SEMINARSKI RAD

Adaptivni imunski odgovor na virusnu infekciju

1.0. Efekat virusne infekcije na ćeliju domaćina

Reč virus je latinskog porekla i znači živi otrov, uljez. Virusi su metabolički neaktivne i
zarazne čestice na granici nežive prirode i živog sveta. Nemaju ćelijske delove već potpuno
zavise od mehanizma stvaranja energije i proteina ćelija domaćina. Virusi su obligantni
intracelularni paraziti. Prisutni su u svakodnevnom okruženju kao pojam stalne, često veoma
ozbiljne pretnje zdravlju, ne samo ljudi nego i drugih živih organizama. Virusi pokazuju
speciičnost osobenost੪ u prepoznavanju i vezivanju za receptore na ćeliji domaćina. o
odre uje njihovu osobinu da iniciraju odre ene ćelije ili organizme, to se naziva tropizam.
Nakon infekcije, virusi preuzimaju kontrolu nad molekularnim aparatom ćelije domaćina i
koriste ga za sopstveno umnožavanje 1੪.
Posledice virusne replikacije na nivou ćelije mogu da budu različte i zavise od virulencije
virusa i specifinih karakteristika ćelije. Mnogi virusi indukuju akutne infekcije ograničenog
vremenskog trajanja Influenza, Rhinovirus, Rotavirus੪ koje se zavr avaju potpunim uklanjanjem
virusa iz organizma. Me utim, virusne infekcije mogu izazvati i smrt ćelije, ćelijsku
transformacija Humani papiloma virus੪ ili latentnu infekciju Herpes simplex virus੪.
Virusi se mogu prenositi na različite načine: kapljicama i aerosolima Virus influenzae੪,
hranom i vodom Enterovirusi੪, direktnim kontaktom Herpes Simplex tip 1/2੪, preko pljuvačke
virus Rhabiesa੪, iglama i raznim instrumentima Hepatitisi B i C, HIV੪. Neke virusne infekcije
izazvane su ubodom insekata Virus Zapadnog Nila, Usutu੪ 1੪.

2. 0. Adaptivni imunski odgovor

Virusna infekcija kod kičmenjaka pokreće dva glavna tipa imunskog odgovora, prirodni i
stečeni imunitet. Njihova stalna kooperacija čini osnovu uspe nog protektivnog imunskog
odgovora. Uro ena imunost je rana linija odbrane koja uključuje sintezu interferona i
stimulaciju posebne grupe limfocita, nazvane "prirodne ubice". U nekim slučajevima, uro eni
odgovor može biti dovoljn da spreči virusnu infekciju velikih razmera, ali kada virusna replikacija
prevazilazi mogućnosti uro ene odbrane, veoma brzo se aktiviraju mehanizami adaptivnog
imuniteta. ermin adaptivni imunitet označava da se imuni odgovor adaptira na infekciju,
odnosno na tip mikroorganizma 1,2੪. Adaptivni imunitet u borbi protiv različitih virusnih
uzročnika, posredovan je celularnim i humoralnim odgovorom. Sposobnost da oblikuje
imunolo ki odgovor specifičan za virus, zavisi od komunikacije izme u uro enig i adaptivnig
sistema. Ova komunikacija se vr i posredstvom molekula proteinske prirode, nazvanih citokini
3੪.
elije adap vnog imunog sistema su ŝlimfoci i Bŝlimfociti. B ćelije su izvedene iz
ko tane srži i postaju ćelije koje proizvode an tela. ćelije, koje dospevaju u mus,
diferenciraju se u pomoćničke ćelije ili ubijaju virusom inicirane ćelije. Oba pa adap vnog
imunog odgovora, kako humoralni tako i ćelijski posredovan odgovor su ključni za an virusnu
odbranu. oprinos svakog varira u zavisnos od karakteris ka virusa i osobenos domaćina.
eneralno, an tela se vezuju za virusne čes ce u krvi ili na povr inama sluzokože, čime
blokiraju irenje infekcije. Nasuprot tome, ćelije prepoznaju i ubijaju inicirane ćelije 3੪.
Obe komponente adap vnog imunog odgovora, pored efektorskih ćelija proizvode dugo
živeće "memorijske ćelije" koje omogućavaju brz i eikasan odgovor pri ponovnom susretu sa
patogenom 1, 2,3੪.

