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CAPITULO 54

ANTICOAGULANTES, TROMBOLITICOS
y ANTIPLAQUETARIOS

Philip W Majerus, George J. Broze, Jr.,


Joseph P Miletich y Douglas M. Tollefsen

Los sistemasjisiológicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. Esta
debe permanecer fluida dentro de la vasculatura, y aun así coagular con rapidez cuando
entre en contacto con superficies no endoteliales en sitios de lesión vascular. Cuando apare­

r
cen trombos intravasculares, se activa un sistema de fibrinólisis para restituir la fluidez. En

.a
condiciones normales, un equilibrio delicado impide tanto la trombosis como la hemorra­

om
gia, y permite la jibrinólisis fisiológica sin fibrinogenólisis patológica excesiva. Pese a lo
diverso de sus mecanismos de acción, todos los fármacos que se describen en el presente
capítulo se orientan, en su uso, al logro de un mismo objetivo: alterar el equilibrio entre

s.c
reacciones procoagulantes y anticoagulantes. La eficacia y la toxicidad de esos medica­
mentos necesariamente se interrelacionan. Por ejemplo, el efecto terapéutico deseado de
anticoagulación puede quedar anulado por el efecto tóxico de una hemorragia ocasionada
ico
por sobredosis de anticoagulantes. Del mismo modo, la estimulación excesiva de la fibrinó­
lisis puede originar destrucción sistémica de fibrinógeno y factores de la coagulación. En
este capítulo se revisan los compuestos predominantes para controlar la fluidez de la san­
ed

gre, entre ellos: 1) antiplaquetarios, en especial aspirina, 2) los anticoagulantes cumarina


(o cumarínicos), que bloquean múltiples pasos en la cascada de coagulación, 3) heparina y
m

sus derivados, que estimulan a los inhibidores naturales de proteasas coagulantes y 4)


fibrinolíticos, que generan lisis de trombos patológicos. Se hace hincapié en el logro del
es

equilibrio entre los efectos terapéuticos y tóxicos, La función de la aspirina como antipiréti­
co y antiinflamatorio se describe en el capítulo 27,
nt
pu

GENERALIDADES ACERCA
.a

Coagulación in vitro. La sangre coagula en cuatro a ocho


DE LA HEMOSTASIA minutos cuando se coloca en un tubo de vidrio. Se impide
w

la coagulación si se agrega un quelante como el ácido


Se llama hemostasia al cese del escape de sangre por un etilendiaminotetraacético (EDTA) o citrato para unirse al
ww

vaso lesionado, Las plaquetas se adhieren en primer tér­ Ca'+. El plasma recalcificado coagula en dos a cuatro mi­
mino a macromoléculas en las regiones subendoteliales del nutos. El tiempo de coagulación después de la recalcifica­
vaso sanguíneo lesionado; a continuación se agrupan (agre­ ción se acorta a 26 a 33 s mediante la adición de fosfolípi­
gan) para formar el tapón hemostático primario, Al estimu­ dos con carga negativa, y una sustancia particulada como
lar la activación local de factores de la coagulación plasmá­ caolín (silicato de aluminio); es lo que se denomina tiem­
ticos. dan lugar a la generación de un coágulo de fibrina que po de tromboplastina parcial activada (aPTT), De otro
refuerza el "agregado" o cúmulo de plaquetas, Más tarde, modo, el plasma recalcificado coagulará 12 a 14 s después
al cicatrizar la herida, este agregado y el coágulo de fibrina de la adición de "tromboplastina" (un extracto salino de
se desintegran, La trombosis es un proceso patológico en el cerebro que contiene factor hístico y fosfolípidos); es lo
cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso que se llama tiempo de protrombina (PT),
sanguíneo. La trombosis arterial puede ocasionar necrosis Se reconocen dos vías de la coagulación. Se considera
isquémica del tejido irrigado por esa arteria (p. ej., infarto que un individuo con aPTT prolongado y PT normal tiene
de miocardio por trombosis de una coronaria), La trom­ un defecto de la vía intrínseca de la coagulación, porque
bosis venosa puede hacer que los tejidos drenados por todos los componentes de la prueba aPTT (salvo el caolín)
la vena presenten edema e inflamación. La trombosis deu­ son intrínsecos al plasma. Un paciente con PT prolongado
na vena profunda puede complicarse por embolia pulmonar. y aPTT normal tiene un defecto de la vía extrínseca de la
1423
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1424 Sección XII Farmacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

coagulación, puesto que la tromboplastina es extrínseca al de cada cimógeno son homólogos a la tripsina y contienen el
plasma. La prolongación tanto del aPTT como del PT su­ sitio activo de la proteasa. Además, de nueve a 12 residuos
giere un defecto en una vía común. glutamato cerca de los extremos aminoterminal de los factores
La coagulación comprende una serie de reacciones de ll, VII, IX Y X, se convierten en residuos y-carboxiglutamato

activación de cimógeno (fig. 54-1) (Davie y col., 1991; (Gla) durante la biosíntesis en el hígado (cap, 63). Los residuos
Gla se unen al Ca2·t y se requieren para las actividades coagulantes
Esmon, 1993). En cada etapa, una proteína precursora, o
de esas proteínas.
cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante
desdoblamiento de uno o más enlaces peptídicos en la Cofactores proteínicos no enzimáticos. Los factores V y VILl
molécula precursora. Los componentes que pueden que­ son proteínas homólogas de 350 kDa. El factor VIII circula en el
dar comprendidos en cada etapa incluyen una proteasa plasma unido al factor de von Willebrand, en tanto el factor V
proveniente de la etapa previa, un cimógeno, un cofactor está presente libre en el plasma y como componente de plaque­
proteínico no enzimático, Ca2+, y una superficie organiza­ tas. La trombina desdobla a los factores V y vrn para proporcio­
dora proporcionada por una emulsión de fosfolípidos in nar factores activados (Va y VI lla) que tienen al menos 50 veces

r
vitre o por plaquetas in vivo. La proteasa final por generar la actividad coagulante de las formas precursoras. Los factores

