Kelebihan zat besi menunjukkan akumulasi jumlah zat besi dalam tubuh.

Penyebab utama dari

kelebihan zat besi adalah keturunan hemokromatosis (HHC), gangguan genetik. Penyebab lainnya
mencakup hemolisis kronis, tranfusi kelebihan zat besi karena tranfusi darah yang berulang, serta
kelebihan suplemen zat besi.

Berikut ini beberapa gejala dan komplikasi yang dialami jika mengalami kelebihan zat besi.

Kelelahan. Akumulasi besi dalam organ internal akan mengganggu fungsi normal tubuh dan
menyebabkan kelelahan. Namun, dalam banyak kasus kelelahan tidak akan membantu
menyingkirkan kelebihan zat besi karena dianggap sebagai gejala umum.

Diabetes. Zat besi akan disimpan di pankreas dan ini akan mempengaruhi fungsi normal sel-sel
termasuk sel beta. Inilah yang menyebabkan penurunan produksi insulin yang mengakibatkan
menderita diabetes mellitus. Kerusakan pankreas yang terus-menerus akan menghasilkan
pankreatitis.

Cardiomyopathy. Besi akan terakumulasi dalam otot jantung yang menyebabkan penurunan fungsi
miokardium. Gagal jantung dan irama jantung yang abnormal pada pasien dengan kelebihan zat besi
adalah karena alasan ini.

Penyakit kuning. Gangguan fungsi hati akan mengakibatkan peningkatan tingkat bilirubin dalam
darah. Yang kita alami yaitu penyakit kuning. Tingkat bilirubin umumnya digunakan untuk
memahami keadaan perbaikan fungsi hati pasien dengan kelebihan zat besi.

Sirosis hati. Salah satu komplikasi utama yang akan terjadi karena peningkatan akumulasi besi
dalam hati adalah sirosis. Karena sirosis tidak dapat diubah, perawatan fokus pada mengurangi
komplikasi yang terkait dengannya.

Disfungsi ereksi. Akumulasi besi yang terjadi pada kelenjar hipofisis dan testis akan menghasilkan
penyusutan bertahap testis. Disfungsi ereksi juga terlihat pada pasien dengan kelebihan zat besi.
Inilah yang pada akhirnya akan menyebabkan impotensi pada pria.

Nyeri perut. Akumulasi jumlah zat besi yang meningkat berpengaruh pada organ perut.
Hepatomegali (peningkatan ukuran hati) akan menyebabkan pembesaran perut juga. Pembesaran
limpa juga menyebabkan sakit perut.

Kulit abu-abu atau perunggu. Perubahan warna kulit umum ditemukan dalam kasus kelebihan zat
besi. Kulit akan berwarna kecokelatan pada seseorang. Dalam kebanyakan kasus, kulit akan terlihat
abu-abu atau warna perunggu karena tingginya zat besi.

Radang sendi. Akumulasi besi dalam sendi akan menyebabkan radang sendi, suatu bentuk
kelainan sendi. Gejala umum radang sendi akibat kelebihan zat besi termasuk nyeri, pembengkakan,
kekakuan sendi, dan sakit terus-menerus di sekitar sendi.
 Hipotiroid. Menurunnya aktivitas kelenjar hipofisis dan tiroid, umum ditemukan pada pasien
dengan kelebihan zat besi. Ini akan menyebabkan hormon tiroid menurun dan mempengaruhi fungsi
tubuh yang terkait dengannya.

PENYAKIT-PENYAKIT AKIBAT KELEBIHAN ZAT BESI

Zat besi (iron) merupakan salah satu komponen unsur logam yang dibutuhkan oleh tubuh manusia.
Manusia memerlukan zat besi dalam jumlah yang relatif kecil atau termasuk dalam kategori
mikronutrien. Maka apa yang akan terjadi bila tubuh kita terlalu banyak menyimpan zat besi?.
Berbahayakah?. Tulisan ini akan berusaha mengulas tentang kelebihan-kelebihan zat besi yang dapat
terjadi pada tubuh manusia serta dampak yang ditimbulkannya.

