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UNIVERSIDAD DE LAS AMÉRICAS FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y AGRONOMÍA ESCUELA DE MEDICINA VETERINARIA “ Análisis

UNIVERSIDAD DE LAS AMÉRICAS FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y AGRONOMÍA ESCUELA DE MEDICINA VETERINARIA

Análisis del valor predictivo de la TSH canina en el diagnóstico de pacientes caninos con Hipotiroidismo”

Trabajo de Titulación para ser presentado como requisito para optar al Título de Médico Veterinario

Profesores responsables:

Profesor guía: Dr. Alejandro Nieto Aroca Profesor corrector: Dr. Alfonso Sánchez

Nicole Angela Ricciardi Montenegro Viña del Mar - Chile

2017

AGRADECIMIENTOS.

Agradezco al Dr. Alejandro Nieto, por su apoyo, orientación, dedicación y ayuda en cada una de las etapas en la elaboración de este trabajo.

Al profesor Alfonso Sánchez, por su asesoría y contribución, especialmente en el ámbito de información.

A los doctores de las diferentes Clínicas Veterinarias de la V región que contribuyeron en la realización de encuestas para el desarrollo de este trabajo.

DEDICATORIA.

Esta tesis va dedicada a mis padres Ana María Montenegro y Guido Ricciardi, junto con mis hermanas Giovanna y Leonella. También agradecer a mi abuelo Carlos Montenegro y mi amiga Gabriela Duarte que, aunque no estén actualmente presentes, fueron personas muy importantes en mi formación personal. Gracias a ustedes por haberme apoyado en todo momento en estos 5 años de estudio, por sus consejos, valores y por la motivación constante, pero más que nada; por su incondicional amor.

Cerrando este largo ciclo, espero de alguna u otra forma retribuir algún día con mis logros posteriores a estas personas por todo su esfuerzo y confianza en mí.

A todos ellos ¡Muchas gracias!

RESUMEN.

Se realizó un estudio retrospectivo de 74 exámenes en perros testeados para T4 Total canina y TSH canina mediante la técnica de Quimioluminiscencia. Junto a esto, se realizó una encuesta que incluía signología clínica característica de hipotiroidismo de dichos pacientes con sospecha de presentar esta enfermedad.

Hasta un tercio de los perros con hipotiroidismo primario mantienen concentraciones plasmáticas de TSH dentro del rango de referencia. La prueba de TSH canina tiene una sensibilidad de 65% al 74%. Las limitaciones de este ensayo de TSH canina de primera generación que se utiliza en la actualidad pueden estar relacionadas con fluctuaciones de las concentraciones de TSH canina circulante en perros hipotiroideos o con fallos en la detección de alguna de las isoformas de TSH canina circulante. Otro motivo que podría explicar una concentración de TSH canina normal en un perro hipotiroideo es el descenso de los niveles de TSH canina inicialmente elevados en perros con hipotiroidismo primario con el paso del tiempo. Finalmente, los perros con hipotiroidismo secundario o terciario también presentarán concentraciones normales o bajas de TSH canina.

Aproximadamente entre el 8% al 18% de los perros eutiroideos enfermos tienen concentraciones altas de TSH canina, por lo que la especificidad de esta prueba está en torno al 80% al 90%. Sin embargo, un valor elevado de TSH canina por sí solo, no confirma el diagnóstico de hipotiroidismo si no va acompañado de otras alteraciones clínicas y laboratoriales de la enfermedad.

La concentración de TSH canina aporta especificidad a la prueba de T4 Total canina o T4 libre canina. Es decir, si se toma como criterio diagnóstico de hipotiroidismo sólo la T4 Total canina o la T4 libre canina; tendremos un 30% y un 20% respectivamente de falsos positivos en animales enfermos. No obstante, si se toma como criterio diagnóstico una T4 Total canina o T4 libre canina baja y una TSH canina alta, se conseguirá disminuir el número de falsos positivos.

ABSTRACT.

A retrospective study of 74 tests in dogs tested for total canine T4 and canine TSH was performed using the Chemiluminescence technique. Together with this, a survey was carried out which included a clinical signology typical of hypothyroidism in those patients with suspicion of presenting this disease.

Up to one third of dogs with primary hypothyroidism maintain TSH’s plasma levels within the reference range. The canine TSH test has a sensitivity of 65% to 74%. The limitations of this first generation canine TSH assay which is currently used may be related to fluctuations in circulating canine TSH levels in hypothyroid dogs or in failure to detect any of the circulating canine TSH isoforms. Another reason that could explain a normal canine TSH concentration in a hypothyroid dog is the decrease in initially high levels of canine TSH in dogs with primary hypothyroidism over time. Finally, dogs with secondary or tertiary hypothyroidism will also present normal or low levels of canine TSH.

Approximately between 8% and 18% of sick euthyroid dogs have high concentrations of canine TSH, so the specificity of this test is around 80% to 90%. However, a high value of canine TSH alone does not confirm the diagnosis of hypothyroidism if it is not accompanied by other clinical and laboratory alterations of the disease.

The concentration of canine TSH contributes specificity to the Canine Total T4 or Canine Free T4 test. That is, if only the total canine T4 or canine free T4 is taken as the diagnostic criterion of hypothyroidism; we will have 30% and 20% respectively of false positives in sick animals. However, if a total canine T4 or low canine free T4 and high canine TSH are taken as a diagnostic criterion, the number of false positives will be reduced.

ÍNDICE.

CAPÍTULO 1- Introducción

1

CAPÍTULO 2- Revisión Bibliográfica

3

  • 2.1 Anatomía. ......................................................................................

3

  • 2.2 Fisiología

5

  • 2.3 Etiopatogenia

8

2.3.1

Tipos de hipotiroidismo

8

  • 2.3.1.1 Hipotiroidismo en animales jóvenes

8

  • 2.3.1.2 Hipotiroidismo en perros adultos

9

  • 2.4 Signos

11

  • 2.5 Diagnóstico. .................................................................................

15

2.5.1. Diagnóstico por imágenes:

16

2.5.2. Diagnóstico laboratorial:

18

2.5.3

Principios del Inmunoanálisis:

24

  • 2.6 Epidemiología

27

  • 2.7 Tratamiento. ................................................................................

28

  • 2.8 Pronóstico. ...................................................................................

29

CAPÍTULO 3- Objetivos

29

Objetivo

  • 3.1 general. ..........................................................................

29

Objetivos

  • 3.2 específicos. ..................................................................

29

  • 3.3 diagnóstica. ..................................................................

Hipótesis

30

CAPÍTULO 4- Materiales y Métodos

30

CAPÍTULO 5: Resultados y Discusión

..................................................

34

  • 5.1 Estudio Descriptivo de la Población total (n=74)

..........................

34

  • 5.1.1 Resultados de pacientes con signos clínicos de hipotiroidismo 35

  • 5.1.2 Resultados de pacientes sin signos clínicos de hipotiroidismo . 39

CAPÍTULO 6 - Conclusiones

................................................................

43

CAPÍTULO 7- Bibliografía

.....................................................................

44

ÍNDICE DE FIGURAS. Figura 2.1: Anatomía de la glándula tiroides……………………………….4 Figura 2.2: Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides………………… ..……..…….7 Figura 4.3: Esquema de método de estudio………………………………33

ÍNDICE DE GRÁFICOS.

Gráfico 5.1: Pacientes encuestados……………………… ...…….……….34

Gráfico 5.2: Pacientes con signos clínicos…………………

...

…………...36

Gráfico 5.3: Pacientes con signos clínicos y T4 Total canina baja……

..

39

Gráfico 5.4: Pacientes sin signos clínicos……………….………….…… 42 ..

ÍNDICE DE TABLAS. Tabla N°1: Resumen de los pacientes encuestados ……… ..….……….49

1

CAPÍTULO 1- Introducción

El perro doméstico (Canis familiaris) es un descendiente directo del lobo gris (Canis Lupus). La evolución del perro tomó un giro hace aproximadamente 15 mil años, cuando los primeros lobos fueron domesticados por los primeros humanos. Al final del pleistoceno, comienza a desarrollarse la civilización sobre el mundo y se supone que la primera domesticación del antecesor del perro ocurre en algún lugar de Europa o Asia. (Strauss,

2017).

A través de la historia, el perro ha tenido diversas funciones: cazador, pastor, guardián, de tracción, fuente de calor, camillero en las guerras, de rescate, en el espectáculo, para el deporte y, como hoy día, de compañía. Ha estado presente en la mitología de diversas culturas, religiones, la pintura, la escultura, la literatura, la filatelia y hasta han sido acuñados en monedas. En la antigua Europa y Asia occidental fue fundamental como auxiliar de cacería (Castelló, 1994).

La diversidad genética se ha traducido en que razas particulares son susceptibles de sufrir ciertas enfermedades (Laborda, 2014).

El hipotiroidismo canino se considera una de las enfermedades endocrinas que se diagnostican con mayor frecuencia, aunque se desconoce su verdadera incidencia debido a la dificultad en confirmar el diagnóstico. Tanto la enfermedad en sí como su tratamiento están descritos desde hace más de 100 años. En la actualidad, uno de los mayores problemas sigue siendo el diagnóstico erróneo de hipotiroidismo en perros con síntomas clínicos y resultados analíticos que asemejan esta enfermedad. Además, algunas formas de hipotiroidismo pasan desapercibidas y no se diagnostican (Díaz, 2008).

Por otro lado, la información procedente de algunos estudios retrospectivos sobre hipotiroidismo debe evaluarse cuidadosamente, ya que en ocasiones los criterios diagnósticos no siempre son adecuados. Por ejemplo, en algunos estudios se han podido incluir como hipotiroideos a perros con concentraciones bajas de tiroxina por otros motivos, los que se conoce como el “síndrome del enfermo eutiroideo” (Díaz, 2008).

Las hormonas tiroideas tienen un amplio rango de efectos y comúnmente interactúan con múltiples sistemas de órganos. Estas hormonas afectan la mayor parte de los tejidos corporales y actúan principalmente como factores de transmisión de expresión de genes. A

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nivel celular, estas hormonas influencian múltiples procesos metabólicos, desde la regulación de la demanda de oxígeno mitocondrial hasta el control de la síntesis de proteínas. Como consecuencia, el inicio del trastorno es insidiosamente progresivo y aunque los signos clínicos pueden ser variados y extensos, la mayoría son específicos (Panciera, 2001).

La mayoría de los perros hipotiroideos (>70% de los casos) se presentan con variedad de signos metabólicos asociados a anormalidades dermatológicas (Dixon et al., 1999). Sin embargo, éstos pueden darse en solitario o también junto con una variedad de características menos frecuentes que implican los sistemas neuromusculares, cardiovasculares, reproductivos, oftalmológicos y gastrointestinales (Feldman y Nelson,

2001).

Una gama de signos causados por el hipotiroidismo, incluyendo letargia, intolerancia al ejercicio, aumento de peso y debilidad se describen colectivamente como anormalidades metabólicas y se dan en más del 85% de los casos (Dixon et al., 1999).

Las anormalidades estructurales y/o funcionales de la tiroides pueden originar producción deficiente de hormona tiroidea (Feldman y Nelson, 2001).

En perros adultos, más del 95% de los casos de hipotiroidismo ocurren como consecuencia de una enfermedad que afecta a la glándula tiroides, conocido como hipotiroidismo primario, mientras que en menos del 5% de ellos la enfermedad tiene su origen en la glándula hipofisiaria o hipotalámica, denominado hipotiroidismo secundario y terciario, respectivamente (Díaz, 2008).

Si se diagnostica de manera precisa y se trata apropiadamente; es una condición que se puede controlar y con un pronóstico excelente a largo plazo. Sin embargo, el desafío planteado por el hipotiroidismo va desde la variedad de presentaciones clínicas y hasta el dilema creado por la selección de pruebas más apropiadas para su diagnóstico (todo esto a menudo se complica más con la confusión sobre la interpretación de los resultados). No obstante, los avances recientes, tanto en el rango como en la precisión de las pruebas disponibles, han mejorado significativamente la habilidad del veterinario para confirmar un diagnóstico y tratar a perros con hipotiroidismo de manera segura (Dixon, 2013).