2.1. Humoralni imunitet na infekciju virusima

Humoralni imuni odgovor na infekciju virusima zasniva se na stvaranju specifičnih

antitela protiv odre enog virusnog antigena. Pri prvom kontaktu sa virusnim antigenom, tokom
primarne infekcije ili prve vakcinacije, naivni Bŝlimfociti u perifernim limfnim organima se
aktiviraju, proliferi u i diferentuju u plazmocite i memorijske B limfocite. Neki plazmociti
migriraju u kostnu srž u kojoj preživljavaju duži period. Od aktivacije B limfocita antigenom do
razvoja primarnog humoralnog imunog odgovora obično pro e 5ŝ10 dana 3, 4੪.

Antitela IgM klase se prva stvaraju tokom humoralnog odgovora, a zbog svojih velikih
dimenzija većinom se nalaze u krvi. Niskog su afiniteta za antigen, ali imaju izuzetnu sposobnost
aktiviranja komplementa. Ig antitela se pojavljuju kasnije tokom imunog odgovora u odnosu
na IgM antitela. Postoje četiri podklase Ig antitala Ig 1ŝIg 4੪, od kojih Ig 1 i Ig 3 efikasno
aktiviraju komplement. Poluŝživot Ig antitelau krvi je oko 21 dan. Antitela Ig klase su visokog
afiniteta za antigen, deluju u krvi i ekstravaskularnim prostorima, gde vr e virusnu neutralizaciju,
opsonizaciju ili aktiviraju komplement 3, 4੪. Nosioci su humoralnog imuniteta posle preležane
bolesti ili vakcinacije. Prisutnst IgM antitela se postepeno smanjuje nakon infekcije, a raste
količina specifičnih Ig antitela. o se može koristiti za razlikovanje akutno inficiranih pacijenata
od stare infekcije 1, 3, 4੪.
Antitela IgA klase stvaraju plazma ćelije koje se nalaze u subepitelijalnom sloju mukoznih
membrana gastrointestinalnog i respiratornog trakta, gde neutrali u toksine i viruse. IgA
antitela u serumu postoje u monomernom, dimernom i trimernom obliku, dok u sekretima
isključivo postoje u dimernom obliku, sa dodatnim lancem koji se zove „J lanac“ J od
joining/udruživanje੪ 3੪. Imunoglobulin A IgA੪ najvažniji je imunoglobulin u mukozama zdravih
osoba. Osobe s nedostatkom IgA sklonije su hroničnim respiratornim infekcijama, naprimer,
infekcije virusom influence i respiratornim sincicijelnim virusom RSV੪ značajno su teže kod
takvih osoba 3,4,5੪.

2.1.1 Virusna neutralizacija

Antivirusna antitela imaju sposobnost prepoznavanja epitopa na virusnom omotaču ili

proteina kapsida i njihova glavna funkcija je neutralizacija 3੪. Neutralizaciju virusnih partikula,
antitela mogu izvr iti izazivanjem agregacije virusnih čestica, blokiranjem receptora za vezivanje
virusa, a u manjoj meri i sprečavanjem osloba anja virusnog genoma iz endozoma Slika 1੪. U
agregaciji virusnih čestica najče će učestvuju polimerna IgA i IgM antitela, ali za agregaciju Polio
virusa važnija su Ig antitela 6੪. im mehanizmom se prevenira inicijalna infekcija, ali i irenje
virusa sa ćelije na ćeliju. ada se vežu za E1 glikoprotein kod Sinbis virusa, neutrali uća an tela
dovode do konformacionih promena i tako destabilizuju virus 6੪. Najznačajnija klasa
imunoglobulina za neutralizaciju virusa u respiratornom traktu su sekretorna IgA. Neutrali uća
an tela respiratornog trakta sem doprinosa u odstranjivanju virusa, imaju važnu ulogu i u za
od reinfekcije 3੪.
An virusna an tela su eikasna samo u toku ekstracelularnog stadijuma života virusa
koji postoji na samom početku infekcije pre nego to do e do iniciranja ćelije domaćina i u
trenutku kada se virus pupljenjem osloba a iz inicirane ćelije, ili se nakon lize ćelije osloba a
virusni genom 6੪.

