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ar
CAPITULO 45

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos ft-lactámicos

Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.

Los antibióticos jJ-lactámicos son productos útiles que se recetan frecuentemente y compar­

r
ten Una estructura y un mecanismo de acción comunes, es decir, la inhibición de la síntesis

.a
de la pared de peptidoglucano de la bacteria. Entre las clases importantes de estos produc­
tos están las penicilinas G y V que son muy activas contra cocos grampositivos sensibles;

om
penicilinas resistentes a penicilinasa como la nafcilina que tienen efectos contra Staphylo­
coccus aureus productores de penicilinasa; ampicilina y otros medicamentos con un espec­
tro más amplio contra microorganismos gramnegalivos, y penicilinas de espectro "extendi­

s.c
do" como ticarcilina y piperacilina que paseen acción contra Pseudomonas aeruginosa
Las cefalosporinas se clasifican por "generaciones "; la primera incluyó compuestos con
ico
actividad contra gérmenes grampositivos, pero moderada contra gramnegativos; la segun­
da comprendió productos con actividad un poco mayor contra microorganismos gramnega­
tivos y algunos medicamentos con efectos contra anaerobios; la tercera tiene compuestos
ed

con menor actividad contra microorganismos grampositivos, pero posee acción mucho más
intensa contra Enterobacteriaceae, y Un subgrupo activo contra Pseudomonas aeruginosa;
sm

la cuarta generación tiene entre sus miembros productos con un espectro semejante al de la
tercera, pero una mayor estabilidad a la hidrólisis por jJ-lactamasas.
Los inhibidores de jJ-lactamasa como el clavulanato se utilizan para ampliar el espectro
te

de las penicilinas contra microorganismos productores de dicha enzima. Los carbapenems

un

poseen el espectro antimicrobiano más amplio entre todos estos antibióticos, en tanto que
lo s monobactams tienen un espectro contra gérmenes gramnegativos que se asemeja al de
los aminoglucósidos.
ap

La resistencia bacteriana contra los jJ-lactámicos sigue en aumento con un ritmo impre­
sionante. Entre los mecanismos de resistencia están no solamente la producción de jJ­
w.

lactamasa, sino alteraciones en las proteínas que se ligan a penicilina, y disminución d e la

penetración activa del antibiótico a la célula, así como de la salida activa de la misma.
ww

PENICILINAS miento y obtención de la penicilina (F1eming, 1946; Florey, 1946,

Las penicilinas constituyen uno de los grupos de antibióti­
cos de mayor importancia. Desde que fue posible contar
con la primera penicilina, han surgido otros antimicrobia­
nos, pero sigue siendo uno de los antibióticos más impor­
tantes y de mayor uso, y se siguen sintetizando derivados
nuevos del núcleo penicilínico básico. Muchos de ellos tie­
nen ventajas peculiares y, por tal razón, los miembros de
este grupo constituyen los fármacos más indicados contra
un gran número de enfermedades infecciosas. • terapéutico sistémico en una investigación concertada por un
Historia. Los científicos que participaron en esta brillante in·
vestigación han dejado testimonio de la historia del descubri-
1949; Abraham, 1949; ehain, 1954). En 1928, mientras estudia­
ba una variante de estafilococos en el laboratorio del Hospital
SI. Mary en Londres, Alexander Fleming observó que un moho
que contamínaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacte­
rias que estaban junto a él. El caldo en que crecia el moho mos­
traba inhibición extraordinaria de muchos microorganismos. El
moho en cuestión pertenecía al género Penicillium, razón por la
cual Fleming dio el nombre de penicilina a la sustancia antibac­
teriana.
Diez años después, la penicilina fue obtenida como compuesto
grupo de investigadores de la Universidad de Oxford, encabeza­
dos por florey, ehain y Abraham. En mayo de 1940, se contaba
ya con el material en bruto, y éste produjo efectos terapéuticos
1142 Sección Digitalizado
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microbianas
impresionantes cuando se administró por vía parenteral a rato­
nes con infecciones estreptocócicas experimentales. A pesar de
enonnes obstáculos en su producción en el laboratorio, hacia
1941 se había acumulado suficiente penicilina para realizar es­
tudios terapéuticos en varios pacientes extraordinariamente gra­
ves por infecciones estafilocócicas y estreptocócicas resistentes
a todos los demás tratamientos. En esta fase, la penicilina amor­
fa, "en bruto", tenía una pureza de 10% solamente, y se necesi­
taban casi 100 L del caldo en que había proliferado el moho para
obtener suficiente antibiótico para tratar a un paciente durante
24 h. Herrell (1945) señala que en realidad el grupo Oxford uti­
lizaba las silletas y orinales para obtener cultivos en que prolife­
raba P nolalum. El caso I en el informe de 1941 de la Universi­
dad de Oxford fue el de un policía que sufría una infección mixta
grave por estafilococos y estreptococos. El sujeto recibió pe­
nicilina que se había recuperado de la orina de otros pacientes
a quienes se había administrado. Algún profesor de Oxford,
con cierto sentido del humor, señaló que la penicilina era una
sustancia extraordinaria que proliferaba en los orinales y silletas,
y que se purificaba al pasarla por toda la fuerza policiaca de
Oxford.
En Estados Unidos, pronto se inició un programa vasto de
investigación. En 1942, se pudo contar con 1 22 millones de uni­
dades de penicilina y los primeros estudios en seres humanos se
realizaron en la Universidad de Yale y la Clínica Mayo con re­
sultados extraordinarios. En la primavera de 1943, 200 pacien­
tes la habían recibido. Los resultados fueron tan impresionantes
ed
que el jefe de los servicios de salud del ejército estadounidense
autorizó un ensayo del antibiótico en un hospital militar. Poco
después, todos los servicios médicos del ejército estadouniden­
sm
se adoptaron el antibiótico.
El método de fermentación profunda, para la bios;ntesis de la
penicilina, constituyó un progreso importantísimo en su produc­
te
ción a gran escala. Al principio, todo lo que se producía en un
mes eran unos cuantos cientos de millones de unidades; hacia
un
1950, la cantidad fabricada aumentó a más de 200 trillones de
unidades (casi 1 50 toneladas). Cien mil unidades de la primera
ap
penicilina en el mercado costó varios dólares, pero en la actua-
w.
ww
�
R-C-NH-CH-CH
/S,-/CH3
C
2 t I B I A I 'cH3
O=C-N-CH-COOH
1t Penicilinas
I
Penicilinasa
Amidasa
o /S'- / CH3
11
R-CH + NH2-CH-CH C
I I I "CH3
O=C-N-CH-COOH
R + ácido 6-aminopenicilánico
Fig. 45-1. Estructura de las penicilinas y los productos de su hidrólisis enzimática.
lidad la misma dosis cuesta sólo unos cuantos centavos de
dólar.
Propiedades q uím i cas. La estructura básica de las penicili­
nas, corno se señala en la figura45- I , incluye un anillo tiazolidina
(A) unido a otro anillo p-Iactámico (B) que está unido a una
cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento
estructural fundamental de actividad biológica; la transforma­
ción metabólica o la alteración química de esta parte de la molé­
cula hace que se pierda toda acción bacteriana importante. La
cadena lateral (cuadro 45- 1 ) es la que rige muchas de las carac­
terísticas antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular
de penicilina. Se han producido penicilinas naturales con base
en la composición química del medio de fermentación utilizado
para el cultivo de Penici//ium. La penicilina G (penicilina bencí­
líca) es la que presenta mayor actividad antimicrobiana de todas
r
ellas y es la única penicilina natural que se utiliza en clínica.
.a
om
Penicilinas semisintéticas. El descubrimiento de que el ácido
6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chryso­
genum, de los que se eliminaban los precursores de cadena late­
s.c
rales, permitió obtener penicilina semisintética. Pueden agregarse
cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compues­
tos resultantes, a enzimas inactivadoras (fi-Iactamasas) y que
ico
cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmaco­
lógicas del producto. El ácido 6-aminopenicilánico actualmente
se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P.
chrysogenum (fig. 45- 1); dicha enzima rompe la unión peptídica
que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilá­
nico.
Escala cuantitativa de penicilina (unidades). La unidad in­
ternacional de penicilina es la actividad específica de este anti­
biótico contenida en 0.61Jg de la sal sódica cristalina de penici­
lina G. En consecuencia, I mg de penicilina G sódica pura tiene
I 667 U; 1 .0 mg de penicilina G potásica pura posee I 595 U.
Las dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisinté­
ticas se expresan en peso.
1.Sitio deacci¡)ndela pimícilínasa
2.. Sitio de a cci¡) n ·de la
A. Anillo de ¡¡nondina
amiqasa
B; Ai\\ nop·f�9támico .
1
o /S,- /CH3
11
R-C-NH-CH-CH C
'-
I I I CH3
O=C N-CH-COOH
1 1
OH H
Acidos peniciloicos
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Ca pítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefa/osporinas
Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas. Los
antibióticos f3-lactámicos destruyen bacterias sensibles. Aún no
son completos los conocimientos sobre el mecanismo de dicha
acción, pero ir,¡numerables investigadores han aportado datos que
permiten conocer el fenómeno básico (Tomasz, 1986).
Las paredes de las bacterias son esenciales para su prolifera­
ción y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componen­
te heteropolimérico de la pared bacteriana que da a ella su esta­
bilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de
entramado, con innumerables "entrecruzamientos" (fig. 45-2).
En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 1 00
moléculas de espesor pero en las bacterias gramnegativas sólo
es de una a dos moléculas (fig. 45-3). El peptidoglucano posee
cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazú­
cares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámi­
co) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas.
La biosíntesís del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas
bacterianas y puede considerarse en tres etapas. La primera, que
es la formación de un precursor, ocurre en el citoplasma. El pro­
ducto, que es un uridindifosfato (UDP)-acetilmuramil-pentapép­
tido fue llamado "nucleótido de Park", en honor a su descubri­
dor (Park y Stromínger, 1 957) y se acumula en las células cuando
se inhiben las etapas ulteriores de la síntesis. La última reacción
en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido,
la o-alanil-o-alanina. La sintesis del dipéptido entrafia racemi­
zación previa de L-alanina y condensación catalizada por la D­
alanil-D-alanina sintetasa. La D-cicloserina es un análogo estruc­
tural de la o-alanína y actúa como un inhibidor competitivo de la
racemasa y sintetasa (cap. 48).
sm
En las reacciones de la segunda fase, se unen UDP-acetilmu­
ramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación
de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo.
te
La tercera etapa, que es la final, incluye la terminación de los
enlaces cruzados (entramado); ello se logra por una reacción de
un
ap
Polímero
w.
glucopéptido
Polímero
1 La interferencia en el ensamblado del peptidoglucano en medio
glucopéptido Mur NAc
ww
1 de la actividad constante de la autolisina podría culminar en li­
Mur NAc
•••••
®-........ -
�
®_L.'�n8
O,o<glutan;l8t,,:-: ':,,
O D.alanina Tran.peptida.a
. . .:
• Olio'" •. . . ....
.'��,..;,.;
Polímero Polfmero .:':o.:a1aruna
_ ,
glucopéptido glucopéptido :MUfI- NAc ::""
l l N.....II-
Mur NAc Mur NAc áCido- muréinieo
Fig. 45-2. Reacción de transpeptidasa en Staphylococcus aureus, que
es inhibida por penicilinas y cefalosporinas.
1143
transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia trans­
peptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina
terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del
pentapéptido (o-alanina) y libera al quinto residuo (también 0-
alanina) (fig. 45-2). Es precisamente esta última etapa de la sinte­
sis del peptidoglucano, la que inhibe los antibióticosp-lactámícos
y los glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo di­
ferente del que usan los p-Iactámicos; cap. 46). Los modelos
estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es
muy semejante a la de la o-alanil-o-alanina (Waxman y col., 1980;
Kelley y col., 1982). La transpeptidasa probablemente es acilada
por la penicilina, es decir, al parecer se forma la enzima peniciloil,
con rotura de la ligadura--CO-N- del anillo p-Iactámico.
Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa,
que se describió en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos
similares para las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en
r
.a
forma global, han sido llamados proteínas ligadoras de penicili­
na (PBP; Spratt, 1980). Todas las bacterias poseen varias unida­
om
des de este tipo; por ejemplo, Staphylococcus aureus tiene cua­
tro PBP, en tanto que Escherichia coli posee como mínimo siete.
Las PBP varían en su afinidad por diferentes antibióticos
s.c
'p-Iactámicos aunque al final las interacciones se toman cova­
lentes. El mayor peso molecular de PBP de E. coli (PBP 1 a y 1 b)
incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de pep­
ico
tidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las que
son necesarias para conservar la forma bacilar del microorga­
nismo y para la formación de tabiques en la fase de división. La
ed
inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos
y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las activida­
des de otras PBP puede generar lisis más tardia (PBP 2) o la
producción de formas filamentosas largas del microorganismo
(PBP 3).
La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposi­
ción a los antibióticos p-Iactámicos en definitiva depende de la
actividad de las enzimas autolíticas de la pared bacteriana que
son las autolisinas o las mureína hidrolasas. La intervención
natural de estas enzimas no se conoce en detalle pero actúan en
circunstancias normales en procesos que intervienen en la divi­
sión celular. Tampoco hay datos claros de la relación entre la
inhibición de la actividad PBP y la activación de las autolisinas.
sis celular, pero el mecanismo al parecer es más complejo. Al­
gunos datos sugieren que la exposición de la bacteria a los anti­
bióticos p-Iactámicos hace que se pierda un inhibidor de las
autolisinas; se ha seHalado que las bacterias en cuestión son "to­
lerantes a la penicilina" y se han aislado especies de estafiloco­
cos y estreptococos con tales características, en individuos con
_ infecciones persistentes (Tomasz y Holtje, 1977; Tomasz, 1 979).
Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y
':.:'
cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) con­
tienen las proteínas ligadoras de penicilina, pero los anti­
bióticos ¡J-Iactámicos no destruyen o ni siquiera inhiben a
todas las bacterias, y operan algunos mecanismos de re­
sistencia de los gérmenes patógenos a tales medicamen­
tos. El microorganismo puede indicar resistencia intrínse­
ca por diferencias estructurales en las PBP que son los
objetivos o "blancos" de tales fármacos. Aún más, es posi-
1144 Digitalizado
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microbianas

Gram positivos Gramnegativos

Proteína
específica ------,
2- ft-Iactamasa

}
de canal
Acido ---, "
teicoico 41

�:� � �{ =Si§.
Membrana
externa

glúcanos = ba��;�i�na
Lipoproteína -f--.....
Espacio
Capa de�r•••••• periplásmico
péptido-
glúcanos
ft-Iactamasa

} �:;n.!'�:;:{

r
.a
om
Proteína ligadora de penicilina (PBP) Fosfolípido

Fig. 45-3. Comparación de la estructura y composición de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos. (Con autorización de
Tortora y col. 1989.)

s.c
ble que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo
mencionado por la generación de PBP de alto peso mole­
ico
polímero peptidoglucano está muy cerca de la superficie
del germen patógeno (fig. 45-3), Y solamente macromo­
cular, con menor afinidad por el antibiótico. Los antibióti­ léculas superficiales (cápsulas) quedan por fuera del pep­
ed
cos ¡J-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bac­ tidoglucano. Las moléculas pequeñas de un antibiótico
teria, razón por la que debe disminuir la afinidad de varias ¡J-lactámico penetran fácilmente en la capa externa de la
PBP por dichos antimicrobianos para que el microorga­ membrana citoplásmica y las PBP, sitio en que ocurren las
m

nismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor etapas finales de la síntesis del peptidoglucano. La situa­
es

afinidad por tales antibióticos se adquieren por recombi­ ción es diferente en el caso de las bacterias gramnegati-
nación homóloga entre los genes de PBP en diferentes es­
t

pecies bacterianas. Cuatro de las cinco PBP de alto peso

un

molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resis­

1000
500 1500 2000 2300 Pares
tentes a penicilina muestran menor afinidad por los anti­ I I I I I de bases
oC: Dominio de la transpeptidasa �
ap

bióticos ¡J-lactámicos, como consecuencia de recombina­ I

SSXN
ción homóloga entre las cepas o especies (fig. 45-4). A :-------=c::=-=
p B p d':::-B-"'--- --... ·679 Aminoácidos
diferencia de ello, las cepas con gran resistencia a las ce­
w.

