yang dapat diperkenalkan seperti pada interaksi asam
karboksilat-piridin (gb2) dan asam karboksilat-amida (gb 4), dan alcohol-eter (gb
5).
 Studi mengenai kompetisi ikatan hidrogen menyatakan bahwa heterosynthon lebih
kuat dibandingkan homosynthon seperti heterosynthon asam-amida disukai
dibandingkan homosynthon asam karboksilat dan homodimer amida.
 Analisis CSD menyatakan bahwa hydroxyl-pyridine dan hydroxyl-cyano
heterosynthon sangat disukai dibandingkan hydroxyl-hydroxyl homosynthon. Salah
satu synthon yang paling banyak digunakan yaitu yang mengandung ikatan hydrogen
O-H…N yang terbentuk dari asam karboksilat dan heterosiklik yang mengandung
N seperti heterosynthon asam karboksilat-pyridin (gb 2), dimana heterosynthon
tersebut lebih disukai dibandingkan homodimer asam karboksilat.

 Analisis-analisis tersebut tiak selalu terjadi pada kenyataannya, seperti struktur ko-kristal
indometasin-sakarin yang diketahui bahwa interaksi dimer asam karboksilat pada
indometasin dengan dimer imida pada sakarin melalui ikatan N-H…O yang lemah (gb 1)
dibandingkan dengan aturan empiris seperti pada (gb 2). Bagaimanapun kesimpulan
empiris inihanya dapat memberi panduan tambahan untuk desain ko-kristal.

III. SIFAT FISIKOKIMIA KO-KRISTAL


1. Titik Leleh
 Titik leleh adalah suhu dimana fase padat berada pada kesetimbangan dengan fase cair.
 Titik leleh memiliki hubungan yang kompleks dengan pemrosesan, kelarutan, dan
stabilitas.
 Titik leleh ko-kristal berubah sesuai dengan komponen masing-masing dan titik leleh
dapat diperkirakan dan diatur dalam ko-kristal.
 Contohnya 10 ko-kristal memiliki titik leleh yang jatuh antara titik leleh BAF dan ko-
former. Contoh lainnya adalah hipotesis mengenai titik leleh dan kelarutan fase cair BAF
dapat disesuaikan dengan baik dengan meng-ko-kristalkan BAF ini dengan satu seri ko-
former yang memiliki struktur yang mirip tetapi menunjukkan titik leleh yang berbeda.
Hipotesis ini diperagakan oleh pembuatan ki-kristal hexamethylenebisacetamide dengan
4 jenis asam dikarboksilat alphatic dimana satu seri ko-kristal dengan konsistensi
struktur yang diinginkan berhasil di sintesis, yang menunjukkan bahwa titik leleh dari
ke-5 ko-kristal ini secara langsung berhubungan dengan titik leleh dari asam
dikarboksilat meskipun kelrutan dari ke-5 ko-kristal ini tidak mengasilkan hubungan
yang linear seperti hal nya pada titik leleh. Sampel ko-kristal lainnya telah dianalisis dan
hasilnya menunjukkan bahwa titik leleh BAF dapat diubah dengan pembentukkan
ko-kristal dimana biasanya titik leleh berada diantara BAF dan ko-former atau
dibawah BAF atau ko-former.
 Pengaruh pembalutan kristal terhadap titik leleh ko-kristal telah dianalisis, dimana 4 ko-
kristal dengan dasar heteromeric ikatan hidrogen O-H…N yang sama tetapi berbeda
penyusunan lapisan secara keseluruhannya memiliki titik leleh yang berbeda. Ini juga
menunjukkan bahwa adanya hubungan antara titik leleh zat dan kelarutannya,
dimana titik leleh yang tinggi mungkin akan menyebabkan kelarutan ko-kristal
rendah, dikarenakan semua hasil yang diperoleh adalah berdasarkan sebagian kecil
sampel.
2. Stabilitas
 Pengujian stabilitas untuk ko-kristal termasuk kedlam 4 aspek : tekanan kelembaban
relatif, tekanan termal, stabilitas kimia, dan kestabilan larutan.
 Pengujian tekanan kelembaban relatif dilakukan untuk menentukan kondisi penyimpanan
untuk produk karena sejumlah air terdapat pada ko-kristal penurunan mutu produk.
Kinerja ko-kristal yang lebih baik ditunjukkan pada saat percobaan penyerapan/desorpsi
air.
 Contohnya sejumlah kecil air diserap oleh ko-kristal indometasin-sakarin dalam
penyerap uap dinamis dan uji desorpsi.
 Ko-kristal asam glutarat dan 2-[4-(4-chloro-2-fluorphenoxy)phenyl]pyrimidine-4-
carboxamide menyerap < 0,08% air hingga 95% kelembapan relative melalui siklus
penyerapan/desorpsi berulang. Hasilnya menunjukkan bahwa ko-kristal stabil dengan
terhadap kelembapan dibawah pengerjaan dan kondisi penyimpanan normal.
 Studi tentang tekanan termal dapat memberi informasi berarti tentang stabilitas
fisikokimia.
 Penaksiran stabilitas fisikokimia ko-kristal penting untuk pengembangan zat/bahan.
 Stabilitas kelarutan didefinisikan sebagai kemampuan komponen ko-kristal untuk tetap
salam larutan dan tidak segera mengkristal.