2.1.2 Virusna opsonizacija

Veći deo biolo ke ak vnos koju sprovode an tela je posredovana preko interakcije
izme u cŝregiona antitela i c receptora na brojnim ćelijama imunolo kog sistema. Proces
oblaganja čes ca za sledstvenu fagocitozu, naziva se opsonizacija, a molekuli koji oblažu
mikroorganizme nazivaju se opsonini 3੪. ada se nekoliko molekula antitela veže za
mikroorganizam, njihovi c regioni formiraju niz koji prominira sa povr ine patogena. Ako
antitela pripadaju odre enom izotipu kod čoveka Ig 1 i ig 3੪ njihovi c regioni se vezuju za
visokoafinitetni receptor cγRI koji je eksprimiran na neutrofilima i makrofagima. agocitoza
posredovana antitelima predstavlja važan vid borbe protiv intracelularnih mikroorganizama,
uključujući i viruse 3,6੪.

Slika 1. Neutralizaciju virusnih partikula

peuzeto sa sajta: http://www.virology.ws/2009/07/24/virusŝneutralizationŝbyŝ
antibodies/

2.1.3. Uloga komplementa u virusnim infekcijama

Sistem komplementa je skup cirkuli ućih i membranskih proteina koji pokazuju veliki
značaj u odbrani od pojedinih virusnih infekcija. Mnogi proteini komplementa su proteolitički
enzimi i aktivacija komplementa obuhvata odre eni redosled aktivacije tih enzima, to se naziva
enzimska kaskada. Najmanje 30 različitih proteina komplementa proizvode irok raspon
ak vnos , od ćelijske lize do uvećanja adap vnog odgovora. Naprimer, tokom infekcije virusom
zapadnog Nila WNV, engl.West Nile Virus੪ sistem komplementa je neophodan u odbrani
organizma od letalne infekcije putem sva tri puta aktivacije 7੪.
 Najbolji dokaz da sistem komplementa ima važnu ulogu u ishodu virusne infekcije je
identifikacija specifičnih mehanizama razvijenih od strane virusa da se izbegne sistem
komplementa. Virusi iz roda ammaherpesvirusa, kao i Poxvirusesi, Variola virus, Vaccinia virus,
Monkeypox virus੪ kodiraju proteine homologe regulatornim proteinima komplementa 8੪.
Antitela klase: Ig 1, Ig 2, Ig 3 i IgM vezana za antigene na povr ini virusom zaražene
ćelije aktiviraju komplement klasičniim putem i dovode do lize ćelije Slika 2੪. Aktivacija
komplementa na povr ini lipidnog omotača virusa može dovesti i do njegove direktne lize. ao
krajnji produkt aktivacije komplementa nastaje molekulski kompleks zvan MAC od engl.
Membrane Attack Complex੪ koji se u vidu cevi uglavljuje u ćelijsku membranu ćelija, u ili u
lipoproteinski omotač virusa, praveći poru kroz koju prodiru joni natrijuma, a zatim i voda , to
konačno dovodi do bubrenja i raspada patogena 3,7,8੪.

Slika 2. Ulogu komplementa u virusnoj infekciji

www.hindawi.com/journals/jir/2012/307093/fig1/

Osim, efektorskih funkcija usmerenih protiv patogena, sistem komplementa stimuli e i

razvoj humoralnog imunskog odgovora. ada se aktivira protein C3, jedan od njegovih
raspadnutih produkata, C3d, biva prepoznat od receptora za komplement CR2 na Bŝlimfocitima.
Angažovanje CR2 značajno pojačava aktivaciju Bŝlimfocita izazvanu antigenom 2,3੪.

2.1.4. Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela

Antitela pojedinih potklasa imunoglobulina Ig ੪ vezuju se za ćelije inficirane virusom.