Checoslovaquia (19S7) �fuillissilli»¡¡j¡&[:=::lits!C===::::J

falosporinas de tercera generación contienen alteraciones
sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado
Africa del Sur (1978) I §sw:ssi I§i i&s§§S§§sssss»
ww

Estados Unidos (1983) IC:::===::JI>\W�C=:=JE¡¡¡¡"¡¡¡:¡ssillil$

que las demás PBP tienen muy poca afinidad inherente
Papua Nueva Guinea (1972) el ¡¡¡:¡
»�§= ::::
ks
¡¡ ::¡¡ ssil
¡:¡ ss¡¡j¡li ss�SS§
por los fármacos de esa generación. La resistencia de Strep­
España (1984) le JiiiiiC:::==::::J
tococcus sanguis a la penicilina surgió como consecuen­
Kenia (1992) IC:::==::::le¡¡¡¡u�w¡¡aaC:::=:::�=:::J
cia de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de
Papua Nueva Guinea (1970) le ::¡¡
k¡¡¡¡
?l�tt2�uiili& ??�"'
¡¡¡¡ �eflju ¡¡¡¡"�"fl.a
'
M
Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus resis­ 14%
tente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adi­ c::::J = Streptococcus pneumoniae Iiiii ¿Streptococcus?
=

cional de alto peso molecular (a través de un transposón 21% 20%

� = ¿Streptococcus? � = Streptococcus mitis

de un microorganismo desconocido) con una bajísima afi­

nidad por todos los antibióticos ¡J-lactámicos. También se
encuentra el gen que codifica esta PBP nueva en la resis­
tencia de los estafilococos coagulasa negativos a la peni­
cilina, y es la que explica tal situación (Spratt, 1994).
Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos
¡J-Iactámicos son causados por la incapacidad del compues­
to para penetrar en su sitio de acción (Jaffe y col., 1982;
Kobayashi y col., 1982). En bacterias grampositivas, el
Fig. 45-4. Mosaico de genes de proteínas Iigadoras de penicilina (PBP)
2B en neumococos resistentes a la penicilina.
El esquema incluye las regiones divergentes en los genes P8P 28 de
siete neumococos resistentes obtenidos de diferentes países. Las re­
giones fueron introducidas de tres fuentes como mínimo y, de ellas,
una al parecer es Streptococcus mitis. Se incluye la divergencia de la
secuencia en porcentaje aproximado de las regiones divergentes a
partir de los genes P8P 28 de neumococos sensibles (con autoriza­
ción de Spratt, 1994).
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas,
vas. Su estructura superficial es más compleja y la mem­
brana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las
bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana
externa, lipopolisacáridos y la cápsula (fig. 45-3). La mem­
brana externa actúa como una barrera impenetrable para
algunos antibióticos (Nakae, 1 986). No obstante, algunos
antibióticos hidrófilos de pequeño peso molecular difun­
den por los conductos o canales acuosos en la membrana
externa, formados por proteínas llamadas porinas. Las
penicilinas de más amplio espectro, como ampicilina y
amoxicilina, y muchas de las cefalosporinas difunden a
través de los poros en la membrana externa de E. coli, con
rapidez mucho mayor que la penicilina G. El número y
tamaño de los poros de la membrana externa son variables
en diferentes bacterias gramnegativas. Un ejemplo extre­
mo sería Pseudomonas aeruginosa con una resistencia in­
trínseca a muy diversos antibióticos porque no posee las
clásicas porinas de alta permeabilidad (Nikaido, 1 994).
Las bacterias por medio de enzimas pueden destruir los
antibióticos,8-lactárnicos. Si bien puede haber amidohidro­
lasas, ellas son relativamente inactivas y no protegen a las
bacterias. Sin embargo, las ,8-lactamasas son capaces de
ico
inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden
aparecer en grandes cantidades (figs. 45-1 y 45-3). Micro­
organismos diferentes elaboran diversas ,8-lactamasas aun­
ed
que muchas bacterias producen sólo una forma letal de
enzima. Las especificidades de sustrato, propias de algu­
sm
nas de estas enzimas, son relativamente "estrechas" y a
menudo se describen como penicilinasas o cefalosporinasas.
Otras enzimas de "amplio espectro" muestran menor dis­
te
criminación y pueden hidrolizar diversos antibióticos ,8-
lactámicos. Las penicilinas y las cefalosporinas individua­
un
les varían en su sensibilidad a las enzimas mencionadas.
En términos generales, las bacterias grampositivas ge­
ap
neran una gran cantidad de ,8-lactamasa secretada en for­
ma extracelular (fig. 45-3). Gran parte de estas enzimas
w.
son penicilinasas. La información para la penicilinasa es­
tafilocócica está codificada en un plásmido y éste puede
ww
ser transferido por bacteriófagos a otras bacterias. La en­
zima es inducible por sustratos y 1 % del peso seco de la
bacteria puede ser penicilinasa. En bacterias gramnegati­
vas, las ,8-lactamasas aparecen en cantidades relativamen­
te pequeñas pero están situadas en el espacio periplásmico
entre las membranas interna y externa de la bacteria (fig.
45-3). Las enzimas de la síntesis parietal se encuentran en
la superficie externa de la membrana interna, razón por la
que estas ,8-lactamasas se hallan situadas estratégicamen­
te para brindar protección máxima del microorganismo.
Las ,8-lactamasas de bacterias gramnegativas son codifi­
cadas en los cromosomas por plásmidos y pueden ser de
tipo constitutivo o inducibles. Los plásmidos son transfe­
ridos entre una y otra bacterias por conjugación; las enzi­
mas en cuestión hidrolizan a las penicilinas, cefalospori­
nas o a ambos fármacos (Davies, 1 994). Sin embargo, existe
una relación inconstante entre la sensibilidad de un anti-
cefalosporinas 1 145
biótico a la inactivación por ,8-lactamasa y la capacidad
del fármaco para destruir al microorganismo. Por ejem­
plo, penicilinas que son hidrolizadas por la ,8-lactamasa
(p. ej., la carbenicilina) pueden destruir algunas cepas de
microbios gramnegativos productores de la enzima men­
cionada.
Otros factores que influyen en la actividad de los antibióti­
cos p-Iactámicos. El número de bacterias (población bacte­
riana) y la duración de la infección influyen en la actividad de
los antibióticos p-Iactámicos. Los fármacos pueden tener una
potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba
contra números pequeftos de bacterias, que cuando se les prueba
contra una cifra importante en un cultivo denso. Muchos facto­
res intervienen en dicha situación y entre ellos están la concen­
r
tración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en
.a
una gran población de ellos; la cantidad de p-laClamasa produci­
da y la fase de crecimiento del cultivo. No se sabe la importan­
om
cia clínica que tiene este efecto del inóculo. La intensidad y du­
ración de la penicilinoterapia necesaria para yugular o curar
infecciones experimentales en animales aumenta con la dura­
s.c
ción de la infección. La razón primaria es que las bacterias ya no
se multiplican con tanta rapidez como lo hicieron en la infec­
ción incipiente. Los antibióticos de esta categoria muestran ma­
yor actividad contra bacterias en la fase logaritmica de prolife­
ración y tienen poco efecto en los gérmenes patógenos en la rase
estacionaria; momento en que no se necesita sintetizar compo­
nentes de la pared bacteriana.
La presencia de proteinas y otros constituyentes de pus, el pH
bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado
apreciable l a capacidad de los antibióticos p-Iactámicos para
destruir bacterias. Aun asi, los gérmenes patógenos que sobrevi­
ven en el interior de células viables del huésped quedan protegi­
dos de l a acción de los antibióticos mencionados.
Clasificación de las penicilinas y resumen
de sus propiedades fa rm acol ógi ca s
Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de acti­
vidad antimicrobiana (cuadro 45-1; Chambers y Neu,
1995).
1. La penicilina G y su congénere cercano, penicilina V,
son fuertemente activas contra cepas sensibles de co­
cos grampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente
por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos
son ineficaces contra casi todas las cepas de Staphylo­
coccus aureus.
2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina,
na/ciUna, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) ge­
neran efectos antimicrobianos menos potentes contra
microorganismo sensibles a penicilina G, pero son efi­
caces contraStaphylococcus aureus productor de peni­
cilinasa.
3. Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más
comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad
 Digitalizado
Cuadro 45-1. Estructuras para
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y propiedades principales de diversas penicilinas

Propiedades principales

Absorción después de Resistencia a Espectro

Cadena lateral* Nombre genérico la administración oral la penicilinasa antimicrobiano útil

o-CH,- Penicilina G Variable (pequeña) No Especies de Streptococcus,

Neisseria meningitidis,
muchos anaerobios, espiro-
quetas, otros

Q-OCH,- Penicilina V Satisfactoria No

H'
� Meticilina Pequeña (no se administra Si

OCH,

r
por vía oral)

.a
om
Oxacilina
(R, R,
�C-C-
� � H)
Cloxacilina

R2 N'O"""C'CH,
s.c
1I 11 (R, CI; R,
� � H) Satisfactoria Si Staphylococcus aureus

Dicloxacilina
(R, � R, � CI) ico

SOC2H�
ed

Nafcilina Variable Si
sm
te

Ampicilinat Satisfactoria No Listeria monocytogenes,

,-Q-?H- (R H) Proteus mirabilis, t

NH,
�
un

Escherichia coli¡

Amoxicilina Excelente
ap

(R � OH)
w.

Pequeña (no se administra

H-
Carbenicilina

o-?COOR (R H)
� por vía oral)
ww

Carbenicilina indanil Satisfactoria No Todos los microorganismos

(R � 5-indanol) anteriores y además espe-
cies de Pseudomonas y de

UCH-
Enterobacter y Proteus
(indol positivas)
booH Ticarcilina Pequeña (no se administra No
S por vía oral

H-
o-TNHCO
NI O Mezlocilina Pequeña (no se administra No Especies dc Pseudomonas y

eJ "-
por vía oral Enterobacter, y JIluchas
cepas de Klebsiella
SO�CH,\

* Equivale a la R de la figura 45· l.