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CAPÍTULO 2- Revisión Bibliográfica

2.1 Anatomía.

La glándula tiroides se localiza circundando la tráquea, directamente caudal a la laringe, y es una glándula endocrina que se caracteriza por tener un alto grado de vascularización, estructura compacta y un color rojizo. Esta glándula representa aproximadamente 0,2% del peso corporal de un canino (Sisson y Grossman, 1959).

Los dos lóbulos laterales, izquierdo y derecho, comprenden la mayor parte de la glándula. Tienen una forma alargada, estrecha, elipsoidal y aplanada. Están situados sobre las caras laterales de la tráquea, cerca de la laringe. Se extienden a lo largo de los seis o siete primeros anillos traqueales (O'Rahilly, 1989).

En ocasiones, los lobos izquierdo y derecho conectan mediante un istmo glandular e istmo fibroso que se extiende a través de la cara ventral de la tráquea (Dyce et al., 2012). Dicho istmo es de carácter variable, ya que en perros de tamaño grande se presenta como una cinta glandular de 1cm de ancho, en perros medianos a menudo está ausente y en perros pequeños habitualmente no se encuentra. En caninos, pueden encontrarse glándulas tiroideas accesorias, 3 o 4 a cada lado, o en la línea media cerca al hioides. Las glándulas tiroides normales en los perros no son palpables (Smith, 1999).

La glándula madura está encerrada dentro de una cápsula de tejido conectivo unida laxamente a los órganos vecinos. Su cuerpo, por lo general de color rojo ladrillo, adquiere una textura más bien granular debido a los numerosos folículos de los que se compone. Las dimensiones promedio en los perros de talla mediana son del orden 6 x 1.5 x 0.5 cm (Dyce et al., 2012).

La glándula tiroides está irrigada principalmente por la arteria tiroidea craneal, que se origina de la arteria carótida común y se extiende en un arco alrededor del polo craneal. Una arteria carótida caudal proporciona en ocasiones una irrigación subsidiaria, la cual tiene un origen más proximal. En el perro, los dos vasos sanguíneos están conectados por una sólida anastomosis a lo largo del borde dorsal. Las venas son voluminosas y el drenaje venoso aboca hacia la vena yugular interna. El tejido glandular recibe fibras tanto simpáticas como parasimpáticas; las primeras encaminadas por los ganglios nerviosos cervicales craneales y, las últimas, por los ramos laríngeos de los nervios vagos. Estas fibras son

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predominantemente vasomotoras y la denervación tiene poco efecto sobre la actividad secretoria. El drenaje linfático principal de la glándula sigue su curso hacia los linfonódulos cervicales profundos craneales (Dyce, 2012).

4 predominantemente vasomotoras y la denervación tiene poco efecto sobre la actividad secretoria. El drenaje linfático

Figura 2.1: Anatomía de la glándula tiroides en el perro (Petplace, 2015).

Por su condición de glándula endocrina; secreta las hormonas producidas al torrente sanguíneo, donde se dirigen a las células blanco (Osorio y López, 2011).

Las hormonas tiroideas, que tienen que ver con el metabolismo y el crecimiento, son producidas por las células foliculares que componen la masa del parénquima. Se almacenan en el líquido folicular y después se degradan en los productos finales, que se liberan hacia el torrente sanguíneo. Una pequeña parte del parénquima la constituyen las células parafoliculares o células C. Éstas parecen tener su origen en los cuerpos ultimobranquiales que se derivan de los grupos epiteliales de las cuartas bolsas faríngeas, que son invadidas por células de la cresta neural. Las células C producen calcitonina, una hormona antagonista de la hormona paratiroidea (parathormona). Al parecer también participa en el crecimiento fetal óseo y protege el esqueleto materno contra una desmineralización excesiva (Dyce et al., 2012).

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2.2 Fisiología tiroidal.

La tiroides es una glándula de funcionamiento complejo que interviene en la absorción y utilización del yodo, así como en el control, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas (Kaptein et al., 1993).

La función principal de la tiroides es la producción de las hormonas tiroideas; 3,5,3’,5-L- tetrayodotironina o tiroxina (T4) y 3,5,3’-L-triyodotironina (T3). El efecto general es la activación de la transcripción nuclear de un gran número de genes, logrando así la síntesis de una elevada proporción de enzimas proteicas, proteínas estructurales y transportadoras, así como otras sustancias en casi todas las células del organismo (Feldman y Nelson, 2007). Para mantener una cantidad adecuada de hormonas tiroideas en el organismo, éste cuenta con un mecanismo de retroalimentación endocrino, conformado por el hipotálamo, la adenohipófisis y la tiroides. La síntesis y secreción de las hormonas tiroideas está regulada principalmente por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), también llamada tirotropina. Es una glucoproteína secretada por las células tirotropas presentes en la adenohipófisis. Esta hormona presenta un ritmo diario normal y su nivel máximo en la circulación se alcanza durante la noche (Landek y Caturegli, 2009). Favorece la hipertrofia e hiperplasia del tiroides y, a su vez, estimula la síntesis y secreción de hormona tiroidea. El control mediante retroalimentación negativa de la secreción de TSH está mediado por las hormonas tiroideas al ser liberadas a circulación, principalmente por la T3, que actúa directamente en la hipófisis. Este mecanismo de retroalimentación T4-T3-TSH está regulado por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), producida en el hipotálamo y estimula la síntesis y liberación de TSH. Por otro lado, la somatostatina inhibe la liberación de TSH y el cortisol y otros glucocorticoides suprimen además la liberación de TSH (Díaz,

2008).

La TRH es secretada a las terminaciones nerviosas de la eminencia media y de allí es transportada a la adenohipófisis. La TSH en la tiroides, estimula todas las actividades de síntesis y secreción dentro de la célula folicular tiroidea (Dumont, 1971). Las células tirotropas de la adenohipófisis son las controladoras del sistema, ya que el nivel de hormonas tiroideas que perciben es representativo de la concentración de éstas en el organismo y no se requiere recibir señales de otros tejidos como el muscular sobre la cantidad de hormonas tiroideas que llegan a éste (Molina, 2004).

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La TSH estimula la célula funcional de la tiroides, la célula folicular o folículo. Los folículos son la unidad básica funcional de la tiroides y consisten en una capa simple de células epiteliales que encierran una cavidad llamada lumen folicular, cuyo diámetro oscila entre 3 y 300 um. El lumen está lleno de un coloide proteináceo de aspecto claro, que contiene gránulos homogéneos de glicoproteína, la tiroglobulina principalmente, producto de las actividades secretorias de las células foliculares. Este coloide es la principal forma de almacenamiento de las hormonas tiroideas (Brook y Marshall, 2001).

El yodo es fundamental en la síntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4, siendo utilizado para obtener las formas finales de las hormonas tiroideas (Dohan y Carrasco, 2003). La T4 tiene cuatro moléculas de yodo, mientras que la T3 tiene solo 3 átomos. Ambas se producen por yodación a dos residuos de tirosina que forman parte del complejo proteico de tiroglobulina. La glándula tiroides produce principalmente T4 y el paso a T3 se produce en el hígado y riñones, por tanto, la mayoría de la T3 circulante proviene de dichos órganos. La T3 es la hormona biológicamente activa y que se va a unir a los receptores intracelulares (Villar, 2012).

El yodo que ingresa con la alimentación, tras su captación y metabolismo a nivel de los folículos tiroideos, da lugar a la formación de dos hormonas metabólicamente activas: T3 y T4; y una inactiva: 3,3' ,5 triyodotironina (rT3 o T3 reversa). Si bien la T4 es secretada en su totalidad por la tiroides, no ocurre lo mismo con la T3 y rT3, las cuales proceden en su mayoría de una deyodización de la T4 a nivel extra tiroideo. Una vez en la circulación, para su transporte, las hormonas tiroideas deben unirse a proteínas específicas y solamente las pequeñas cantidades de hormonas libres circulantes resultan activas a nivel tisular (Kaptein et al., 1993).

Las hormonas T4 y T3 plasmáticas están unidas casi por completo a proteínas plasmáticas. De esta forma, menos del 0,1% de T4 y menos del 0,5% de T3 circulan libres. Esta concentración de hormona libre se mantiene constante gracias al mecanismo regulador de “retroalimentación”. La fracción hormonal libre está a disposición de todos los tejidos y es metabólicamente activa; mientras que la fracción ligada a proteínas actúa como reservorio de la hormona. Las hormonas tiroideas son sustancias lipofílicas, por lo tanto, son capaces de atravesar la membrana celular aún de manera pasiva (Díaz, 2008).

Es una ventaja que la glándula tenga un sistema altamente especializado de acumulación de la mayor cantidad posible de yodo disponible en la sangre. Por otro lado, debido a la

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morfología del folículo tiroideo, la tiroides está conformada no sólo para transportar, sino para almacenar el yodo para cumplir con demandas futuras, mostrando una adaptación notable a la escasez de yodo en el ambiente (Dohan y Carrasco, 2003).

En la dieta de los animales el yodo se encuentra en cantidades limitadas, muchas veces insuficiente para los requerimientos del organismo. Las plantas marinas son ricas en yodo, pero en lugares terrestres muchas regiones del mundo tienen deficiencias de éste (McDowell, 2003).

La dosis diaria recomendada de yodo es 35 ug/kg (276 nmol/kg pv) para un perro adulto y 70 ug/kg (551,6 nmol/kg pv) para un cachorro en crecimiento. La absorción intestinal de este mineral es muy eficiente y existe un mecanismo de reciclaje interno del mismo. Pocas cantidades de yodo se pierden del organismo por vías excretorias como la orina, saliva, lágrimas, leche, sudor y heces. Es notable también que la tiroides puede almacenar grandes cantidades de hormona, suficientes para 1 a 3 semanas de secreción normal, a diferencia de otras glándulas endocrinas. La tiroides contiene aproximadamente el 20% del yodo total del organismo. El contenido de yodo varía con la cantidad ingerida de este mineral y con el estado funcional de la glándula, pero usualmente contiene alrededor de 10 a 40 mg de yodo por 100 g de tejido tiroideo (Andersson, 2008).

7 morfología del folículo tiroideo, la tiroides está conformada no sólo para transportar, sino para almacenar

Figura 2.2: Representación del control del eje hipotalámico sobre la tiroides (Durango,

2008).

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2.3 Etiopatogenia

2.3.1 Tipos de hipotiroidismo

El hipotiroidismo es el síndrome clínico que resulta de una producción deficiente de hormonas tiroideas. Puede ocurrir en perros jóvenes, pero es más frecuente en adultos (Díaz, 2008).

2.3.1.1 Hipotiroidismo en animales jóvenes

El hipotiroidismo en animales jóvenes puede ser congénito o adquirido. Además de presentar los síntomas de animales adultos, también se caracteriza por un enanismo desproporcionado. Las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo postnatal normal de todos los tejidos corporales y, en particular, del esqueleto y el sistema nervioso. Además, las anomalías del sistema nervioso periférico y central, así como la deficiencia mental, suelen ser síntomas destacados en el hipotiroidismo congénito (Díaz, 2008).

1) Hipotiroidismo congénito: Se ha registrado en perros, aunque es poco frecuente. Es posible que la verdadera incidencia sea más elevada que la registrada, ya que algunos cachorros afectados mueren de forma temprana y presumiblemente se clasifican por un simple síndrome del “cachorro débil”. La mayoría de los casos se creen causados por una hipoplasia tiroidea, aplasia o disgénesis, o dishormonogénesis (Dixon, 2013).

a) Disgenesia de la tiroides: En la especie canina, puede aparecer una ectopia del tejido tiroideo, que suele ser resultado del descenso del tejido tiroideo primitivo junto con el saco aórtico durante la vida embrionaria. Esto explica que en aproximadamente el 50% de los perros adultos exista tejido tiroideo embebido en la grasa de la aorta intra pericárdica. En ocasiones, esto puede asociarse con una ausencia del tejido tiroideo normal, si bien el tejido ectópico es insuficiente para evitar el hipotiroidismo (Díaz, 2008).

b) Síntesis defectuosa de hormona tiroidea: La síntesis de hormonas tiroideas puede verse afectada por diferentes deficiencias enzimáticas. Estos defectos congénitos son raros. En el perro se han descrito la falta de respuesta a la TSH canina y la deficiencia de la enzima peroxidasa, que interviene en la síntesis de hormonas tiroideas. En estos casos los animales pueden concentrar yodo en la glándula tiroides, pero tienen una capacidad

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limitada para usar ese yodo en la síntesis de hormona tiroidea (defecto de organificación). Esta alteración es variable porque en algunos animales el defecto es completo, mientras que en otros es parcial (Díaz, 2008).