 Uji stabilitas serta uji kelarutan atau disolusi memberikan pemahaman lengkap
dari sifat ko-kristal di media pelepasan.
3. Kelarutan
 Ko-kristal exemestane-asam maleat dan megestrol asetat-sakarin terbuat dari larutan
organic dengan ukuran partikel yang berbeda.
 Pembuatan ko-kristal exemestane-asam maleat meningkatkan nilai disolusi awal
dibandingkan dengan kristal asli keduanya. Ko-kristal exemestane-asam maleat
menunjukkan nilai disolusi yang tinggi walaupun dengan ukuran partikel yang
besar.
 Ko-kristal megestrol asetat-sakarin menunjukkan konsentrasi lewat jenuh dengan
partikel yang halus.

 Konsentrasi lewat jenuh dari megestrol dari ko-kristal megestrol asetat-sakarin pada
waktu 15 menit sekitar 6 kali lebih besar dari konsentrasi jenuh bubuk halus megestrol
asetat dan dua kali lebih besar dalam waktu 4 jam.
 Perubahan dari ko-kristal exemestane-asam maleat ke bentuk exemestane diamati dalam
waktu 1 menit dalam larutan.
 Ko-kristal megestrol asetat-sakarin berubah ke bentuk megestrol asetat dalam waktu 2 –
4 jam menegaskan mekanisme peningkatan disolusi untuk ke-2 obat tersebut
berbeda. Pada ko-kristal exemestane-asam maleat, pembentukkan partikel halus
menghasilkan peningkatan, pada ko-kristal megestrol asetat-sakarin, peningkatan
disebabkan oleh bentuk ko-kristal yang terjaga dan disolusi cepat sebelum
perubahan ke bentuk asli kristal.
 Analisis yang terfokus pada cara untuk memprediksi kelarutan ko-kristal dan faktor yang
mempengaruhinya ditemukan bahwa tetapan eutetik ko-kristal (Keu), perbandingan dari
konsentrasi larutan komponen ko-kristal pada titik eutetik sangat berarti untuk petunjuk
penyeleksian ko-kristal, sintesis, dan formulasi tanpa pokok dan sarat dari metode
tradisional. Nilai Keu dapat digunakan untuk memprediksi kelarutan ko-kristal
dalam pelarut murni dan sifat fase/bentuk sebagai fungsi dari pelarut, ionisasi, dan
kompleksisasi larutan.
 Aplikasi Keu yang menjelaskan tentang perbandingan kelarutan ko-kristal dan larutan
kimia yang didemonstrasikan dengan satu set >40 ko-kristal dan kombinasi pelarut,
mempelajari bagaimana kelarutan ko-kristal bergantung pada pH yang dipengaruhi
oleh komponen ko-kristal sangat penting untuk teknik pembuatan ko-kristal dengan
mengubah sifat kelarutan. Dalam suatu studi, menggambarkan kelarutan ko-kristal
dalam hal kelarutan produk, ionisasi komponen ko-kristal konstan, dan pH larutan
diturunkan untuk ko-kristal dengan komponen asam, basa, amfoter, zwitterionik.
4. Disolusi intrinsik
 Disolusi intrinsik mengukur nilai disolusi dari zat obat murni dari daerah
permukaan konstan, dimana ketidak-tergantungan formulasi mempengaruhi dan
menilai sifat intrinsik obat sebagai fungsi dari media disolusi, seperti pH, kekuatan
ionik, dan bilangan ion.
 Sampel yang digunakan dalam pengujian disolusi intrinsik ditekankan ke piringan atau
saringan, dimana tidak ada perubahan bentuk setelah penekanan dan piringan harus tetap
utuh selama percobaan.
 Kebanyakan studi BAF untuk pembentukkan ko-kristal digolongkan sesuai obat BCS
kelas II yang memiliki permebilitas tinggi dan kelarutan rendah. Nilai disolusi intrinsik
merupakan 6 ntrinsic yang baik untuk kinerja in vivo BAF. Meskipun nilai disolusi
6ntrinsic merupakan parameter penting untuk diteliti, mungkin ini akan menjadi lebih
sulit dengan ko-kristal.
 Metode lempengan statis untuk pengujian nilai disolusi 6ntrinsic
 Contohnya sebuah BAF yang memiliki kelarutan rendah : 2-[4-(4-chloro-2-
fluorophenoxy)phenyl]pyrimidine-4-carboxamide dibuat bentuk ko-kristal dengan asam
glutarat agar mencapai nilai disolusi 6ntrinsic 18 kali lebih tinggi.
5. Bioavailabilitas
 Dalam farmakologi, bioavailabilitas adalah sebuah ukuran dari sejauh mana obat
mencapai sirkulasi sistemik
 Tujuan akhir pembentukkan ko-kristal adalah untuk meningkatkan
bioabaliabilitas BAF.
 Ko-kristal dari asam glutarat dan 2-[4-(4-chloro-2-fluorphenoxy)phenyl]-
pyrimidine-4-carboxamide digunakan untuk mendemonstrasikan peningkatan
dalam bioavaliabilitas oral BAF pada anjing. Studi pada anjing yang diberikan dosis
tunggal membuktikan bahwa ko-kristal meningkatkan nilai AUC (area under the plasma
concentration time curve) plasma dengan 3 kali pada 2 tingkatan dosis yang berbeda.