t Hay dos congéneres de ampicilina; véase texto.
t Cerca de 30% de las cepas puede ser resistente a ampicilina.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas.
Cuadro 45-1. Estructuras quimicas y propiedades principales de diversas penicilinas (Continuación)
Absorción después de
.
Cadena lateral* Nombre genérico la administració n oral
o-rNHH-CI
O
(X O °
Piperacilina Pequefla (no se administra
por vía oral
I N
C�H.�
antimicrobiana se ha "extendido" para abarcar mi­
croorganismos gramnegativos como Haemophilus in­
fluenzae. E. coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de
esta categoría y otros más que se señalan adelante son
hidrolizados fácilmente por p-Iactamasas de "amplio
espectro" que han surgido con frecuencia cada vez ma­
ico
yor en cepas clínicas de estas bacterias gramnegati­
vas.
ed
4. La actividad antimicrobiana de carbenicilina. su éster
indanil (carbenicilina indanil) y ticarcilina se ha ex­
sm
tendido para abarcar Pseudomonas. Enterobacter y es­
pecies de Proteus.
5. Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlo­
te
cilina y piperacilina que poseen actividad antimicro­
biana útil contra Pseudomonas. Klebsiella y algunos
un
otros microorganismos gramnegativos.
ap
Las propiedades farmacológicas de los productos indi­
viduales se exponen en detalle en los párrafos siguientes,
w.
pero conviene hacer algunas generalizaciones. Después de
la ingestión de las penicilinas, éstas se absorben y se dis­
ww
tribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan rá­
pido, en tejidos y en secreciones como líquido sinovial,
pleural y pericárdico y bilis, concentraciones terapéuticas.
Sin embargo, sólo cifras pequeñas se detectan en secre­
ciones prostáticas, tejido encefálico y líquido intraocular,
y las penicilinas no penetran a los fagocitos vivos en gra­
do significativo. Las concentraciones de estos compues­
tos en líquido cefalorraquídeo (LCR) son variables, pero
son menores de 1% de las observadas en plasma cuando
las meninges son normales. Si hay inflamación, las cifras
en el LCR pueden aumentar incluso 5% de su valor en
suero. Las penicilinas son eliminadas con rapidez y, en
particular, por filtración glomerular y secreción tubular
renal de modo que su vida media en el organismo es bre­
ve; de manera característica se observan lapsos de 30 a 60
min en este sentido. Por tal razón, son grandes las concen­
traciones de dichos fármacos en la orina.
cefalosfXJrinas 1147
Propiedades principales
Resistencia a Espectro
la penicilinasa antimicrobiano útil
No Especies de Pseudomonas y
Enterobacter, y muchas
cepas de K1ebsiella
r
.a
om
Penicilinas G Y V
Actividad antimicrobiana. Los espectros antimicrobia­
s.c
nos de las penicilinas G (benzilpenicilina) y V (derivado
fenoximetil) son muy semejantes en el caso de los gérme­
nes aerobios grampositivos. Sin embargo, la penicilina G
es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria
sensibles a penicilinas y algunos anaerobios.
La penicilina G actúa contra muy diversas especies de cocos
grampositivos y gramnegativos, aunque éstos han adquirido re­
sistencia a muchas bacterias que eran sensibles. Casi todos los
estreptococos (pero no los enterococos) son muy sensibles a ella;
las concentraciones menores de 0.01 ,uglml son eficaces. Sin
embargo, se han vuelto cada vez más frecuentes Streptococcus
pneumoniae resistentes a penicilina: durante 1 992, 1 .3% de las
cepas aisladas de sitios estériles tenfan elevado nivel (concen­
tración inhibidora mínima [MIC]-2:2.0 .uglml) e incluso 30% de
las cepas aisladas mostraban un bajo nivel de resistencia a la
penicilina (MIC 2:0. 1 .ug/mI) (Centers for Disease Control and
Prevention, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina son
especialmente frecuentes en poblaciones pediátricas, como los
niños que acuden a centros de atención diurna. Algunos neumo­
cocos resistentes a penicilina también lo son a la cefalosporina
de tercera generación. A pesar de que muchas de las cepas de
Staphylococcus aureus eran muy sensibles a concentraciones
similares de penicilina G cuando se utilizó por primera vez di­
cho compuesto en terapéutica. ahora más de 90% de las cepas
de estafilococos aislados de individuos dentro o fuera de hospi­
tales es resistente a dicha penicilina. Casi todas las cepas de
Staphylococcus epidermidis también son resistentes a la penici�
lina. Los gonococos casi siempre son sensibles a la penicilina
G, pero la exposición ininterrumpida de tal microorganismo al
antibiótico ha ocasionado una disminución general de la sensi­
bilidad. Las cepas de gonococos productores de penicilinasa que
son altamente resistentes a la penicilina G se han vuelto muy
extensas y difundidas. Con excepciones infrecuentes, los me­
ningococos son muy sensibles a dicho fármaco.
La mayor parte de las cepas de Corynebacterium diphtheriae
son sensibles a penicilina G, pero algunas son fuertemente re­
sistentes, situación que también es válida en el caso de Bacillus
114lS ,-'lección Quimioterapia de las enfermedades microbianas
IX
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
anthracis. Casi todos los microorganismos anaerobios que in­
cluyen especies de Closlridium son muy sensibles. Una excep­
ción sería Bacteroides fragili.s; muchas cepas son resistentes
ahora por la elaboración de ¡J-lactamasa Algunas cepas de B.
melaninogenicus también han adquirido este rasgo. La penicili�
na G inhibe la actividad de Actinomyces israelii. Streptobacillus
moniliformis. PasJeurella mulJocida y LisJeria monocytogenes.
En general, las especies de Leptospira son moderadamente sen­
sibles al fármaco. Uno de los microorganismos con extraordina­
ria sensibilidad es Treponema pallidum. También es sensible
Barrelia burgdorfori. microorganismo que causa la enfermedad
de Lyme. Ninguna de las penicilinas es eficaz contra amibas,
plasmodios, rickettsias. hongos o virus.
Absorción. Administración oral de penicilina G. En
promedio, 33% de una dosis oral de penicilina G se absor­
be en vías gastrotintestinales en circunstancias favorábles.
El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al anti­
biótico. La disminución de la producción de jugo gástrico
ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de
penicilina G en el tubo digestivo de personas de edad avan­
zada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min, se alcanza
las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima
es de 0.5 Ulml (0.3 ,uglml) después de una dosis oral de
400 000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La inges­
tión de comida puede interferir en la absorción intestinal
de todas las penicilinas, tal vez por adsorción del antibió­
tico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene pro­
porcionar la penicilina G oral cuando menos 30 min antes
sm
de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodi­
dad de este tipo de administración, la vía oral debe utili­
zarse sólo en infecciones en las que la experiencia clínica
te
ha corroborado su eficacia.
un
Administración oral de penicilina V. La única virtud de
la penicilina V en comparación con la G es que es más
estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se le ab­
ap
sorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis
orales equivalentes, la penicilina V (sal potásica de PEN­
w.
VEE K, V-CILLlN K, otros) genera concentraciones plasmáti­
cas dos a cinco veces mayores que las que produce la pe­
ww
nicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto
después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de
3 J.lglml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye
en el organismo y se excreta por los riñones en la misma
forma que la penicilina G.
Administración parenteral de penicilina G. Después de
aplicar una inyección intramuscular, en 1 5 a 30 min se
alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminu­
ye con rapidez porque la vida media de este medicamento
es de unos 30 mino
Se han estudiado medios de prolongar la vida del anti­
biótico en el organismo y con ello aminorar la frecuencia
de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubu­
lar de penicilina que ocurre en los riñones y rara vez se
utiliza para ese fin (véase adelante). Con mayor frecuen­
cia se usan preparados de penicilina G de liberación pro-
longada. Los dos compuestos de esa indole más utilizados
son la penicilina G procaínica (DURACILLlN, A.S., WVCILLlN,
otros) y la penicilina G benzatínica (BICILLlN L-A, PERMA­
PEN), en los que el antibiótico es liberado lentamente des­
de la zona en que se inyectó y así producen valores persis­
tentes aunque relativamente menores en sangre.
La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado
acuoso de la sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en
agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones
equimolares; por consiguiente. una dosis de 300 000 U contiene
en promedio 1 20 mg de procaína. Si se administran dosis gran­
des del antibiótico (p. ej., 4.8 millones de unidades), la procaína
puede alcanzar concentraciones tóxicas en plasma. Si se piensa
que la persona es hipersensible a la procaína, debe inyectarse
como prueba en plano intradérmico 0.1 mi de una solución de
r
.a
procaína al 1 %. El efecto anestésico de la procaína explica en
parte el porqué las inyecciones de la penicilina G con ella prác­
om
ticamente son indoloras.
Las 300 000 U de penicilina G procaínica inyectadas alcan­
zan su concentración máxima en plasma (0.9"g/ml) en término
s.c
de una a tres horas; después de 24 h, el valor disminuye a 0.1
"g/mi y a las 48 h llega a 0.03"g/ml. Una dosis mayor (600 000
U) produce cifras un poco más altas que persisten incluso du­
ico
rante cuatro a cinco días. La suspensión de penicilina G benzatí­
njca es la forma acuosa de la saJ obtenida por combinación de
1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para gene­
ed
rar dipenicilina G N,N'-dibenziletilenediamina. La sal propia­
mente sólo posee una solubilidad de 0.02% en agua. La persis­
tencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis
intramuscular idónea disminuye el costo. la necesidad de repetir
inyecciones y el traumatismo local. El efecto anestésico local de
la penicilina G benzatínica es similar al de la penicilina G p ro­
cainica.
La penicilina G benzatínica se absorbe con gran lentitud desde
los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración
de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de
penicilinas. Por ejemplo, en adultos 1 .2 millones de unidades por
vía intramuscular producen una concentración plasmática de 0.09
"g/mi en el primer día; 0.02"g/ml en el decimocuarto día, y 0.002
"g/mi en el trigesimosegundo día después de la inyección. La du­
ración promedio de actividad antimicrobiana demostrable en plas­
ma es de unos 26 días. Se cuenta con datos fannacocinéticos simi­
lares en neonatos (Kaplan y McCracken, 1973).
No se recomienda la administración intrarraquidea de ningu­
na penicilina pues el antibiótico es un convulsivo potente por
esa vía. El empleo de otras vías parenterales permite alcanzar
concentraciones bactericidas de estos fármacos en cerebro y
meninges.
Distribución. La penicilina O se distribuye extensamente
en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las con­
centraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos, Su
volumen aparente de distribución es sólo de ().35 Llkg de
peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se
liga de manera reversible a la albúmina y aparecen canti­
dades importantes en hígado, bilis, riñones, semen, líqui­
do sinovial, linfa e intestinos.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: venicilinas,
El probenecid disminuye de manera extraordinaria la
secreción tubular de las penicilinas, pero no es el único
fact or que explica el incremento de las concentraciones
plasmáticas Je tales antibióticos después de su adminis­
tración. El fármaco mencionado también genera un decre­
mento notable en el volumen aparente de distribución de
las penicilinas.
Líquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son nor­
males, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido
cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda
de dichas membranas, el antibiótico penetra con mayor
facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas
son variables e impredecibles, pero por lo común se en­
cuentran en límites de 5% de la cifra en plasma y mues­
tran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles.
La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con
rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por
un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en
forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incre­
menta la concentración del antibiótico dicho líquido (Dacey
y Sande, 1974). En la uremia se acumulan otros ácidos
orgánicos en LCR y establecen competencia con la peni­
cilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza
concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar con­
vulsiones.
ed
Excreción. En situaciones normales, la penicilina G se
sm
elimina rápidamente del organismo más bien por los riño­
nes, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras
vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intra­
te
muscular de penicilina G en solución acuosa se excreta
un
por la orina en gran medida en los primeros 60 min des­
pués de inyectada. La vida media es de unos 30 min en
adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eli­
ap
minado por filtración glomerular y 90%, por secreción tu­
bular. La excreción por riñones se acerca al flujo plasmá­
w.
tico renal total. La capacidad de secreción tubular máxima
de la penicilina en el varón normal es de unos tres millo­
ww
nes de unidades por hora ( 1.8 g).
Las cifras de depuración o eliminación son considera­
blemente menores en neonatos y lactantes por el desarro­
llo incompleto de la función renal; por consecuencia, des­
pués de aplicar dosis proporcionales al área de superficie,
la persistencia de la penicilina en sangre es varias veces
más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La
vida media del antibiótico en sujetos menores de una se­
mana de edad es de tres horas; a los 14 días de edad es de
1.4 h. Después de que es plena la función renal en niños de
corta edad, la rapidez de excreción de penicilina G por los
rifiones es mucho mayor que en adultos.
La anuria incrementa la vida media de la penicilina G
de un valor normal de 0.5 a unas 10 h. Cuando disminuye
la función de los rifiones, 7 a 10% del antibiótico puede
ser inactivado cada hora por el hígado. Los individuos con
supresión de la función renal que necesitan dosis muy al-
cefalosporinas 1149
tas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada
con tres millones de unidades de penicilina G acuosa se­
guidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 1 2 h. La dosis
del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el perio­
do de recuperación progresiva de la función renal. Si co­
existen insuficiencia renal y hepática, la vida media del
medicamento se prolongará todavía más.
Aplicaciones terapéuticas. Infecciones por neumococos.
La penicilina G sigue siendo el medicamento más indicado para
tratar infecciones causadas por cepas sensibles de Streplococ­
cus pneumoniae. Sin embargo, se han aislado con frecuencia
cada vez mayor en algunos países, incluido Estados Unidos, ce­
pas de neumococos resistentes a las dosis usuales de penicilina
r
G (Centers for Disease Control and Prevention, 1 994).
.a
Neumonía por neumococos. Mientras no se corrobore o se
tenga la gran probabilidad de que la cepa infectante del neumo­
om
coco aislada es sensible a penicilina, la neumonía por neumoeo·
cos debe tratarse con una eefalosporina de tercera generación o
con vancomicina. En la terapéutica parenteral contra cepas sen·
s.c
sibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicili·
nas G o G procafnica. Se ha obtenido buenos resultados en esta
enfermedad con la ingestión de 500 mg de penicilina Y, cada
ico
seis horas, para combatir la neumonía originada por cepas sen·
sibles a dicho antibiótico, pero no se recomienda como método
inicial sistemático por la presencia de resistencia. El tratamiento
ha de continuarse durante 7 a 1 0 días, que incluyen tres a cinco
dfas después de que la temperatura se normalizó.
Meningitis neumocócica. La meningitis de este tipo debe
tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina
de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo
patógeno es sensible a la penicilina (John, 1994; Catalan y col.,
1 994). Algunas autoridades recomiendan usar una cefalosporina
de tercera generación y, además, rifampicina. Antes de que sur·
giera resistencia a la penicilina, el tratamiento con ella dismi·
nuía la tasa de mortalidad por dicha enfermedad de 100 a 25%
en promedio. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millo­
nes de unidades de penicilina G diariamente, por goteo intrave·
noso constante o dividido en inyecciones intravenosas rápidas
cada dos a tres horas. El tratamiento dura casi siempre 1 4 días.
Infecciones estreptocócicas. Faringitis estreptocócica (in·
c/uida la escarlatina). El cuadro mencionado es el trastorno
más común producido por Streptococcus pyogenes (estrepto·
coco p-hemolftico del grupo A). No se han identificado cepas
de dicho microorganismo resistentes a la penicilina (Tomasz,
1 994). La terapéutica preferida es la ingestión de 500 mg de
penicilina V cada seis horas, durante 10 dfas. Se obtienen re­
sultados igualmente satisfactorios con la administración de
600 000 U de penicilina G procafnica por vfa intramuscular,
una vez al día, por 1 0 días, o mediante inyección única de 1.2
millones de unidades de penicilina G benzatínica. Se prefiere
la vfa parenteral si hay dudas del cumplimiento de las indica­
ciones terapéuticas por parte del paciente. La administración
de penicilina en la faringitis estreptocócica aminora el peligro
de que surja ulteriormente fiebre reumática aguda; sin embar·
go, algunos datos actuales sugieren que la incidencia de glome­
rulonefritis que se presenta después de infecciones por estrepto·
cocos no disminuye en grado significativo con la administración
de penicilina.
1150 Sección IX Digitalizado
Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas
Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis por estrepto­
cocos. Los cuadros anteriores, que son bastante infrecuentes,
deben ser tratados con penicilina G cuando son producidos por
Streplococcus pyogenes; se administran por vía intravenosa do­
sis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades, durante dos a cuatro
semanas. El tratamiento mencionado en la endocarditis ha de
continuarse por cuatro semanas completas.
Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estrep­
tococos viridans constituyen la causa más común de endocardi­
tis infecciosa. Estos son microorganismos a-hemolíticos, en los
cuales es imposible conocer la identidad de grupo y por lo co­
mún son muy sensibles a la penicilina G (MIC menor de 0 . 1 /lg!
mI). Los enterococos también pueden ser a-hemolíticos, y otras
cepas a-hemolíticas quizá sean relativamente resistentes a la pe­
nicilina; por ello, es importante identificar las sensibilidades
cuantitativas de dichos microbios a la penicilina G en sujetos
con endocarditis. Los individuos con endocarditis por e�trepto­
cocos del grupo viridans sensible a penicilina pueden ser trata­
dos de manera satisfactoria con 1 . 2 millones de unidades de pe­
nicilina G procaínica cuatro veces al día, durante dos semanas,
o con dosis diarias de 1 2 a 20 millones de unidades de penicilina
G intravenosa por dos semanas, ambos regímenes en combina­
ción con 500 rng de estreptomicina por vía intramuscular cada
1 2 h, o gentamicina ( 1 mg/kg de peso cada ocho horas). Algunos
médicos prefieren un ciclo de cuatro semanas de tratamiento a
base de penicilina G sola (Sisno y col., 1 98 1 ) .
La endocarditis por enterococos es una de las pocas enferme­
ed
dades que puede ser tratada en forma óptima con dos antibióti­
cos. La terapéutica recomendada es de 20 millones de unidades
de penicilina G o 1 2 g de ampicilina al día, administrados por vía
sm
intravenosa en combinación con un aminoglucósido. Algunos
médicos prefieren iniciar el tratamiento con 500 mg de estrepto­
micina por vía intramuscular, cada 1 2 h, en combinación con una
te
penicilina. Otros prefieren emprender la terapéutica con 1 mg!kg
de peso de gentamicina cada ocho horas y agregar penicilina,
un
dado que incluso 40% de las cepas de enterococos son muy resis­
tentes a la estreptomicina in vitro. Si se demuestra sinergismo
ap
entre penicilina y estreptomicina (cap. 43), cabe utilizar la Com­
binación de ambos antibióticos. La terapéutica casi siempre se
continúa por seis semanas, pero algunos pacientes escogidos con
w.
enfermedad de corta duración (menos de tres meses) han sido
tratados de manera satisfactoria en un lapso de cuatro semanas
ww
(Wilson y col., 1 984). Se ha observado que un número cada vez
mayor de cepas producen {J-Iactamasa, enzima inactivadora de
aminoglucósidos y que son resistentes a la vancomicina o poseen
todas estas características. Ha sido dificil combatir a estas cepas
por medio de regimenes habituales (Tomasz, 1 994).
Infecciones por microorganismos anaerobios. Muchas de es­
tas infecciones son causadas por mezclas de microorganismos.
La mayor parte de ellos son sensibJes a penicilina G. Una ex­
cepción seria el grupo B. fragilis, en el cual 75% de las cepas
puede ser resistente a concentraciones grandes de dicho antibió­
tico. Las infecciones pulmonares y periodontales por 10 común
reaccionan bien a la penicilina G, aunque en un estudio multi­
céntrico se señaló que la clindamicina es más eficaz que la peni­
cilina para combatir abscesos pulmonares (Levison y col., 1 983).
Las infecciones leves o moderadas en tales cavidades pueden
ser tratadas con medicamentos orales (penicilina G o V a razón
de 400 000 U, cuatro veces al día). En el caso de infecciones
más graves, la terapéutica debe incluir 1 2 a 20 millones de uni-
dades de penicilina G por vía intravenosa. Los abscesos cere­
brales también contienen varias especies de anaerobios y casi
todas las autoridades prefieren tratarlos con dosis altas de peni­
cilina G (20 millones de un idades/dial, y además metronidazol
o c1oranfenicol. A 19unos médicos agregan una cefalosporina de
la tercera generación para obtener actividad contra bacilos gram­
negativos aerobios.
Infecciones por estafilococos. La mayor parte de las infeccio­
nes por estafilococos es causada por microorganismos que pro­
ducen penicílinasa. La persona con una infección por dichos
microorganismos que necesita tratamiento con un antibiótico
debe recibir alguna de las penicilinas resistentes a la penicili­
nasa como nafcilina. oxacilina o meticilina. La administración
concomitante de un aminoglucósido en los primeros cinco días
de la terapéutica puede acelerar la reacción clínica y bacterio­
lógica.
r
Los llamados estafilococos resistentes a meticilina también
.a
lo son a penicilina G, a todas las penicilinas resistentes a la
penicilinasa y a las cefalosporinas. En ocasiones surgen cepas
om
sensibles in vitro a varias cefalosporinas, pero durante el trata­
miento pueden aparecer poblaciones resistentes y culminar en
ineficacia de la terapéutica (Chambers y col., 1984). La vanco­
s.c
micina es el fármaco más indicado en infecciones causadas por
dichas bacterias. La ciprofloxacina también puede ser eficaz,
ico
aunque el uso duradero suele hacer que surjan Staphylococcus
aureus resistentes a ella.
Infecciones por meningococos. La penicilina G sigue siendo
el fármaco más indicado en enfermedades originadas por me­
ningococos. Es importante que los pacientes reciban dosis altas
intravenosas de penicilina, como se ha descrito en la meningitis
por neumococos. En Inglaterra y Espana, se ha señalado la apa­
rición de cepas de N meningítidis resistentes a penicilina, pero
son poco frecuentes en Estados Unidos. Su presencia debe con­
siderarse en sujetos con reacción lenta al tratamiento (Sprott y
col., 1988; Mendelman y col., 1 988). Es importante recordar que
la penicilina G no elimina el estado de portador de meningoco­
cos y, por ello, su administración es ineficaz como método pro­
filáctico.
Infecciones por gonococos. Los gonococos poco a poco se
han vuelto más resistentes a la penicilina G, y ésta ya no es un
medicamento de primera elección contra tales m icroorganismos,
salvo que las cepas de éstos sean sensibles en un área geográfi­
ca particular. La infección más común es la uretritis gonocócica
no complicada y el tratamiento recomendado es una sola inyec­
ción intramuscular de 250 mg de ceftriaxona (Handsfield y
Sparling, 1 995). En individuos que viven en zonas en que la
resistencia a la penicilina no constituye un problema grave, se
recomienda la ingestión de 3 g de amoxicilina, 1 g de probene­
cid o 3.5 g de ampicilina, y además probenecid. Es igualmente
eficaz administrar un total de 4.8 millones de unidades de peni­
cilina G procaínica, aplicada en dos sitios, en combinación con
la ingestión de 1 g de probenecid. El tratamiento de los contac­
tos de casos conocidos de gonorrea es el mismo que se sigue en
la uretritis gonocócica.
La artritis gonocócica, las infecciones gonor;6cicas disemi­
nadas con lesiones cutáneas y la gonococemia deben ser trata­
das con 1 g de ceftriaxona diariamente por via intramuscular o
intravenosa, durante 7 a 1 0 dias. La oftalmia del neonato ha de
tratarse con ceftriaxona, por 7 a 1 0 dias (25 a 50 mg/kg/día, por
vías intramuscular o intravenosa).
 Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas,
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Sífilis. La administración de penicilina G en sujetos con sifilis
es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con
menos de un año de duración pueden ser tratadas con penicilina
G procaínica (2.4 millones de unidades/día, por vía intramuscu­
lar) y además probenecid ( 1 .0 g/dia, por via oral) durante 1 0
días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4
millones de unidades de penicilina G benzatínica (tres dosis en
individuos con virus de la inmunodeficiencia humana). Las per­
sonas con sífilis latente tardía, neurosífilis o sífilis cardiovascu­
lar pueden recibir terapéutica a base de diversos regímenes. Las
enfermedades mencionadas pueden ser letales y es posible dete­
ner su evolución (aunque no revertirla); por ello, se recomienda
el tratamiento intensivo a base de 20 millones de unidades de
penicilina G al dia, por 1 0 dias.
Los lactantes con sífilis congénita identificada en el nacimiento
o durante el periodo posnatal han de ser tratados por un minimo
de 10 dias con penicilina G acuosa a dosis de 50 000 U/kg de
peso diariamente en dos fracciones, o con penicilina G procaíni­
ca a razón de 50 000 U/kg de peso en una sola dosis diaria
(Tramont, 1 995).
La mayoria de los enfermos de sifilis secundaria (70 a 90%)
presenta la reacción de Jarisch-Herxheimer que también puede
observarse en personas con otras formas de sífilis. Horas des·
pués de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan
escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Las lesiones
cutáneas de la sífilis pueden volverse más notables, edematosas
y brillantes. Las manifestaciones suelen persistir durante unas
ed
horas y la erupción comienza a desaparecer en término de 48 h,
la cual no reaparece al inyectar por segunda vez la penicilina ni
en la siguiente. Se piensa que esta reacción es producto de la
sm
liberación de antfgenos de espiroquetas con respuestas del hués­
ped a ellos. Con ácido acetilsalicílico se obtiene alivio sintomá·
tico y es importante no interrumpir la penicilinoterapia.
te
Actinomicosis. La penicilina G es el compuesto más indicado
para tratar todas las formas de actinomicosis. Su dosis debe ser
un
de 12 a 20 millones de unidades por vía intravenosa al dia, du­
rante seis semanas. Algunos médicos continúan la terapéutica
ap
por dos a tres meses con penicilina Y (500 mg orales, cuatro
veces al día). Para lograr la curación, se necesita en ocasiones el
drenaje quirúrgico o la excisión del área afectada.
w.
Difteria. No hay datos de que la penicilina u otros antibióticos
modifiquen la incidencia de complicaciones o el pronóstico de
ww
la difteria; el único tratamiento eficaz es la antitoxina específi·
ca. Sin embargo, la penicilina G elimina el estado de portador.
