Evidentemente que esse é um conceito genérico do sistema imune, de forma que nem
sempre atuação das células de defesa do corpo culmina na proteção do indivíduo, ou seja, há
casos em que a ativação do sistema imune prejudica o organismo. Como exemplo podemos
citar os casos de doenças auto-imunes, alergias e GVHD (reação Enxerto X Hospedeiro).
Basicamente devemos reconhecer tudo aquilo que de alguma forma possa representar
uma ameaça para a integridade do organismo. Dessa forma o SI nos protege de células
alteradas (potencialmente tumorigênicas), parasitas, danos físicos, etc.
• Como reconhecemos?
Especificidade – apesar de não ser dotada de uma especificidade tão grande como
a da resposta adaptativa, a resposta imune inata possui a capacidade de
reconhecer padrões moleculares (PAMP’s) importantes. Dessa forma, dizemos que
a especificidade da resposta inata é limitada, visto que é capaz de reconhecer
todos os microorganismos que expressam determinado padrão molecular, mas
não consegue diferenciá-los além disso.
Diversidade – limitada aos padrões moleculares que a RI inata pode reconhecer.
Tempo de resposta - Imediato
Memória ausente
Capaz de discriminar self e non-self
1.3.3 Macrófago/Monócito
Os monócitos são fagócitos que circulam livres no sangue e quando entram em um
tecido específico se diferenciam em macrófagos residentes. Ambas as células fazem parte da
defesa fagocitária, destruindo microorganismo fagocitados por meio da produção de reativos
intermediários de oxigênio e nitrogênio. Também atuam na resposta inflamatória aguda e
crônica à medida que secretam citocinas e quimiocinas, além de atuarem no remodelamento
tecidual (secreção de proteases e fatores de crescimento) após infecções.
Dessa forma podemos perceber que a resposta Imune se inicia em órgãos linfóides
secundários localizados, pois concentram antígenos e fornecem um micro-ambiente para a
diferenciação e proliferação celular. Depois de prontas as células são jogadas na circulação e
migram para o local da infecção, demonstrando o caráter sistêmico e integrado da resposta
Imune.
LINFÓCITOS NK – são linfócitos que expressam TLR, produzem IFNγ e atuam sobretudo na
defesa contra vírus e patógenos intracelulares. O funcionamento dos linfócitos NK depende do
estado nutricional e emocional do indivíduo.
SISTEMA COMPLEMENTO
As proteínas são nomeadas com a letra C seguida de um número, mas há também fatores
nomeados com a letra F,B e P. Quando clivadas o fragmento maior recebe o sufixo “b” e o
menor o sufixo “a”.
1) Via Clássica: não faz parte da imunidade inata pois só ocorre quando há formação do
complexo antígeno + anticorpo (resposta adquirida). O contato com o imonocomplexo
leva à ativação da proteína C1 que desencadeia a ativação e quebra das proteínas C4,
C2 e C3 nessa seqüência. Os fragmentos C4b, C2a e C3b se unem e compõem uma
enzima C5 convertase, que quebra a proteínas C5.
2) Via da Leptina: ocorre por meio da ativação das enzimas MASP-1 e MASP-2 pela
ligação de uma MBL com uma manose. As proteínas MASP juntas funcionam da
mesma maneira que C1 e também culminam na formação de uma C5 redutase.
3) Via Alternativa: é uma via que está acontecendo continuamente devido à quebra do
C3 pela água presente no soro sanguíneo. Se o C3b não se ligar a um patógeno ele será
degradado e a via não irá proceder (indivíduo normal). No indivíduo infectado o C3b se
estabiliza na superfície do patógeno. O fator D quebra o fator B e na superfície do
patógeno se unem dois fatores C3b e um fator Bb, formando a enzima C3bBbC3b,
capaz de degradar C5.
VIA LÍTICA
O C5b se liga aos fatores C6, C7, C8 e vários fatores C9 para formar um poro na
superfície do patógeno, levando a um influxo de fluído e sais extracelulares que causam
sua morte.
2.3.4 Citocinas
Citocinas são agentes pró-inflamatórios, produzidos principalmente por macrófagos e
neutrófilos, que ativam leucócitos e produzem alterações sistêmicas como síntese de células
efetoras e de proteínas que potencializam respostas antimicrobianas. As citocinas servem
como um meio de comunicação (“sinapse imunológica”) entre as células inflamatórias entre si
e entre as células teciduais.
Outras citocinas importantes como IL-12 e IL-15 atuam algumas horas depois das
primeiras quimiocinas aparecerem e estimulam a produção de INFγ (ativador do macrófago)
pela célula NK e orienta a diferenciação dos linfócitos.
Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção para aumentar a
morte de microrganismos.