Na taj način antitelo služi kao "most" izme u, ciljne, virusom zaražene ćelije i efektorske ćelije
imunog sistema. cŝregione vezanih antitela prepoznaju cγ receptori uro enoubilačkih ćelija
N ćelije੪. Naime, N ćelije eksprimiraju aktivacioni cγ receptor, kojim mogu da se vežu za
ćelije obložene antitelima i da ih potom uni te. aj proces se naziva ćelijska citotoksičnost
zavisna od antitela engl. antibody dependent cellular cytotoxity, A CC੪. elije koje su inficirane
virusima sa omotačem exprimiraju na povr ini virusne glikoproteine koje prepoznaju specifična
antitela, a to stimuli e uni tavanje inficiranih ćelija posredstvom A CC 2,7੪.
N ćelije su naročito važne za obranu od virusnih infekcija 9੪, a značaj citotoksičnosti
zavisne od antitela A CC੪ u ishodu infekcije, naročito je vidljiva kod imunokompromitovanih
pacijenata. Značaj A CC je pokazana u mnogim virusnim infekcijama. Naprimer, u infekciji RSV,
N ćelije pokrenute ILŝ12, vrlo brzo i značajno ranije od ŝlimfocita specifičnih za virus, počinju
da izlučuju I Nŝγ kojim omogućuju efikasnu eliminaciju RSVŝa iz pluća. Uz cŝreceptore, na
svojoj povr ini N ćelije imaju velik broj receptora koji su važni za ubijanje virusima inficiranih
ćelije.
engl. Major Histocompatibility Complex, MHC੪, to je upravo osobenost nekih virusa.
Me utim, ćelije zaražene virusom u odsutnosti inhibicijskih signala aktiviraju ARŝmolekule i
započinju ubijanje tih ćelija 9੪.
va su glavna mehanizma kojima N ćelije ubijaju inficirane ćelije i koji se odvijaju preko
solubilnih faktora perforina i granzima੪ sme tenih u granulama unutar N ćelija i nakon
ćelijskog kontakta izme u as receptora na inficiranoj ćelijii njenog liganda asL na N ćeliji.
Polimerizacijom perforina nastaju pore na membrani inficirane ćelije kroz koje u unutra njost
ulaze granzimi. Ovi enzimi cepaju inhibitor deoksiribonukleaze aktivirane kaspazom, to vodi.
ireverzibilnoj razgradnji N inficirane ćelije 10੪.

2.2. Uloga celularnih mehanizama u odbrani od virusa

 Ukoliko virus jednom inficira ćeliju i počne da se umnožava u njoj, virusne partikule nisu
dostupne za eliminaciju posredstvom antitela. Stoga je humoralna imunost indukovana
predhodnom infekcijom ili vakcinacijom u mogućnosti da za titi domaćina samo od nove ili
ponovne infekcije virusnim partikulama, ali ne može da iskoreni već postojeću infekciju 11੪. U
imunim reakcijama ćelijskog imuniteta u eliminaciji virusa učestvuju C 4+ i C 8+ efektorski ŝ
limfociti. Efektorski ŝlimfociti se stvaraju od aktivsanih naivnih ŝlimfocita u perifernim
limfoidnim organima, pretežno u limfnim čvorovima koji dreniraju tkiva u koje su dospeli
mikroorganizmi. Prve efektorske ćelije se javljaju 3ŝ4 dana od infekcije. iferencijacija u
efektorske ćelije podrazumeva sticanje sposobnosti limfocita da: i੪ sinteti u različite citokine
C 4+ i C 8+ Ly੪, ili ii੪ proteolitičke proteine C 8+C L Ly੪ engl. cytotoxic lymphocytes, C L੪
1,11, 12੪

Neke od efektorskih ćelija ostaju u limfnom čvoru, pri čemu elimini u inficirane ćelije ,
pomažu B ćelijama ili aktiviraju fagocite. ruge efektorske ćelije napu taju periferne limfne
organe i upućuju se na mesto infekcije. amo ponovo prepoznaju antigen koji je stimulisao
njihov nastanak i brzo reaguju kako bi taj antigen eliminisale 11,12੪.