La administración parenteral de dos a tres millones de unidades/
día en fracciones, durante 1 0 a 1 2 días, elimina los bacilos
diftéricos de la faringe y de otros sitios, prácticamente en todos
los casos. Se obtienen casi los mismos resultados con una sola
inyección diaria de penicilina G procaínica por el mismo perio·
do. La eritromicina tiene igual eficacia y algunos la consideran
preferible.
Carbunco. La penicilina G es el medicamento más indicado en
el tratamiento de todas las formas clínicas de carbunco. Sin em­
bargo, se han identificado cepas de B. anlhracis resistentes al
antibiótico en infecciones de seres humanos. Si se utiliza la peni·
cilina G, su dosis debe ser de 1 2 a 20 millones de unidades/dia.
Infecciones por c/ostridios. La penicilina G es el compuesto
más indicado en la gangrena gaseosa y su dosis es de 1 2 a 20
millones de unidades/día por vía parenteral. Es esencial el
deshridamento adecuado de las zonas infectadas. Los antimi-
1 151
cefalosfXJrinas
crobianos quizá no tengan efecto alguno en el pronóstico defini­
tivo del tétanos. El desbridamiento y la administración de inmu­
noglobulina tetánica humana tal vez convengan. Sin embargo,
se administra penicilina para erradicar las formas vegetativas de
las bacterias que pueden persistir.
Infecciones por fusospiroquetas. La gingivostomatitis, pro­
ducida por la acción sinérgica de Leplotrichia buccalis y espiro·
quetas presentes en la boca, puede ser tratada fácilmente con
penicilina. En casos de " boca de trinchera" simple, para elimi·
nar la enfermedad bastan 500 mg de penicilina Y, cada seis ho­
ras por varios días.
Fiebre por mordedura de rata (sodoku). Los dos microorga­
nismos que causan esta infección que son Spiril/um minar, en el
Oriente, y Slreplobacil/us moniliformis, en América y Europa,
son sensibles a la penicilina G, que es el agente terapéutico más
indicado. Muchos de los casos originados por el estreptobacilo
r
se complican por bacteriemia y, en muchas situaciones, por in­
.a
fecciones metastásicas, en especial, del tejido sinovial y el en·
docardio, y por ello, la dosis debe ser grande; se han recomen­
om
dado de 1 2 a 1 5 millones de unidades diarias, por via parenteral,
durante tres a cuatro semanas.
Infecciones por Listeria. Se considera a la penicilina G o a la
s.c
ampicilina con gentamicina o sin ella como los medicamentos
más convenientes en la terapéutica de infecciones por L. mo­
nocytogenes. La dosis recomendada de penicilina G es de 1 5 a 20
ico
millones de unidades, por vía parenteral al día, por dos semanas
como mínimo. Si el problema incluye endocarditis, la dosis es la
misma pero el tratamiento no debe durar menos de cuatro serna·
nas.
Enfermedad de Lyme. Una tetraciclina es el medicamento más
indicado en la forma temprana de la enfermedad, pero la amoxi­
cilina es eficaz y su dosis es de 500 mg tres veces al dia, durante
2 1 dias. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de
tercera generación o con 20 millones de unidades de penicilina
G intravenosa al dia, durante 1 4 días.
Erisipeloide. El agente causal de la enfermedad, Erysipelothrix
rhusiopathiae, es sensible a la penicilina. La infección no com­
plicada involuciona adecuadamente con una sola inyección de
1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatinica. Si hay
también endocarditis, se ha logrado eficacia con 1 2 a 20 millo­
nes de unidades de penicilina G al día; el tratamiento debe con·
tinuarse durante cuatro a seis semanas.
Aplicaciones profilácticas de las penicilinas. A muy
breve plazo, se demostró la eficacia de la penicilina para
erradicar microorganismos y. de modo natural, surgieron
intentos para probar que también era eficaz para evitar in­
fecciones en huéspedes sensibles. Por consecuencia, se ha
administrado el antibiótico en casi todas las situaciones en
que aparece algún peligro de invasión bacteriana. Dado
que la profilaxia se ha investigado en medios controlados,
se ha sabido con claridad que la penicilina es muy eficaz
en algunas situaciones; en otras es inútil y puede ser peli­
grosa, y en otras más su utilidad es cuestionable (cap. 43).
Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina
a personas expuestas a Slreplococcus pyogenes brinda protección
contra la infección. Es eficaz la ingestión de 200 000 U de penicili­
na G o Y, dos veces al dia, o una sola inyección de 1 .2 millones de
1 1 52 5;ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
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unidades de penicilina G benzatínica. Las indicaciones para este
tipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica
en poblaciones que vivan en ámbitos cerrados, como serían interna­
dos o bases militares. Los individuos con quemaduras extensas y
profundas están en gran peligro de mostrar infecciones graves por
Streptococcus pyogenes; varios días de profilaxia con "dosis ba­
jas" son útiles para disminuir la incidencia de esta complicación .
Recurrencias defiebre reumática. La ingestión de 200 000 U
de penicilinas G o V cada 1 2 h produce una disminución notable
en el número de recidivas de fiebre reumática en personas sensi­
bles. Ante las dificultades que genera la falta de cumplimiento
de las indicaciones terapéuticas, es preferible la administración
parenteral, sobre todo en niflos. La inyección intramuscular de
1 .2 millones de unidades de penicilina G benzatfnica una vez al
mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibili­
dad a la penicilina, también es eficaz I g de sulfisoxazol o sulfa­
diazina dos veces al dia en adultos, y la dosis se disminuye a la
mitad en niflos que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe
continuarse durante todo el afio. No se ha dilucidado cuánto tiem­
po debe durar dicho tratamiento. Se ha sugerido que la profilaxia
ha de continuar toda la vida porque en el quinto y sexto decenios
de la existencia, se han detectado casos de fiebre reumática agu­
da. Sin embargo, no se ha definido la necesidad de que la
profilaxia perdure tanto tiempo y tal vez sea innecesaria en al­
gunos adultos jóvenes que, a juicio del médico, muestren poca
posibilidad de presentar recidivas (Berrios y col., 1993).
Gonorrea. Las parejas sexuales de sujetos con gonorrea de­
ben recibir un ciclo de antibióticos idéntico al descrito en el tra­
ed
tamiento de la uretritis gonocócica.
Sijilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que
sm
padece sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al descri­
to para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario
efectuar una prueba serológica de sífilis en un lapso mínimo de
te
cuatro meses.
Métodos quirúrgicos en sujetos con valvulopatEas cardia­
un
cas. Se sabe que 25%, aproximadamente, de los casos de en­
docarditis bacteriana subaguda aparecen después de extraccio­
ap
nes dentales. La observación anterior y el hecho de que incluso
80% de las personas a quienes se han extraído piezas dentales
muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importan­
w.
cia de la quimioprofilaxia eon zonas con cardiopatfas valvulares
congénitas o adquiridas Je cualquier tipo, y que necesiten la
ww
aplicación de técnicas dentales. A veces, la invasión transitoria
de la corriente sanguínea por bacterias surge después de méto­
dos quirúrgicos, como amigdalectomía y procedimientos en vías
genitourinarias y gastrointestinales y en el parto; por ello, estas
situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profi­
laxia en individuos con cardiopatía valvular. No se ha dilucida­
do si dicho tipo de quimioprofilaxia modifica realmente la inci­
dencia de endocarditis bacteriana.
Se han planteado recomendaciones detalladas para adultos y
niños con este tipo de valvulopatías (Dajani y col., 1 990; Durack,
1 995).
Penicilinas resistentes a penic i l i nasa
Las penicilinas descritas en esta sección son resistentes a
la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Su em-
pleo apropiado debe limitarse al tratamiento de infeccio­
nes en que se sabe o se sospecha la intervención de estafi­
lococos que elaboran la enzima y que constituyen la ma­
yor parte de las cepas de dicho germen patógeno, en el
hospital o en la comunidad general. Los fármacos de esta
categoría son menos activos que la penicilina G contra otros
microorganismos sensibles a estos medicamentos que in­
cluyen estafilococos que no producen penicilinasa.
Las penicilinas resistentes a la penicilinasa siguen sien­
do los medicamentos más indicados contra casi todas
las enfermedades por estafilococos, a pesar de la inciden­
cia cada vez mayor de los microorganismos llamados "re­
sistentes a la meticilina". El término anterior, como se uti­
liza comúnmente, denota resistencia de dichas bacterias a
todas las penicilinas y cefalosporinas resistentes a penici­
r
linasa. Las cepas en cuestión suelen ser también resisten­
.a
tes a aminoglucósidos, tetraciclinas, eritromicina y c1in­
om
damicina. En las infecciones mencionadas, se considera
que la vancomicina es el compuesto más indicado. Algu­
nos médicos utilizan una combinación de vancomicina y
s.c
rifampicina, especialmente en infecciones que pueden ser
letales y en las que asientan en cuerpos extraftos. Sta­
phylococcus aureus resistente a meticilina contiene una
ico
PBP adicional de peso molecular alto con poquísima afi­
nidaa po: los antibióticos fI-lactámicos (Spratt, 1 994). Se
sabe que 40 a 60% de las cepas de Staphylococcus epi­
dermidis también han generado resistencia a las penicili­
nas resistentes a penicilinasa, por el mismo mecanismo.
Como ocurre con Staphylococcus aureus refractario a
meticilina, dichas cepas pueden parecer sensibles a las ce­
falosporinas en los métodos de sensibilidad por disco, pero
casi siempre hay una población importante de microbios
que son resistentes a las cefalosporinas y que aparece du­
rante dicho tratamiento. La vancomicina también es el fár­
maco más indicado en infecciones graves causadas por
Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina; si hay
ataque de un cuerpo extrafto en el organismo, como una
prótesis, se administra rifampicina de manera concomi­
tante.
Isoxazolil penicilinas: oxacilina, c10xacilina y dicloxa­
cilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo gé­
nero que muestran semejanza farmacológica y, por tal ra­
zón, se les considera dentro de la misma categoría. Sus
fórmulas estructurales se presentan en el cuadro 45- 1 . To­
das son relativamente estables en un medio ácido y se les
absorbe en forma adecuada después de ingeridas; son muy
resistentes a la degradación por parte de la penicilinasa;
no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de enfer­
medades por gérmenes patógenos sensibles a esta última;
aún más, dada la variabilidad en su absorciórf intestinal, la
administración oral tampoco sustituye a la vía parenteral
en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos
que necesitan una penicilina que no sea atacada por la
penicilinasa.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas,
Propiedadesfarmaco/ógicas. Las isoxazolil penicilinas son in­
hibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilo­
cocos productores de penicilinasa, y es precisamente válido su
uso clínico. La dicloxacilina (PATHOCIL, otros) es la más activa y
casi todas las c�pas de
Staphy/ococcus aureus son inhibidas por
concentraciones de 0.05 a 0.8 ,uglml. Cifras similares para
cloxacilina (CLOXAPEN) y oxacilina (PROSTAPHLlN) son de 0.1 a 3
I'glml y de 0.4 a 6 ,uglml, respectivamente. Sin embargo, las
diferencias mencionadas tienen poca importancia en la práctica
porque se ajustan de modo conveniente las dosis (véase adelan­
te). En términos generales, los medicamentos mencionados son
menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la peni­
cilina G y no son útiles contra bacterias gramnegativas.
La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en
cuatro porciones; en ni6os, se administran en forma similar 50 a
lOO mglkgldía. Se cuenta también con una presentación inyec­
table del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por via intrave­
nosa o intramuscular, un total de 2 a 1 2 g al día en inyecciones
cada cuatro a seis horas, y, en niños,
100 a 300 mglkgldia.
La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg inge­
ridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos
graves, se proporcionan500 mg o más, cada seis horas. La dosis
para niHos es de 50 a 100 mglkgldia en cantidades iguales y
administradas cada seis horas; se recomiendan las dosis de adul­
tos, para niHos que pesan más de 20 kg.
La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y en niHos que
pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el
ed
caso de sujetos que pesan menos de 40 kg, la dosis diaria reco­
mendada es de 25 mglkg de peso en cuatro partes iguales, a in­
tervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una a dos
sm
horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los
neonatos.
Los compuestos se absorben en forma rápida aunque incom­
te
pleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de
los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago
un
vacío, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o
dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor
ap
absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentra­
ciones máximas en plasma y van de 5 a 1 0 ,uglml después de
w.
ingerir I g de oxacilina. Luego de la administración de I g de
c10xacilina se alcanzan valores un poco mayores si bien la mis­
ma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máxi­
ww
mas de 1 5 ,uglml. Hay pocos datos de que estas diferencias ten­
gan importancia clinica. La absorción es incompleta y, por ello,
después de aplicación intramuscular se logran cifras plasmáti­
cas mayores. Por ejemplo, una dosis intramuscular de 500 mg
de oxacilina produce concentraciones plasmáticas máximas de
1 5 ,uglml, aproximadamente, después de 30 a 60 mino Todos es­
tos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma im­
portante (90 a 95%); ninguna fracción de los antibióticos es ex­
traída de la circulación en grado importante por efecto de la
hemodiálisis.
Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los ri­
fiones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en
promedio la mitad de la cantidad de estos fármacos en las pri­
meras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También
hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La
vida media de todos éstos va de 30 a 60 mino En individuos con
insuficiencia renal, no es necesario modificar los intervalos en­
tre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilin&. Las
cefalosporinas 1153
diferencias mencionadas en las concentraciones plasmáticas pro­
ducidas por las isoxazolil penicilinas dependen más bien de di­
ferencias en la velocidad de excreción por orina y el grado de
resistencia a la degradación en hígado.
Nafcllina. Es una penicilina semisintética muy resistente a la
acción de la penicilinasa y ha sido eficaz contra infecciones por
cepas de Staphylococcus aureus productoras de dicha enzima.
Su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45- 1 .
Propiedades farmacológicas. La nafcilina (UNIPEN, otros) es
un poco más activa que la oxacilina contra Staphylococcus au­
reus resistente a penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas
por concentraciones de 0.06 a 2,uglml). Contra otros microorga­
nismos es quizá la más activa penicilina antipenicilinasa. pero
no tiene la misma potencia que la penicilina G.
La nafcilina es inactivada en grado variable en un medio áci­
r
do como el que priva en el estómago. Su absorción después de
.a
ingerida es irregular, independientemente de que se haya consu­
om
mido con los alimentos o con el estómago vacío. En consecuen­
cia, a pesar de que se dispone de preparados orales conviene
usar las formas inyectables por la variabilidad de la aborción de
s.c
dicha penicilina en tubo digestivo. La concentración plasmática
es de 8 ,uglml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscu­
lar de I g. En promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas
ico
plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis
son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las con­
centraciones del medicamento en Ifquido cefalorraquideo al pa­
recer son adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos.
Aminopenicilinas: ampicilina,
amoxicilina y sus congéneres
Los medicamentos de esta categoría poseen actividad an­
tibacteriana similar y un espectro más amplio que los anti­
bióticos expuestos hasta este punto. Todos son destruidos
por la p-Iactamasa (de bacterias grampositivas y gramne­
gativas) y por ello son ineficaces contra casi todas las in­
fecciones por estafilococos.
Actividad antimicrobiana. La ampicilina y las aminopenicili­
nas similares son bactericidas contra grampositivos y gramnega­
tivos. Son poco menos activas que la penicilina G contra cocos
grampositivos sensibles a este último compuesto. Los menin­
gococos y L. monocylogenes son sensibles al fármaco. Muchas
cepas de neumococos poseen grados variables de resistencia a la
ampicilina. Conviene considerar resistentes a la ampicilioalamoxi­
cilioa a las cepas resistentes a penicilina. H. influenzae y el grupo
viridans de estreptococos por lo común son inhibidos por muy
bajas concentraciones de ampicilina. Sin embargo, se han obte­
nido cepas de H. injluenzae muy resistentes a la ampicilina de
niHos con meningitis. Se calcula que 25 a 30% de los casos de
meningitis por H. influenzae son causados por cepas resistentes a
la ampicilina. Los enterococos tienen el doble de la sensibilidad
a la ampicilina sobre bases ponderales que a la penicilina G (MIC
de la ampicilina es de 1 .5 mglml, en promedio). Casi todas las
cepas de N. gonorrhoeae, E. coli, P. mirabilis, Salmonel/a y
Shigel/a eran altamente sensibles cuando se utilizó por primera
vez la ampicilina en el comienzo del decenio de 1 960, pero ahora
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un porcentaje cada vez mayor de dichas especies es resistente.
En la actualidad, no es sensible 30 a 50% de las cepas de E. eoli,
un número importante de P mirabilis y prácticamente todas las
especies de Enterobacter. Se han identificado con frecuencia cada
vez mayor en diversas zonas del mundo cepas resistentes de Sal­
manella (mediadas por plásmido). Muchas de las cepas deShigella
ahora son resistentes. Casi todas las cepas de Pseudomonas,
Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol positivo son
resistentes a este grupo de penicilinas; estos antibióticos son
menos activos contra B. fragilis que la penicilina G. Sin embar­
go, la administración conjunta de un inhibidor de la p-Iactamasa,
como ácido c1avulánico o sulbactam, amplía notablemente el es­
pectro de actividad de estos fármacos (véase adelante).
Ampicilina. La ampicilina es el medicamento prototípico
de este grupo y su fórmula estructural se incluye en el cua­
dro 45- 1 .
Propiedades farmacológicas. La ampicilina (AMCILL,
OMNIPEN, POLYCILLlN, otros) es estable en medio ácido y se
absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis
oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máxi­
mas de 3 ,u g/m 1 a las dos horas. La absorción es incomple­
ta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimen­
tos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina
sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 o
10 ,ug/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminu­
ye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en
ed
promedio. La disminución grave de la función renal pro­
longa en grado extraordinario la persistencia de la ampici­
sm
Iina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eli­
minarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en
promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en
te
unas siete horas. En presencia de disfunción renal, se ne­
un
cesita ajustar la dosis del fármaco (apéndice 11). La ampi­
cilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación
enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables
ap
en las heces.
w.
La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la
infección que se busca tratar, así como con la función renal y la
ww
edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben reci­
bir 25 a 50 mg/kg de peso corporal cada 1 2 h. Los niHos de uno
a cuatro aHos de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg al día en
tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en
cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis
para adultos es de I a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y
cada seis horas. En infecciones graves es mejor administrar el
fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 1 2 g al día. El
tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, inclu­
so de 400 mg/kg de peso al día por vía parenteral (en partes
iguales cada cuatro horas) para niHos, y 1 2 g al día para adultos.
Amoxicilina. El fármaco en cuestión, que es una penici­
lina semisintética, sensible a la penicilinasa, guarda pa­
rentesco clínico y farmacológico cercano con la ampicili­
na (cuadro 45-1); es estable en ácido y ha sido formulado
para consumo oral. Su absorción por vias gastroinestinales
es más rápida y completa que la de la ampicilina, lo cual
constituye la principal diferencia entre uno y otro produc­
tos. El espectro antimicrobiano de la amoxicilina esencial­
mente es idéntico al de la ampicilina con la excepción im­
portante de que aquélla al parecer es menos eficaz que la
segunda contra la shigelosis (Neu, 1979).
Las concentraciones máximas de amoxicilina (AMOXIL, otros)
en plasma son de 2 a 2.5 veces mayores que las de ampicilina
después de ingestión de la misma dosis; los valores menciona­
dos se alcanzan en término de dos horas y son en promedio
4 pg/ml cuando se administran 250 mg. Los alimentos no inter­
fieren en la absorción del antibiótico. Tal vez por la mayor ab­
sorción de su congénere, la incidencia de diarrea con la amoxi­
cilina es menor que después de usar ampicilina. La incidencia
de otros efectos adversos al parecer es semejante. La vida media
r
de la amoxicilina es similar a la de la ampicilina, pero las con­
.a
centraciones efectivas de la amoxicilina oral son detectables en
el plasma por un lapso dos veces mayor que en el caso de la
om
ampicilina por su absorción más completa. En promedio, 20%
de la amoxicilina se liga a proteínas plasmáticas, cifra semejan­
te a la observada con la ampicilina. Gran parte de una dosis del
s.c
antibiótico se excreta en la forma activa en orina. El probenecid
retrasa la excreción del fármaco (Gordon y coL, 1 972; véase tam­
ico
bién apéndice 11).
Bacampicilina. El medicamento mencionado es el éster 1 -
etoxi-carboniloxietil d e l a ampicilina. S u absorción es muy sa­
tisfactoria después de su ingestión y se hidroliza hasta la forma
de ampicilina durante la absorción en vías gastrointestinales. Las
concentraciones en sangre son 50% mayores que las alcanzadas
con la amoxicilina, y el fármaco ha sido eficaz administrado dos
veces al día. El clorhidrato de bacampicilina (SPECTROBID) se
expende para consumo oral. La dosis usual para adultos es de
800 a 1 600 mg/día en dos fracciones (Scheife y Neu, 1982). Los
niHos deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal al día.
Otros congéneres. Lapivampicilina es el éster pivaloiloximetil
de la ampicilina. También es activa sólo después de conversión
en ampicilina in vivo. Su absorción después de ingerida es se­
mejante a la de la amoxicilina. No existen datos de que el uso
del fármaco señalado brinde alguna ventaja. Otro éster similar
de la ampicilina es la talampicilina. La epicilina y la ciclacilina
son aminopenicilinas semejantes a la ampicilina y tienen escasa
o nula ventaja respecto al compuesto original. N inguno de estos
antibióticos se distribuye comercialmente a Estados Unidos.
Indicaciones terapéuticas para usar aminopenicilina. In­
fecciones de vías respiratorias superiores. La ampicilina y
amoxicilina son activas contra Streptococcus pyogenes y mu­
chas cepas de Streptococcus pneumoniae y H influenzae que
son las principales bacterias patógenas de vías respiratorias su­
periores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis me­
dia, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y epiglotitis
causada por cepas sensibles de estos microorgaflismos. En mu­
chas áreas, /l. influenzae resistente a ampicilina puede consti­
tuir un problema. La faringitis bacteriana debe tratarse con peni­
cilinas G o V porque Streptococcus pyogenes constituye el
germen patógeno principal.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefaJosporinas
Infecciones de vlas urinarias. Casi todas las infecciones no
complicadas de las vías mencionadas son causadas por Entero­
bacteriaceae y la especie más común es E. coN; la ampicilina
suele ser un co¡npuesto eficaz aunque se ha vuelto cada vez más
común la resistencia a ella. Las infecciones de vias urinarias por
enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina.
Meningitis. La meningitis bacteriana aguda en niHos suele ser
causada por H influenzae, Slreplococcus pneumoniae y N.
meningitidis. Dado que 20 a 30% de las cepas de H. influenzae y
Streptococcus pneumoniae son resistentes a dicho antibiótico,
la ampicilina no está indicada como fármaco único para tratar la
meningitis. Dicho antibiótico posee actividad excelente contra
L. monocytogenes, una causa de meningitis en sujetos inmuno­
deficientes. Por todo lo comentado, un régimen racional para el
tratamiento empírico de meningitis bacteriana sospechada es la
combinación de ampiciJina y una cefalosporina de tercera gene­
ración.
Infecciones por Salmonella. Los cuadros que se acompailan
de bacteriemia, enfermedades con focos metastásicos y sindro­
me de fiebre entérica (incluida la fiebre tifoidea) mejoran ade­
cuadamente con los antibióticos. Algunos médicos consideran
que los fármacos más indicados son una fluoroquinolona o la
ceftriaxona, pero también son eficaces trimetoprim-sulfameto­
xazol o ampicilina a dosis altas ( 1 2 g/día en adultos). En algu­
nas áreas geográficas es frecuente la resistencia a la ampicilina.
Es posíble erradicar satisfactoriamente el estado de portador
ico
tifoídico en personas sin vesiculopatía, a base de ampicilina. tri­
ed
metoprim-sulfametoxazol O ciprofloxacina.
sm
Penicilinas antiseudomonas:
carboxipenicilinas y ureidopenicilinas
te
Las carboxipenicilinas, carbenícílina y tícarcí/ína, y sus
un
congéneres cercanos son activos contra algunas cepas de
P aerugínosa y algunas especies de Proteus indol-positi­
vas resistentes a la ampicilina y sus congéneres. Son inefi­
ap
caces contra casi todas las especies de Staphylococcus
aureus. B. fragílís es sensible a concentraciones elevadas
w.
de estas penicilinas, pero en realidad la penicilina G es
más activa sobre bases equiponderales. Las ureidopenici­
ww
linas mezlocílína y píperacílína también son activas con­
tra Pseudomonas aerugínosa. Además, la mezlocilina y
piperacilina son útiles para tratar infecciones por Klebsíella.
Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas son sensi­
bles a la destrucción por ¡¡-lactamasas.
Carbenicilina y carbenicilina indanil. Carbenicilina.
El fármaco es un derivado del ácido 6-aminopenicilámico,
sensible a penicilinasa. Su fórmula estructural se presenta
en el cuadro 45- 1 . Fue la primera penicilina con actividad
contra Pseudomonas aerugínosa y algunas cepas de Pro­
teus, resistentes a la ampicilina. Su uso ha sido rebasado
por la ticarcilina o la piperacilina para casi todas sus indi­
caciones (véase adelante).
Los preparados de carbenicilina pueden ocasionar efectos ad­
versos además de los que surgen con el empleo de otras penici-
1155
Iinas (véase adelante). La administración de sodio en exceso
puede ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede surgir
hipopotasemia por la excreción obligada de potasio ante la gran
cantidad de anión no resorbible (carbenicilina) que llega al túbulo
renal distal. El fármaco interfiere en la función plaquetaria y
puede haber hemorragia por la agregación anormal de tromboci­
tos (Shattil y col., 1 980).
Carbenicilina indanil sódica (GEOCILLIN), El congénere que
se sellala es el éster indanil de carbenicilina, el cual es estable en
un medio ácido y es idóneo para ser ingerido. Una vez absorbi­
do el éster se transforma rápidamente en carbenicilina por