 Studi farmakokinetik lainnya pada ko-kristal indometasin-sakarin juga meningkatkan
bioavalabilitas dari ko-kristal dibandingkan dengan BAF murni, indometasin.

IV. STRATEGI DESAIN KO-KRISTAL

 Langkah pertama adalah mempelajari struktur dari molekul target BAF dan
menentukan gugus fungsional dimana dapat terbantuk interaksi molekular (ikatan
Van der Waals, interaksi tumpukan π – π , dan ikatan Hidrogen) dengan ko-former
yang cocok.
 Langkah selanjutnya adalah memilih ko-former, ko-former harus diterima secara
farmasi, contohnya bahan baku dan senyawa farmasi yang tergolong aman untuk
penggunaan zat tambahan makanan.
 Dalam proses desain, ada banyak sumber referensi seperti Cambridge Structural
Database (CSD), teori ikatan Hidrogen, dan berbagai tinjauan empiris lainnya. CSD
merupakan pedoman untuk mempelajari interaksi intermolecular dalam ko-kristal,
yang dapat dimanfaatkan untuk mengidentifikasi motif ikatan Hidrogen yang
stabil yang mengacu pada hubungan sifat struktural yang dtunjukkan dalam
tingkatan struktur kristal yang terdapat dalam CSD.
 Berdasarkan informasi dari CSD, tingkatan dari grup fungsional pendatang
digolongkan berdasarkan kontribusi penyusunan pelapisan kristal yang tergantung
oleh fungsionalitas yang mengandung molekul host. Tingkatan synthon
supramolekular dengan berbagai grup fungsional yang umum dapat dimanfaatkan.
 Sebagai panduan umum, grup fungsional seperti asam karboksilat, amida, alcohol
merupakan gugus yang dapat diterima untuk pembentukan heterosynthon.
Untuk sebagian besar struktur ko-kristal, ikatan Hidrogen memiliki peranan penting
untuk mengarahkan pengenalan intermolecular antara BAF dan molekul ko-former.
Sebuah notasi grafis digunakan untuk menggambarkan dan menamai motif ikatan
hidrogen. 4 motif dasar yang digunakan adalah : chains/rantai (C), dimer (D),
ring/cincin (R), dan ikatan hydrogen intramolekular (S), sebagai gambaran dari
padatan molecular yang diikat oleh ikatan hidrogen.
 Panduan selanjutnya bertujuan untuk memfasilitasi diesain padatan yang terikat
oleh ikatan hidrogen :
1) Semua donor dan akseptor proton yang baik, digunakan dalam ikatan hidrogen
2) Jika 6 buah rantai ikatan hydrogen intramolekular dapat terbentuk, mereka
biasanya melakukannya juga dalam pemilihan untuk membuat ikatan hidrogen
intermolecular
3) Donor dan akseptor proton yang paling baik tersisa setelahpembentukkan
ikatan hydrogen intramolekular.
 Baru-baru ini pKa digunakan untuk memprediksi kemungkinan pembentukan ko-
kristal dari 2 komponen ko-kristal. Dalam industri farmasi, perbedaan pKa digunakan
antara 2 reaktan, khususnya ∆ pKa > 3, patokan untuk seleksi bilangan ion untuk
pembentukkan garam. Kriteria yang sama digunakan untuk seleksi ko-former.
Banyak masalah ditemukan pada penggunaan metode evaluasi pKa dan kriteria tidak
tidak selalu dapat diterima. Banyak pengecualian, seperti ∆ pKa < 3,75 dapat
mengasilkan interaksi netral COOH…N dan dibutuhkan studi lanjutan.
 Penemuan terbaru menyatakan bahwa ketercampuran obat dan ko-former, dapat
menunjukkan adanya pembentukkan ko-kristal dan petunjuk screening ko-kristal.
Hasilnya menyatakan bahwa obat dan ko-former harus tercampur untuk
pembentukkan ko-kristal, sehingga mempertimbangkan ketercampuran komponen ko-
kristal menggunakan parameter kelarutan dapat menjadi panduan untuk seleksi ko-
former potensial terlebih dahulu untuk pengerjaan screening ko-kristal secara lengkap.
 Screening ko-kristal adalah proses eksperimental untuk menentukan jika sebuah
partikel kandidat ko-former dapat membentuk ko-kristal dengan BAF. Setelah
percobaan screening dalam skala kecil, ko-former yang tepat dapat di seleksi untuk
kemudian dilakukan percobaan pada skala yang lebih besar.
 Metode pelarutan dilakukan untuk screening, dimana sejumlah stoikiometrik komponen
ko-kristal dilarutkan dalam pelarut kemudian produknya dihasilkan melalui proses
evaporasi lambat untuk pengujian.
 Memperpanjang perlakuan stabilitas fisik untuk hidrat/cairan ke ko-kristal dengan ko-
former padat untuk meningkatkan efisiensi screening.
 Berdasarkan tujuan perlakuannya, teknik screening suspense/bubur ko-kristal, telah
dikembangkan dan diuji pada 16 sistem ko-kristal. Metode hot-stage thermal
microscopy (teknik Kofler) sering dimanfaatkan dalam screening awal ko-kristal.