2.2.1. CD8+ T-limfociti

Za eliminaciju virusa koji se nalaze unutar ćelije domaćina, neophodno je delovanje

C 8+ C L limfocita. C 8+ ŝlimfociti prepoznaju citoplazmatske, najče će endogeno sintetisane
virusne peptide prikazane u sklopu MHC I molekula. Ako je kompleks peptid/MHC I ispoljen na
membrani AP , ove ćelije obezbe uju kostimulaciju limfocitima. Me utim, odre eni virusi
inficiraju samo onaj tip ćelija koje poseduju specifične receptore za taj virus. Inficirane ćelije ne
mogu da produkuju sve signale potrebne za aktivaciju ŝćelija. U tom slučaju, neke dendritske
ćelije prikazuju antigene inficiranih ćelija C 8+ ŝlimfocitima, tako to unose inficirane ćelije,
obra uju njihove antigene i transportuju ih u citosol, odakle oni ulaze u ER i vezuju se za MHC
molekule klase I. Na taj način angažuju se obe klase C 4+ i Cd8+ . Ovaj proces je bitan u
diferencijaciji naivnih C 8+ ŝćelija u efektorske C L i memorijske ćelije, za koju je često
neophodna pomoć C 4+ ŝlimfocita 3, 11, 12੪.
lavna fiziolo ka uloga C L je da prepoznaju ćelije inficirane virusom ili nekim drugim
intracelularnim patogenom੪ i ubiju ih elimini ući tako i virus iz organizma. C L na inficiranoj
ćeliji prepoznaju virusne peptide u okviru MHC molekula I klase većina C L su C 8+੪, a potom
indukuju apoptozu ćelije, posredstvom perofrina i granzima, odnosno asLŝ as interakcije.
Proces je linearna funkcija vremena i broja C L, odnosno, to duže traje proces i to je vi e C L,
to je broj liziranih ciljnih ćelija veći. Za razliku od ubijanja kompleksom antigenŝantitelo, kada
efektorska ćelija u reakciji propada, C L mogu ubiti vi e ciljnih ćelja, a da pri tome sami ne
propadnu. a bi se ova forma imunocitotoksičnosti odvijala, C L moraju biti živi, ali ne moraju
da sinteti u N ili proteine 12, 13੪.

Slika 3. Mehanizmi citotoksičnosti C 8 + ŝlimfocita

ada citotoksične ŝćelije prepoznaju ciljne target੪ ćelije koje treba uni titi, sekrecijom
perforina formiraju pore na ćelijskoj membrani tih ćelija. Ove pore omogućuju ulazak granzima,
enzima medijatora aktivacije puteva, koji vode do apoptoze target ćelije Slika 3੪. Osim toga, za
ovu reakciju citotoksičnosti neophodan je direktan kontakt izme u C L i ciljne ćelije. o se
zaključuje iz nalaza da polupropustljive membrane onemogućavaju lizu ciljnih ćelija kada su
umetnute izme u C L i samih ciljnih ćelija.
Značaj citotoksičnog odgovora u odbrani od virusa ilustrovan je činjenicom da se na
vrhuncu imunskog odgovora u nekim virusnim infekcijama broj C 8+ ćelija specifičnih za taj
virus poveća i do 100.000 puta. Aktivirani C 8+ ŝlimfociti luče I Nŝγ, koji zajedno s I Nŝα i I Nŝβ
koje stvaraju inficirane ćelije, uspostavljaju stanje rezistencije na virusnu infekciju. U nizu
ekperimenata na mi evima Shrestha i sar. 2006੪ su pokazali da nedostatak lučenja I Nŝγ i
signalizacije koju on proizvodi dovodi do povećanja smrtnosti mi eva od 30% do 90%੪ posle
subkutane inokulacije Virusa Zapadnog Nila WNV, engl.West Nile Virus੪, kao i smanjenja
prosečnog vremena preživljavanja zaraženih mi eva 14੪.
Veliki značaj specifičnih limfocita u akutnoj fazi infekcije, ogleda se u tome to su oni
glavni kontrolori replikacije virusa i njegove eliminacije iz organizma zaražene osobe 11,12,13੪.