Hingga saat ini telah diketahui berbagai penyakit yang berhubungan dengan kelebihan zat besi
dalam tubuh. Penyakit-penyakit kelebihan zat besi umumnya bersifat membahayakan, berkembang
secara progresif dan tak jarang pula bersifat irreversibel (tidak dapat kembali ke fungsi semula) dan
berakhir dengan adanya cedera organ. Namun demikian keracunan besi (Fe) umumnya dapat
dikurangi atau dicegah. Penyakit yang berhubungan dengan kelebihan zat besi yang paling umum
adalah HFE yang terkait dengan hemokromatosis herediter atau β-thalasemia, dan berbagai bentuk
penyakit lainnya yang kurang umum ditemukan.

METABOLISME BESI

Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar besi dalam tubuh adalah:

Enterosit duodenal (berperan mempengaruhi penyerapan besi dari saluran gastrointestinal)

Prekursor eritroid (mempengaruhi penggunaan besi oleh tubuh)

Makrofag retikuloendothelial (mempengaruhi penyimpanan dan daur ulang besi)

Hepatosit (mempengaruhi penyimpanan dan regulasi endokrin)

masing-masing komponen tersebut memainkan peranan penting dalam homeostasis

(keseimbangan) besi dalam tubuh dan berperan dalam pengaturan siklus besi.

Enterosit

Untuk menjaga homeostasis zat besi pada dasarnya tubuh hanya memerlukan sekitar 1-3 mg asupan
zat besi perharinya. Asupan zat besi tersebut berguna untuk mengimbangi/menggantikan kehilangan
zat besi akibat kehilangan yang ditimbulkan oleh sel deskuamasi. Karena tidak ada fungsi fisiologis
yang mengatur ekskresi besi, maka pengaturan besi lebih difokuskan pada penyerapannya oleh
enterosit duodenal. Setelah zat besi pada membran apikal berkurang, zat besi dibawa kedalam
transporter membran divalen 1 (DMT1). Heme besi diangkut melalui mekanisme yang tak sempurna.
Sebagian besar zat besi diambil dari sumber penyimpanannya dalam bentuk ferritin dan hilang
melalui peluruhan enterosit tua. Pengiriman besi dari enterosit ke dalam plasma terjadi melalui
transporter basolateral ferroportin.

Pengaturan pada setiap langkah (reduksi, penyerapan, penyimpanan, dan transfer) dimediasi oleh
sinyal yang mencerminkan tekanan oksigen di enterosit, kadar zat besi intraseluler, dan kebutuhan
sistemik akan zat besi. Tekanan enterosit mengatur absorpsi zat besi melalui efeknya pada faktor
hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) dan perubahan pada transkripsi DMT1 dan ferroportin. Regulasi
sistemik dari penyerapan zat besi diatur oleh hormon hepsidin. Hepsidin mengikat eksportir besi
ferroportin dan menginduksi degradasi besi, sehingga mengurangi transfer besi dari enterosit ke
dalam sirkulasi darah.

Sirkulasi Besi

Besi yang dilepaskan dari enterosit kemudian berikatan dengan situs bebas pada protein transport
besi di plasma (transferrin). Karena kapasitas pengikatan transferrin umumnya melebihi konsentrasi
besi dalam plasma, transferin mengikat besi hanya dari sumber fisiologis. Sel-sel mengatur asupan
ikatan transferrin-besi dengan mengubah ekspresi permukaan reseptor transferrin 1 (TfR1). Jika
transferrin telah sangat jenuh (normalnya, kejenuhan/saturasi transferrin adalah 30%), kelebihan zat
besi kemudian dilepaskan ke dalam sirkulasi darah dalam bentuk molekul dengan berat molekul
rendah (misal sitrat). Non–transferrinbound

iron (NTBI) atau molekul besi yang tak berikatan dengan transferrin tersebut mudah diserap oleh sel-
sel tipe tertentu termasuk hepatosit (sel-sel hati) dan kardiomiosit (sel-sel jantung). Penyerapan
NTBI yang berlebihan berkontribusi pada terjadinya cedera seluler yang termediasi oleh oksidan.
Sebuah fraksi dari NTBI adalah sebuah molekul redoks-aktif dan besi dalam plasma yang labil.
Meskipun ada metode untuk mengukur kadar NTBI dan besi plasma labil, namun tak adanya
standarisasi dan korelasi klinisnya membatasi penggunaan metode tersebut.