Pada metode ini, terjadi pembebasan landscape termodinakik dengan diagram fase biner
yang mana profil lelehan dari kedua sistem komponen dapat divisualisasikan dan
dipetakan. Metode ini memberikan tes pendahuluan yang cepat dengan
mengobservasi pristiwa dalam fase baru pada interfase dari 2 reaktan dibawah
mikroskop hot-stage. Dalam penelitian lain, perhitungan energi landscape kristal
menjelaskan mengapa carbamazepine dapat membentuk ko-kristal dengan
isonikotinamid tetapi tidak dengan picolinamid.
 Tujuan karakterisasi ko-kristal adalah menyelidiki sifat kimia, fisika, kristalografi
dari ko-kristal, biasanya karakterisasi meliputi konfirmasi struktur kimia dan
analisis kristalografi synthon supramolekular yang baru terbentuk, sifat termalnya,
stabilitas dan kelarutan.
 Tahapan akhir dari desain ko-kristal adalah persiapan yang mrupakan uji
performa/kinerja dari bahan yang baru terbentuk, termasuk uji in vitro dan uji in
vivo. Uji in vitro focus pada disolusi intrinsic dan uji disolusi, sedangkan uji in vivo
lebih ke pengukuran bioavalabilitas pada hewan, pengukuran nilai dan jangkauan BAF
dalam sistem sirkulasi.

V. METODE PEMBUATAN KO-KRISTAL


 Metode pembentukan yang paling umum adalah berdasarkan pelarutan dan penggilingan
(grinding) (He et al., 2008).
 Metode pelarutannya sangat bagus. Pentingnya karena sebagian besar cocrystals yang
memenuhi syarat untuk single Difraksi sinar-X (SXRD) pengujian hanya dapat
dipersiapkan dengan metode ini. Metode solutio termasuk penguapan heterometrik
metode solutio, metode reaksi kristalisasi, dan pendinginan kristalisasi.
 Metode penggilingan termasuk penggilingan murni dan pelarut penggilingan menurun.
Terlepas dari solutioi dan metode penggilingan, ada juga banyak metode yang baru
muncul, seperti penggunaan kokristalisasi cairan superkritis, mikroskopi tahap panas,
dan bantuan ultrasound cocrystallisation.
1. Metode pelarutan
Dalam prakteknya, ko-kristalisasi larutan didasarkan pada dua strategi berikut : (1)
penggunaan pelarut atau pelarut campuran di mana cocrystal secara (konguren)
bersamaan jenuh dan dengan demikian komponen-komponen tersebut memiliki kelarutan
yang sama, atau (2) penggunaan konsentrasi reaktan nonekivalen untuk mencapai
stabilitas kokristal dalam pelarut jenuh secara nonkongruen, yang dapat diilustrasikan
oleh diagram fase terner isotermal (TPD) (Gb. 5). Pada gambar tersebut, dua komponen
cocrystal A dan B memiliki kesamaan kelarutan dalam larutan dan ko-kristalisasi
pelarutan dengan komponen equimolar akan mengarah pada pembentukan ko kristal 1: 1
dari penguapan pelarut. Komponen kokristal A dan B memiliki kelarutan yang tidak
setara, ditunjukkan pada Gambar. 5 (2) dan kokristalisasi pelarutan melalui penguapan
larutan equimolar dapat menghasilkan pembentukan komponen kristal tunggal.
a) Ko-kristalisasi penguapan
Ko-kristalisasi dengan evaporasi dari larutan stoikiometri berdasarkan strategi 1 dan itu
adalah pedoman paling penting untuk screening/penapisan ko-kristal. Untuk merancang
percobaan penapisan cocrystal yang sukses, sangat penting untuk mempertimbangkan
kelarutan reaktan. Pada gambar 5(1) di mana dua komponen cocrystal A dan B memiliki
kelarutan yang sama dalam pelarut S dan ko-krostal murni 1: 1 dapat terbentuk ketika
komponen ekuimolar dilarutkan dalam pelarut dengan evaporasi. Sampai saat ini, banyak
contoh kokain yang sukses diperoleh dengan metode ini

b) Reaksi kristalisasi
Jika ko-kristal A dan B memiliki kelarutan yang non-ekuivlen (Gb. 5(2)), ko-
krostalisasi larutan melalui penguapan dari larutan ekuimolar, mungkin saja akan
berhasil dalam pembentukkankomponen kristal tunggal karena kelewatjenuhan
yang dihasilkan berhubungan dengan reaktan yang kurang larut atau keduanya
yaitu reaktan yang kurang larut dam ko-kristal.
Kristalisasi reaktan tunggal atau campuran dari masing-masing reaktan dan ko-
kristal dapat ber-resiko. Pendekatan reaksi kokristalisasidigunakan dalam keadaan
ini. Percobaan reaksi kokristalsasi dilakukan dengan menambahkan reaktan B ke
larutan jenuh atau mendekati jenuh dari reaktan A dan kemudian larutan menjadi
lewat jenuh dengan sebagaimana kokristal AB, dimana proses kokristalisasi
sepanjang rute R (Gb. 5(2)). Metode ini lebih efektif dengan konsentrasi larutan
nonekuivalen dan ketika larutan jenuh dengan berdasarkan reaktan. Dalam satu
studi, percobaan reaksi kokrostalisasi dilakukan dengan menambahkan
carbamazepine ke larutan jenuh atau mendekati jenuh dari 18 ko-former yang
terpisah dan diperoleh eberapa ko-kristal carbamazepine murni.