2) Hipotiroidismo adquirido en perros jóvenes:

  • a) Deficiencia de yodo: Pueden sufrirla perros que consumen exclusivamente carne, que es

deficiente en yodo. Esto prácticamente ya no se ve en países en los que los perros se

alimentan con dietas comerciales, ya que son generalmente ricas en yodo. La deficiencia de yodo provoca una carencia esencial en la síntesis de las hormonas tiroideas y da lugar inicialmente a una hiperplasia de la glándula tiroides, inducida por la estimulación por parte de la TSH canina. Así, en la deficiencia de yodo grave hay una producción insuficiente de hormona tiroidea, a pesar de la hiperplasia tiroidea compensadora (Díaz, 2008). Cuando se trata de un proceso crónico, el resultado final es la destrucción glandular progresiva con la consecuente disminución de las hormonas tiroideas circulantes (Duncan et al., 2003).

  • b) Tiroiditis linfocitaria: Es una causa poco frecuente de hipotiroidismo en animales jóvenes,

mientras que es la causa más frecuente de hipotiroidismo en animales adultos (Díaz, 2008).

2.3.1.2 Hipotiroidismo en perros adultos

Las anormalidades estructurales, funcionales o ambas, de la tiroides pueden originar producción deficiente de hormona tiroidea. Un esquema de clasificación conveniente se basa en la localización del problema dentro del complejo hipotálamo-hipófisis-tiroides (Feldman y Nelson, 2001).

1) Hipotiroidismo primario: Es la forma más frecuente de este trastorno en perros y se origina por problemas dentro de la tiroides. En perros, la destrucción de esta glándula es la causa habitual de hipotiroidismo primario. También se han documentado defectos congénitos de la hormonogénesis, pero son raros. Aunque hay varias causas potenciales, la tiroiditis linfocítica y la atrofia idiopática explican la mayor parte de los casos clínicos de hipotiroidismo primario diagnosticado en perros. Ambos trastornos causan pérdida progresiva de la función tiroidea, como resultado de destrucción mediada por mecanismos inmunitarios (tiroiditis linfocítica) o degeneración (atrofia idiopática) de la tiroides. El

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resultado es una deficiencia en la síntesis y secreción de hormona tiroidea, además de la aparición de signos clínicos de hipotiroidismo (Feldman y Nelson, 2001).

  • a) Tiroiditis Linfocítica: Aproximadamente la mitad de todos los casos de hipotiroidismo en

adulto son consecuencia de esa alteración. La etiología de la tiroiditis linfocítica se cree que

es inmunomediada (Gosselin et al., 1981). Es un proceso autoinmune lento y progresivo, que da lugar a la desaparición del tejido tiroideo funcional. La destrucción de la glándula está asociada a la presencia de un infiltrado celular inflamatorio, que consiste en áreas multifocales o difusas de linfocitos y células plasmáticas y macrófagos ocasionales. Previamente al estadío final de la enfermedad, los folículos residuales pueden estar hipertrofiados, probablemente debido al aumento de la estimulación por la elevada secreción de TSH. Durante el estadío final de la tiroiditis linfocitaria, la glándula tiroides tiene un aumento característico del colágeno que rodea a los folículos, algunas células foliculares en degeneración y células inflamatorias dispersas (Díaz, 2008).

  • b) Atrofia Idiopática: Representa la mayor parte de los casos de hipotiroidismo que no son

tiroiditis. Se caracteriza por la degeneración de las células foliculares, con reducción del tamaño folicular y el reemplazamiento del parénquima normal por tejido conectivo adiposo (Gosselin et al., 1981). En buen número de perros hipotiroideos se desconoce la causa del

hipotiroidismo, en estos casos se observa una sustitución del parénquima tiroideo por tejido adiposo, con ausencia o con presencia de un mínimo infiltrado inflamatorio. Esta atrofia idiopática del tiroides constituye casi tantos casos de hipotiroidismo primario en perros como tiroiditis linfocitaria. Otra causa menos frecuente de hipotiroidismo primario es la destrucción de la glándula tiroides por tumores tiroideos no funcionales (Díaz, 2008).

2) Hipotiroidismo secundario: La glándula tiroides no está primariamente afectada, sino privada de la estimulación de la TSH canina. En el examen histológico del tejido tiroideo, no hay pérdida de folículos ni infiltrados de células inflamatorias, sino más bien características de inactividad. Las células epiteliales de los folículos están aplanadas, los folículos están distendidos con coloide y no se observa resorción coloidal en las células epiteliales en la interfase del coloide (Díaz, 2008). Aparece luego de disfunción dentro de las células tirotrópicas hipofisiarias, lo que suscita alteraciones en la secreción de TSH canina y una deficiencia secundaria en la síntesis de hormona tiroidea. El hipotiroidismo secundario es raro a insólito en perros y podría sobrevenir luego de destrucción de tirotrofos hipofisiarios por neoplasia hipofisiaria o de estructuras adyacentes, o luego de supresión

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de la función de tirotrofos por hormonas o fármacos (p. ej., glucocorticoides) (Feldman y Nelson, 2001).

3) Hipotiroidismo terciario: Se define como secreción deficiente de TRH por neuronas peptidérgicas en los núcleos supraópticos y paraventricular del hipotálamo (Feldman y Nelson, 2001). Es muy poco frecuente y las manifestaciones clínicas son muy similares a las del hipotiroidismo primario, pero pueden ser menos marcadas. Además, puede acompañarse de una secreción alterada de otras hormonas pituitarias, como la hormona de crecimiento o las gonadotropinas (Díaz, 2008).

Los trastornos que producen hipotiroidismo secundario o terciario originan atrofia de la

tiroides y “enfermedad” no real. La tiroides conserva la capacidad de respuesta potencial a

la administración de TSH canina o TRH canina, aunque la respuesta puede estar ausente o suprimida sin estimulación crónica. En contraste, en perros con enfermedad primaria, a menudo son identificables lesiones patológicas progresivas dentro de la tiroides. La capacidad de respuesta de la tiroides a la TSH canina o TRH canina queda muy alterada después de enfermedad primaria significativa y se utiliza con frecuencia para diagnosticar el trastorno (Feldman y Nelson, 2001).

2.4 Signos clínicos.

Los signos clínicos son muy variables porque las hormonas tiroideas actúan sobre todas las células del organismo para producir diversos efectos biológicos. Por lo general, el hipotiroidismo produce una reducción de la tasa metabólica que se manifiesta con letargo, inactividad y tendencia a ganar peso sin que se incremente el apetito o el consumo de alimento. Estos signos suelen tener un aumento gradual (Fidalgo et al., 2003).

Otros signos clínicos típicos comprenden la piel, el sistema reproductor o el neuromuscular. La deficiencia de hormona tiroidea también puede afectar otros sistemas, pero los signos clínicos relacionados con aquella rara vez son el motivo para la presentación del perro con el veterinario (Feldman y Nelson, 2001).

En el hipotiroidismo de animales jóvenes, cuando hay un problema congénito como disgenesia de la tiroides, los síntomas clínicos de la ausencia completa se perciben ya en el segundo o tercer mes de vida: fontanela grande, hipotermia, hipoactividad, dificultades al

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mamar. A medida que el cachorro crece, la cabeza se queda relativamente grande y ancha, la cara se ensancha y la lengua se hace grande y gruesa. El crecimiento es lento y los animales desarrollan un enanismo desproporcionado y manifiestan muy poca actividad física. El desarrollo mental está retrasado y el pelaje puede ser fino y ausente del pelaje primario (Díaz, 2008).

Los perros con hipotiroidismo por un déficit de la síntesis de hormona tiroidea se caracterizan por presentar un aumento de tamaño de la glándula tiroides o bocio. La gravedad tanto del hipotiroidismo como el bocio es muy variable y, a veces, el bocio puede ser difícil de evaluar mediante palpación (Díaz, 2008).

Por otro lado, cuando se trata de hipotiroidismo adquirido en perros jóvenes por una deficiencia de yodo, los síntomas clínicos son hipotiroidismo combinados con bocio (Díaz,

2008).

Los signos hipotiroideos en perros adultos y que afectan los diversos sistemas se presentan a continuación:

1) Signos metabólicos: Suele haber disminución de la actividad mental y aletargamiento. Los síntomas del estado mental alterado y deprimido pueden deberse a aterosclerosis o a mixedema cerebral; y también pueden ser consecuencia de una función metabólica alterada del sistema nervioso central. Los perros hipotiroideos no tienen interés en el ejercicio físico y además no toleran el ejercicio o la actividad física y duermen cada vez más durante el día. Los síntomas clínicos del hipotiroidismo tienen un comienzo gradual e incluso algunos propietarios no los notan y sólo perciben algunos de los signos, una vez se resuelven con el tratamiento. Los perros hipotiroideos tienden a ganar peso y aproximadamente un 40% están obesos. Sin embargo, la mayoría de los perros obesos no sufren hipotiroidismo. Los perros hipotiroideos tienen dificultades en mantener una temperatura corporal normal, suelen buscar el calor y no toleran el frío e incluso pueden negarse a salir cuando las temperaturas son bajas (Díaz, 2008). Estas anormalidades del hipotiroidismo provienen del hipometabolismo celular, que al operar sobre el estado mental y la actividad física, conduce al aumento del peso vivo (Feldman y Nelson, 2007).

2) Signos dermatológicos: En un 60-80% de los perros hipotiroideos se observan una o más alteraciones dermatológicas, como pérdida excesiva de pelo, crecimiento retardado del pelo y alopecia troncal bilateral. Otras áreas que se ven afectadas son cara posterior del muslo,

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la superficie ventral del cuello, el dorso de la nariz, la cola y la base de las orejas (Díaz, 2008). Dichas alteraciones pueden ser descamación y caspa, alopecia, mixedema, hiperpigmentación, seborrea, comedones e infecciones secundarias (Feldman y Nelson,

2001).

Las alteraciones en la piel y el pelaje son las anormalidades observables más frecuentes en perros con hipotiroidismo. Los signos cutáneos clásicos incluyen alopecia del tronco no pruriginosa, bilateral y simétrica que tiende a respetar la cabeza y las extremidades distales. Sin embargo, la alopecia puede ser local o generalizada, simétrica o asimétrica y afectar solo la parte caudal de los muslos y la cola. El pelaje suele ser opaco, seco y desprenderse con facilidad como resultado de estar sobretodo en la fase telógena del ciclo de crecimiento piloso. El pelo vuelve a crecer con lentitud. También, pueden notarse grados variables de hiperpigmentación, hiperqueratosis que lleva a la formación de escamas y caspa, cicatrización inadecuada de heridas y formación fácil de contusiones. En casos graves de hipotiroidismo, los mucopolisacáridos ácidos y neutros y el ácido hialurónico pueden acumularse en la dermis, unir agua y aumentar el grosor de la piel. Este engrosamiento cutáneo, denominado mixedema, predomina en la frente y la cara de los perros, lo que genera un aspecto redondeado de la región frontal temporal, tumefacción y engrosamiento de los pliegues cutáneos faciales y, junto con caída de los párpados superiores, la aparición de una “expresión facial trágica” (Feldman y Nelson, 2001).

Los perros con hipotiroidismo pueden presentar piodermas secundarios, como resultado de alteraciones en el sistema inmunitario. La hormona tiroidea tiene un efecto de aumento directo sobre la respuesta inmunitaria de las células linfoides (Chen, 1980). El agotamiento de hormona tiroidea suprime las reacciones inmunitarias humorales, altera la función de las células T y reduce el número de linfocitos circulantes (Feldman y Nelson, 2001).

La seborrea y la otitis externa crónica son otras complicaciones relacionadas con esta patología. Son posibles todas las formas de seborrea, es decir, seca, oleosa. La seborrea y la piodermia pueden tener distribución focal, multifocal o generalizada. Ambas suelen originar prurito, por lo tanto, los perros hipotiroideos con piodermas o seborreas secundarias pueden llevarse en un principio al veterinario, con un trastorno cutáneo pruriginoso (Feldman y Nelson, 2001).