Prekursor Eritroid

Prekursor eritroid adalah situs utama pemanfaatan/penggunaan besi. Sel-sel mengekspresikan level
TfR1 dan memediasi masuknya transferrin-besi ke siklus endosom. Pada proses pengasaman
endosom, besi dilepaskan dan kemudian dieksport oleh DMT1.

Makrofag Retikuloendothelial

Sel-sel retikuloendothelial berfungsi pada penyimpanan besi melalui pengaturan hepsidin. Pada
kondisi keseimbangan, sel-sel ini melepaskan sekitar 25 mg zat besi perhari. Karena tempat
peredaran transferrin-besi hanya mensirkulasikan kurang dari 3 mg besi, maka sel
retikuloendothelial merupakan kompartemen yang paling dinamis bagi besi-besi tersebut. Sel-sel ini
mengalami pembalikan sekitar 10 kali perhari.
Setelah dibebaskan dari heme besi dapat disimpan sebagai ferritin atau dieksport ke dalam sistem
sirkulasi. Ferritin adalah protein kompleks untuk penyimpanan besi yang terdiri dari 24 monomer
ferritin yang terdiri dari rantai dengan molekul berat dan ringan.

Hepatosit

Hepatosit menyerupai retikuloendothelial yang merupakan tempat penyimpanan besi dalam bentuk
ferritin. NTBI kemungkinan menjadi kontributor utama penyimpanan besi dalam hepatosit dimana
tranferrin mengalami kejenuhan tinggi. Lebih penting dalam pengaturan kadar besi ini adalah bahwa
hepatosit merupakan pengatur dalam hal produksi hepsidin. Hepsidin berperan sebagai hormon
hipoforremia. Sebagai konsekuensinya besi akan tertahan didalam eritrosit duodenum dan
penyerapannya akan terhambat; retensi besi didalam makrofag retikuloendothelial akan
menurunkan omset kerjanya. Produksi hepsidin hepatoseluler merupakan sinyal yang merefleksikan
inflamasi (peradangan), status besi, aktivitas eritopoeitik dan tegangan oksigen.

Inflamasi. Hepsidin adalah sebuah protein fase akut tipe II yang memediasi hipoforemia terkait
infeksi dan peradangan. Protein ini awalnya diidentifikasi sebagai peptida antimikroba dengan
struktur mirip defensin. Namun aktivitas antimikroba dari hepsidin itu memerlukan konsentrasi yang
jauh lebih tinggi dari nilai yang dapat ditemukan pada sirkulasi. Sifat hipoforemik hepsidin hadir
dalam proses adaptasi terhadap evolusi mikroorganisme, karena hepsidin menurunkan ketersediaan
besi dalam sirkulasi terhadap bakteri yang menyerang. Sinyal inflamasi meningkatkan ekspresi
hepsidin yang sebagian besar dimediasi oleh interleukin-6.

Status besi. Status besi mengatur ekspresi hepsidin melalui 2 mekanisme yaitu penyimpanan besi
dihati dan level besi dalam sirkulasi darah. Penyimpanan besi dihati mempengaruhi ekspresi hepatik
dari molekul signaling ekstraseluler.

Aktivitas enteropoeitik. Ekspresi hepsidin akan menurun secara nyata ketika terjadi peningkatan
enteropoeisis seperti proses pengeluaran darah (perdarahan), hemolisis dan pemberian
enteropoeitin. Sinyal dapat dimediasi oleh pelepasan molekul melalui prekursor eritroid.