2.2.2. CD4+ T- limfociti

Sredi nja uloga u regulaciji celularnog imunolo kog odgovora pripada pomagačkim
limfocitima ili h engl. helper੪ C 4+ limfocitima. C 4 + ćelije karakteri e mno tvo
ak vnos u imunom odgovoru pro v virusa, a koji su pokrenu virusnom infekcijom ili
vakcinacijom 12,13੪.
C 4+ limfociti koji se aktiviraju nakon prezentacije antigena uz pomoć MHC molekula
klase II koji su izraženi na povr ini antigen prezentujućih ćelija. ada su jednom aktivirani, brzo
se dele i sekretuju produkte tzv. citokine koji učestvuju u aktivnom imunolo kom odgovoru.
Pomoćnički ŝlimfociti se nakon prepoznavanja antigena diferenciraju u bar tri različite
subpopulacije efektorskih ćelija h1, h2 i h17੪, a nedavno su opisane jo neke subpopulacije
11੪. Različite subpopulacije ovih limfocita odre uju vrstu interakcije me u
imunokompetentnim ćelijama, lučeći različite vrste citokina, odre ujući tako i specifičnost i
mehanizam celularne imunolo ke reakcije. Pomažu drugim ćelijama Slika 4੪ u imunolo kim
zbivanjima npr. maturaciji limfocita B u plazma ćelije i B memorijske ćelije, aktivaciji
citotoksičnih ćelija i makrofaga 15੪.
 Slika 4. Uloga C 4+ limfocita u humoralnom i celularnom imunskom odgovoru

U odgovoru na intracelularne agense signalizacija posredovana RL engl. oll like

receptors, RL੪ indukuje produkciju ILŝ12 u dendritskim ćelijama i dolazi do polarizacije ka h1
odgovoru. h1 subpopulacija C 4+ ŝlimfocita proizvodi I Nŝγ, ILŝ2 i N koji aktiviraju
makrofage i C L, te je ova subpopulacija posebno važna u odgovoru na virusne infekcije. lavna
an virusna uloga C 4 + ćelija je sekrecija an virusnih citokina, ak vacija virusno speciičnih B
ćelija i C 8+ ćelija. Samostlnim delovanjem, C 8+ ćelije i/ili an tela, ne bi mogla da održe
ritam sa brzinom virusne replikacije, tako da je razvoj snažnog C 4+ odgovora bitan za
kontrolu viremije 16੪
U kontroli virusne infekcije fenotip h1 igra važnu ulogu, posebno svojom produkcijom
I Nŝy. I Nŝy je od ključnog značaja u aktivaciji mikrobicidne aktivnosti makrofaga i u odbrani od
virusne infekcije. Pored toga, I Nŝy deluje na B limfocite da luče Ig 3 i Ig 1 antitela, koja
učestvuju u opsonizaciji i mogu da pomognu makrofagima. Za ishod imunskog odgovora važan
je balans izme u aktivacije h1 i h2 ćelija, to odre uje ishod mnogih infekcija. Pri tome, h1
limfociti stimuli u, a h2 limfociti inhibiraju odbranu prema intracelularnim mikroorganizmima.
Važnost ove ravnoteže proizilazi iz činjenice da mnogi virusi poku avaju da poremete taj balans.
 Postoje indicije da bi priroda antigena bila faktor koji stimuli e odre eni odgovor. Sa
druge strane, ILŝ12 ima značaja u tome kako će se diferencijacija neutralnih h h 0੪ usmeriti
prema fenotipu h1 12,13੪.

2.2.3. Uloga makrofaga

Makrofagi su profesionalni fagociti, vr e ingestiju i destrukcija mikroorganiza i uklanjaju