c) Kristalsasi pendinginan
Metode pelarutan lainnya disebut kristalisasi pendinginan meliputi memvariasikan
suhu dari sistem krristalisasi, dimana baru-baru ini menarik banyak perhatian untuk
memungkinkan produksi ko-kristal skala besar. Pertama, sejumlah besar reaktan
dan pelarut dicampurkan dalam sebuah reactor khususnya bejana berlapis,
kemudian sistem dipanaskan ke suhu yang lebuh tinggi untuk memastikan semua
zat terlarut larut sempurna dalam pelarut dan kemudian dilakukan tahap
pendinginan. Ko-kristal akan mengendap ketika larutan menjadi lewat jenuh
sebagaimana suhu ko-kristal menurun. Ko-kristal kafein dan asam p-
hydroxybenzoic diperoleh melalui percobaan kristalisasi pendinginan. Interaksi
inermolekular dari kafein dan asam p-hydroxybenzoic pada perbandingan
konsentrasi yang berbeda dalam pelarut methanol telah diteliti dengan kristalisasi
pendinginan, menunjukkan dengan pemahaman rincian interaksi intermolecular
tidak hanya menambah kefektifan screening ko-kristal tetapi juga membantu secara
kualitatif dan indikator prediktif untuk produk kristalin akhir. Ko-krostalisasi
karbamazepin dan nikotinamide telah diteliti, dimana evolusi dari fase padat
selama proses pendinginan kokrostalisasi divideokan. Untuk alasan kinetik
nukleasi dan pertumbuhan, baik fase padat meta stabil maupun stabil tetap pada
akhir proses. Dalam penelitian lain, kristalisasi pendinginan dari konsentrasi bubur
carbamazepine/nicotinamide dimonitoring oleh ATR-FTIR spectroscopy, dimana
evolusi dari konsentrasi carbamazepine dan nicotinamide menunjukkan jalan
kinetic proses kokristalisasi memberi informasi yang berguna dalam nukleasi dan
pertumbuhan ko-kristal dan proporsi dari masing-masi fase padat yang berbentuk
suspensi. Dengan menganalisis jalan kinetic dan tingkat kelewatjenuhan
komponen, memungkinkan untuk menentukan kondisi pengerjaan optimal untuk
proses pendinginan kokristalisasi.
2. Metode penggilingan/grinding
 Kemajuan pesat dalam pembuatan kokristal melalui metode penggilingan dibuktikan
dengan beberapa ulasan.
 Ada 2 teknik yang berbeda untuk pembentukkan ko-kristal melalui metode ini :
 Metode pertama adalah neat grinding (penggilingan teratur) atau disebut juga dry
grinding (penggilingan kering) yang terdiri dari pencampuran komponen kokristal
secara stoikiometri bersamaan dan menggilingnya secara manual mengguakan
mortar dan alu, atau secara mekanik, menggunakan ball mill (penggiling bola) atau
vibratory mill (penggiling bergetar). Metode ini memerlukan satu atau kedua reaktan
yang menunjukkan danya tekanan uap yang signifikan dalam fase padat. Banyak
jenis kokristal farmasi yang berhasil disintesis dengan cara ini. Berbagai mekanisme
untuk menggambarkan proses neat grinding termasuk berbagai tipe dari fase
intermediet, seperti difusi molekular, pembentukan eutetik, dan fase amorf, dimana
salah satu dari ketiga fase curah intermediet yang berbeda (gas, cair, padatan amorf)
dapat menmperlihatkan peningkatan mobilitas dan/atau energy molekul reaktan yang
lebih tinggi sesuai dengan bentuk kristalinnya.
 Metode kedua adalah liquid-assisted grinding (cair dibantu penggilingan) atau
merujuk pada kneding (menguleni), solvent drop (penetesan pelarut), wet cogrinding
(cogrinding basah). Pergerakan signifikan dalam kinetic/pergerakan pembentukkan
kokristal dengan penggilingan dapat dicapai dengen menambahkan sejumlah kecil
pelarut yang sesuai. Peningkatan dalam hal kinetic mungkin dapat dirasionalisasi
dengan orientasi dan kebebasan konformasi derajat tambahan terbuka untuk
molekul-molekul pada berbagai antarmuka sebaik peningkatan kesempatan
tumbukkan molekul.butiran kokristal kecil dipertimbngkan untuk dibentuk dalam
pelarut selama proses penggilingan sehingga nilai/tingkat kokristalisasi meningkat.
Sifat pelarut yang digunakand dalam penggilingan harus memiliki pengaruh yang
besar dalam proses reaksi mekanokimia. Metode ini diperagakan dalam
pembentukkan polimorf kafein-asam glutarat. Pemilihan pelarut yang digunakan
dalam penggilingan hal yang penting dan dan syarat dasar harusdapat melarutkan
paling sedikit bagian dari komponen asli. Dibandingkan metode ini dengan metode
kokristalisasi penguapan lambat, digunakan lebih sedikit pelarut dalam metode SDG
dimana lebih hemat biaya, ramah lingkungan, metode yang dapat diandalkan untuk
penemuan kokristal baru begitupun untuk persiapan pengadaan kokristal.