3) Signos de la reproducción: La hormona tiroidea es necesaria para la secreción normal de hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). En el hipotiroidismo

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pueden ocurrir intervalos prolongados de interestro, falta de ciclos, falta de libido o todas las anteriores en hembras; y atrofia testicular, oligospermia y azoospermia, falta de libido o todas las anteriores en machos. Las perras hipotiroideas suelen tener un anestro persistente o celos silentes y abortos espontáneos (Chastain y Schmidt, 1980). Además, se ha descrito en perras hipotiroideas una galactorrea persistente asociada a hiperprolactinemia, probablemente debido a una estimulación inespecífica de la hipófisis que ante el hipotiroidismo no sólo aumenta la secreción de TSH canina, sino también de prolactina. (Díaz, 2008). Otra anormalidad que puede aparecer es la ginecomastia, ya que se cree que aparece después de que aumenta la secreción de TRH canina inducida por la deficiencia de hormona tiroidea, lo que a su vez estimula la secreción de prolactina (Chastain y Schmidt, 1980). Sin embargo, mientras que el hipotiroidismo puede ser una de las consideraciones en tales alteraciones, indudablemente es una de las causas menos frecuentes (Johnson, 2002).

4) Signos neuromusculares: Esta patología puede causar miopatía y debilidad muscular grave. Algunos perros tienen calambres y una marcha lenta y rígida, principalmente evidente en las extremidades anteriores. En algunos de estos animales se puede observar un desgaste de la superficie dorsal de las uñas. Algunos casos pueden presentar déficit de propiocepción, como consecuencia de una neuropatía periférica. También se han asociado al hipotiroidismo la presencia de síntomas de ataxia vestibular, como inclinación de la cabeza, así como parálisis del facial que se manifiesta con caída de los párpados inferior y superior, caída del labio y pérdida de sensibilidad facial. Estas alteraciones se deben, posiblemente, a la dilatación mixedematosa de la vaina dural común de los nervios facial, vestibular y coclear en su paso a través del meato acústico interno. Algunos autores creen que el hipotiroidismo está implicado en la patogénesis de la parálisis laríngea y del megaesófago, aunque estas relaciones no se han podido demostrar (Díaz, 2008).

5) Signos cardiovasculares: El hipotiroidismo ocasiona deterioro en la conducción y función miocárdica, siendo responsable de la aparición de sonidos cardíacos apagados, mala calidad del pulso, arritmia y bradicardia sinusal (Fidalgo et al., 2003). Tanto el pulso femoral como el choque de punta son débiles. Las anomalías más frecuentes en el electrocardiograma son el bajo voltaje y ondas R de menor amplitud. El hipotiroidismo altera y disminuye la conductividad y la contractilidad miocárdicas. Ecográficamente, se puede observar una hipocontractilidad del ventrículo izquierdo con una alteración del intervalo de tiempo sistólico. La alteración de la función cardiaca parece tener pocas consecuencias en

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perros sin enfermedad cardiaca primaria, pero puede ser importante en perros con una enfermedad cardiaca subyacente (Díaz, 2008).

6) Signos oculares: Muchas son las anomalías oculares atribuidas a esta patología y son consecuencia de hiperlipemia secundaria al hipotiroidismo, tales como: úlceras corneales, distrofia lipídica corneal, queratoconjuntivitis seca, uveítis y retinopatías (Fidalgo et al.,

2003).

7) Signos gastrointestinales: Se han descrito signos clínicos relacionados con el sistema gastrointestinal, pero no son frecuentes en perros hipotiroideos. Puede haber estreñimiento, quizá como resultado de alteraciones en la actividad de control eléctrico y respuestas contráctiles del músculo liso en el tubo digestivo. También se ha informado diarrea con el hipotiroidismo, aunque no se ha establecido una relación de causa-efecto y algunos de esos perros tal vez tengan el síndrome del eutiroideo enfermo más que hipotiroidismo (Jaggy et al., 1994).

Ha aparecido megaesófago generalizado en algunos perros con hipotiroidismo y algunos investigadores han emitido la teoría de que este último causa megaesófago, tal vez como resultado de neuropatía o miopatía inducida por hipotiroidismo. Por desgracia, ningún informe publicado documenta una relación de causa-efecto entre el hipotiroidismo y el megaesófago en perros. Al igual que con la cardiomiopatía, una concentración basal baja de hormona tiroidea en un perro con megaesófago generalizado representa con mayor frecuencia el síndrome de eutiroideo enfermo que hipotiroidismo. La tiroides, en la mayor parte de esos perros, tiene la capacidad de respuesta a la TSH canina; el megaesófago persiste, a pesar de complementos de hormona tiroidea, y el tratamiento tiene efecto mínimo a nulo en los signos clínicos (Jaggy et al., 1994).

2.5 Diagnóstico.

Antes de la revisión de las diferentes pruebas disponibles, es fundamental tener en cuenta estos temas importantes (Mooney y Peterson, 2013):

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-El hipotiroidismo es un diagnóstico clínico, no de laboratorio. Los tests de laboratorio deberían utilizarse para apoyar o refutar una sospecha clínica, pero no utilizarse de manera aislada.

-Ninguno de los tests endocrinos existentes es 100% preciso.

-La influencia de los distintos tipos de fármacos usados frecuentemente y de enfermedades no tiroideas (ENT) sobre la glándula y los resultados de las pruebas de tiroides no deberían ser subestimados, puesto que algunos resultados de test de función de tiroides pueden ser malinterpretados y considerados como hipotiroidismo.

Abordaje General

Los pasos recomendados en la investigación de la sospecha de hipotiroidismo se resumen de la siguiente manera (Mooney y Peterson, 2013):

1) Deben presentarse los signos clínicos característicos de hipotiroidismo.

2) Evaluar la existencia de un tratamiento anterior con algún fármaco y, si probablemente interfiere con las pruebas endocrinas, posponerla hasta después de haber retirado el tratamiento.

3) Excluir ENT siempre que sea práctico, realizando una bioquímica rutinaria, un hemograma y cualquier prueba diagnóstica adicional que se considere apropiada.

4) Una vez que se considere el test de tiroides apropiado, realizar las pruebas diagnósticas de primera elección como T4 Total canina y TSH canina.

5) Si los resultados son dudosos, se puede tanto esperar 6 semanas para realizar de nuevo el test; así como efectuar una segunda línea de test de diagnóstico como T4 Libre veterinaria.

6) Si los resultados siguen siendo dudosos, esperar y realizar de nuevo el test. Sin embargo, si no se dispone de más opciones de diagnóstico y el grado de sospecha de hipotiroidismo todavía es elevado, considerar una prueba terapéutica como un test diagnóstico.

2.5.1. Diagnóstico por imágenes:

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1) Radiografía convencional: Este no se considera un procedimiento sistemático para valorar hipotiroidismo en perros. La radiografía cervical es ineficaz para determinar el estado de la tiroides. Sin embargo, si aparece hipotiroidismo luego de destrucción de la tiroides por una neoplasia invasora, deben obtenerse radiografías torácicas para descartar enfermedad metastásica (Mooney y Peterson, 2013). Los estudios óseos en perros con hipotiroidismo congénito son anormales, como es en el caso de disgenesia de la tiroides. Las anormalidades radiográficas incluyen retraso de la osificación epifisiaria, disgenesia epifisiaria (es decir, centros epifisiarios de forma irregular, fragmentados o punteados) con mayor frecuencia en los cóndilos humerales, femorales y tibial proximal; cráneo amplio y corto, cuerpos vertebrales acortados y retraso de la maduración (Mooney y Anderson, 1993). La longitud total de las diáfisis de los huesos largos está reducida y los huesos del carpo/tarso parecen tener osificación retrasada (Saunders et al., 1991). La radiología de la columna vertebral y de los huesos largos permite observar el retraso de la maduración esquelética. Los cuerpos vertebrales anormalmente cortos pueden incluso dar lugar a compresión medular. Además, la aparición de centros de osificación en los huesos largos y el crecimiento fisiario están retrasados (Díaz, 2008).

2) Ultrasonografía: En perros, la tiroides normal a menudo puede identificarse con ultrasonografía de tiempo real. Ésta es un auxiliar diagnóstico que suele emplearse en perros con sospecha de masas tiroideas neoplásicas, en especial, como guía al realizar biopsias con agujas (Simeone y Muller, 1982). La evaluación ecográfica de la glándula tiroides es una técnica efectiva y fiable para diferenciar perros hipotiroideos de perros sanos. Durante su evaluación se van a examinar: tamaño, forma, ecogenicidad y homogeneidad de la glándula (Naranjo et al., 1999). En la mayoría de los perros eutiroideos (sanos o con enfermedades no tiroideas) los lóbulos tiroideos son fusiformes, en el plano longitudinal, y triangulares en el plano transverso. Los hallazgos sugieren que los perros con enfermedad no tiroidea (síndrome del eutiroideo enfermo) no presentan cambios de forma, tamaño y/o ecogenicidad en el lóbulo tiroideo, posiblemente debido a que no hay una patología subyacente en la glándula tiroides. La cápsula tiroidea es lisa y el parénquima tiroideo es homogéneo y suele ser hiperecogénico o isoecogénico, comparado con la musculatura adyacente. En perros hipotiroideos, los lóbulos tiroideos tienen con mayor frecuencia una forma desde redonda hasta ovalada, en el plano transverso. El parénquima tiroideo es hipoecogénico, comparado con la musculatura adyacente, y se observa un menor tamaño y volumen de los lóbulos tiroideos y menos volumen de la glándula tiroides, comparada con perros eutiroideos. Otros hallazgos frecuentes en perros hipotiroideos

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incluyen una cápsula tiroidea con superficie irregular, un parénquima tiroideo heterogéneo y diferencias en la ecogenicidad entre los lóbulos derecho e izquierdo (Díaz, 2008).

3) Escintigrafía: Esta técnica es útil en el diagnóstico de todas las alteraciones de la glándula tiroides en perros. Consiste en la realización de imágenes por cámara gamma de la glándula tiroides a los 45 minutos después de la administración intravenosa del isótopo radioactivo del pertecnetato (TcO4), un anión monovalente similar al yodo. Esta técnica es especialmente útil para la identificación y localización de tumores tiroideos funcionales y de sus metástasis, aunque también se puede utilizar para la diferenciación entre hipotiroidismo y síndrome eutiroideo enfermo. Sin embargo, su reducida disponibilidad limita su uso (Díaz,

2008).

2.5.2. Diagnóstico laboratorial:

Por lo general, la función de la tiroides se valora al medir la concentración sérica basal de hormona tiroidea o evaluar la capacidad de respuesta de la tiroides a estimulación desencadenante (p. ej., prueba de estimulación con TSH canina). Se dispone de varias pruebas basales de hormona tiroidea, incluidas T4 Total canina y T4 libre canina. Comprender la relación normal entre esas diversas formas de hormona tiroidea es útil para formular un plan diagnóstico y para interpretar los resultados. El diagnóstico se confirma a través de análisis de laboratorio de rutina y pruebas de evaluación endocrina como concentración sérica de T4 Total canina (Mooney y Peterson, 2013).

La medición de T3 canina dará valores bajos, sin embargo, T4 Total canina es más útil que T3 canina para el diagnóstico, dado que es más consistente en los resultados. La mayoría de la T3 se forma por monodeiodinización de T4 en tejidos extratiroidales, como el hígado, riñón y músculo (Yeh, 2001). Además, la concentración sérica de T3 es un pobre indicador de función de la glándula tiroides por la localización predominante de T3 dentro de las células, la cantidad mínima secretada por la tiroides y secreción incrementada de T3 por la tiroides cuando hay un daño progresivo de la glándula. Esencialmente, no hay diferencias en el promedio o rango de las concentraciones séricas de T3 entre perros sanos, perros con hipotiroidismo y perros con el síndrome del enfermo eutiroídeo. Un hallazgo menos consistente es la anemia normocítica normocrómica (25% de los casos). El buen diagnóstico en hipotiroidismo no debe ser basado solamente en un nivel plasmático bajo en

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la concentración de T4 Total canina. Se debe considerar historia, examen físico y resultados de la patología clínica para apoyar el diagnóstico de hipotiroidismo o para adjudicar las manifestaciones clínicas a otras enfermedades o la administración de fármacos (Matamoros et al., 2002).