ih iz organizma. Ove ćelije su prisutne u svim organima, tkivima i telesnim tečnostima i
predstavljaju jednu od ključnih komponenti imunskog sistema, zauzimajući značajno mesto u
tkivnoj homeostazi, imunskim i inflamatornim reakcijama. Makrofagi učestvuju i u prirodnom i
u adaptivnom imunitetetu i imaju ulogu fagocita prirodna, adaptivna imunost੪ ili antigen
prezentujućih ćelija adaptivna imunost੪. Uče će u tim procesima omogućeno je njihovom
sposobno ću da intereaguju sa mnogim ekstracelularnim molekulima, da oslobode veliki broj
solubilnih molekula, kao i dvosmernom komunikacijom sa i B limfocitima 11੪.
Na prvi pogled, izgleda da je uloga makrofaga u antivirusnom imunskom odgovoru
ograničena, ponekad i nepoželjna. Virusi HIVŝa se naprimer, „sakrivaju“ unutar inficiranih
makrofaga, to ih čini jednim od glavnih latentnih rezervoara HIVŝa, dok sposobnost da inficiraju
makrofage i u njima se replikuju ima mnogo virusa, kao to virus gripa, virus besnila, denga virus
17੪. Sposobnost da inficiraju i replikuju se makrofagima je kritičan mehanizam koji virusi
koriste za promociju sopstvenog irenja po organizmu. Ipak, u radu BenŝNathan i sar. 2003੪
objavljeno je da eliminacija makrofaga dovodi do produžene viremije kod WNV, kao i do
povećanog procenta razvoja encefalitisa i smrtnog ishoda kod eksperimentalnih mi eva 18੪.
Aktivacija makrofaga može biti posredovana proizvodima infekcije virusnim ili ćelijskim੪.
Pored toga, produkcijom I Nŝy makrofage mogu aktivirati C 4+ limfociti, C 8+ limfociti i N
ćelije. Ak virani makrofagi pojačavaju fagocitozu i eliminaciju slobodnih virusnih čes ca. Jo
jedan važan efektorski mehanizam ak viranih makrofaga je njihova sposobnost da prepoznaju i
uni te ćelije inicirane ili transformisane virusom. Pored toga, ak virani makrofagi učestvuju i u
inhibiciji virusa proizvodeći citokinine interferon੪ i mogu posredova u ćelijskoj citotos čnos
zavisnoj od an tela A CC੪ 19੪.
3.0. Mehanizmi kojim virusi izbegavaju imunski odgovor

Virusi su kroz evoluciju razvili čitav niz mehanizama kojima mogu da spreče ili izbegnu
imunski odgovor domaćina. Izvestan broj različitih virusa, kao to su Herpes simplex virusi tipovi
1 i 2 HSVŝ1, HSVŝ2੪, Varicellaŝzoster virus VZV੪, EpsteinŝBarrov virus EBV੪,
Citomegalovirus, CMV੪, Humani herpesvirusi 6, 7 i 8 HHVŝ6, HHVŝ7, HHVŝ8੪ izbegavaju
imunski odgovor uspostavljanjem latencije. Latentna infekcija je vid perzistentne infekcije kada
je virusni genom prisutan u ćeliji ali se ne osloba a infektivni virus, osim u periodima
reaktivacije. Virus u latentnom stanju je nedostupan imunskom odgovoru domaćina čime je
onemogućeno njegovo trajno uklanjanje iz organizma 20੪.
Virusi vrlo često koriste i intraćelijske mehanizme kojima izbegavaju napad imunoloskog
sistema i onemogucavaju njegovu odbrambenu ulogu. Neki virusi, npr. Herpesvirusi, stvaraju
proteine koji inhibiraju transkripciju, transport ili stabilnu ekspresiju MHC molekula I klase na
povr ini inficirane ćelije i na taj način izbegavaju citotoksični ŝćelijski odgovor. Pojedini virusi
npr. EBV੪, produkuju proteine koji su slični citokinima ili receptorima za citokine koji se nalaze
na humanim ćelijima zbog čegu su nazvani „virokini“ odnosno „viroreceptori“੪. roz
kompeticiju sa citokinima, ti proteini mogu da inhibiraju ćelije imunskog sistema i promovi u
perzistenciju virusa u organizmu. Neki virusi, kao HIV, direktno inficiraju imunske ćelije i time
kompromituju imunski odgovor na njih, a neki to rade kroz inhibiciju apoptoze 1, 3, 11੪.

Mnogi virusi imaju veliki broj antigenski različitih serotipova npr. Rinovirusi, Adenovirusi,
Coxsackievirus A i B੪ to obja njava veliki broj ponovljenih infekcija istim virusom ali različitim
tipom੪. Virus influence stvara antigenski različite sojeve koji su otporni na imunost
uspostavljenu prethodnom infekcijom. Povećana varijabilnost sojeva ovog virusa tokom
vremena nastaje zbog mutacija koje izazivaju male promene u molekulima hemaglutinina i
neuraminidaze na povr ini virusa antigenski drift੪. Nasuprot tome, kada do e do
rekombinovanja genetskog materijala, mogu nastati potpuno novi antigeni, na primer
rekombinovanjem humanih i ptičjih sojeva. Ova pojava se naziva antigenski pomeraj eng. shift੪
1, 3੪.
4.0. Zaključak