3. Metode pembentukan lainnya
 Aplikasi teknik supercritical fluid (SCF) dalam pembentukkan kokristal
kemungkinannya dalam screening dan desain ko kristal telah dipelajari. Pemanfaatan
SCF berdasarkan 3 sifat fundamental : kekuatan pelarut, ketercampuran dengan cairan
organic (anti-solven), peningkatan atomisasi. Kokristal indometasin indometasin-sakarin
dengan morfologi dan ukuran (nano-mikro) berbeda dihasilkan dengan teknik SCF,
menunjukkan potensi teknologi SCF sebagai metode screening untuk kikristal.
 Ultrasoound digunakan untuk menyiapkan kokristal dari larutan atau suspense/bubur.
Ultrasound assisted solution cocrystallisation (USSC) telah dipelajari menggunakan
sepasang noncongruently soluble kafein dan asam maleat dalam methanol, dimana
kokristal kafein dan asam maleat 2:1 diperoleh. Disarankan aplikasi ultrasound dalam
USSC harus memiliki kondisi lewat jenuh yang telah diubah dari kafein dan asam maleat
dalam larutan, mendukung pembentukan nuclei kokristal kafen/asam maleat 2:1.
Penelitian lain diperlukan untuk mempelajari mekanisme nukleasi dari USSC.

VI. TEKNIK KARAKTERISASI KOKRISTAL


 Karakterisasi kokristal salah satu bagian penting dalam penelitian kokristal. Sifat
fisikokimia kokristal biasanya bisa menjadi karakteristik powder xray diffraction
(PXRD), single crtstal X ray diffraction (SXRD), infrared spectroscopy (IR), Raman
spectrocopy, differential scanning calorimetry (DSC), solid state nuclear magnetic
resonance spectrocopy (SSNMR), scanning electron microscopy (SEM), dan terahertz
spectrocopy.
 SXRD adalah dasar dari teknik karakteristik untuk mendeterminasi struktur padatan
kokristal pada tingkatan atom. Namun, terdapat masalah dalam farmasetika kokristal itu
sendiri yang mana kualifikasi dengan uji SXRD tidak selalu dihasilkan. Karena
itu,PXRD digunakan lebih sering untuk memverifikasi formasi kokristal. Sementara,
PXRD tidak dapat membedakan solvat, hidrat atau polimorf dari kokristal, untuk
memperburuk keadaan, farmasetikal kokristal rentan membentuk fase isostrkctural
(Miroshnyket al., 2009). Untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang
struktur padat, integrasi metode yang lebih maju dari solid state analisis diperlukan.
Spektroskopi Raman adalah spektroskopi teknik yang digunakan untuk mempelajari
vibrational, rotational, dan low frequency lainnya mode dalam sistem, yang telah terbukti
seabagai alat yang ampuh untuk membedakan fase isostruktural. Ada banyak aplikasi
menggunakan spektroskopi Raman untuk mengidentifikasi karakteristik puncak produk
kokristal.
 IR adalah teknik spektroskopi yang sangat umum dalam menentukan konformasi
kimiawi senyawa. Alat yang baik dalam membedakan kokristal dari garam ketika asam
karboksilat terlibat dalam pembentukan ikatan hidrogen (Aakeröy et al., 2006).
Sebuah gugus karboksilat netral (-COOH) memiliki karbonil yang kuat (C=O)
peregangan puncak sekitar 1700 cm− 1 dan C-O yang lemah membentang di sekitar
1200 cm− 1; Namun, jika deprotonasi telah terjadi, karboksilat anion (–COO−) hanya
memiliki satu peregangan C-O di pola sidik jari wilayah 1000-1400 cm− 1.
 SSNMR adalah teknik pelengkap lain untuk XRD, yang sering digunakan untuk
menandai fase padat yang tidak dapat dipelajari SXRD (He et al., 2008; Li et al., 2006b).
Baru-baru ini, resolusi tinggi SSNMR telah terbukti menjadi alat yang serbaguna dan
kuat untuk karakterisasi dari farmasetikal kokristal. Secara khusus, NMR tidak hanya
memungkinkan untuk observasi non-invasif, berbeda-beda elemen-spesifik nuklei, tetapi
juga memfasilitasi identifikasi bahan kimia yang berbeda situs berdasarkan pergeseran
kimia pada NMR. Struktural tambahan dapat diperoleh dari double-quantum 1H MAS
NMR. Aplikasi berbagai jenis metode NMR dalam karakterisasi kokristal yang
diperkenalkan oleh Khan et al. (2010), termasuk 1H atau 2H MAS NMR, 13C atau
CPMAS 15N NMR, dan dua dimensi 1H - 1H atau 1H - 13C, 1H -15N, NMR.
 DSC adalah teknik yang paling banyak digunakan untuk pengujian kokristal terutama
termal. DSC adalah teknik yang lebih disukai untuk memperoleh data titik leleh yang
komprehensif dan data termal tambahan, seperti entalpi peleburan, juga bisa diperoleh
secara bersamaan.Selain menjadi teknik karakterisasi, DSC baru-baru ini digunakan
sebagai alat skrining untuk kokristal dengan cepat.
 SEM adalah jenis mikroskop elektron yang memotret sampel dengan pindai dengan
berkas elektron berenergi tinggi dalam pemindaian raster pola. Elektron berinteraksi
dengan atom yang membentuk sampel menghasilkan sinyal yang memberikan informasi
tentang
topografi permukaan sampel. Ini diterapkan untuk menentukan kokristal
mikrograf dan ukuran partikel dalam banyak contoh.