hidrólisis de la unión éster. El espectro antimicrobiano de este
antibiótico corresponde al de la carbenicilina. Se alcanzan con­
centraciones relativamente pequeñas de carbenicilina en plas­
ma, pero la fracción activa se excreta rápidamente por la orina.
r
De este modo, el empleo de este solo fármaco se destina a com­
.a
batir infecciones de vías urinarias causadas por especies de
Proteus diferentes de P mirabilis y por Pseudomonas aerugino­
om
sao La dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g por vía oral, en
cuatro porciones. El extremo superior de dicho margen de dosis
se prefiere para tratar infecciones crónicas o las causadas por
s.c
Pseudomonas.
Ticarcilina. Es una penicilina semisintética (cuadro
45- 1 ) muy semejante a la carbenicilina, pero su actividad
es dos a cuatro veces mayor contra Pseudomonas aerugí­
nosa. Por tal razón, sus dosis suelen ser menores y así se
espera disminuir la incidencia de efectos tóxicos. La ticar­
cilina es ahora la carboxipenicilina preferida para tratar
infecciones graves causadas por Pseudomonas.
Se dispone para inyección parenteral de licarcilina disódica
(TICAR) y las dosis diarias son 200 a 300 mg!kg de peso en cua­
tro a seis fracciones. Las dosis deben ajustarse en caso de haber
deterioro de la función renal. La ticarciHna di sódica contiene en
promedio 5 meq de sodio por gramo (Parry y Neu, 1 976, 1 978).
Mezlocilina. Es una ureidopenicilina más activa contra K/eb­
siella que la carbenicilina; su acción contra Pseudomonas in vi­
tro es semejante a la de ticarciHna. Es más activa que esta última
contra Enterococcus faecalis. La mezlocilina sódica (MEZLIN)
se distribuye en polvo para disolver e inyectar, y contiene en
promedio 2 meq de sodio por gramo. La dosis usual para adultos
es de 6 a 1 8 g/día en cuatro a seis fracciones. La mezlocilina y
piperacilina (véase adelante) se excretan en cantidades impor­
tantes por la bilis. En caso de no haber obstrucción de vías bilia­
res, se alcanzan concentraciones elevadas de mezlocilina por
administración intravenosa.
Piperacilioa. La piperacilina es otro derivado semejante que
es activo contra K/ebsiella y en este aspecto se asemeja a la
mezlocilina y posee mayor acción contra Pseudomonas. Las pro­
piedades fannacocinéticas recuerdan las de otras ureidopenici­
Iinas (Eliopoulos y Moellering, 1982). Se logran altas concen­
traciones en bilis semejantes a las de la mezJocilina. Las dosis
habituales son de 6 a 18 g/día. en tres a seis partes iguales. La
piperacilina sódica (PIPRACIL) en polvo se expende para solubi­
!ización e inyección. y contiene unos 2 meq de sodio por gramo.
1 1 56 Digitalizado
Sección IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas
Indicaciones terapéuticas. Las penicilinas mencionadas son
medicamentos importantes para tratar personas con infecciones
graves causadas por bacterias gramnegativas. Los enfermos en
cuestión a menudo tienen disminución de sus defensas inmuni­
tarias y sus infecciones casi siempre las adquirieron en el hospi­
tal. Muchas autoridades piensan que un compuesto ¡i-lactámico
a menudo, en combinación con un aminoglucósido, debe utili­
zarse en todas las infecciones de esa índole. Por consiguiente, el
uso mayor de estas penicilinas es para tratar bacteriemias, neu­
monías. infecciones después de quemaduras e infecciones de
vías urín lrias por microorganismos resistentes a penicilina G y
ampicilina; las bacterias que pueden responder en particular in­
cluyen Pseudomonas aeruginosa, cepas de PrOleus ¡ndol-posi­
tivas y especies de Enlerobacler. Las infecciones por Pseudo­
monas son comunes en pacientes neutropénicos y por ello el
tratamiento de infecciones bacterianas en dichos individuos debe
incluir un antibiótico ¡i-lactámico con actividad satisfactoria
contra dichos microorganismos.
Reacciones adversas a las penicilinas
Reacciones de hipersensibilidad. Con mucho. las res­
puestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más
comunes que surgen con las penicilinas y ellas quizá sean
el punto de partida más frecuente de alergia a medicamen­
ed
tos. No hay datos convincentes de que una penicilina difiera
del grupo de ellas en su capacidad de producir reacciones
sm
alérgicas verdaderas. En orden aproximado de frecuencia
decreciente, las manifestaciones de alergia a las penicili­
nas incluyen erupción maculopapular, erupción urticaria­
te
na, fiebre, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del sue­
ro, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y
un
anafilaxia (Medical Letter, 1 988; Weiss y Adkinson, 1995).
La incidencia global de dichas reacciones a las penicilinas
ap
varía de 0.7 a 1 0% en diferentes estudios.
Las reacciones de hipersensibilidad a veces aparecen
w.
con cualquier presentación de la penicilina y la alergia a
uno de los miembros de este grupo expone a la persona a
ww
un peligro mayor de reaccionar a otro. Por otra parte, la
manifestación de un efecto adverso no necesariamente
denota que reaparezcan en exposiciones o contactos ulte­
riores con el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad
pueden surgir en ausencia de un contacto previo del medi­
camento; éstas quizá se originen por la exposición invo­
luntaria a la penicilina en el entorno (p. ej. , alimentos de
origen animal con el antibiótico o por el hongo que produ­
ce penicilina). La eliminación del antibiótico casi siempre
hace que desaparezcan a muy breve plazo las manifesta­
ciones alérgicas pero pueden persistir una o dos semanas,
o más, después de interrumpir su uso. En algunos casos, la
reacción es leve y desaparece incluso si se continúa el uso
de la penicilina; en otros, obliga a suspender inmediata­
mente el tratamiento con el antibiótico. En unos cuantos
sujetos, se necesita prohibir el empleo futuro de la penici­
lina por el peligro de muerte y hay que señalar tal precau-
ción al enfermo. Se necesita destacar que después de la
ingestión de dosis minúsculas del antibiótico o cutirreac­
ciones con cantidades pequeñísimas de él, han surgido crisis
letales de anafilaxia.
Las penicilinas y sus productos de degradación actúan
como haptenos después de su reacción covalente con pro­
teínas. El producto intermediario antigénico más impor­
tante de la penicilina es la fracción peniciloil que se forma
al abrirse el anillo ,B-lactámico, y se le considera como el
determinante mayor (predominante) de la alergia a la pe­
nicilina. Además, hay determinantes menores de la alergia
a las penicilinas e incluyen la molécula intacta y el peni­
ciloato. Los productos anteriores se forman in vivo y tam­
bién están en las soluciones de penicilina preparadas. Los
términos determinantes mayor y menor denotan la frecuen­
r
.a
cia con que los anticuerpos contra dichos haptenos pare­
cen formarse, mas no describen la intensidad de la reac­
om
ción que puede surgir.
Los anticuerpos contra penicilina se detectan en casi
todos los pacientes que han recibido el fármaco y en mu­
s.c
chos que nunca han estado expuestos voluntariamente a él
(Klaus y Fellner, 1 973). El tratamiento reciente con el an­
ico
tibiótico induce un incremento en el valor de anticuerpos
con especificidad de determinante mayor, y propiedades
dermosensibilizantes. La incidencia de reactores positivos
cutáneos es tres a cuatro veces mayor en personas atópi­
cas que en las que no lo son. Los estudios clínicos inmuni­
tarios sugieren que las reacciones alérgicas inmediatas son
mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes o de tipo
IgE, por lo común de especificidad por determinantes
menores. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías
por lo regular son mediadas por anticuerpos dermosensi­
bilizantes con especificidad de determinante mayor. El
síndrome de artralgia recurrente al parecer depende de la
presencia de anticuerpos dermosensibilizantes, de espe­
cificidades por detenninantes menores. Algunas reaccio­
nes maculopapulares y eritematosas pueden deberse a com­
plejos antígeno-anticuerpos tóxicos de anticuerpos IgM
específicos de detenninante mayor. Las reacciones urtica­
rianas aceleradas y tardías a la penicilina pueden tenninar
en fonna espontánea por la aparición de anticuerpos blo­
quedares.
Las erupciones cutáneas de todos los tipos pueden ser
causadas por alergia a la penicilina. A veces surgen erup­
ciones escarlatiniforme, morbiliforme, urticariana, vesicu­
lar y bulosa. Las lesiones purpúricas son poco comunes y
casi siempre son consecuencia de vasculitis; en muy con­
tadas ocasiones, se observa púrpura trombocitopénica. Otra
complicación infrecuente es la púrpura de Henoch-SchOn­
lein con ataque renal. A veces se observa dermatitis por
contacto en fannacéuticos, enfenneras y médICOS que pre­
paran soluciones de penicilina. Se ha sabido también de
casos de reacciones fannacológicas fijas. Las respuestas
más intensas que afectan piel son la dermatitis exfoliativa
y el eritema multifonne exudativo de tipo eritematopapular
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas,
o vesiculobuloso; ambas lesiones pueden ser muy intensas
y de distribución atípica y constituyen el síndrome carac­
terístico de Stevens-Johnson. La incidencia de erupciones
cutáneas al parecer alcanzan su máximo después del uso
de ampicilina y es en promedio de 9%; las erupciones sur­
gen luego de administrar dicho anti biótico en casi todos
los enfermos con mononucleosis infecciosa. Cuando se
administran juntos alopurinol y ampicilina también aumen­
ta la incidencia de erupciones. Las erupciones cutáneas
inducidas por ampicilina en los pacientes mencionados
pueden representar una reacción "tóxica" y no una alérgi­
ca verdadera. Las reacciones cutáneas positivas a los
determinantes mayor y menor de la sensibilización por pe­
nicilina pueden no observarse. La erupción tal vez des­
aparezca incluso mientras persiste la administración de los
antibióticos.
Las reacciones de hipersensibilidad más graves produ­
cidas por las penicilinas son angioedema y anafilaxia. El
primero es un edema intenso de labios, cara, lengua y teji­
dos periorbitarios a menudo acompañado de sibilancias
asmáticas y "pápulas gigantes" después de administración
local, oral y sistémica de penicilinas de diversos tipos.
Las reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas in­
ducidas por diversos preparados de penicilina constituyen
el peligro inmediato de mayor importancia en relación con
ed
su empleo. Entre todos los fármacos, las penicilinas muy a
menudo han ocasionado este tipo de efecto adverso. A cual­
sm
quier edad, surgen reacciones anafilactoides y, según se
piensa, su incidencia es de 0.004 a 0.04% en individuos
tratados con penicilinas (Kucers y Bennett, 1 987). En pro­
te
medio, 0.001 % de sujetos tratados con dichos medicamen­
tos fallecen por anafilaxia. En Estados Unidos, se ha cal­
un
culado que se producen como mínimo 300 muertes cada
año por esta complicación del tratamiento. En promedio,
ap
15% de quienes fallecen han mostrado otros tipos de
alergia; 70% estuvo en contacto con la penicilina en fe­
w.
chas anteriores y de ese grupo, 33% reaccionó a ella en
una ocasión previa. Muy a menudo ha surgido anafilaxia
ww
después de la inyección de penicilina aunque se le ha ob­
servado después de ingestión del fármaco e incluso ha apa­
recido por la instilación intradérmica de una cantidad mi­
núscula con fines de prueba para detectar hipersensibilidad.
Los cuadros clínicos varían en intensidad; el más impre­
sionante es el de hipotensión repentina y profunda, y muerte
rápida. En otros casos, los episodios anafilácticos han in­
cluido broncoconstricción con asma intenso; dolor abdo­
minal, náusea y vómito; debilidad extrema e hipotensión
arterial o diarrea y erupciones purpúricas en la piel.
La enfermedad del suero varía desde un cuadro con
febrícula, erupción y leucopenia hasta artralgia o artritis
intensas, púrpura, lintadenopatía, esplenomegalia, cambios
psíquicos, anormalidades electrocardíográficas que sugie­
ren miocarditis, edema generalizado, albuminuria y hema­
turia. Es mediada por anticuerpos de tipo IgG y suele apa­
recer después de continuar durante una semana o más la
cefalosporinas 1157
administración de penicilina; sin embargo, puede ser tar­
dío y ocurrir una o dos semanas después de interrumpir el
uso del antibiótico. La enfermedad del suero causada por
penicilina puede subsistir durante una semana o más.
Las vasculitis cutánea o de otros órganos puede depen­
der de hipersensibilidad a la penicilina. La reacción de
Coombs a menudo se vuelve positiva durante la adminis­
tración duradera de una penicilina o una cefalosporina, pero
la anemia hemolítica es infrecuente. Quizas haya neutro­
penia reversible. No se sabe si es verdaderamente una
reacción de hipersensibilidad y se ha observado con todas
las penicilinas e incluso en 30% de los sujetos tratados
con 8 a 1 2 g de nafcilina por más de 2 1 días. Se detiene la
maduración de la médula ósea.
La fiebre puede ser el único signo de una reacción de
r
.a
hipersensibilidad a las penicilinas; puede alcanzar valores
altos y ser constante, remitente o intermitente; a veces se
om
acompaña de escalofríos. La reacción febril suele desapa­
recer en término de 24 a 36 h de concluir la administra­
ción del fármaco, pero puede persistir durante varíos días.
s.c
La eosinofilia es acompañante ocasional de otras reac­
ciones alérgicas a la penicilina. En ocasiones, puede ser la
ico
única anormalidad y los eosinófilos l legan a cifras de 10 a
20% o más del número total de leucocitos circulantes.
La nefritis intersticial puede ser generada por las peni­
cilinas y se ha dicho que la causa es con mayor frecuencia
la meticilina. Se ha observado hematuria, albuminuria,
piuria, cilindros de células renales y de otro tipo en orina,
incremento de la creatinina sérica e incluso oliguria. La
biopsia señala un infiltrado con mononucleares y eosino­
filia y daño tubular. En el espacio intersticial, se detecta
IgG (Ditlove y col., 1 977; Kancir y col., 1 978). La reac­
ción mencionada suele ser reversible.
Tratamiento del paciente potencialmente alérgico a la
penicilina, La evaluación de los datos de la anamnesis
del sujeto constituye la forma más práctica para evitar el
empleo de penicilina en individuos que están expuestos al
máximo riesgo de presentar una reacción adversa. La ma­
yor parte de los pacientes que señalan el antecedente de
alergia a la penicilina deben ser tratados con otro antibió­
tico diferente. En el caso infrecuente en que sea esencial
usar penicilina, las cutirreacciones pueden ser mediana­
mente útiles (Solley y col., 1 982). La falta de respuesta a
la benzilpeniciloil polilisina (PRE-PEN) vuelve poco posi­
ble que una persona muestre una reacción inmediata o ace­
lerada a la penicilina; el preparado comentado no es inmu­
nógeno y quizá no desencadene reacciones graves. Aún
más, sólo en 3% de los pacientes de esa índole aparecerá
una reacción tardia (por lo común erupción). Las personas
con una respuesta positiva a la benzilpeniciloil polilisina
están expuestos a un riesgo importante de mostrar una
reacción grave, y en 33% de ellos surgirá alguna forma de
reacción alérgica. Para disminuir todavía más la posibili­
dad de una reacción intensa inmediata, también hay que
1158 Sección Digitalizado
IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas
valorar la sensibilidad a los determinantes antigénicos
menores. Por desgracia, no se cuenta en el comercio con
mezclas de los determinantes de esa índole. Puede practi­
carse una prueba de escarificación con una solución muy
diluida (5 U/mI) de la penicilina por administrar seguida
de una técnica similar pero con una solución más concen­
trada ( 1 0 000 U/mI); si son negativas, se aplica un proce­
dimiento intradérmico con 0.02 mI de una solución de 1 00
Ulml, y si arroja resultados negativos puede administrarse
penicilina con cautela. Aplicar adrenalina es el recurso
más indicado en caso de surgir una reacción inmediata o
acelerada a la penicilina.
A veces se recomienda la "desensibilización " en perso­
nas alérgicas a la penicilina y que necesitan dicho fárma­
co. El método en cuestión consiste en administrar dosis
cada vez mayores del antibiótico con la esperanza de evi­
tar una reacción grave, y se practicará solamente en una
instalación de cuidado intensivo. Ello puede ocasionar una
descarga anafiláctica subclínica y la unión de todas las IgE
antes de administrar dosis completas. Puede aplicarse pe­
nicilina a dosis de 1 , 5, 1 0, 100 Y I 000 U por vía intradér­
mica en el antebrazo con intervalos de 60 min entre una y
otra dosis. De ser toleradas, se aplican 10 000 Y 50 000 U
por vía subcutánea. La desensibilización también puede
lograrse por la ingestión de penicilina (Sullivan y col.,
ed
1 982). Cuando se alcanzan dosis completas, no debe inte­
rrumpirse el uso de la penicilina para reiniciarlo más tarde
sm
porque pueden reaparecer respuestas inmediatas (Weiss y
Adkinson, 1 995). Es necesario observar de manera cons­
tante al paciente durante el método de desensibilización,
te
quien tendrá colocado un catéter intravenoso, y ha de con­
tarse con adrenalina y equipo de ventilación artificial y
un
con personal experto en su uso. Hay que destacar que el
método comentado puede ser peligroso y su eficacia no ha
ap
sido probada.
Los sujetos con infecciones que a veces son letales, como
w.
endocarditis o meningitis, pueden seguir recibiendo peni­
cilina a pesar de que surja alguna erupción maculopapular
ww
aunque conviene utilizar en la medida de lo posible otros
compuestos antimicrobianos. La erupción a menudo des­
aparece conforme se continúa la terapéutica; se ha pensa­
do que esto puede depender de la aparición de anticuerpos
bloquedores de la clase IgG. La erupción se trata con anti­
histamínicos y corticosteroides aunque no hay pruebas de
que ambos sean eficaces. En infrecuentes ocasiones, en
los pacientes mencionados si se continúa la administra­
ción de penicilina, surge dermatitis exfoliativa con vascu­
litis o sin ella.
Otras reacciones adversas. Las penicilinas tienen toxicidad
directa mínima. Entre los efectos tóxicos que se han señalado
están depresión de médula ósea, granulocitopenia y hepatitis.
Esta última es infrecuente, pero muy a menudo surge después de
la administración de oxacilina y nafcilina (Onorato y Axelrod,
1978; Kirkwood y col., 1983). La administración de penicilina
G, carbenicilina y ticarcilina se ha acompañado de un defecto de
la hemostasia potencial importante que al parecer proviene de
una deficiencia en la agregación plaquetaria; puede ser causada
por interferencia en la unión de los medicamentos agregantes a
los receptores plaquetarios (Fass y col., 1987).
Entre las respuestas irritativas a la penicilina, algunas de las
más comunes son dolor y reacciones inflamatorias estériles en
los sitios de inyecciones intramusculares, que guardan relación
con la concentración. Las transaminasas séricas y la deshidro­
genasa láctica pueden aumentar como consecuencia de dafto lo­
cal al músculo. En algunas personas que reciben penicilina por
vía intravenosa, surgen flebitis o tromboflebitis. Muchos suje­
tos que ingieren diversos preparados penicilínicos sufren náu�
sea con o sin vómito, y otros tienen diarrea de leve a intensa.
Las manifestaciones comentadas suelen depender de la dosis del
fármaco.
r
Cuando se inyecta penicilina accidentalmente en el nervio
.a
ciático, surge dolor intenso y disfunción en el área de distribu­
om
ción de dicho nervio y persiste durante semanas. La inyección
intrarraquídea de penicilina G puede producir aracnoiditis o en­
cefalopatía grave o letal. Por tal razón, es mejor no administrar
s.c
por vías intrarraquídea o intraventricular las penicilinas. La ad­
ministración parenteral de grandes dosis de penicilina G (más
de 20 millones de unidades/día o menos en caso de insuficiencia
ico
renal) puede producir letargia, confusión, espasmos, mioclonía
multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o genera­
lizadas. Todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia re�
nal, lesiones localizadas del sistema nervioso central (SNC) o
hiponatremia. Si la concentración de penicilina G en LCR reba­
sa los 1 0 ¡<g/mI, es frecuente que aparezca disfunción notable
del sistema nervioso central. La inyección de 20 millones de
unidades de penicilina G potásica que contienen 34 meq de po­
tasio puede ocasionar hiperpotasemia grave o incluso letal en
personas con disfunción renal.
La inyección de penicilina G procaínica puede ocasionar una
reacción inmediata que se caracteriza por mareos, tinnitus, cefa�
leas, alucinaciones y a veces convulsiones; surge por la libera�
ción rápida de concentraciones tóxicas de procaína. Se ha sefta­
lado que aparece en uno de cada 200 individuos que reciben 4.8
millones de unidades de penicilina G procaínica para tratar en­
fermedad venérea.
Reacciones no relacionadas con hipersensibilidad o toxici­
dad. Sea cual sea la vía por la cual se administra el fármaco
(pero es más notable cuando se ingiere), la penicilina cambia la
composición de la microflora al eliminar microorganismos sen­
sibles. El fenómeno comentado casi nunca tiene trascendencia
clínica y poco después de interrumpir el uso del antibiótico se
restablece la microflora normal. En algunas personas, no obs�
tante los cambios en la flora, ocurren infecciones sobreañadidas.
Después de administración de penicilinas orales, y con menor
frecuencia las de tipo parenteral, se ha observado colitis seudo�
membranosa por proliferación excesiva y producción de una toxi­
na por parte de C. difflcile.
CEFALOSPORINAS
Historia y fuentes. En 1948, Brotzu aisló a Cephalosporium
acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua
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Capítulo 45
de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de
Cerde�a. Los filtrados "en bruto" del cultivo de dicho hongo
inhibieron la proliferación in vitro de Staphylococcus aureus y
curaron infeccrones estafilocócicas y fiebre tifoidea en seres
humanos. Los líquidos de cultivo en que proliferó el hongo de
Cerdeña contuvieron tres antibióticos diferentes que fueron lla­
mados cefalosporinas P, N Y C. Después de aislar al núcleo acti­
vo de la cefalosporina e, el ácido 7-aminocefalosporánico, y
con adición de cadenas laterales fue posible producir compues­
tos semisintéticos con acción antibacteriana mucho mayor que
la de la sustancia original. (Abraham, 1962; Flynn, 1972.)
Propiedades químicas. La cefalosporina C contiene una ca­
dena lateral derivada del ácido o-a-aminoadípico, condensado
con un sistema de anillo ¡J-lactámico de dihidrotiazina (ácido 7-
aminocefalosporánico). Los compuestos que contienen este áci­
do son relativamente estables en un medio ácido diluido y fuer­
temente resistentes a la penicilinasa, independientemente de la
naturaleza de sus cadenas laterales y su afinidad por la enzima.
La cefalosporina e puede ser hidrolizada por ácido hasta ge­
nerar el ácido 7-aminocefalosporánico. El compuesto mencio­
nado ha sido modificado por la adición de cadenas laterales dis­
tintas para crear toda una familia de antibióticos cefalosporínicos.
Al parecer, las modificaciones de la posición 7 del anillo
fJ-lactámico se acompañan de alteraciones en la actividad anti­
bacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihi­
drotiazínico se acompañan de cambios en el metabolismo y las
ed
propiedades farmacocinéticas de los fármacos (Huber y col.,
1 972).
sm
Las cefamicinas son semejantes a las cefalosporinas pero
poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo fJ-lactámico en
el núcleo del ácido 7-aminocefalosporánico. Las fórmulas es­
te
tructurales de las cefalosporinas y cefamicinas representativas
se incluyen en el cuadro 45-2.
un
Mecanismo de acción. Las cefalosporinas y cefamicinas in­
ap
hiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a
como lo hace la penicilina. El mecanismo en cuestión se comen­
ta en detalle en párrafos anteriores.
w.
Clasificación. La obtención de un sinnúmero de cefa­
ww
losporinas en los últimos 1 0 años ha obligado a crear un
sistema de clasificación propio. A pesar de que ellas pue­
den clasificarse con base en su estructura química, carac­
terísticas de farmacología clínica, resistencia a la ¡3-lacta­
masa o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema
aceptado de clasificación por "generaciones" aunque un
poco arbitrario (cuadro 45-3).
La clasificación por generaciones se basa en caracterís­
ticas generales de acción antimicrobiana (Karchmer, 1 995).
Las cefalosporinas de la primera generación, ejemplifica­
das por la cefa/otina y la cefazolina, tienen actividad satis­
factoria contra bacterias grampositivas y acción relativa­
mente moderada contra las gramnegativas. Casi todos los
cocos grampositivos (con excepción de los enterococos,
Staphy/ococcus aureus resistente a meticilina y Staphy/o­
coccus epidermidis) son sensibles. Muchos de los anaero­
bios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B.
Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1159
fragilis es resistente. La actividad contra Moraxella cata­
rrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P mirabilis es satisfacto­
ria. Las cefalosporinas de la segunda generación tienen
acción un poco mayor contra gramnegativos, pero mucho
menor que la de los compuestos de la tercera generación.
Un subgrupo de productos de la segunda generación (ce­
foxitina, cefotetán y cefmetazol) también son activos con­
tra el grupo de B. fragilis. Las cefalosporinas de la tercera
generación casi siempre son menos activas que los medi­
camentos de la primera generación contra cocos grampo­
sitivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteria­
ceae que incluyan cepas productoras de ¡3-1actamasa.
Un subgrupo de compuestos de la tercera generación (cefta­
zidima y cefoperazona) también es activo contra Pseudo­
r
monas aeruginosa, pero no lo es tanto en comparación con
.a
otros compuestos de la tercera generación contra cocos
grampositivos (Donowitz y Mandell, 1 988). Las cefalos­
om
porinas de la cuarta generación, como la cefepima, pre­
sentan un espectro ampliado de actividad en comparación
s.c
con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a
la hidrólisis por ¡3-1actamasas mediadas por plásmidos o
cromosomas. Los medicamentos de la cuarta generación
ico
pueden ser particularmente útiles en terapéutica de infec­
ciones por bacilos gramnegativos aerobios resistentes a las
cefalosporinas de la tercera generación.
Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas.
La resistencia a estos fármacos puede depender de la incapa­
cidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alte­
raciones en las proteinas ligadoras de penicilina (PBP) que son
los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afi­
nidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzi­
mas bacterianas (¡J-lactamasas) que hidrolizan el anillo p-lac­
támico e inactivan a la cefalosporina. Las alteraciones en dos
PBP (1 A Y 2X), al punto de que hay poca unión con las cefalos­
porinas. basta para volver al neumococo resistente a la tercera
generación de cefalosporinas porque los otros tres PBP de alto
peso molecular tienen inherentemente poca afinidad (Spralt,
1994).
El mecanismo más frecuente de resistencia a las cefalospori­
nas es su destrucción por la hidrólisis del anillo ¡J-lactámico.
Muchos microorganismos grampositivos liberan cantidades re­
lativamente grandes de f:I-lactamasa en el entorno inmediato. A
pesar de que las bacterias gramnegativas producen menor canti­
dad de tal enzima, la posición de ésta en su espacio periplásmico
puede volverlos más eficaces para destruir a las cefalosporinas,
en tanto difunden a sus sitios blanco en la membrana interna
corno ocurre con las penicilinas. Sin embargo, las cefalospori­
nas tienen sensibilidad variable a la ¡J-lactamasa. Por ejemplo,
de los compuestos de la primera generación, la cefazolina
es más sensible a hidrólisis por la enzima comentada generada
por Staphylococcus aureus, que la cefalotina. La cefoxitina, ce­
furoxima y tercera generación de cefalosporinas son más resis­
tentes a la hidrólisis por parte de ¡J-lactamasas producidas por
bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera ge­
neración. Las cefalosporinas de la tercera generación son sensi­
bles a hidrólisis por fJ-lactamasas inducibles codificadas por cro-
1160 Digitalizado
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microbianas

Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares

R 1-C-NH +-rS i
� O}-N y R,
COO�
Compuesto Núcleo cefem
(Nombres genéricos Formas de dosificación, *dosis para adultos
R,
y registrados) en caso de infección grave y vida media (t,J

Primera generación

",O
�
Cefalotina 1: 1 a 2 g cada 4h
-CH,OC,
(KEFLIN) CH, - CH3
'" = 0.6 h

r
N� N-N 1: 1 a 1.5 g cada 6 h

.a
Cefazolina
(ANcEF, KEFZOL, otros)
I �-CH,- -CH,S � )l '. = 1 .8 h
N=N S CH3

om
Cefalexina -CH3 O: 1 g cada 6 h
(KEFLET, KEFLEX)
o-r H
-
'. = 0.9 h

s.c
NH2
-eH3
<O>-
Cefadroxil O: 1 g cada 12 h
(DURICEF, ULTRACEF) HO- H- ico '. = t . l h
r
NH,
ed

Segunda generación

N-N
!I
1: 2 g cada 4 a 6 h
11
Cefamandol
sm

(MANDOL) N t" = 0.8 h

-CH2SÁW·
I
CH3
te

Cefoxitinat 1: 2 g cada 4ho3 g cada 6 h

un

(MEFoxlN) t. = 0.7 h
ap

Cefaclor 0: l g cada 8 h
(CHCLOR) t. = 0.7 h
w.

o C­
QI
ww

Cefuroxima 1: incluso 3 g cada 8 h

(KEFUROX, ZINACEF) N '" = 1 . 7 h
"'
Axetil cefuroxima� OCH3 T: 500 mg cada 1 2 h
(CEFTIN)

Loracarbeftt o: 200 a 400 mg cada 12 h

(CEFZIL) t" = t . l h

Cefonicid 1: 2 g cada 24 h
(MONOCID) t. = 4.4 h

Cefotetán 1: 2 a 3 g cada 12 h
(CEFOTAN) t, = 3.3 h
 l apUUIO "lJ rurmUf.--U:i Uffl"fllf.--'-UUIUflU:J. pt::fllI-II"II.4:J, I-I;;JU'U"fJU' u.....,

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Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalosporinas escogidas y compuestos similares (Continuación)

s
f-( i
1

R'- -NH
r
O cl- y N R,
COO-
Compuesto
(Nombres genéricos Núcleo cefem Formas de dosificación, *dosis para adultos
y registrados) R, en caso de infección grave y vida media (t'lJ

Q-
Segunda generación (cont. )
N-N
Ceforanida
CH,- 11 1
N
1: 1 g cada 1 2 h
1" � 2.6 h
-CH,S"'-W
(PRECEF)
CH,NH, I
CH,COOH

r
.a
Tercera generac¡'¡,.
N � C- -?O 1: 2 g cada 4 a 8 h

om
Cefotaxima
I 11 -CH,OC"
(CLAFORAN)
H,W �S N
, CH3 1" � l . I h

OCH3

s.c
Proxetil cefpodoxima** N
I
3
. C-
II
-CH,OCH3 O: 200 a 400 mg cada 12 h
(VANTlN) H,N AS N
,
ico 1" � 2.2 h
OCH3

N 3 11 C- -H 1: 3 a 4 g cada 8 h
ed
Ceftizoxima I
(CEFIZOX) H,N As N
,
1" � 1.8 h
OCH3
sm

N 3 C- H3C N
Ceftriaxona
H,N
I
AS
11
N
,
'N/ X OH 1: 2 g cada 12 a 24 h
1" � 8 h
te

(ROCEPHIN)
OCH3 -CH,s AN O
un

Cefoperazona
HO -Q- y
H-
-CH,S
N-N
Á. N1
w
/
1: 1 . 5 a 4 g cada 6 • 8 h
1" � 2.1 h
ap

(CEFOBID)
NHCO I
I CH3
° N
w.

Or) N
ww

I
C,H,

Ceftazidima N
I
3 C-
11 - CH,N �O) 1: 2 g c.d. 8 h
(FORTAZ, otros)
H,N AS N, 1" � 1.8 h

OC(CH3),COOH

Cuarta generación

Cefepima 1: 2 g cada l 2 h
1" � 2.0 h

• T, tableta; C, cápsula� O, suspensión ora]; 1, inyección.