1) T4 Total canina: La concentración basal plasmática de T4 Total canina es la suma de la fracción de hormona unida a proteínas y de la hormona libre que circula en sangre. La mayor proporción de T4 Total canina plasmática corresponde a la fracción unida a proteínas plasmáticas (99,9%) que es inactiva, mientras que la T4 libre o la fracción activa representa sólo el 0,1%. La concentración de tiroxina plasmática indica con más precisión la función tiroidea que la T3 (Díaz, 2008).

En la especie canina, las concentraciones plasmáticas de T4 Total canina pueden disminuir, incluso gravemente, debido a ciertos factores. Este hecho se conoce como “síndrome del enfermo eutiroideo” y es debido a varios factores, como algunos fármacos y numerosas enfermedades no tiroideas que tienen efectos múltiples en la transferencia, distribución y metabolismo periféricos de la T4 Total canina y T3 canina (Díaz, 2008).

Estos efectos incluyen (Díaz, 2008):

1.-Disminución de la unión de T4 a las proteínas plasmáticas transportadoras. -Por desplazamiento de las hormonas tiroideas de las proteínas transportadoras por inhibidores endógenos o fármacos. -Por inhibición de la síntesis de proteínas transportadoras. -Por aumento del aclaramiento de las proteínas transportadoras.

-El descenso de las hormonas tiroideas unidas a proteínas altera la concentración de T4 Total canina plasmática pero no afecta a las concentraciones de T4 libre a nivel celular, manteniendo el eutiroidismo.

2.- Aumento de la degradación de T4 Total canina. 3.- Inhibición de la secreción de TSH canina. 4.- Inhibición directa de la secreción de hormonas tiroidales.

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Los perros con “síndrome del enfermo eutiroideo”, a pesar de presentar niveles bajos de T4 Total canina plasmáticos, son eutiroideos a nivel tisular, ya que la fracción libre permanece más estable. Casi todos los pacientes críticamente enfermos de una unidad de cuidados intensivos tienen niveles de T3 canina y T4 Total canina bajos. Diversas citoquinas como la interluquina-1, interluquina-2, interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, disminuyen las concentraciones de T4 Total canina. La magnitud del descenso depende más de la gravedad de la enfermedad que del tipo de enfermedad y predice mortalidad. Numerosas enfermedades no tiroideas de gravedad moderada a severa dan lugar a niveles séricos bajos de T4 Total canina e, incluso, finalmente también de T4 libre. Las enfermedades renales y hepáticas pueden provocar pérdida o reducción de la producción de las proteínas transportadoras de las hormonas tiroideas (Díaz, 2008).

La estimación de T4 Total canina basal en suero sanguíneo ha sido, tradicionalmente, el pilar principal del diagnóstico del hipotiroidismo canino y sigue siendo un test de diagnóstico excelente para este trastorno. Las ventajas se pueden mencionar que es un marcador barato y sensible del hipotiroidismo, es ampliamente disponible y de fácil medición, los valores del rango de referencia sugieren que el hipotiroidismo es o no probable. Dentro de las desventajas se puede destacar que los valores bajos no confirman el hipotiroidismo, disminuyen en perros viejos y ciertas razas, son más bajos de lo normal en momentos del día, disminuye con la mayoría de ENT, disminuye con esteroides, barbitúricos, fármacos antinflamatorios no esteroideos y sulfonamidas (Mooney y Peterson, 2013).

Los kits comerciales de radioinmunoensayo para medir tiroxina humana no suelen ser suficientemente sensibles para medir con precisión las concentraciones de tiroxina en perros normales ni hipotiroideos; debido, en parte, a que la concentración normal de tiroxina en el perro es mucho más baja que en el hombre. Por lo tanto, es fundamental a la hora de determinar los niveles de tiroxina en el perro, usar técnicas que hayan sido validadas para esta especie (Díaz, 2008).

Existe un acuerdo universal conforme que la T4 Total canina circulante normalmente es más baja de lo normal en el hipotiroidismo. En la mayoría de los estudios, <5% de los perros hipotiroideos tienen valores dentro del rango de referencia o por encima (Dixon et al., 1999). Desafortunadamente, mientras que la sensibilidad diagnóstica es, sin duda, elevada con más del 95%; la especificidad es mucho más baja, aproximadamente el 70% (Mooney y Peterson, 2013).

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El rango normal de referencia para perros eutiroideos es: 1.3 3.8 ug/dl (Feldman et al.,

2015).

2) TSH canina: La medición de las concentraciones de TSH canina ha revolucionado los tests del hipotiroidismo canino. En el hipotiroidismo primario, hay una pérdida de respuesta reguladora sobre la síntesis pituitaria y la secreción de TSH canina. Debido a que la amplia mayoría de perros hipotiroideos tienen hipotiroidismo primario, se espera un aumento de las concentraciones de TSH canina circulante. La ventaja de este test es que ayuda a diferenciar las T4 caninas bajas en el hipotiroidismo de otras causas. Dentro de las desventajas se menciona que no debería interpretarse solo, se puede aumentar por ciertos fármacos y por recuperación de un ENT (Nachreiner et al., 1995).

Determinación de TSH canina endógena: Es el método más moderno para determinar hipotiroidismos primarios o secundarios. Perros con hipotiroidismo primario (la mayoría de los casos) presentan altas concentraciones de TSH canina y perros con hipotiroidismo secundario o terciario presentan niveles bajos de TSH canina. No se sabe qué efectos pueden tener los fármacos en las concentraciones de TSH canina. Sin embargo, la sensibilidad de la TSH canina es de 65% al 80%, por lo tanto, un 20% al 30% de los perros con hipotiroidismo primario no presentan las elevaciones esperadas en las concentraciones de TSH canina. La determinación única de la concentración de TSH canina tiene una eficacia diagnóstica inferior a la de T4 Total o T4 libre caninas. No obstante, se recomienda siempre interpretar de forma conjunta los valores de TSH canina y de T4 Total o T4 libre caninas, de esta forma, se incrementa la especificidad hasta un 98%, es decir, la probabilidad de que un perro con una enfermedad no tiroidea presente concentraciones séricas bajas de T4 Total canina y elevadas de TSH canina; es muy reducida (Melián et al., 1999). Un nivel bajo de T4 Total canina junto con un nivel alto de TSH canina y signos clínicos; confirman el diagnóstico de hipotiroidismo (Nachreiner et al., 1995).

El rango normal de referencia para perros eutiroideos es: 0.1 0.5 ng/ml (Feldman et al.,

2015).

3) T4 libre canina: La determinación de T4 libre canina o no unida a proteínas; es el indicador disponible más preciso de la hormona metabólicamente activa. Cuando la capacidad de unión a proteínas de la T4 está reducida, la concentración de tiroxina total está reducida pero la concentración de T4 libre canina se mantiene dentro del rango de referencia. Tanto las concentraciones de T4 Total y T4 libre caninas; están disminuidas en

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hipotiroidismo y elevadas en hipertiroidismo. El método estándar para determinar T4 libre canina en suero es la diálisis de equilibrio, una técnica difícil y tediosa. La fiabilidad de las determinaciones de T4 libre canina con métodos diferentes a la diálisis de equilibrio no ha sido suficientemente contrastada y pueden subestimar la concentración de T4 libre canina real. Las concentraciones de T4 libre canina se ven afectadas en menor medida que la T4 Total canina por enfermedades no tiroideas. La mayoría de los perros eutiroideos, con enfermedades leves o moderadas, mantienen unos niveles de T4 libre canina dentro del rango normal. Sin embargo, algunos animales con enfermedades no tiroideas graves pueden presentar unos valores bajos de T4 libre canina, por tanto, la T4 libre canina es una prueba más específica (menos resultados falsos positivos) que la T4 total (Díaz, 2008).

La sensibilidad de la T4 libre canina para detectar hipotiroidismo es alta (>90%) y es especialmente eficaz en perros hipotiroideos con anticuerpos anti-T4. En estos perros, los anticuerpos pueden elevar artificialmente la concentración de T4 Total canina, dando lugar a concentraciones normales de T4 total. Sin embargo, en estos pacientes, la concentración de T4 libre canina por diálisis de equilibrio estará baja porque los anticuerpos no afectan a la determinación de T4 libre (Díaz, 2008).

4) T3 Total canina: La determinación de la concentración plasmática de T3 Total canina tiene un valor diagnóstico mínimo en la evaluación rutinaria de la función tiroidea canina. La T3 canina procede en su mayoría de la conversión periférica de T4 libre canina y puede mantenerse dentro de los límites normales en perros con hipotiroidismo, por lo que la sensibilidad para detectar hipotiroidismo es menor que la determinación de T4 Total y T4 libre caninas (Díaz, 2008).

Los fármacos y enfermedades no tiroideas que disminuyen las concentraciones de T4 Total canina suelen afectar también a la concentración plasmática de T3 Total canina. Las concentraciones plasmáticas de T3 Total canina están disminuidas por factores no tiroideos que desvían la conversión de T4 libre hacia rT3, en lugar de hacia T3. La rT3 es metabólicamente inactiva y su concentración está elevada en muchas enfermedades no tiroideas. Aunque esto podría ser útil para diferenciar perros hipotiroideos de aquellos con enfermedad no tiroidea, no hay un ensayo para la determinación de rT3 disponible para el uso rutinario (Díaz, 2008).

5) Triglicéridos y colesterol: El hipotiroidismo se asocia tanto a una reducción del índice de degradación de lípidos, como a una reducción de la síntesis de lípidos. Sin embargo, la

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primera está afectada de manera más extensa y el efecto es una acumulación de lípidos en la circulación. Los cambios principales son la acumulación de lipoproteínas de alta densidad (HDLs), lipoproteínas de baja densidad (LDLs) y, posiblemente, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs). La hipercolesterolemia se registra frecuentemente, dándose en más del 80% de los perros afectados, pudiendo alcanzar concentraciones de colesterol circulante >20 mmol/l. La Hipertrigliceridemia también se presenta en una proporción similar de los casos (Mooney y Peterson, 2013).

6) Biopsia y citología de la glándula tiroides: La biopsia de la glándula tiroides y la evaluación histológica es el test más definitivo para identificar determinadas patologías tiroideas. Por otro lado, la aspiración con aguja fina de la tiroides en las enfermedades tiroideas no tumorales es difícil, debido al tamaño reducido de la glándula tiroides y de las estructuras que la rodean, por lo que no se suele usar como método diagnóstico de hipotiroidismo. La atrofia de células foliculares es característico de hipotiroidismo primario, junto con la pérdida de coloide o infiltración de agregados de linfocitos con destrucción de células foliculares. El hipotiroidismo secundario se caracteriza por células foliculares aplanadas y ausencia relativa de vacuolas (Diaz, 2008).

7) Anticuerpos antitiroglobulina (TgAA) y anti hormonas tiroideas; anti-T3 (T3AA) y anti-T4 (T4AA): La tiroglobulina es una glucoproteína folicular de cuya secuencia de aminoácidos se sintetizan T3 y T4. La estructura primaria de la tiroglobulina es muy antigénica; por lo que, dentro del coloide folicular, está relativamente secuestrada de la vigilancia del sistema inmune. Las lesiones en la glándula tiroides pueden dar lugar a la aparición de TgAA. Sin embargo, los perros eutiroideos también pueden tener TgAA y, por lo tanto, la presencia de estos anticuerpos no es una indicación definitiva de que se va a desarrollar hipotiroidismo. Además, el 40% de los perros hipotiroideos no tienen TgAA detectables (Díaz, 2008). La identificación de los TgAA no proporciona información sobre la función de la tiroides, por lo que no se recomienda su uso único, pero es valioso cuando se utiliza junto con otros marcadores de la función de la tiroides, como T4 total o T4 libre y TSH canina (Dixon, 2013).

En el proceso de una tiroiditis inmunomediada se pueden producir también anticuerpos anti T3 y anti T4. Cuando los títulos de anticuerpos son elevados, pueden interferir en la técnica empleada para medir T3 y T4 total. Esta situación se puede sospechar en un perro con valores de T4 total y/o T3 elevados, con una historia clínica de hipotiroidismo. Por razones que todavía no están claras, la incidencia de anticuerpos anti T3 parece ser más elevada

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que la de anticuerpos anti T4. Los anticuerpos anti hormona tiroidea pueden aparecer en perros clínicamente eutiroideos, así como en perros con tiroiditis linfocitaria, por lo cual su presencia parece no tener significado clínico y no afecta la evolución del tratamiento (Díaz,

2008).