 Terahertz time-domain-spektroskopi (THz-TDS) telah muncul sebagai teknik
spektroskopi serba guna, dan alternatif untuk serbuk difraksi sinar-X dalam karakterisasi
kristal molekuler. Telah menunjukkan bahwa spektroskopi terahertz memiliki
kemampuan untuk membedakan antara kristal ikatan kiral dan rasemik yang serupa
dalam struktur molekul dan supramolekul. Penelitian kokristal theofilin dengan kiral dan
bentuk rasemat dari koformer menggunakan PXRD dan spektroskopi Raman
memperediksi bahwa THz-TDS sebanding dalam sensitivitas terhadap metode difraksi
dan lebih sensitif daripada Raman terhadap perubahan bentuk kokristal.
 Penting untuk ditekankan bahwa tidak ada satu pun teknik yang memadai untuk
menyelesaikan sifat-sifat kokristal. Integrasi dari berbagai teknik karakterisasi dapat
membantu dalammengelusidat lebih baik lagi dengan memahami sampel saat
menganalisis bahan kokristal.
VII. CONTOH KO-KRISTAL FARMASI
 Meskipun, tidak ada ko kristal farmasi komersial tetapi telah disetujui untuk digunakan
di pasar, banyak pekerjaan yang telah selesai dilakukan berfokus pada obat dengan
kelarutan air yang buruk, seperti carbamazepine, indometasin dan ibuprofen, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. 6. Di sini, kami dapat beberapa daftar studi kasus yang
bertujuan untuk menyelidiki formasi cocrystals farmasi dan / atau meningkatkan
fisikokimia properti API.
1. Kokristal farmasi karbamazepin
Carbamazepine (CZP) [5H-dibenz (b, f) azepine-5-carboxamide], seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 6 (1), adalah resep yang banyak digunakan obat antiepilepsi
antikonvulsan dan memiliki setidaknya empat polimorfik bentuk, dihidrat, solvat aseton,
dan dua amonium garam (Etter, 1990; Kaneniwa dkk., 1987; Kobayashi et al., 2000;
McMahon et al., 2005; Meyer et al., 1998). Penelitian yang luas telah dilakukan ke
dalam formasi, properti dan bioavailabilitas ko-kristalisasi CZP.Secara umum, dua
strategi telah dilakukan diadopsi untuk ko-kristlitalisasi CZP: satu strategi adalah untuk
menggunakan kemampuan ikatan hidrogen perifer yang tidak terlibat bentuk murni dari
CZP; strategi kedua melibatkan kerusakan dimer CZP amide-amida dan pembentukan
supramolekul heterosynthon antara CZP dan coformer (McMahon et al., 2005; Shan dan
Zaworotko, 2008; Vishweshwar et al., 2006). Dalam satu studi (Hickey et al., 2007),
persiapan 1: 1 cocrystals dari CZP dan sakarin (SAC) dicapai pada skala 30 g dengan
proses kristalisasi pendinginan konvensional dari larutan alkohol tanpa
pembenihan.Melalui perbandingan 1: 1 CZP / SAC cocrystals dengan produk yang
dipasarkan, pameran cocrystal CZP / SAC peningkatan bioavailabilitas pada anjing.
Studi ini menyelidiki persiapan CZP cocrystals melalui empat metode berbeda (Childs et
al., 2008), di mana dua puluh tujuh fase padat yang unik memanfaatkan delapan belas
coformer asam karboksilat yang dihasilkan. Ini studi menunjukkan bahwa CZP
cocrystals dapat dibentuk dalam air media dan konsentrasi larutan dan kelarutan
coformer adalah
faktor-faktor penting untuk pembentukan dan stabilitas dari kristal CZP. Contoh lain
berfokus pada penggilingan pelarut (SDG) sebagai sebuah metode untuk
cocrystallisation CZP (Weyna et al., 2009), dan hasil mengungkapkan bahwa semua
kokristal CZP yang ditanam dari larutan juga bisa dipersiapkan oleh SDG. Kinetika
formasi dan stabilitas dari CZP dan nicotinamide (NIC) cocrystals yang disiapkan
dengan rapi grinding dengan berbagai bentuk polimorfik awal CZP (bentuk I, III dan
dihidrat) dipelajari oleh (Chieng et al. (2009), menunjukkan bahwa molekul air ternyata
memiliki pengaruh yang signifikanpembentukan dan stabilitas CZP-NIC cocrystals di
mana CZP dihidrat membentuk cocrystals lebih cepat daripada bentuk anhydrous ketika
co-digiling dengan NIC, dan kelembaban tinggi dipromosikan cocrystal pembentukan
dan stabilitas selama penyimpanan.
2. Kokristal farmasi dari indomethacin
Indomethacin (IND) [1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic
acid]adalah obat BCS kelas II dengan anti-inflamasi, antipiretik dan analgesik, dan
sifatnya
struktur molekul ditunjukkan pada Gambar. 6 (2). Indomethacin ada di bentuk
polimorfik alfa dan gamma, dan yang terakhir adalah termodinamik stabil pada suhu
kamar dan praktis tidak larut dalam air. Buruknya kelarutan IND diklaim tidak
bertanggung jawab hanya untuk bioavailabilitas oral rendah dan tidak menentu tetapi
juga untuk lambung iritasi yang terkait dengan obat. Faktanya, IND telah menjadi klasik
senyawa model untuk menunjukkan kemampuan cocrystallisation metode untuk
meningkatkan kelarutan dan tingkat disolusi.