t La cefoxitina, una cefamicina tiene un grupo -OCH] en posición 7 del núcJeo cefem.
l La axetil cefuroxima es un éster acetiloxietil de la cefuroxima.
tt Loracarbef, un carbacefem, posee un carbono en vez de azufre en posición l del núcJeo cefem .
.. Proxetil cefpodoxima posee un grupo -C00CH(CH})OCOOCH(CH3)2 en posición 4 del núcleo cefem.
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Cuadro 45-3. Generaciones de cefalosporinas
Generación Ejemplos
Primera Ccfazolina (ANCEF, KEFZOL, ZOLlCEF)
Cefalotina (KEFLlN)
Cefalexina (KEFLEX, CEFANEX, otros)
Segunda Cefuroxima (CEFTIN, KEfVROX, ZINACEF)
Cefaclor (CECLOR)
Cefoxitina (MEFOXIN)
Cefotetán (CEFOTAN)
Tercera Cefotaxima (CLAFORAN)
Ceftriaxona (ROCEPHIN)
Ceflazidima (CEPTAZ, FORTAZ, TAZIDIME, otros)
Cuarta Cefepima
* Excepto algunas cepas resistentes a penicilina.
t Excepto algunas cepas resistentes a meticilina.
t La resistencia a las cefalosporinas puede inducirse
con rapidez durante el tratamiento por liberación de las j3-lactamasas
cromosómicas bacterianas que destruyen las cefalosporinas.
§ Solamente ceftazidima y cefoperazona.
ed
, La cefotaxima tiene su máxima acción como clase contra
sm
mosomas (tipo 1). La inducción de tI-lactamasas del tipo 1 me­
diante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos ae­
te
robios (en particular especies de Enterobacter, Citrobacler
freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Pseudomonas
un
aeruginosa) con cefalosporinas de segunda o tercera generación,
con imipenem o sin él pueden hacer que surja resistencia a todos
ap
los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las
cefalosporinas de la cuarta generación como la cefepima son
inductores débiles de las tI-lactamasas de tipo 1 y menos sensi­
w.
bles a la hidrólisis por parte de tales enzimas, que los compues­
tos de la tercera generación.
ww
Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas tie­
ne acción fiable contra los microorganismos siguientes: Strepto­
coeeus pneumoniae resistentes a penicilina; Slaphylococeus au­
reus resistentes a meticilina; Slaphylococcus epidermidis y otros
estafilococos coagulasa negativos, todos resistentes a meticilina�
Enterocoeeus, L. monocylogenes, Legionella pneumophila, L.
micdadei. e difficile. Pseudomonas maltophilia. P. pUlida,
Campylobacter jejuni. especies de Acinelobacler y Candida
albicans.
Características generales de las cefalosporinas. Ce­
falexina, cefradina, cefaclor, cefadroxil, loracarbef, cefpro­
zil, cefixima, proxetil cefpodoxima, ceftibuteno y axetil
cefuroxima se absorben después de la ingestión y es posi­
ble administrarlos por vía oral. La cefalotina y cefapirina
causan dolor en la inyección intramuscular y por ello casi
Espectro útil
Srreptococcus; * Staphylococcus aureus. t
No es activo contra Enterococos o
Listeria
Escherichia eoli, Klebsiella, Proteus,
Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis. No es activo contra microor­
ganismos grampositivos como lo son los
medicamentos de la primera generación
Espectro semejante al de la cefuroxima,
pero con mayor acción contra Baeteroi­
des fragilis
Enterobacteriaceae;t Pseudomonas aerugi­
nosa;.-' Serraria; Neisseria gonorrhoeae;
r
.a
actividad contra Staphyloeoccus aureus y
Streptocoecus pyogen"es� similar al de la
om
primera generación
Simi1ar a la tercera generación, pero más re­
sistente a algunas p-Iactamasas
s.c
ico
Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.
siempre se aplican sólo por vía intravenosa. Los demás
medicamentos se proporcionan por vías intramuscular o
intravenosa.
Las cefalosporinas se excretan de manera predominan­
te por riñón, y por ello hay que modificar sus dosis en
personas con insuficiencia renal. El probenecid hace lenta
la secreción tubular de casi todas ellas, pero no la de
moxalactam (DeSante y col., 1 982). La cefoperazona y la
cefpiramida (no distribuida en Estados Unidos) son ex­
cepciones porque se excretan sobre todo por la bilis.
Cefalotina, cefapirina y cefotaxima son desacetiladas in
vivo y sus metabolitos poseen menor actividad antimicro­
biana que los compuestos originales. Los metaholitos
desacetilados también se excretan por los riñones. Ningu­
na de las demás cefalosporinas al parecer es objeto de
metabolismo importante.
Algunas cefalosporinas penetran en el liquido cefalo­
rraquídeo a concentración suficiente para ser útiles en el
tratamiento de meningitis; incluyen cefuroxima, moxalac­
tam, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima y ceftrizoxima
(véase "Aplicaciones terapéuticas"). Las cefalosporinas
también cruzan la placenta; aparecen en elevadas concen­
traciones en los liquidas sinovial y pericárdico. La pene­
tración en el humor acuoso del ojo es relativamente
adecuada después de administración sistémica de los com­
puestos de la tercera generación, pero es poca la penetra-
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas,
ción en el humor vítreo. Hay algunos datos de que las con­
centraciones suficientes para el tratamiento de infeccio­
nes oculares por grampositivos y algunos gramnegativos
se logran después de administración sistémica. Las con­
centraciones en la bilis suelen ser grandes y las máximas
son las que se alcanzan después de proporcionar cefope­
razona y cefpiramida.
Fármacos específicos
Cefalosporinas de primera generación. La cela/otina no se
absorbe adecuadamente después de ingerirla y se distribuye en
el comercio únicamente para administración parenteral. A causa
del dolor de la inyección intramuscular, casi siempre se admi­
nistra por vía intravenosa. Las concentraciones máximas en plas­
ma son de 20 ,"g/mi aproximadamente, después de aplicar una
dosis intramuscular de 1 g. La cefalotina tiene una vida media
breve (30 a 40 min) y es metabolizada además de ser excretada.
El metabolito desacetilado explica 20 a 30% del fármaco elimi­
nado. El antibiótico en cuestión no penetra en grado importante
en el liquido cefalorraquídeo y obviamente no debe utilizarse
para tratar meningitis. La cefalotina entre las cefalosporinas es
la que menos resiente el ataque de la tI-lactamasa estafilocócica
y por tal razón es muy eficaz en infecciones estafilocócic� gra­
ves como la endocarditis.
El espectro antibacteriano de la cefazolina es semejante al de
ed
la cefalotina. La primera es más activa contra E. coli y especies
de Klebsiella, pero es un poco más sensible a la tI-lactamasa
estafilocócica que la segunda (Fong y col., 1 976a; Bryant, 1 984).
sm
La cefazolina es relativamente bien tolerada después de aplica­
ción intramuscular o intravenosa y las concentraciones de ella
en plasma son mayores después de aplicación intramuscular (64
te
I'g/ml después de aplicar 1 g) o inyección intravenosa que las
cifras de cefalotina. La vida media también es mucho más larga,
un
de 1 .8 h. La eliminación de cefazolina por riñones es menor que
la de la cefalotina y ello tal vez depende de que la primera se
ap
excreta por filtración glomerular, en tanto que la segunda tam­
bién es secretada por el túbulo renal. La cefazolina se liga a pro­
w.
teínas plasmáticas en forma importante (en promedio, 85%); suele
preferírsele entre las cefalosporinas de la primera generación
porque puede administrarse con menor frecuencia gracias a su
ww
vida media más larga (Quintiliani y Nightingale, 1 978).
La cefalexina se distribuye para administración oral y tiene el
mismo espectro antibacteriano que las demás cefalosporinas de
la primera generación; sin embargo, es un poco menos activa
contra estafilococos productores de penicilinasa. La cefalexina
oral ocasiona concentraciones máximas en plasma de 16 J.lglml
después de una dosis de 0.5 g, Y es adecuada para inhibir mu­
chos patógenos grampositivos y gramnegativos que son sensi­
bles a la cefalotina. El antibiótico en cuestión no es metabolizado
y por la orina se excreta entre 70 y 100% de él.
La cefradina tiene estructura similar a la cefalexina y su ac­
ción in vitro es casi idéntica. No es metabolizada y después de
ser absorbida con rapidez en vías gastrointestinales se excreta
prácticamente sin cambios por la orina. Puede administrarse por
vía oral, intramuscular o intravenosa. Por la primera vfa es difi­
cil diferenciar entre la cefradina y la cefalexina; algunas autori­
dades piensan que es posible utilizar una u otra de manera indis­
tinta. La cefradina se absorbe perfectamente y por ello sus
ceJalosporinas 1 1 63
concentraciones plasmáticas son casi equivalentes después de
administración oral o intramuscular ( 1 0 a 1 8 1'g/ml después de
ingerir o aplicar por vía intramuscular 0.5 g; Neiss, 1 973).
El cefadroxil es el análogo para-hidroxi de la cefalexina. Las
concentraciones de él en plasma y orina son un poco mayores
que las observadas con la cefalexina. El fármaco puede admi­
nistrarse por vía oral, una o dos veces al día, para tratar infeccio­
nes de vías urinarias. Su actividad in vitro es semejante a la de la
cefalexina (Hartstein y col., 1 977).
eefalosporinas de segunda generación. El cefamandol es más
activo que las cefalosporinas de primera generación contra algu­
nos microorganismos gramnegativos; ello se advierte especial­
mente en el caso de especies de Enterobacter, especies de Proteus
indol-positivas y algunas de Klebsiella (Meyers y Hirschman,
1 978). Son resistentes a él las cepas de H. influenzae que contie­
r
nen tI-lactamasa TEM-1 de plásmido. Casi todos los cocos gram­
.a
positivos son sensibles al cefamandol. La vida media de éste es
om
de 45 min y se excreta sin cambios por la orina. Después de apli­
car 1 g por vía intramuscular, se advierten concentraciones plas­
máticas de 20 a 36 J.lg/ml (Fong y col., 1 976b; Neu, 1 978).
s.c
La cefoxitina es una cefamicina producida por Streptomyces
lactamdurans. Es resistente a algunas tI-lactamasas producidas
por bacilos gramnegativos (Kass y Evans, 1979; Barradell y
ico
Bryson, 1994). Este fármaco es más activo que la cefalotina con­
tra algunos gérmenes gramnegativos aunque lo es en menor gra­
do que el cefamandol contra especies de Enterobacter y H. in­
fluenzae. La cefoxitina es menos activa que el cefamandol y la
primera generación de cefalosporinas contra bacterias grampo­
sitivas; tiene mayor acción que otros medicamentos de la prime­
ra o segunda generación (excepto. cefotetán) contra anaerobios
y, en particular, B. fragilis (Appleman y col., 1991). La acción
en cuestión es semejante a la del moxalactam y mejor que la de
otras cefalosporinas de la tercera generación. Después de apli­
car 1 g por vía intramuscular, las concentraciones en plasma son
de 22 J.lg/ml, aproximadamente. La vida media es de unos 40
mino La utilidad precisa de la cefoxitina al parecer reside en el
tratamiento de algunas infecciones por anaerobios o mixtas, es
decir, de anaerobios y aerobios como la enfermedad inflamato­
ria pélvica y los abscesos pulmonares (Sutter y Finegold, 1975;
Bach y col., 1 977; ehow y Bednorz, 1 978). Es un compuesto
eficaz contra la gonorrea causada por productora de
Neisseria
penicilinasa (Greaves y col., 1983).
El cefaclor es un producto oral. Las concentraciones plasmá­
ticas después de su ingestión son aproximadamente la mitad d�
las que se alcanzan después de una dosis oral equivalente de
cefalexina. Sin embargo, es más activo contra H. inj1uenzae y
M. catarrhalis aunque algunas cepas de tales microorganismos
productoras de tI-lactamasa pueden ser resistentes (Jorgensen y
col., 1 990).
El loracarbefes una carbacepina oral cuya actividad es simi·
lar a la del cefaclor y es más estable contra algunas tI-lactamasas
(Jorgensen y col., 1 990). La vida media sérica es de 1 . 1 h Y la
dosis recomendada es de 200 a 400 mg, ingeridos cada 1 2 h.
La cefuroxima es muy semejante al cefamandol en estructura
y acción antibacteriana in vitro (Smith y LeFrock, 1983) aunque
es un poco más resistente a la acción de tI-lactamasa. La vida
media es más larga que la del cefamandol ( 1 .7 h en comparación
con 0.8 h) Y el fármaco puede administrarse cada ocho horas.
Las concentraciones en LCR son aproximadamente 10% de las
1 1 64 Digitalizado
,)'ección IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas
del plasma y el fármaco es eficaz (pero no tanto como la cef­
triaxona) para tratar meningitis por H. influenzae (incluidas ce­
pas resistentes a ampicilina), N. meningitidis y Streptococcus
pneumoniae (Schaad y col., 1990).
La axetil cefuroxima es el éster I-acetiloxietil de la cefuroxi­
ma. uespués de ingerida, se absorbe 30 a 50% del fármaco para
ser después hidrolizado a la forma de cefuroxima. Las concen­
traciones resultantes en plasma son variables.
El cefonicid posee actividad antimicrobiana in vitro semejan­
te a la del cefamandol. La vida media del medicamento es de
unas cuatro horas y la administración una vez al dla ha sido efi­
caz en algunas infecciones causadas por microorganismos sen­
sibles (Gremillion y col., 1983).
El
cefotetán es una cefamicina y a semejanza de la cefoxitina
posee acción satisfactoria contra B. fragilis. También es eficaz
contra otras especies de Bacteroides y es un poco más activo
que la cefoxitina contra aerobios gramnegativos. Después de
aplicación intramuscular de una dosis de I g, en promedio las
concentraciones plasmáticas máximas del antibiótico son de 70
¡tglml. Su vida media es de 3.3 h (Phillips y col., 1983; Wexler y
Finegold, 1988). En sujetos desnutridos que reciben cefotetán,
se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, cuadro evi­
table si también se administra vitamina K.
La ceforanida tiene estructura y actividad antimicrobiana se­
mejantes a las del cefamandol; sin embargo, es menos activa con­
tra cepas de H. influenzae (Barriere y Milis, 1982). Su vida me­
dia es de unas 2.6 h Y se administra por vla parenteral cada 12 h.
El cefprozil es un medicamento oral que es más activo que las
cefalosporinas de la primera generación contra estreptococos
sensibles a penicilina, E. coli, P mirabilis, especies deKlebsiel/a
sm
y de Citrobacter. Su vida media sérica es de 1 .2 a 1.4 h (Barriere,
1992). La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h.
te
Cefalosporinas de tercera generación. La cefotaxima fue
primera de las cefalosporinas de esta generación que se distribu­
un
yó comercialmente en Estados Unidos. Es muy resistente a mu­
chas de las p-lactamasas bacterianas (pero no el espectro exten­
ap
dido) y posee acción satisfactoria contra muchas bacterias aerobias
grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, su actividad con­
tra es débil en comparación con la de otros compues­
w.
B. fragilis
tos como la clindamicina y el metronidazol (Neu y col., 1979).
La cefotaxima tiene una vida media en plasma de una hora aproxi·
ww
madamente y es importante administrarla cada cuatro a ocho ho­
ras en infecciones graves. Es metabolizada in vitro hasta la
desacetilcefotaxima que es menos activa contra casi todos los
microorganismos, que el compuesto original . Sin embargo, el
metabolito actúa en forma sinérgica con la sustaocia original contra
algunos microbios (Neu, 1982). La cefotaxima se ha utilizado en
forma eficaz en meningitis causada por H. influenzae, Strepto­
coccus pneumoniae sensibles a penicilina y N meningitidis
(Landesman y col., 1981; Cherubin y col., 1982; Mullaney y John,
1983).
El moxalactam posee una estructura peculiar (llamada oxa-p­
lactámica) creada al sustituir un átomo de azufre por otro de
oxígeno en el núcleo cefem. El moxalactam tiene amplia acción
antimicrobiana que es característica de las cefalosporinas de ter­
cera generación. Después de administrarlo, se ha descrito he­
morragia importante (y a veces letal) y al parecer interfiere en la
hemostasia como consecuencia de hipoprotrombinemia (que
puede evitarse mediante administración profiláctica de vitamina
K, 10 mg por semana); hay también dísfunción plaquetaria y, en
infrecuentes ocasiones, trombocitopenia mediada de manera in­
munitaria (Pakter y col., 1 982; Weitekamp y Aber, 1983). Por
dicha toxicidad, se prefieren para uso cllnico otros medicamen­
tos de tercera generación.
La ceftizoxima tiene un espectro de actividad in vitro muy
semejante al de la cefotaxima. Su vida media es un poco más
larga de 1 . 8 h, Y por ello es posible administrarla cada 8 a 1 2 h
en infecciones graves. El antibiótico en cuestión no es metaboli­
zado y 90% se recupera en la orina (Neu y col., 1982).
La cejlriaxona posee acción in vitro muy semejante a la de
ceftizoxima y cefotaxima. Su caracterfstica sobresaliente es su
vida media de unas ocho horas. La administración del fármaco
una o dos veces al dla ha sido eficaz en individuos con meningi­
tis (Del Rio y col., 1983; Brogden y Ward, 1988) en tanto que
proporcionar una sola dosis diaria ha sido eficaz contra otras
r
infecciones (Baumgartner y Glauser, 1983). En promedio, la
.a
mitad del fármaco se recupera de la orina y el resto al parecer es
eliminado por secreción biliar. Una sola dosis de ceftriaxona (125
om
rog) es eficaz en el tratamiento de la gonorrea uretral, cervico­
uterina, rectal o farlngea, incluida la enfermedad causada por
microorganismos productores de penicilinasa (Rajan y col., 1982;
s.c
Handsfield y Murphy, 1983).
La cefixima es oral y, en comparación con compuestos de la
ico
segunda generación también orales, es menos activa contra co­
cos grampositivos y posee mayor acción contra Enterobacteria­
ceae,H. influenzae y N gonorrhoeae productores dep-lactamasa.
ed
Es poco activa contra Staphylococcus aureus. Su vida media en
plasma es de unas tres horas. La dosis recomendada es de 200
mg cada 1 2 h, o 400 mg cada 24 h.
La proxeti/ cefpodoxima es un medicamento oral de la tercera
generación muy semejante en su actividad a la cefixima, excep­
to que es un poco más activo contra Staphylococcus aureus. Su
la vida media sérica es de 2.2 h y la dosis recomendada es de 200 a
400 mg cada 1 2 h.
Cefa/ospar/nas de la tercera generación con acción satisfac­
toria contra Pseudomonas. La cefoperazona es menos activa
que la cefotaxima contra gérmenes grampositivos y menos acti­
va que la cefotaxima o el moxalactam contra muchas especies
de bacterias gramnegativas. Es más activa que ambos compues­
tos contra P aeruginosa, pero menos que la ceftazidima. Por
desgracia, con el tratamiento surgen cepas resistentes. La activi­
dad contra B. fragilis es semejante a la de la cefotaxima. La
cefoperazona es un poco menos estable ante las p-lactamasas
que fármacos similares a cefotaxima o 7-metoxicefén (Klein y
Neu, 1983). Sólo 25% de una dosis de cefoperazona puede recu­
perarse de la orina y gran parte del medicamento se elimina por
excreción biliar. Su vida media es de unas dos horas. Las con­
centraciones de cefoperazona en bilis son mayores que las al­
canzadas contra cefalosporinas; las que aparecen en sangre son
dos a tres veces mayores que las observadas con cefotaxima. No
es necesario modificar la dosis de cefoperazona en sujetos con
insuficiencia renal, pero la disfunción hepática o la obstrucción
de vlas biliares altera la eliminación. La cefoperazona causa he­
morragia por la hipoprotrombinemia que puede ser revertida por
administración de vitamina K. En individuos que consumen be­
bidas alcohólicas mientras ingieren cefoperazona surge una
reacción similar a la antabúsica (disulfiram).
La cejlazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el
peso, que la cefotaxima contra microorganismos grampositivos.
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Capitulo 45
Su actividad contra Enterobacteriaceae es muy semejante, pero
su caracteristica importante y definitoria es su buena acción con­
tra Pseudomonas. La ceftazidima tiene poca actividad contra B.
fragilis (HamUton-MilIer y Brumfitt, 1 9 8 1 ) . Su vida media plas­
mática es de 1 .5 h aproximadamente y el fármaco no es metabo­
lizado. Se ha advertido que la ceftazidirria es más activa in vitro
contra Pseudomonas que la cefoperazona o la piperaciJina (Neu,
198 1 ; Neu y Labthavikul, 1982).
Cefal osporin as de cuarta generación. La cefepima, una ce­
falosporina de cuarta generación, pronto podrá distribuirse en
Estados Unidos. Es estable a la hidrólisis de muchas de las {J­
lactamasas identificadas y codificadas por plásmido (llamadas
TEM-I, TEM-2 Y SHV-I) e induce débilmente las enzimas de
esa Índole de tipo 1 codificadas por cromosomas y es relativa­
mente resistente a ellas. De este modo, muestra acción contra
muchas Enterobacteriaceae que son resistentes a otras cefalos­
porinas, por inducción dep-Iactamasas de tipo 1, pero sigue sien­
do sensible a muchas bacterias que expresan {J-Iactamasas me­
diadas por plásmido y de espectro extendido (como TEM-3 y
TEM-10). La cefepima tiene mayor actividad in vitro que la ce­