2.5.3 Principios del Inmunoanálisis:

En los últimos cuarenta años, la evaluación de la función endocrina ha presentado un avance extraordinario. La introducción del radioinmunoensayo y técnicas relacionadas (Enzima inmunoanálisis, Quimioluminiscencia y Electroquimioluminiscencia) han permitido medios altamente específicos y sensitivos para medir hormonas en suero, plasma, leche y otros líquidos corporales. Los inmunoensayos han ayudado a aumentar el conocimiento de eventos endocrinos y metabólicos que ocurren durante el estrés, enfermedades, ciclos reproductivos, crecimiento y desarrollo (Matamoros et al., 2002).

Los inmunoanálisis, en general, consisten en una reacción inmunológica en la que un antisuero específico (Ac) se une a un antígeno (la hormona, Ag) y a un antígeno marcado (Ag*). La Ag, que está en un volumen específico de las soluciones estándar en un grupo de tubos en duplicado o en tubos donde se encuentra la muestra desconocida (también en duplicado) es químicamente idéntica o similar al Ag*, que se encuentra en una cantidad fija. Después de incubar las soluciones, se separa la hormona unida al anticuerpo (tanto la marcada como la no marcada) de la fracción libre y se cuantifica la evidencia del marcaje (por ejemplo, radioactividad, reacción colorimétrica, etc.) en una de las fracciones (usualmente la fracción unida al anticuerpo). En las soluciones estándar y las muestras desconocidas la hormona no marcada compite con la hormona marcada, por un número limitado de sitios de unión del anticuerpo. Debido a que las cantidades de Ac y el Ag* son mantenidas constante en un inmunoanálisis, la inhibición de la unión Ag* al Ac está relacionada a la concentración del Ag en las soluciones estándar y las muestras. Por lo tanto, la cantidad de hormona marcada unida al anticuerpo es inversamente proporcional a la cantidad de hormona presente en las soluciones estándar y muestras desconocidas (Ag). Este proceso se puede ver como una simple competencia, es decir, a medida que la concentración de Ag aumenta en las soluciones estándar o las muestras, el porcentaje de Ag* que se une al Ac disminuye. Entonces se genera una curva de inhibición de las

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soluciones estándar y así se determina la concentración de la hormona en la muestra desconocida (Griffin y Ojeda, 1992).

A continuación, se presentan las 3 técnicas de inmunoanálisis más utilizadas:

1) Radioinmunoanálisis:

El radioinmunoanálisis (RIA) es una técnica de análisis en el que una pequeña cantidad de sustancia marcada radioactivamente es desplazada de su unión específica por otra similar no marcada, que va a competir con la sustancia marcada radioactivamente. Al sistema de fijación elegido se le agrega una cantidad X de antígeno marcado, posteriormente se le agrega una cantidad X de antígeno sin marcar, o sea, el suero problema, así se establece la competencia por los sitios de unión del anticuerpo, sigue la incubación a 37°C, procediendo a los lavados mediante los cuales se realiza la separación del antígeno unido y del libre, de la cantidad de antígeno marcado fijado a diferentes concentraciones se hace una curva que permite encontrar cualquier concentración de antígeno no marcado que sea desconocido. El RIA es una técnica analítica de referencia con calidad incomparable, además son un sin número de pruebas y aplicaciones que se pueden realizar mediante éste. El isótopo más utilizado para marcar hormonas es el I125, I 131 . Son usados en el marcaje de hormonas esteroidales y drogas. La vida media es de 60 días y de 8 días respectivamente (Ureha y Davila, 1983).

Los medios de separación que utiliza el RIA son: separación cromoelectroforética, cromatografía, difusión en gel, electroforesis en el papel o acetato de celulosa, absorción, proteína A-estafilocócica. Estos medios separan de la hormona libre y del complejo, eliminando la presencia de sustancias no específicas y no alterando el equilibrio antígeno anticuerpo conseguido en la incubación, son rápidos, cómodos y baratos. Las automatizaciones han disminuido el error inherente de las técnicas manuales, como lo era la influencia de la temperatura, medio ambiente iónico, el pH, la presencia de varios contaminantes que pueden interferir o degradar una molécula o su porción radiactiva del componente final del sistema RIA será la separación de la fracción marcada ligada al complejo y la fracción que se encuentra libre, seguida por la cuantificación de la actividad de ambas fracciones ya sin interferencia por la automatización (García y Martínez, 2009).

2) Enzimoinmunoensayo o ELISA (Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas):

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El ELISA se basa en el uso de antígenos o anticuerpos marcados con una enzima, de forma que los conjugados resultantes tengan actividad tanto inmunológica como enzimática. Al estar uno de los componentes (antígeno o anticuerpo) marcado con una enzima e insolubilizado sobre un soporte (inmunoabsorbente) la reacción antígeno-anticuerpo quedará inmovilizada y, por tanto, será fácilmente revelada mediante la adición de un substrato especifico que al actuar la enzima producirá un color observable a simple vista o cuantificable mediante el uso de un espectrofotómetro o un colorímetro (Cultek, 2006).

3) Quimioluminiscencia:

La luminiscencia es definida como la emisión de luz asociada con la disipación de energía con una sustancia electrónicamente excitada. Si los electrones de un componente luminiscente son estimulados por una luz en estado normal, éstos dan energía en forma de luz cuando ellos regresan al estado. La emisión de luz es causada por los productos de una reacción específica química, en la cual se involucran las siguientes sustancias según el sistema automatizado que sea utilizado: éster de acridina, peróxido-ácido, hidróxido de sodio, fosfatasa alcalina. En el caso de esta reacción, el agente quimioluminiscente es el éster de acridina, que es oxidado por el peróxido ácido, y el hidróxido de sodio (García y Martínez, 2009).

La quimioluminiscencia es un método de lectura que se basa en el principio de emisión luminosa a través de una reacción (Enzima-Sustrato). Los laboratorios de investigación que han desarrollado estos ensayos de quimioluminiscencia han demostrado la excelente correlación con los ensayos de referencia, como los automatizados y Radioinmunoanálisis, donde encuentran precisión, baja reactividad cruzada, gran sensibilidad analítica sobre el orden de diez veces más sensible que la mayoría de los ensayos de hoy en día. La mayor parte de los ensayos se determinan en aproximadamente 30 minutos a una hora. Este método posee una gran especificidad y sensibilidad, ya que se puede determinar una reacción antígeno-anticuerpo del orden de los picogramos y con un mínimo de desnaturalización. (García y Martínez, 2009).

La quimioluminiscencia representa una alternativa automatizada del RIA que no sacrifica la eficiencia del ensayo, por lo que es uno de los métodos de inmunoanálisis con mejor futuro inmediato en la práctica clínica habitual. Posee ventajas, tales como (Christofides y Sheehan, 1995):

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-Alta sensibilidad (femtogramos 10 -15 g).

-No emplea radiactividad.

-No genera riesgo contaminante ni ruido de fondo a la hora de efectuar el proceso del análisis de una muestra, control o estándar.

-Los resultados son rápidos (generalmente a los 15 min).

-Equipos automatizados de fácil manejo (en este estudio se utilizó IMMULITE 1000).

* IMMULITE 1000: El Sistema Inmunoensayo Automatizado IMMULITE 1000 es un instrumento analizador de acceso aleatorio continuo que realiza inmunoensayos quimioluminiscentes. Tiene dos modos de funcionamiento: Estándar y Turbo. El modo Turbo funciona fundamentalmente igual que el modo Estándar, excepto que los resultados se obtienen con más rapidez, lo que permite una verdadera función para situaciones de urgencia, como marcadores cardíacos. El amplio menú, el bajo costo de operación, la confiabilidad y la facilidad de uso hacen de este sistema una excelente opción para laboratorios con pruebas de inmunoensayo de bajo volumen. Más de 100 ensayos para pruebas rutinarias aumentan las capacidades de prueba interna del laboratorio. Dentro del menú de prueba se encuentra: hormonas tiroideas, hormonas ginecológicas, marcadores tumorales, marcadores cardíacos, alergias y drogas terapéuticas (MIYMSA, 2014).

2.6 Epidemiología

El hipotiroidismo de presentación en adulto es, indudablemente, uno de los trastornos endocrinos más comunes de los perros. Sin embargo, históricamente, los estudios epidemiológicos de esta patología se han complicado por las inconsistencias de criterios de diagnóstico usados para confirmar el trastorno, especialmente el uso de pruebas, ahora consideradas no fiables. Consecuentemente, la estimación de la prevalencia del hipotiroidismo varía entre los estudios, pero la verdadera figura probablemente esté entre 0,2-0,6% de la población canina general (Mooney y Peterson, 2013).

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Si bien la edad de inicio es variable, el hipotiroidismo es más común en perros de 4 a 10 años y comúnmente afecta a las razas de tamaño mediano y grande, siendo raro en razas pequeñas (Bell, 2005). Las razas más predispuestas son el Golden Retriever, Beagle, Bóxer, Dóberman Pinscher, Gran Danés, Dachshund, Schnauzer Miniatura, Setter Irlandés, Pastor Alemán y Cocker Spaniel, entre otras (Gobello y Goya, 2008). Generalmente se presenta en animales mayores de 7 años, sin predisposición específica en machos o hembras (Henao, 1999).

Solo el 3.6% de los casos de hipotiroidismo ocurren en perros de menos de 1 año de vida, presumiblemente como resultado de un trastorno congénito de la función tiroidea. Sin embargo, la verdadera incidencia de hipotiroidismo congénito se desconoce, así como la proporción de casos que no son diagnosticados o que mueren al nacimiento o en etapa juvenil, sin que la causa de muerte haya sido establecida (Bojanic et al., 2011).

Los análisis epidemiológicos han demostrado que los perros hipotiroideos con tiroiditis linfocítica, como se muestra por el aumento de la TgAAs circulante, son típicamente varios años más jóvenes que aquellos animales con TgAAs negativa (Dixon, 2013).

2.7 Tratamiento.

El cuadro clínico y las alteraciones metabólicas relacionadas con el hipotiroidismo se resuelven con un tratamiento adecuado, el cual debe mantenerse de por vida. La levotiroxina sódica es un producto sintético y es el tratamiento de elección en el perro. La vida media de la T4 es de 10 a 16 horas. La dosis inicial recomendada de levotiroxina oral es de 10 a 20 ug/kg, cada 12 o 24 horas. La respuesta clínica al tratamiento cada 24 horas normalmente es excelente, siempre que se consiga el aumento de concentraciones de hormona circulante. Mientras que el uso de dosis divididas ciertamente causa una menor fluctuación de las concentraciones circulantes de T4 Total canina, comparado con la administración de la misma dosis total en una simple administración diaria. Presumiblemente, esto explica el éxito clínico de la terapia diaria (Mooney y Peterson, 2013). Se recomienda comenzar con una dosis de 10 ug/kg cada 12 horas y evaluar la respuesta clínica y la concentración de T4 Total canina después de 1 o 2 meses de tratamiento. En esta revisión se evalúan los síntomas, los hallazgos de la exploración física,

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especialmente el peso, y se mide la concentración de T4 Total canina plasmática en su nivel máximo, a las 4-8 horas de la última dosis de levotiroxina. El objetivo es que la concentración plasmática de T4 Total canina esté en la mitad alta del rango normal o ligeramente elevado. Los ajustes en la dosis se realizan mediante controles periódicos en los que se evalúa síntomas y las concentraciones de T4 canina. Estos controles son necesarios porque la dosis de un paciente tiende a cambiar con el tiempo por el cambio de peso del animal y por cambios en la absorción del medicamento. Si el tratamiento es correcto, se normalizan los niveles de T4 Total canina y descienden los de TSH canina (Díaz, 2008).

  • 2.8 Pronóstico.

El tratamiento del hipotiroidismo primario es muy gratificante por la facilidad y rotundidad con la que responden los animales al tratamiento adecuado. Se deben realizar controles adecuados cada 6 meses. Todas las alteraciones asociadas al hipotiroidismo son reversibles, exceptuando algunos de los cambios neurológicos. El pronóstico a largo plazo es excelente. La respuesta al tratamiento se aprecia en un periodo de una semana, donde aumenta el estado de alerta, aumenta la actividad física y mejora la actitud. Mejora además el sobrepeso en 2 a 4 semanas y las alteraciones dermatológicas comienzan a resolverse al cabo de 4 a 6 semanas. La resolución completa de la alopecia, de la hiperpigmentación y la seborrea puede tardar varios meses. La pérdida de pelo puede exacerbarse al comienzo, puesto que los folículos entran nuevamente en actividad (Díaz, 2008).