Tekanan oksigen. Dalam kondisi hipoksia, faktor transkripsi HIF mengatur ekspresi membran
protease matriptase-2 yang memotong hemojuvelin dari permukaan hepatoseluler dan melemahkan
sinyal hepsidin.

PENYAKIT-PENYAKIT KELEBIHAN BESI

Gangguan/penyakit yang berhubungan dengan kelebihan besi diklasifikasikan berdasarkan

patofisiologi yang mendasari cacat/defek pada sumbu hepsidin-ferroportin, pematangan eritroid
atau transport besi.

Gangguan Sumbu hepsidin-ferroportin

Gangguan bentuk ini merupakan bentuk primer kelebihan zat besi yang merupakan subtipe
hemokromatosis herediter. Dari 6 bentuk gangguan dalam kelompok ini, 5 diantaranya merupakan
fenotif hemokromatosis herediter klasik (peningkatan saturasi transferrin, peningkatan ferritin
serum, hematokrit normal dan kelebihan zat besi pada jaringan). Patofisiologi dari kelima gangguan
tersebut adalah sama yaitu ketidakmampuan memediasi pengaturan penurunan ferroportin.
Gangguan paling umum pada sumbu hepsidin-ferroportin adalah hemokromatosis herediter terkait
dengan HFE. Sekitar 10% populasi kelompok ini mengalami mutasi pada C282Y HFE. Walaupun
penetrasi homozigositas biokimia untuk mutasi ini cukup besar (36-76%), penetrasi penyakit jauh
lebih rendah yaitu sekitar 2-38% pada laki-laki dan 1-10% pada wanita. Faktor polimorfisme atau
lingkungan atau gabungan kedua faktor tersebut merupakan faktor resiko yang sangat
mempengaruhi penyakit ini. Umumnya pasien dengan penyakit hemokromatosis herediter terkait
HFE ini tidak dapat bertahan hidup hingga usia pertengahan atau tidak sampai masa menopause
pada wanita.

Kelima bentuk hemokromatosis herediter dengan fenotif klasik disebabkan oleh mutasi dalam
ferroportin yang mengganggu regulasi hepsidin, hal ini menyebabkan kelebihan kadar ferroportin
yang memediasi eksport zat besi.

Gangguan Maturasi/Pematangan Eritroid

Gangguan besi pada kelompok ini dapat berupa kelebihan zat besi sekunder yang disebut sebagai
anemia kelebihan besi. Gangguan atau penyakit ini ditandai dengan:

inefektivitas eritropoeisis, apoptosis pada prekursor eritroid tertentu kegagalan pematangan eritroid
ekspansi sekunder eritropoeisis Pengaturan hepsidin berhubungan dengan sinyal molekul yang
berhubungan dengan terjadinya anemia atau hipoksia. Pengaturan penurunan hepsidin terus
berlanjut meski tubuh telah kelebihan beban zat besi. Transfusi eritrosit berkontribusi nyata pada
penumpukan beban besi pada penderita penyakit ini. Yang termasuk dalam kelompok gangguan ini
adalah:

Thalasemia. Diseluruh dunia terdapat sekitar 15 juta orang yang divonis menderita alfa-thalasemia
atau beta-thalasemia. Kelebihan besi merupakan penyebab utama parahnya penyakit, baik pada
pasien yang menerima transfusi reguler maupun tidak. Saat ini thalasemia diterapi dengan terapi
khelasi, transferin eksogen, hepsidin eksogen atau agonis hepsidin yang mungkin akan efektif dimasa
depan.