fotaxima contra bacterias gramnegativas trofoespecificas (H. in­
fluenzae. N gonorrhoeae y N. meningitidis). En el caso de P.
aeruginosa, la cefepima posee acción similar a la de la ceftazi­
ico
dima, aunque es menos activa que esta última contra otras espe­
cies de Pseudomonas y Xanfomonas mallophilia. La cefepima
posee mayor actividad que la ceftazidima y acción similar a la
ed
de la cefotaxima contra estreptococos y Staphy/ococcus aureus
sensibles a meticilina. No es activa contra Staphy/ococcus au­
m
reus resistente a meticilioa, neumococos y enterococos resisten­
tes a penicilina, B. fragi/is, L. monocytogenes, complejo de M
es
avium o M tuberculosis. El antibiótico se excreta casi por com­
pleto por los rifiones y. en casos de insuficiencia renal, hay que
hacer adaptaciones en las dosis. Posee excelente penetración en
nt
el LCR en modelos animales de meningitis. Con las dosis reco­
mendadas para adultos de 2 g por vía intravenosa cada 1 2 h, las
pu
concentraciones séricas máximas en seres humanos van de 126
a 193 .u/mI. La vida media sérica es de dos horas.
a
Reacciones adversas. El efecto adverso más común de
w.
las cefalosporinas es la hipersensibilidad (Petz, 1 978) y
no hay datos de que una sola de ellas tenga mayor o menor
ww
propensión a causar esta manifestación. Las reacciones al
parecer son idénticas a las generadas por las penicilinas y
ello depende de la estructura p-lactárttica compartida por
ambos grupos de antibióticos (Bennett y col., 1983). Se
observan reacciones inmediatas como anafilaxia, broncos­
pasmo y urticaria. Con mayor frecuencia, aparecen erup­
ciones maculopapulares por lo regular después de varios
días de administrar los fármacos que a veces se acompa­
ñan de fiebre y eosinofilia.
Ante la semejanza estructural de las penicilinas y las
cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase
de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con
un miembro de otra clase. Los estudios inmunitarios han
mostrado la reactividad mencionada incluso en 20% de
sujetos alérgicos a la penicilina (Levine, 1973), pero los
estudios clínicos señalan una frecuencia mucho menor (en
Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas J t 65
promedio, 1 %) de las reacciones comentadas (Saxon y col.,
1 984). No se cuenta con cutirreacciones que predigan ett
fonna fiable si un paciente manifestará una reacción alér­
gica a las cefalosporinas.
Los individuos con el antecedente de una respuesta leve
o temporalmente lejana a la penicilina al parecer están en
menor riesgo de presentar erupciones u otra reacción alér­
gica después de recibir una cefalosporina. Sin embargo,
los enfennos que han tenido una reacción ittmediata, gra­
ve y reciente a una penicilina deben recibir la cefalosporina
con enonne cautela si es que se les administra. Aparece a
menudo una reacción de Coombs positiva en sujetos que
reciben grandes dosis de una cefalosporina. La hemodiáli"
sis casi nunca se acompalla de dicho fenómeno aunque se
r
.a
han señalado algunos casos. Las cefalosporinas han pro­
ducido casos infrecuentes de depresión de médula roja
om
caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984).
Se ha dicho que !as cefalosporinas pueden ser compues­
tos nefrotóxicos aunque no dallan tanto al riñón como los
s.c
aminoglucósidos o las polimixinas (Barza, 1 978). Después
de administrar dosis de cefaloridina mayores de 4 g/dia, se
ha observado necrosis tubular renal; el medicamento men­
cionado ya no se distribuye en Estados Unidos. Otras ce­
falosporinas son mucho menos tóxicas y a dosis recomen­
dadas rara vez producen toxicidad renal notable, cuando
se utilizan solas. Dosis altas de cefalotina han originado
necrosis tubular renal en algunos casos, y las dosis usuales
(8 a 1 2 g/día) han ocasionado nefrotoxicidad en personas
con nefropatía preexistente (Pastemack y Stephens, 1 975).
Hay datos adecuados de que la administración concomi­
tante de cefalotina y gentamicina o tobramicina actúan de
manera sinérgica para causar nefrotoxicidad (Wade y col.,
1978), situación especialmente notable en personas ma­
yores de 60 allos de edad. La diarrea puede surgir por la
administración de cefalosporinas y puede ser más frecuente
con el uso de cefoperazona, tal vez por su mayor excre­
ción por la bilis. Con cefamandol, cefotetán, moxalactam
y cefoperazona, se ha observado una intolerancia al alco­
hol (reacciones similares a las causadas por disulfiram;
cap. 1 7). Con varios antibióticos p-Iactámicos (Bank y
Kammer, 1 983; Sattler y col., 1 986), se ha observado he­
morragia intensa que provino de hipoprotrombinemia;
trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entida­
des juntas. Todo lo anterior al parecer es un problema par­
ticular en algunos pacientes (ar.cianos, desnutridos o quie­
nes portan insuficiencia renal) y que reciben moxalactam.
Aplicaciones terapéuticas_ Las cefalosporinas se utili­
zan ampliamente y son antibióticos de importancia en te­
rapéutica. Por desgracia, su abuso en situaciones en que
sería más conveniente utilizar compuestos con un espec­
tro de acción menos amplio ha dado por resultado la apari­
ción de muy diversos tipos de bacterias resistentes a su
actividad. Los estudios en seres humanos han indicado que
las cefalosporinas son eficaces como medicamentos tera-
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1166 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
péuticos y profilácticos (Donowitz y Mandell, 1988). El
método profiláctico preferido en técnicas en que miem­
bros de la flora cutánea incluyen gérmenes patógenos pro­
bables es la aplicación de una sola dosis de cefazolina poco
antes de una operación quirúrgica. Se ha considerado que
las cefalosporinas, con aminoglucósidos o sin ellos, cons­
tituyen los fármacos más indicados en infecciones graves
causadas por Klebsiella, Enterobac/er, Pro/eus, Providen­
cia, Serratia y especies de Haemophilus. La ceftriaxona
es ahora el antibiótico más indicado contra todas las for­
mas de gonorrea, salvo que en un área geográfica particu­
lar las cepas sean sensibles a la penicilina. Las cefalospo­
rinas de la tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona,
son los medicamentos más indicados para la terapéutica
inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y
en niños mayores de tres meses de edad (mientras del la­
horatorio llega la identificación del agente causal) por su
acción antimicrobiana, penetración satisfactoria en LCR y
registro de buenos resultados clínicos. Tienen eficacia pro­
bada en el tratamiento de la meningitis causada por H in­
jluenzae, SlreplococCUs pneumoniae sensible, N meningi­
lidis y bacterias entéricas gramnegativas. El tratamiento
más indicado en la meningitis por Pseudomonas es la
ceftazidima y además un aminoglucósido. No obstante, las
cefalosporinas de tercera generación no son activas contra
ed
L. monocy/ogenes ni contra neumococos resistentes a pe­
nicilina que pueden causar meningitis.
m
Las cefalosporinas siguen siendo útiles en vez de las penicili­
es
nas contra diversas infecciones en personas que no toleran a es­
tas últimas; tales infecciones incluyen las estatilocócicas y es­
treptocócicas.
nt
Las infecciones por anaerobios suelen ser tratadas con com­
binaciones de antibióticos porque a menudo aquéllos coexisten
pu
con gérmenes aerobios. La cefoxitima y el cefotetán tienen acti­
vidad satisfactoria contra anaerobios y son alternativas útiles en
a
vez de las combinaciones, en algunas circunstancias. El espec­
tro de acción de cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxi­
w.
ma al parecer es excelente para tratar neumonías de origen co­
munitario, es decir, las causadas por neumococos (excepto
ww
gérmenes patógenos resistentes a cefalosporinas), H. injluenzae
(incluidas cepas que producen p-lactamasa) o estafilococos.
La cefoperazona y ceftrl3Xona se han utilizado eficazmente
en la terapéutica de la fiebre tifoidea (Pape y col., 1986; Farid y
col., 1987). La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen el trata­
miento más indicado en formas graves de enfermedad de Lyme
tardía.
Las infecciones nosocomiales a menudo son causadas por
microorganismos resistentes a muchos de los medicamentos de
uso común como muchas de las cefalosporinas, la ampicilina o
algunas de las penicilinas y aminoglucósidos contra Pseudomo­
nas. Adiciones útiles al tratamiento han sido las cefalosporinas
de tercera generación y el imipenem, pero su eficacia ha sido
menoscabada por la aparición dep-Iactamasas inducibles de tipo
cromosómico o este tipo de enzimas de espectro extendido
mediadas por plásmidos en bacilos nosocomiales, entéricos y
gramnegativos. Se espera que las cefalosporinas de la cuarta ge-
neración intervengan en este problema de las infecciones n050-
comiales cada vez más resistentes. Los individuos con neutro­
penia intensa han sido tratados con buenos resultados con una
cefalosporina de tercera generación y además un aminoglucósi­
do o, en algunos casos, una cefalosporina de tercera generación
que es activa contra Pseudomonas (como ceftazidima) sin un
aminoglucósido (Pizzo y col., 1986). Las infecciones graves por
Pseudomonas deben ser tratadas con ceftazidima y además un
aminoglucósido.
OTROS ANTIBIOTICOS p-LACTAMICOS
Se han obtenido compuestos con una estructuraf3-lactámica
que no son penicilinas ni cefalosporinas.
r
.a
om
Carbapenems
Imipenem. El imipenem es el medicamento más activo
s.c
de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias.
Se le distribuye en el comercio en combinación con cilas­
tatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho anti­
ico
biótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales.
Fuente y propiedades qu{micas. El imipenem se obtiene de la
tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces cattleya;
éste es inestable, pero el imipenem, un derivado N-formimidoil,
es estable. La fórmula estructural del imipenem es:
Jiy
""
COOH
SCH2CH2NHCH�NH
N
HO"-
,C I
I
.
H " CH3 H' H
IMIPENEM
Actividad antimicrobiana. El imipenem, a semejanza de otros
antibióticos p-Iactámicos, se une a proteínas ligadoras de peni­
cilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la
muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la
hidrólisis por parte de casi todas las ¡J-Iactamasas.
La acción del imipenem es excelente in vitro contra muy di­
versos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos,
enterococos (excluido E. faecium y las cepas resistentes a peni­
cilina que no producen p-Iactamasa) son sensibles; los estafilo­
cocos (incluidas las cepas que generan penícilinasa), y Listeria.
A pesar de que algunas cepas de estafilococos resistentes a
meticilina son sensibles, muchas no lo son. La actividad contra
las Enterobacteriaceae es excelente. Inhibe muchas cepas de
Pseudomonas y Acinetobacter. X. mallophilia es resistente. Son
muy sensibles los anaerobios que incluyen a B. fragilis.
Farmacocinética y reacciones adversas. El ill}ipenem no se
absorbe después de ingerirlo. Es hidrolizado rápidamente por
una dipeptidasa que está en el borde en cepillo de la porción
proximal del túbulo renal (Kropp y col., 1 982). Las concentra­
ciones del fármaco activo en orina fueron pequeftas y por ello se
sintetizó un inhibidor de la dehidropeptidasa, compuesto que
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Capítulo 45
recibió el nombre de cilastatina. Se hizo un preparado que con­
tiene partes iguales de imipenem y cilastatina (PRIMAXIN).
Después de la administración intravenosa de 500 mg de
imipenem (en la forma de PRIMAXIN), las concentraciones máxi­
mas en plasma son de 33 .ug/ml, en promedio. Imipenem y
cilastatina tienen una vida media aproximada de una hora. Ad­
ministrado junto con la cilastatina, en promedio 70% del ¡mipe­
nem aplicado se recupera en la orina en la forma del fármaco
activo. En sujetos con insuficiencia renal, es necesario modifi­
car la dosis.
Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómito
( 1 a 20%). Se han observado también convulsiones, en particu­
lar, cuando se usan dosis elevadas en individuos con lesiones de
SNC y a quienes tienen insuficiencia renal. Las personas alérgi­
cas a otros antibióticos ,B-Iactámicos pueden tener reacciones de
hipersensibilidad al recibir imipenem.
Aplicaciones terapéuticas. La combinación de imipenem­
cilastatina es eficaz contra muy diversas infecciones (Eron y col.,
1983), incluidas las de vías urinarias y porción inferior de vías
respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato repro­
ductor de la mujer e infecciones de piel, tejidos blandos, huesos
y articulaciones. La combinación medicamentosa al parecer es
útil especialmente en el tratamiento de infecciones mixtas por
microorganismos nosocomiales.
Meropenem. Es un derivado dimetilcarbamoil pirolidinil
ed
de la tienamicina; no necesita ser administrado junto con
ci lastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su
m
acción in vitro es semejante a la del imipenem y es activo
contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resis­
es
tentes a imipenem, pero muestran menor actividad contra
cocos grampositivos. Es poca la experiencia clínica acu­
mulada con este antibiótico.
nt
Aztreonam. El azlreonam (AzAcTAM) es un compuesto
pu
f3-lactámico monociclico (monobactam) aislado de Chro­
mobaclerium violaceum (Sykes y col., 1 98 1 ). Su fórmula
a
estructural es:
w.
ww
AZTREONAM
El aztreonam interactúa con proteínas Iigadoras de pe­
nicilina, de los microorganismos sensibles, e induce la for­
mación de estructuras bacterianas filamentosas largas. El
compuesto es resistente a muchas de las f3-lactamasas ela­
boradas por varias de las bacterias gramnegativas.
La acción antimicrobiana del aztreoman difiere de la de
otros antibióticos f3-lactámicos y se asemeja muy íntima­
mente a la de un aminoglucósido. Las bacterias gramposi-
Fármacos antjmjcrobianos: penicilinas, cefalosfXJrinas 1 1 67
tivas y los anaerobios son resistentes. Sin embargo, es ex­
celente su actividad contra Enterobacteriaceae como lo es
contra P aeuriginosa. También es grandemente activo in
vitro contra H. influenzae y gonococos.
El aztreonam se administra por vía intramuscular o intravenosa
y sus concentraciones máximas en plasma son de 50 Ilg/ml, en
promedio, después de aplicar por vía intramuscular una dosis de
l g. La vida media es de 1 .7 h Y gran parte del fármaco se recu­
pera en estado original en la orina. La vida mencionada se pro­
longa unas seis horas en individuos anéfricos.
En términos generales, el aztreonam es un fármaco bien tole­
rado. Como dato interesante, los sujetos alérgicos a penicilinas
o cefalosporinas al parecer no reaccionan con el aztreonam
r
(Saxon y col., 1 984).
.a
La dosis usual de aztreonam en infecciones graves es de 2 g
cada seis a ocho horas; dicha cantidad se disminuirá en sujetos
om
con insuficiencia renal. El aztreonam se ha utilizado con buenos
resultados para tratar diversas infecciones, pero no se ha defini­
do con exactitud su sitio y utilidad en la terapéutica de infeccio­
s.c
nes. En casos escogidos, puede utilizársele en vez de un amino­
glucósido.
ico
INHIBIDORES DE ¡J-LACTAMASA
Algunas moléculas se ligan a las f3-lactamasas y las inacti­
van y así evitan la destrucción de los antibióticos
f3-1actámicos que sirven de sustratos para dichas enzimas.
Los inhibidores de la¡J-lactamasa tienen mayor acción con­
tra f3-lactamasas codificadas por plásmidos (incluidas las
enzimas de espectro extendido que hidrolizan ceftazidima
y cefotaxima), pero son inactivas a las concentraciones que
se alcanzan en Seres humanos contra f3-lactamasas cromo­
sómicas de tipo 1 inducidas en bacilos gramnegativos por
tratamiento con cefalosporinas de segunda y tercera gene­
raciones.
El ácido c/avulánico es producido por Slreplomyces
c/avuligerus y su fórmula estructural es:
ACIDO CLAVULANICO
El ácido en cuestión tiene muy poca actividad antimi­
crobiana intrínseca, pero es un inhibidor "suicida" (ligador
irreversible) de f3-lactamasas producidas por muy diver­
sos microorganismos grampositivos y gramnegativos (Neu
y Fu, 1 978). El ácido c1avulánico se absorbe adecuada­
mente después de ingerido y también puede al',;carse por
vía parenteral. Se le ha combinado con la amoxiciclina en
un preparado oral (AuGMENTIN) y con la ticarcilina en un
preparado parenteraI (TIMENTIN).
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1 1 68 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
La combinación de amoxiciclina y ácido clavulánico es efi­
ca:.:: in vitro e in vivo contra cepas de estafilococos productoras
de ¡¡-Iactamasa, H. influenzae, gonococos y E. coli (Ball y col.,
1 980; Yogev y col., 1981). La adición del c1avulanato a la ticar­
cilina amplía su espectro al grado que se asemeja al imipenem y
en su acción incluye bacilos gramnegativos aerobios, Staphylo­
coccus aureus y especies de Bacleroides. No se advierte mayor
acción contra especies de Pseudomonas (Bansal y col., 1985).
La dosis intravenosa usual de adultos con infecciones graves es
de 3 g de ticarcilina cada cuatro a seis horas, misma que debe
ajustarse en quienes sufren insuficiencia renal. La combinación
es especialmente útil en infecciones nosocomiales mixtas y a
menudo se utilizan junto con un aminoglucósido.
El sulbactam es otro inhibidor de p-lactamasa semejante en
estructura al ácido clavulánico. Puede ingerirse o aplicarse por
vía parenteral junto con un antibiótico p-Iactámico. ·Se le distri­
buye para uso intravenoso o intramuscular en combinación con
ampicilina (UNASYN). La dosis usual para adultos es de 1 a 2 g de
ampicilina y, además, 0.5 a 1 g de sulbactam cada seis horas, y
debe ajustarse para personas con función renal deficiente. La
combinación mencionada posee actividad satisfactoria contra
cocos grampositivos que incluyen las cepas de Staphylococcus
aureus productoras dep-Iactamasa, aerobios gramnegativos (pero
no Pseudomonas) y anaerobios; también se la ha utilizado efi­
cazmente para tratar infecciones intraabdominales y pélvicas
mixtas (Reinhardt y col., 1986).
El tazobactam es un inhibidor de la sulfona de p-Iactamasa
ed
del ácido penicilánico. En común con otros inhibidores disponi­
bles; tiene poca acción contra las p-Iactamasas cromosómicas
¡nducibles de Enterobacteriaceae, pero tiene actividad satisfac-
m
es
Si se desea mayor información sobre infecciones particulares en las que los antimicrobianos expuestos en este capítulo
son útiles, conviene que el lector consulte los capítulos siguientes de Harrison: Principios de Medicina Interna. 1 3' ed.,
nt
McGraw-HilI lnteramericana de Espafia, 1994: enfermedades causadas por microorganismos grampositivos (caps. 1 0 1 a
1 08); trastornos originados por infecciones por gramnegativos (caps. 1 09 a 1 20, 1 23 Y 1 24); actinomicosis (cap. 1 27);
pu
infecciones por combinaciones de anaerobios con otros microorganismos (cap. 1 28); sífilis (cap. 1 33); y enfermedad de
Lyme (cap. 1 37).
a
w.
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toria contra muchas de las ¡¡-Iactamasas de plásmido que inclu­
yen algunas de las de espectro extendido. Se ha combinado con
piperacilina en la forma de un preparado parenteral (ZOSYN).
La combinación de piperacilina y tazobactam no incrementa
la acción de la piperacilina contraPseudomonas aeruginosa dado
que la resistencia depende de p-Iactamasas cromosómicas o una
menor permeabilidad de la piperacilina en el espacio periplás­
mico. Dado que la dosis recomendada de piperacilina en ZOSYN
(3 g de piperacilina/375 mg de tazobactam cada seis horas) es
menor que la recomendada de piperacilina cuando se la usa sola
contra infecciones graves (3 a 4 g cada cuatro a seis horas), han
surgido preocupaciones de que ZOSYN puede ser ineficaz en el
tratamiento de algunas infecciones por Pseudomonas aerugino­
sa que habrían mejorado con la piperacilina. La combinación de
piperacilina y tazohactam debe equivaler en espectro antimicro­
r
biano al de ticarcilina y clavulanato.
.a
om
PERSPECTIVAS
s.c
Los nuevos carbapenems y cefalosporinas que están en
estudio poseen mayor actividad contra microorganismos
resistentes como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococ­
ico
cus aureus resistentes a meticilina; Streplococcus pneu­
moniae resistentes a peniciJina y enterococos. También
están en fase de obtención otros inhibidores de¡9-lactamasa
que incluyen los inhibidores de las cefalosporinasas y
metalo-¡9-lactamasas que hidrolizan carbapenem y nuevos
carbapenems y cefalosporinas orales.
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Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: pen icilinas, ce falosporinas 1169

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