CAPÍTULO 3- Objetivos

  • 3.1 Objetivo general.

-Analizar los valores de TSH canina en el diagnóstico de pacientes con hipotiroidismo.

  • 3.2 Objetivos específicos.

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1) Cuantificar el porcentaje de pacientes que padecen hipotiroidismo y mantienen una TSH canina en el rango normal.

2) Cuantificar el porcentaje de pacientes que padecen hipotiroidismo y presenta un aumento en el valor de la TSH canina.

3) Cuantificar el porcentaje de pacientes con signología clínica de hipotiroidismo que presentan una TSH canina alta y una T4 Total canina en rango normal.

4) Cuantificar el porcentaje de pacientes sin signología clínica de hipotiroidismo que presentan una TSH canina alta y una T4 Total canina en rango normal.

5) Cuantificar el porcentaje de pacientes sin signología clínica de hipotiroidismo que presentan una T4 Total canina disminuida y una TSH canina en rango normal.

3.3 Hipótesis diagnóstica.

Pacientes que presentan signología clínica característica de hipotiroidismo, acompañado de una T4 Total disminuida; debiesen tener una TSH canina aumentada.

CAPÍTULO 4- Materiales y Métodos

Las unidades en estudio fueron 1704 exámenes que se tomaron de la base de datos del Laboratorio Clínico Veterinario Vetclin, de pacientes caninos sin discriminación de raza, edad o sexo, correspondientes a perfiles hormonales tiroideos mediante una toma de muestra de veno-punción a partir de las venas cefálica, safena o yugular. Posteriormente, la muestra obtenida se almacena en un tubo de suero o plasma (rojo o verde) para ser sometido al análisis laboratorial de T4 Total canina y TSH canina, mediante la técnica de Quimioluminiscencia con el equipo Immulite 1000.

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Estos exámenes corresponden a pacientes derivados (dentro de la región de Valparaíso) o propios del Centro Médico Veterinario Vetclin, con dirección en Pastor W. Hoover 512, Valparaíso, entre el año 2010 hasta el año 2017.

De dichos exámenes, se obtuvo un total de 532 pacientes testeados que tenían la medición TSH canina y T4 Total canina, de los cuales fueron eliminados los que no cumplían con T4 Total canina baja o TSH canina alta, quedando un total de 207 exámenes.

Posterior a esto, considerando los 207 exámenes, se consultó a las clínicas veterinarias de las cuales procedían estos exámenes, para poder realizar una encuesta a los médicos tratantes sobre la signología clínica que presentaban los pacientes que habían sido testeados. Por lo tanto, como primer parámetro de exclusión, se abordan las condiciones de que el paciente posea una T4 Total disminuida o que tenga una TSH aumentada con respecto a los valores de referencia, junto con la encuesta de signología clínica realizada. Se obtuvo un total de 74 pacientes que tenían ficha clínica, junto con los valores hormonales previamente mencionados que se encontraban alterados y a los cuales se les pudo realizar el cuestionario. Estas preguntas son:

1) ¿El paciente presenta sobrepeso?

2) ¿El paciente presenta alopecia?

3) ¿El paciente presenta intolerancia al frío?

4) ¿El paciente presenta letargia?

5) ¿El paciente presenta bradicardia?

6) ¿El paciente presenta piel seca con pelaje delgado, quebradizo y opaco?

Luego de esto, se dividió en cuatro grupos:

1) Pacientes con signología clínica y T4 Total canina disminuida. A su vez, este grupo se dividió en dos subgrupos: pacientes que presentaban una TSH canina normal y pacientes que tenían una TSH canina aumentada. 2) Pacientes con signos clínicos, T4 Total canina normal y TSH canina aumentada. 3) Pacientes que no presentaban signología clínica y que contaban con una T4 Total canina normal y tenían un aumento de la TSH canina.

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4) Pacientes que no presentaban signos clínicos y tenían una T4 Total canina disminuida, junto con una TSH canina en rango normal.

Posteriormente, se utiliza un segundo parámetro de exclusión para establecer si el paciente es catalogado como hipotiroideo, donde debe tener dos puntos específicos para que cumpla con esta condición. El primero es que el paciente presente al menos 3 de los signos clínicos y el segundo es que el paciente tenga la T4 Total canina bajo el valor de referencia.

Finalmente, con los grupos anteriormente descritos se realizan los estudios cuantitativos para obtener las variaciones de TSH canina y T4 Total canina, en los pacientes con y sin signología clínica de hipotiroidismo.

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33 Figura 4.3 : Esquema de método de estudio. () : Número de pacientes.

Figura 4.3: Esquema de método de estudio. (): Número de pacientes.

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CAPÍTULO 5: Resultados y Discusión

5.1 Estudio Descriptivo de la Población total (n=74)

En el estudio realizado en el Centro Médico Veterinario Vetclin, donde se interpretó para la realización de esta tesis un universo de 74 pacientes encuestados para signología clínica, en conjunto con T4 Total canina baja y/o una TSH canina aumentada; se obtuvo como resultado que un 63,5 %, correspondiente a 47 pacientes, poseen signología clínica de hipotiroidismo. Por otro lado, se obtuvo que un 36,5 %, es decir, 27 pacientes encuestados; no se encuentran presentando signos clínicos de esta enfermedad (Gráfico 5.1).

34 CAPÍTULO 5: Resultados y Discusión 5.1 Estudio Descriptivo de la Población total (n=74) En el

Gráfico 5.1: Representación del universo de caninos a los cuales se les realizó el cuestionario de signología clínica de hipotiroidismo, donde el 63,5 % de ellos cuentan efectivamente con los signos característicos de esta enfermedad.

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5.1.1 Resultados de pacientes con signos clínicos de hipotiroidismo

Siguiendo con este estudio, se obtuvo como resultado que de los pacientes que presentaban signología clínica de hipotiroidismo; representado por el universo de n=47, un 87,2 % de éstos, correspondiente a 41 pacientes, también contaban con una T4 Total canina disminuida (Gráfico 5.2). Dicho resultado se asemeja bastante al estudio realizado por Melián en el año 2001, en la Universidad de Las Palmas en Gran Canaria, en su artículo “Diagnóstico de hipotiroidismo canino e hipertiroidismo felino, publicado en la revista científica Vector Plus, donde se determinaron los valores hormonales de T4 Total canina y TSH canina de 351 perros para evaluar la utilidad de dichas hormonas en el diagnóstico de hipotiroidismo; en el cual se obtuvo como resultado que el 87.5%, es decir, 42 de los 48 perros hipotiroideos estudiados; tuvo valores bajos de T4 Total canina. Resultado que además este mismo autor lo confirma en su artículo publicado por la revista ARGOS, denominado “Especial de Endocrinología I” publicada el año 2006 en Zaragoza, donde asegura que aproximadamente el 90% de los perros hipotiroideos presentan concentraciones bajas de tiroxina total. Lo anterior, se puede explicar en base a que las anormalidades estructurales y/o funcionales de la tiroides pueden originar una deficiente producción, secreción o actuación de esta hormona tiroidea. En el 95% de los casos se trata de una afección primaria, generalmente provocada por una tiroiditis linfocitaria o por atrofia idiopática.

Además, se obtuvo como resultado de esta tesis que 6 de los pacientes testeados de este mismo grupo, representando un 12,8 %, cuentan con una T4 Total canina normal y una TSH canina aumentada (Gráfico 5.2). Resultado que se aproxima en gran medida a lo encontrado por Durango el 2008 en su artículo sobre “Hipotiroidismo Canino; Casos en una clínica de la ciudad de Bogotá Colombia”, donde concluyó que las concentraciones séricas

de TSH canina están aumentadas en el 7% al 12% de los perros con niveles normales de T4 Total canina. También, asegura que en la insuficiencia tiroidea temprana, la T4 Total canina es mantenida en el rango normal por el incremento de la TSH canina. Otros motivos para el aumento de la TSH canina con T4 Total normal incluyen los efectos de fármacos y la recuperación de enfermedades no tiroideas.

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Pacientes con signos clínicos (n=47) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Pacientes con signos clínicos (n=47)
100%
90%
80%
70%
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50%
40%
30%
20%
10%
0%

T4 Total canina disminuida y TSH canina normal o aumentada

T4 Total canina normal y TSH canina alta

Gráfico 5.2: Representación porcentual de los pacientes encuestados que presentaban signología clínica de hipotiroidismo y sus variaciones hormonales respectivas.

Por otro lado, se estudió el grupo de pacientes con T4 Total canina disminuida y signología clínica de hipotiroidismo; correspondiente a un n=41 pacientes; donde se obtuvo como resultado que 23 de ellos, es decir, un 56,1 %, además cuentan con una TSH canina dentro del rango normal (Gráfico 5.3). Resultado que, por lo demás, dista bastante de lo encontrado por Durango el 2008 en su artículo recientemente mencionado, donde concluyó que del 18% al 38% de los perros hipotiroideos tienen una concentración de TSH canina dentro del rango de referencia. Durango afirma que las posibles razones para la concentración normal de TSH canina en el hipotiroidismo comprenden la forma secundaria o terciaria de la enfermedad, fluctuaciones diurnas aleatorias en los niveles de la TSH canina y efectos de medicaciones como los glucocorticoides o enfermedades concurrentes como el hiperadrenocorticismo. Así mismo, otra razón que explicaría encontrar una TSH canina dentro del rango normal en perros con hipotiroidismo es que el análisis de la TSH canina no puede detectar todas las isoformas de las tirotropinas circulantes y que, por lo tanto, la medición por si sola de TSH canina tiene mediana sensibilidad para el diagnóstico

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de hipotiroidismo canino. Si bien algunos perros hipotiroideos con niveles normales o reducidos de TSH canina tienen hipotiroidismo secundario o terciario, es poco factible que tal situación se encuentre en la mayoría de los hipotiroideos con TSH canina normal. Resultado que concuerda bastante con lo descrito por Melián en el anteriormente mencionado “Especial de Endocrinología I”, donde asevera que, aunque la mayoría de los perros hipotiroideos tienen una concentración de T4 baja y de TSH alta, la concentración de TSH canina permanece normal en un 20% al 40% de los perros hipotiroideos. Otra de las explicaciones para encontrar una TSH canina en el rango normal es que es probable que todos los perros con hipotiroidismo primario tengan en primera instancia una concentración elevada de TSH canina y que, con el transcurso del tiempo, la hipófisis pierda progresivamente la capacidad de respuesta ante una concentración baja de T4 Total canina; con lo que, a largo plazo, se normaliza la concentración de TSH canina. La prueba de TSH canina tiene una sensibilidad de 65% al 74%. Las limitaciones de este ensayo de TSH canina de primera generación que se utiliza en la actualidad pueden estar relacionadas con fluctuaciones de las concentraciones de TSH canina circulante en perros hipotiroideos o con fallos en la detección de alguna de las isoformas de TSH canina circulante.