A resposta inflamatória é mediada pelas citocinas IL-1, IL-6 e TNFα secretadas pelos
macrófagos. Sua ação é sistêmica, causando vasodilatação e maior permeabilidade vascular
(facilita a chegada de mediadores solúveis e células efetoras), maior expressão de moléculas
de adesão no epitélio, maior produção de quimiocinas pelo epitélio e macrófagos, além da
coagulação de microvasos.
PROSTAGLANDINAS – são produzidas após injúria a partir do ácido aracdônico presente nas
membranas celulares pela ação enzimática da COX e LOX. Além de seu efeito vasodilatador as
prostaglandinas também aumentam a permeabilidade vascular e atraem leucócitos
(neutrófilos) para o local.
Se o agente infeccioso persistir, o quadro pode evoluir para uma inflamação crônica e
trazer conseqüências graves para o organismo.
Infecção local
Macrófagos
Medula óssea
Hipotálamo Fígado
vermelha
Febre
Proteínas do Maior produção
MBL Proteína C
sistema de leucócitos
reativa
complement
Existem dois tipos principais de moléculas de MHC: MHC de classe I (expressa por todas as
células nucleadas do organismo humano) e MHC de classe II (expressa pelas células
apresentadoras de antígenos). As moléculas de classe I apresentam peptídeos aos linfócitos
TCD8+ e as de classe II apresentam peptídeos para os linfócitos TCD4+. Os linfócitos interagem
com as moléculas de MHC por meio de receptores TCR associados a moléculas de CD4 ou CD8,
de forma que não reconhece antígenos livres, dependendo da apresentação dos mesmos por
células apresentadoras de antígenos.
A ligação das moléculas de MHC com peptídeos é uma ligação de baixa especificidade
(liga-se com vários ligantes) e não discrimina o próprio do não-próprio, sendo essa última
tarefa executada pelos receptores TCR na membrana das células T, para quem os peptídeos
são apresentados.
A regulação transcripcional dos genes do complexo MHC pode sofrer uma modulação
negativa ou positiva (variação quantitativa e qualitativa) dependendo das demandas
imunológicas do organismo. A secreção de citocinas é um fator que desencadeia a maior
transcrição de moléculas MHC.
Cada imunoglobulina é composta por quatro cadeias polipeptídicas, sendo duas cadeias
pesadas (H) idênticas e das leves (L) idênticas. As cadeias leves são ligadas entre si e com as
cadeias passadas por meio de pontes de dissulfeto, o mesmo ocorre com as cadeias pesadas. A
cadeia leve é composta por uma região constante (C) e uma região variável (V), ao passo que a
cadeia pesada é composta por uma região variável (V) e 3 ou 4 constantes (C).
Regiões Fab e Fc
A região Fab é composta pela cadeia leve (VL + CL) mais a porção variável (VH) e uma
porção constante (CH1) da cadeia pesada. Nessa região encontra-se o sítio de ligação com
o antígeno (VL + VH). Em cada molécula de imunoglobulina há duas regiões Fab idênticas
e essa regiões são responsáveis pela identificação do antígeno e por isso apresentam alta
diversidade e especificidade.
Dentro das regiões varáveis tanto das cadeias leves como das pesadas há regiões ditas
regiões hipervariantes (HVR) ou regiões determinantes de complementaridade (CDR). Essas
regiões são locais onde há maior variabilidade e, conseqüentemente, as porções da Ig com
maior contribuição na ligação com antígenos.
Como as funções efetoras são determinadas pela porção Fc, é a cadeia pesada que
determina a classe e subclasse da imunoglobulina, sendo descritas 5 classes diferentes: IgG,
IgA, IgM, IgD e IgE, das quais IgA e IgG possuem ainda sub-classes.
TNF-α – O fator de necrose tumoral é produzido por macrófagos e células dendríticas e age
principalmente no endotélio vascular, aumentando a expressão de moléculas de adesão,
induzindo a atividade microbicida de neutrófilos e macrófagos, e atuando como fator
quimiotáxico para neutrófilos.
IL-6 – A Interleucina 6 atua da mesma forma que a IL-1 mas é produzida por macrófagos e
células dendríticas.
IL-12 – É uma citocina que induz a diferenciação de linfócitos T virgens para a linhagem de
linfócitos Th1.
QUIMIOCINAS - São citocinas que recrutam células para o local da inflamação e regula o
trafego de linfócitos nos tecidos linfóides. Também promovem angiogênese e reparo
tecidual.
A célula Th1 passa a secretar principalmente IFN-γ, que atua sobre macrófagos
estimulando a ação fagocitária e produção de ROI/RNI e sobre linfócitos TCD8+ estimulando
sua atividade citolítica. De qualquer forma, pode-se perceber que a resposta Th1 é
extremamente eficiente contra patógenos intracelulares.