Anemia Sideroblastik Bawaan. Anemia sideroblastik adalah gangguan heterogen sintesis heme
primer (baik bawaan maupun keturunan) ataupun sekunder. Gangguan ini dapat berupa sindromik
atau nonsindromik. Bentuk bawaan disebabkan oleh mutasi gen yang diperlukan untuk produksi
prekursor heme. Besi seharusnya dimasukkan kedalam cincin akhir protoporpirin IX yang
terakumulasi dalam mitokondria, memproduksi karakter cincin sideroblastik. Sebagian bentuk
bawaan tersebut dapat diobati (misalnya dengan piridoksin). Kelebihan zat besi ini dapat diterapi
dengan phebotomy (bila memungkinkan) atau khelasi atau keduanya.

Anemia Diseritropoeitik Bawaan. Anemia kelompok ini merupakan sekelompok gangguan yang
beragam yang mengakibatkan cacat pada produksi eritrosit dan sering disertai hemolisis ringan.
Anemia ini dikarakteristik sebagai anemia makrositik atau normositik dengan jumlah retikulosit yang
rendah sejak kelahirannya. Diagnosis ini dapat ditentukan dengan dasar karakteristik morfologi
eritoblast. Transfusi dapat menjadi terapi dalam gangguan ini yang dibarengi dengan khelasi untuk
penanganan kelebihan besi yang ditimbulkannya.
 Sindrom Myelodiplastik dan Anemia Aplastik. Kelainan ini merupakan kelainanan bawaan atau
dapatan yang ditandai oleh hematopoeisis yang tidak efektif dan sitopenias perifer yang
berhubungan dengan kelebihan zat besi, terutama bila diperburuk dengan kondisi transfusi eritrosit
ganda.

Gangguan Transportasi Besi

Patofisiologi umum penyakit ini adalah adanya insufisiensi pengiriman zat besi yang tidak mencukupi
untuk pembentukan heme, meskipun telah terjadi penimbunan besi. Dan sebagai konsekuensinya
adalah terjadinya anemia atau penurunan level hepsidin meskipun telah terjadi penimbunan besi.
Hipotransferrinemia adalah sebuah kondisi langka dimana terjadi penurunan konsentrasi transferrin.

Hemokromatosis Neonatus

Hemokromatosis neonatus adalah kondisi kelebihan zat besi sistemik yang parah yang berhubungan
dengan bayi baru lahir yang mengalami kegagalan hati. Hemokromatosis ini sangat berbeda dengan
bentuk hemokromatosis lainnya, dalam hal ini kondisi primernya adalah karena adanya cedera
hepatoseluler, dan kelebihan zat besi sebagai dampak sekundernya. Kendati demikian kelebihan zat
besi lebih lanjut turut berperan pada kerusakan hati lebih lanjut.

Lokalisasi Kelebihan Zat Besi

Lokalisasi kelebihan zat besi dapat mengakibatkan:

Neurodegenerasi dengan akumulasi besi pada otak. Neurodegenerasi dengan akumulasi zat besi
pada otak atau neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) umumnya terjadi akumulasi
besi pada ganglia basal yang mengakibatkan terjadi gangguan progresif gerakan ekstrapiramidal.
Mutasi pada pantothenate kinase–associated neurodegeneration gene (PANK2) bertanggung jawab
pada sebagian besar kasus ini.

Ataksia Friedreich's. Mutasi pada frataxin bertanggung jawab pada terjadinya kondisi ini.
Manivestasi pada jantung dan neurologis pada kasus ini disebabkan adanya cedera mitokondria yang
dimediasi besi.

Cedera Seluler yang Dimediasi oleh Besi

Kelebihan zat besi dapat melukai sel terutama dengan mengkatalisis produksi spesies oksigen reaktif
secara berlebihan yang melebihi kapasitas sistem antioksidan seluler. Spesies oksigen tersebut
menyebakan peroksidasi lemak, oksidasi asam amino, fragmentasi protein dan kerusakan DNA.
Terapi phebotomy dapat membantu menghilangkan besi dari dalam tubuh. Selain itu terapi khelasi
juga bermanfaat dalam hal ini. Pemberian vitamin C harus dihindari pada pasien dengan kelebihan
zat besi karena dapat meningkatkan produski spesies oksigen rekatif sehingga semakin
memperburuk kerusakan seluler.