Siguiendo en este mismo grupo de pacientes con T4 Total canina disminuida y signología clínica; se encontró que un 43,9 %, es decir, 18 de los pacientes, tienen un valor de TSH canina aumentado (Gráfico 5.3). Dicho resultado difiere bastante con los valores obtenidos por Melián en su artículo antes mencionado “Diagnóstico de hipotiroidismo canino e hipertiroidismo felino”, publicado en la revista científica Vector Plus; donde el 72.9%, es decir, 38 de los 48 de los perros hipotiroideos estudiados, tuvo valores altos de TSH canina. Además, Durango asegura en su artículo publicado el 2008 que el incremento de la concentración de TSH canina es específico para el diagnóstico de hipotiroidismo, si la T4 Total canina o T4 libre canina están reducidas. Por su parte, Melián informa en su publicación “Concentración de TSH endógena: un nuevo test para el diagnóstico de hipotiroidismo canino” que a medida que la glándula tiroidea va perdiendo su capacidad de secreción de hormonas tiroideas, las concentraciones de TSH canina van aumentando para intentar elevar las concentraciones de T4 hasta límites normales. Por su parte, Maurenzig, el 2014 profundiza en este tema en su publicación “Medición de TSH canina y T4 total en el diagnóstico y respuesta al tratamiento del hipotiroidismo primarioy explica que el área tirotropa de la adenohipófisis detecta precozmente cambios mínimos en la secreción y concentración de tiroxina; a medida que la enfermedad avanza, se compromete aún más la secreción de T4 Total y el eje tiroideo se perturba, produciéndose una elevación franca de

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hormona TSH canina, con el objeto de forzar la secreción tiroidea para mantener el eutiroidismo en el organismo. En el perro adulto las anormalidades clínicas más constantes del hipotiroidismo provienen del hipometabolismo celular que, al operar sobre el estado mental y la actividad física, conduce al aumento del peso vivo. Los perros con hipotiroidismo primario se caracterizan por presentar concentraciones bajas de T4 Total canina y altas de TSH canina endógena. Por lo tanto, podemos afirmar en esta tesis, de manera certera, que este conjunto de pacientes se trata del grupo de caninos que efectivamente poseen hipotiroidismo, ya que cumplen con todos los parámetros para ser considerados poseedores de esta enfermedad, tales como signos clínicos característicos de esta patología, niveles de T4 Total canina disminuidos y una TSH canina sobre el rango de referencia. Por consiguiente, podemos deducir que prácticamente 1 de cada 2 pacientes hipotiroideos tienen una TSH canina aumentada.

Debido a estos resultados, podemos inferir que es probable que exista un factor genético predisponente en Chile y a nivel mundial, que sea el responsable de que los caninos tengan una disminución de T4 Total canina y desencadene finalmente la presentación de esta enfermedad; pero que aún no se puede afirmar a ciencia cierta, ya que hasta la fecha dicha premisa no ha sido estudiada en profundidad.

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Pacientes con signos clínicos y T4 Total baja (n=41) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40%
Pacientes con signos clínicos y T4 Total baja
(n=41)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

TSH canina normal

TSH canina aumentada

Gráfico 5.3: Representación porcentual de los subgrupos de pacientes que presentan signología clínica y una T4 Total canina disminuida; pero sus valores de TSH canina eran distintos entre sí.

5.1.2 Resultados de pacientes sin signos clínicos de hipotiroidismo

Con respecto al grupo de los 27 pacientes que no presentaban signología clínica de hipotiroidismo, se obtuvo un total de 5 pacientes, es decir, un 18,5 % de ellos contaban con una T4 Total canina normal y tenían un aumento de la TSH canina (Gráfico 5.4). Estos resultados se aproximan bastantes a los descritos en el capítulo “Hipotiroidismo Canino”, escrito por Díaz el año 2008, obtenido del libro “Manual de Endocrinología de pequeños animales”, donde afirma que aproximadamente entre el 8% al 18% de los perros eutiroideos enfermos tienen concentraciones altas de TSH canina, por lo que la especificidad de esta prueba está en torno al 80-90%. Sin embargo, un valor elevado de TSH canina por sí solo, no confirma el diagnóstico de hipotiroidismo si no va acompañado de otras alteraciones

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clínicas y laboratoriales de la enfermedad. Esto resultados corresponden a pacientes que pudiesen tener un hipotiroidismo subclínico. Kooistra, en su publicación realizada por la revista “Domestic Animal Endocrinology”, denominada “Secretion pattern of thyroid- stimulating hormone in dogs during euthyroidism and hypothyroidism”, señala que una de las causas que podría explicar esta alteración es que la manifestación clínica de la enfermedad es progresiva, por lo que la presentación de los signos podrá ir desde imperceptible o difusa a francamente evidente, observándose todos los signos clínicos, sólo algunos o simplemente uno. En la fase subclínico, la TSH canina es el mejor estimador de la actividad del eje tiroideo, independientemente de los valores de T4 Total canina. Por su parte, Castillo refuerza este supuesto explicando en su artículo publicado por la “Revista Científica” el año 2011, llamado “Stimulation with TRH and evaluation of TSH response in dogs. Its importance in the diagnosis of subclinical thyroid disease, que un paciente puede ser hipotiroideo, pero no presentar manifestaciones clínicas que llamen la atención del propietario, pero mantener los niveles de T4 Total canina normales a expensas de un aumento marcado de la TSH canina. Por ende, probablemente la mayoría de los 27 pacientes correspondientes a este grupo se encontraban en un estadío inicial de esta enfermedad y aún no alcanzaran a presentar al menos 3 de los signos clínicos propuestos en la encuesta de signología clínica para ser clasificados como pacientes hipotiroideos y, por lo tanto, quedaron fuera de estudio.

Se suma como resultado a este grupo de pacientes sin signos clínicos que un 81,5 %, representado por 22 pacientes que, además de no presentar signos clínicos, tenían una T4

Total canina disminuida y una TSH canina normal. (Gráfico 5.4). Este hecho es el que se conoce como “síndrome del enfermo eutiroideo” y según McDermott en su publicación del 2013 “Endocrine Secrets” indica que los cambios en la hormona TSH canina del suero, la hormona tiroidea sérica y los niveles de hormona tiroidea en los tejidos se producen en

pacientes con diversas enfermedades no tiroideas y la inanición. No es un trastorno primario

de la tiroides, sino que es el resultado de cambios en la secreción, el transporte y el metabolismo de la hormona tiroidea inducida por la enfermedad no tiroidea. Además, agrega que este síndrome se presenta comúnmente en perros críticamente enfermos. Por su parte, Marca expone en su publicación “Hipotiroidismo canino: revisión y actualización de su diagnóstico” que las concentraciones plasmáticas de T4 total pueden disminuir, incluso gravemente, y es debido a varios factores; como algunos fármacos y numerosas enfermedades no tiroideas que tienen efectos múltiples en la transferencia, distribución, unión a las proteínas plasmáticas transportadoras, aumento de la degradación de T4 Total

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canina, metabolismo periféricos de la T4 Total canina e inhibición directa de la secreción de esta hormona y TSH canina. Dentro de los fármacos que pueden afectar en la disminución del valor de T4 Total canina en el hipotiroidismo se encuentran los glucocorticoides, anticonvulsivantes, salicilatos, fenilbutazona, barbitúricos, fármacos antinflamatorios no esteroideos y antimicrobianos del grupo sulfonamidas. Indudablemente, las drogas más utilizadas son los glucocorticoides y su efecto depende de la dosis y potencia. Enfermedades como hiperadrenocorticismo, diabetes mellitus, problemas gastrointestinales o cardiacos, y otros procesos graves que requieran cuidados intensivos. Las enfermedades renales y hepáticas pueden provocar pérdida o reducción de la producción de las proteínas transportadoras de las hormonas tiroideas. La edad y raza

también podrían intervenir, ya que los niveles de tiroxina disminuyen progresivamente con la edad del animal y suelen ser superior en razas pequeñas. Cabe destacar que el descenso de las hormonas tiroideas unidas a proteínas altera la concentración de T4 Total canina plasmática; pero no afecta a las concentraciones de T4 libre a nivel celular, manteniendo el eutiroidismo. A pesar de presentar niveles bajos de T4 Total canina plasmáticos, son eutiroideos a nivel tisular, ya que la fracción libre permanece más estable. Así lo demuestra Kantrowitz el año 2001, en su artículo “Serum total thyroxine, total triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations in dogs with nonthyroidal disease” publicado por

Journal of the American Veterinary Medical Association; donde se estudiaron 223 perros con enfermedades no tiroideas confirmadas y presunta función tiroidea normal, y 150 clínicamente normales. Aquí se midieron las concentraciones séricas de T4 Total canina y TSH canina en perros con enfermedad no tiroidea confirmada. En perros con enfermedad no tiroidea, las concentraciones séricas medias de T4 Total canina fueron significativamente menores que en perros clínicamente normales. Por el contrario, las concentraciones séricas de TSH canina tenían más probabilidades de permanecer dentro del rango de referencia, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Los resultados indican que las concentraciones totales de T4 Total canina en suero pueden ser bajas (es decir, en el rango de hipotiroidismo) en perros con enfermedad no tiroidea de moderada a grave, mientras que las concentraciones séricas de TSH canina tienen más probabilidades de permanecer dentro del rango de referencia en perros enfermos.

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Pacientes sin signos clínicos (n=27) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Pacientes sin signos clínicos (n=27)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

T4 Total canina disminuida y TSH canina normal

T4 Total canina normal y TSH canina alta

Gráfico 5.4: Representación porcentual del grupo de caninos encuestados que no presentaban signología clínica de hipotiroidismo y las diferentes variaciones hormonales que presentan.

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CAPÍTULO 6 - Conclusiones

I.

Pacientes con signología de hipotiroidismo y T4 Total disminuida tienen valores de TSH canina que fluctúan entre la normalidad y sobre el rango de referencia en alrededor del 50% de los casos.

II.

El 56.1 % de los pacientes estudiados posee hipotiroidismo con una TSH canina dentro del rango normal.

III.

El 43.9% de los pacientes que padecen hipotiroidismo presentan una TSH sobre el rango de referencia.

IV. Los pacientes con signología clínica de hipotiroidismo que presentan una TSH canina alta y una T4 Total canina dentro del rango normal; corresponden al 12,8% de los estudiados.

V.

De los pacientes analizados que no presentan signología clínica de hipotiroidismo; el 18.5% presentan una T4 Total canina dentro del rango normal y una TSH canina superior al valor de referencia.

VI.

El 81.5% de los pacientes del grupo sin signología clínica de hipotiroidismo presenta una T4 Total canina disminuida y un valor de TSH canina dentro del rango normal.

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CAPÍTULO 7- Bibliografía

-Andersson, H. 2008. Clinical Reproductive Endocrinology, Clinical Biochemistry of Domestic Animals. Sexta Edición. San Diego, USA. Editorial Academic Press. 623-628 pp.

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Anexos

49

Tabla N°1: Resumen de los pacientes encuestados para signología clínica de hipotiroidismo y sus valores respectivos de las hormonas tiroideas estudiadas.

T4T

TSH

Signos

Paciente

(ug/dl)

(ng/ml)

Clínicos

1

<0,50

3.97

1

2

0.729

0.20

1

3

<0.50

0.179

1

4

1.01

0.127

2

5

1.10

0.07

2

6

<0.50

0.251

1

7

0.877

0.048

2

8

1.57

1.18

2

9

0.939

2.11

1

10

0.929

0.106

1

11

<0.50

0.164

2

12

1.44

0.690

2

13

0.80

0.065

1

14

1.09

1.10

1

15

<0.50

0.275

1

16

0.629

0.130

1

17

0.812

<0.030

2

18

<0.50

0.289

1

19

0.896

0.23

2

20

0.827

0.727

1

21

0.627

0.370

2

22

0.57

0.4

1

23

0.685

0.063

2

24

0.584

1.53

1

25

0.50

0.34

2

26

<0.50

0.839

1

27

2.86

0.772

1

28

1.01

0.488

2

29

1.25

0.447

1

30

0.698

0.159

1

31

0.924

0.177

2

32

0.65

1.0

1

33

2.06

0.692

2

34

<0.50

0.089

1

50

35

1.28

0.063

2

36

<0.50

0.130

2

37

1.11

0.163

1

38

1.27

0.155

1

39

0.50

1.91

1

40

0.86

0.80

1

41

<0.5

0.22

1

42

1.26

0.108

1

43

0.79

0.10

1

44

1.13

0.368

1

45

1.47

0.731

1

46

2.06

0.662

1

47

0.858

5.0

1

48

1.13

0.237

2

49

1.46

0.749

1

50

0.984

0.293

1

51

<0.50

0.518

1

52

1.29

0.165

1

53

1.09

0.159

1

54

0.589

0.186

2

55

0.858

0.427

1

56

<0.50

0.20

2

57

0.803

0.254

2

58

3.09

1.05

1

59

1.21

2.15

1

60

1.03

0.248

2

61

1.04

0.069

2

62

0.667

0.265

1

63

1.03

0.3

1

64

1.01

0.802

1

65

2.68

0.513

2

66

1.01

0.041

2

67

1.21

0.089

2

68

2.69

0.605

1

69

<0.50

0.234

2

70

1.83

0.539

2

71

1.20

0.545

1

72

0.851

0.611

1

73

1.0

0.573

1

74

0.626

0.630

1

51

Signos Clínicos:

Si=

1

No=

2