A atuação da IL-4 sobre as células B faz com que ela produza IgE, uma imunoglobulina que
estimula a degranulação do mastócito. Além disso, a própria IL-5 do Th2 estimula a
degranulação do eosinófilo. Dessa forma, a resposta Th2 está presente nas reações alérgicas e
infecções por helmintos.
IL-17 – Uma citocina produzida por células Th17 e que possui uma exacerbada capacidade
inflamatória e de lesão tecidual, sendo produzida em infecções bacterianas e fúngicas.
Induz a síntese de outras citocinas.
No caso dos linfócitos B, ainda na medula óssea as células estromais produzem IL-7 que
comprometem as células da linhagem linfóide na formação de linfócitos B. Essas primeiras
células ainda são muito imaturas e começam a amadurecer ainda na ausência de qualquer
antígeno. Em seguida essas células são expostas a uma grande variedade de antígenos
próprios da medula, que simulam os possíveis antígenos selvagens que o linfócito poderá
encontrar na periferia.
Após esse primeiro contato com alguns antígenos da medula é que o linfócitos B está
pronto para ir para a periferia, encontrar antígenos selvagens e se tornar uma célula produtora
de anticorpos.
Apesar de todas as células do genoma humano possuírem os loci gênicos que codificam as
cadeias de imunoglobulinas, nas demais células de origem não-linfóide eles não codificam
mRNA e portanto não há síntese protéica a partir deles. Nas células B os segmentos gênicos V,
D e J são colocados de forma contígua.
Na cronologia da maturação das células B, a célula pró-B (ainda imatura) expressa genes
RAG-1 e RAG-2 que codificam enzimas recombinases que fazem uma recombinação de
segmentos dos genes D e J do loci da cadeia pesada. Em seguida, o linfócito na forma de célula
pré-B promove o rearranjo dos genes V e DJ, ainda no loci da cadeia pesada e o rearranjo dos
genes V e J no loci da cadeia leve.
No final da recombinação a célula que era pré-B se torna um linfócito B imaturo, que
expressa receptores de superfície que são IgM e IgD.
Dentre o par de cromossomos que codifica uma cadeia, somente um deles sofre
recombinação, após o sucesso do primeiro, o outro cromossomo tem sua funcionalidade
silenciada.
Ao encontrar com o antígeno este se liga pela primeira vez no receptor BCR da célula B
(ligação facilitada por fragmentos de complemento) estabelecendo uma ligação cruzada
(cross-link) com um receptor adjacente. Juntos, os dois receptores com dois antígenos ativam
cascatas de reações intracelulares que culminam com a ativação do linfócito.
Quando a célula cortical epitelial apresenta um peptídeo ao linfócito via MHC de classe I,
esse linfócito usa seu receptor CD8 para fortalecer essa interação com a célula epitelial, e será
esse receptor que o linfócito expressará, perdendo seus receptores CD4. Ou seja, esse
linfócito, caso seja selecionado, estará destinado a se diferenciar em linfócito citotóxico.
Quando a célula cortical epitelial apresenta o próprio via MHC de Classe II, a célula DP
utiliza seus receptores CD4 e se torna um linfócito auxiliar. Em ambos os casos a célula deixa
de ser DP e passa a ser um linfócito SP (CD4+ ou CD8+).
Essa relação CD4+ com MHC Classe II e CD8+ com MHC classe I é válida não somente para
a diferenciação de linfócitos mas também como para o processo de apresentação de
antígenos. Podemos memorizar essa relação por meio de uma relação matemática na qual o
produto da MHC com o CD sempre dá resultado oito:
MHC Classe 2 X CD 4 = 8
MHC Classe 1 X CD 8 = 8
Os linfócitos TCD4+ naive poderão se diferenciar em diversos tipos de linfócitos, dos quais
os mais importantes são os Th1 e Th2. Os linfócitos TDC8+ se diferenciarão em células
citotóxicas, com a capacidade de matar outras células.
Após a aquisição da função efetora o linfócito cai na corrente sanguínea e migra para o
local da infecção. Após o combate ao antígeno há um declínio dos linfócitos por morte celular
programada, restando apenas alguns que atuarão como células de memória.
• CD40 – que se liga ao ligante CD40L do linfócito. Estimula a expressão de B7 pela APC.
• B7– que se liga às moléculas de CD28 do linfócito.
Há ainda na membrana do linfócito um receptor CTLA-4, que quando interage com B7 pára
a resposta de proliferação celular.
A célula dendrítica é a única ACP que apresenta antígenos para o linfócito naive pois é a
célula que apresenta constitutivamente maior quantidade de moléculas co-estimulatórias B7
e CD40.