Cocrystals dari indomethacin dan pemanis yang disetujui FDA sakarin disiapkan melalui
penguapan yang lambat metode dan metode cogrinding yang dibantu cairan (Basavoju et
al.,2008). Cocrystal IND – SAC menunjukkan peningkatan fisik sifat dibandingkan
dengan indometasin gamma. Pembubaran penelitian menunjukkan bahwa IND – SAC
yang disiapkan dalam pekerjaan ini adalah lebih larut dan terkait dengan pelarutan yang
lebih cepat secara signifikan rate dari IND gamma.Tingkat disolusi intrinsik dari IND –
SAC cocrystals ditentukan dan studi bioavailabilitas untuk INSAC cocrystals dilakukan
pada anjing beagle. Studi ini menunjukkan bahwa kelarutan berair yang meningkat dari
kristal IND – SAC menyebabkan bioavailabilitas IND yang lebih baik. Sebuah studi
peningkatan skala dari Koktail IND – SAC dilakukan dengan menggunakan kristalisasi
batch pendinginan oleh (Jung et al., 2010). Cocecstals IND – SAC juga telah disiapkan
menggunakan teknologi cairan superkritis (SCF) (Padrela et al.,2009, 2010).
3. Kokristal farmasi ibuprofen
Ibuprofen, (RS) -2- (4- (2-metilpropil) fenil) asam propanoat, seperti yang ditunjukkan
pada Gambar. 6 (3), adalah obat anti-inflamasi non-steroid. Ini digunakan untuk
menghilangkan radang sendi, demam, sebagai analgesik, dan Selain itu ia memiliki efek
antiplatelet. Ada dua kemungkinan enantiomer dari ibuprofen, (R) -ibuprofen dan (S) -
ibuprofen. Ibuprofen hanya sedikit larut dalam air, kurang dari 1 mg ibuprofen larut
dalam 1 mL air. Beberapa penelitian telah dilakukan dilakukan untuk meningkatkan sifat
ibuprofen (Berry et al.,2008; Oberoi et al., 2005; Walsh et al., 2003). Misalnya, 2: 1
ibuprofen / 4,4? -bipyridine cocrystal dibentuk dengan mencair titik lebih tinggi dari
komponen individu murni (Walsh et al., 2003).Ibuprofen dan nicotinamide cocrystals
diperoleh untuk keduanya bentuk rasemat dan S-enansiomer ibuprofen oleh Berry et
al.(2008).

4. Studi kasus kokas farmasi lainnya


Teofilin API (TP) dan cocrystal mantan nikotinamida (NCT) dipekerjakan untuk
menyiapkan TP-NCT kokristal melalui solidstate penggerusan dan penguapan lambat
dari etanol (Lu dan Rohani,2009) dan produk dikarakterisasi dan sifatnya secara farmasi
sifat yang relevan dievaluasi. Hasilnya menunjukkan bahwa TP-NCT cocrystals,
diperoleh dengan rasio molar 1: 1 TP dan NCT, memiliki difraksi termal, spektroskopi,
dan sinar-X yang unik properti. Selain itu, kelarutan dan hygroscopicity dari TP-NCT
cocrystals jauh lebih tinggi daripada anhidrat TP.
Kokristal yang stabil dari thiocarbamides dan bipyridine dengan rasio molar 2: 1 berhasil
diproduksi (Ellis et al.,2009), di mana lima cocrystals diisolasi sebagai kristal tunggal
oleh metode penguapan lambat dan sepenuhnya dicirikan oleh spektroskopi dan metode
kristalografi X-ray. Secara seragam, molekul trimerik agregat terbentuk di mana setiap
piridin-N terhubung amide-H via Npyridine · · H-Namide ikatan hidrogen. Hasil
menunjukkan bahwa homosynthon yang ditemukan di thiocarbamides sudahterganggu
dengan adanya molekul tipe bipyridine untuk diaktifkan pembentukan heterosynthon
yang stabil.
Studi kokristasisasi dari API acetazolamide (ACZ) dilakukan oleh Arenas-Garcia dkk.
(2010), di mana dua puluh coformer kandidat dipilih untuk screening dan dua cocrystals
diperoleh: ACZ-4HBA (cocrystal dari acetazolamide dan 4-hydroxybenzoic acid) dan
ACZ – NA – H2O (cocrystal dari acetazolamide dan hidrat nikotinamida). Kedua co-
kristal dapat dipersiapkan melalui metode penggilingan yang rapi dan reaksi kristalisasi.
Itu pola ikatan hidrogen dominan dalam co-kristal menunjukkan itu 4HBA (4-
hydroxybenzoic acid) berikatan dengan thiadiazole acetamide fragmen ACZ via C (N)
NH ··· HOOC dan O – H ··· Interaksi N, sementara NA (nicotinamide) dihubungkan
melalui N – H ··· N dan N – H ···HAI kontak. Dalam ACZ – NA – H2O, komponen-
komponen dihubungkan lebih lanjut oleh molekul air kisi kristal melalui N – H ··· Ow
dan Ow – H ··· N ikatan hidrogen. Ini adalah interaksi ikatan hidrogen multi-situs tipikal
contoh.