Mehanizmi nespecifične i specifične imunosti u virusnim infekcijama su kompleksni. Iako

se čini, da su mnoge relacije izme u virusnog patogena i čoveka dobro definisane, biće
potrebna jo brojna istraživanja da bi se oni u potpunosti shvatili. U prilog tome govori činjenica
da, uprkos inzvarednim saznanjima iz različitih oblasti medicine, imunobiologije i farmakologije,
antivirusni lekovi, u dana nje vreme, postoje za nekoliko virusnih uzročnika. Za sprečavanje
nastanka i irenja pojedinih virusnih infekcija koriste se vakcine ili imunoglobulini, dok za neke
viruse jednostavno jo uvek nema efikasnog sredstva. Sistemska primena antivirusnih lekova jo
uvek je nedovoljno efikasna i praćena ozbiljnim neželjenim delovanjima. Bolje sagledavanje i
razumevanje mehanizama nespecifične i specifične imunosti, svakako će doprineti usavr avanju
postojećih i kreiranju novih antivirusnih lekova, kao i iznalaženju adekvatnih provilaktičkih i
terapeutskih vakcina.
5.0. Literatura:

1. PatićŝJerant V.Medicinska virusologija. Budućnost, zavod za udžbenike, Beograd 1995.

2. Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature
immunology. 2015; 16 4੪: 343ŝ353.
3. Abbas, A , Lichtman, AH, Pillai S. Basic immunology: functions and disorders of the immune
system. Elsevier Health Sciences, 2014.
4. Arno Helmberg. Immune system and Immunology. Available online at:
http://www.helmberg.at/immunology.htm#ab
5. Murphy BR. Mucosal immunity to viruses. In: Mestecky J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock
J, Mc hee JR, Mayer L. Mucosal immunity. 3rd ed. Elsevier Academic Press, Amsterdam, he
Netherlands. 2005; p. 799ŝ815.
6. orthal N. unctions of Antibodies. Microbiology spectrum. 2014; 2 4੪:1ŝ17.
7. iamond MS, Shrestha B, Mehlhop E, Sitati E, Engle M, Brandstadter J , Yang Y. Natural iller
Cell Responses to Viral Infection. Journal of Innate Immunity. 2011; 3 3੪:274ŝ279.
8. Stoermer A, Morrison E. Complement and Viral Pathogenesis. Virology. 2011; 411 2੪:362ŝ
373.
9. Raulet H. Missing self recognition and self tolerance of natural killer N ੪
cells. Seminars in Immunology. 2006;18:145–150.
10. agro A. Obilježja imunoreakcija u respiratornim infekcijama. Medicus. 2005; 14: 27–31.
11. Stanković J, Božić B, Stanković S. Infekcije i imunski odgovor. Beograd : armaceutski
fakultet, 2015.
12. Elgert . Immunology: understanding the immune system. Hoboken NJ. WileyŝBlackwell,
2009.
13. Pier B. Immunology, infection, and immunity. Washington, .C., ASM Press, 2004.
14. Shrestha B. Samuel MA, iamond MS. C 8+ cells require perforin to clear West Nile virus
from infected neurons. Journal of virology. 2006; 80 1੪: 119ŝ129.
15. Jiang H, Chess L. Regulation of immune responses by cells. he New England Journal of
Medicine. 2006; 354: 1166ŝ1176.
16. Sant AJ, McMichael A. Revealing the role of C 4+ cells in viral immunity. he Journal of
Experimental Medicine. 2012; 209 8੪: 1391ŝ1395.
17. lepper A, Branch A . Macrophages and the Viral issemination Super Highway. EC
microbiology. 2015; 2 3੪: 328ŝ336.
18. BenŝNathan, . Stress and virulence: West Nile virus encephalitis. Israel Journal of
Veterinary Medicine. 2013; 68: 135ŝ140.
19. limpel R. Immune efenses. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition.
alveston X੪: University of exas Medical Branch at alveston; 1996. Chapter 50. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NB 8423/
20. inlay BB, Mc adden . Antiŝimmunology: evasion of the host immune system by bacterial
and viral pathogens. Cell. 2006; 124 4੪: 767ŝ782.