.a
es la trembina (factor lIa). Va y VIlla no tienen actividad enzimática por sí mismos, pero
sirven como cofactores que incrementan la eficiencia proteolítica

om
de Xa y IXa, respectivamente. El factor hístico es un cofactor
Conversión de fibrinógeno en fibrina. El fibrinógeno es una
proteína de 330 kDa que consta de tres pares de cadenas poli­ lipoproteínico no enzirnáticü que incrementa mucho la eficien­

peptídicas (designadas Aa, B{3 y y) unidas de manera covalente cia proteolítica del factor VIla. Se encuentra en la superficie de

s.c
células que normalmente no están en contacto con plasma (p.
por enlaces disulfuro. La trombina convierte el fibrinógeno en
monómeros de fibrina al desdoblar los fibrinopéptidos A (16 re­ ej., fibroblastos y células de músculo liso), e inicia la coagula­

siduos aminoácidos) y B (14 residuos de aminoácidos) de los ción fuera de un vaso sanguíneo roto. Los monocitos y las célu­

extremos aminotenninales de las cadenas Aa y Bf3, respectiva­


mente. La eliminación de los fibrinopéptidos permite que los
ico
las endoteliales también pueden expresar factor hístico cuando
reciben diversos estímulos, corno la presencia de endotoxina,
factor de necrosis tumoral e interleucina- l . De este modo, estas
rnonómeros de fibrina fonnen un gel, que constituye el punto
células pueden quedar comprendidas �n la formación de trombo
ed
final de las pruebas aPIT y PT. Al principio, los monómeros de
en circunstancias patológicas. El cininógeno de alto peso mole­
fibrina están enlazados entre sí de manera no covaledte. Des­
cular es una proteína plasmática que sirve como cofactor para
pués, el factor XIll a cataliza una reacción de transglutaminación
sm

XI la cuando la coagulación se inicia in vitro en la prueba de


intercadena que entrecruza monómeros de fibrina adyacentes para
aPIT.
aumentar la fuerza del coágulo.
te

Estructura de los cimógenos proteasa de la coagulación. Los Activación de la protrombina. El factor Xa desdobla dos en�

cimógenos proteasa comprendidos en la coagulación son los fac­ laces peptídicos en la protrombina para formar trombina. La ac�
un

tores [] (protrombina), VII , IX, X, XI , XII Y precalicreína. Alre­ tivación de ésta por el factor Xa es promovida por el factor Va,

dedor de 200 residuos aminoácidos en el extremo carboxiterminal fosfolípidos y Ca2", En presencia de todos esos componentes, la
protrombina se activa casi 20 000 veces más rápido que la tasa
ap

alcanzada mediante factor Xa y Ca2+ solos. La tasa de activa­


ción máxima sólo ocurre cuando tanto la protrombina como el
factor Xa contienen residuos Gla y, por ello, tienen la capacidad
w.

para unirse a fosfolípidos. Estos y el factor Va pueden sustituirse


Células endoteliales por plaquetas purificadas para facilitar la activación de la pro­
ww

trombina in vitro, a condición de que las plaquetas se estimulen


para liberar factor Va plaquetario endógeno, o que se agregue
factor Va de manera exógena a plaquetas no estimuladas. La su­
perficie de plaquetas que están agregadas en el sitio de hemosta­

Fibrinógeno sia concentra los factores necesarios para la activación de pro­


trombina.
( ( . )
Inicio de la coagulación. La coagulación por la vía in­
trínseca se inicia in vitre cuando el factor XII, la precali­
creína y el cininógeno de alto peso molecular interactúan
con caolín, vidrio u otra superficie para generar pequeños
volúmenes de factor XlIa. Después ocurre activación del
Fig. 54-1. Principales reacciones de coagulación de la sangre. factor XI hacia Xla, y del IX hacia el IXa. Este último
activa entonces al factor X en una reacción apresurada por
Los cuadros encierran los cimógenos de los factores de la coagula�
ción (indicados con números romanos), y los óvalos representan las
el factor VIlla, fosfolípidos y Ca'>. La activación del fac­
proteasas activas. TF. factor hístico; los factores activados van se­ tor X por el IXa parece ocurrir por un mecanismo similar
guidos de la letra "a". al que funciona para la activación de pretrembina, y tam-
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Capítulo 54 Al1ticoaglllalltes, frnmhofíficos y antiplaqucfarios 1425

bién puede apresurarse por las plaquetas in vivo. La acti­ endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C
vación del factor XII no se requiere para la hemostasia, parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de
puesto que los pacientes con deficiencia de dicho factor, células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del fac­
precalicreína'o cininógeno de alto peso molecular no pre­ tor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipopro­
sentan hemorragia anormal, aun cuando sus valores de r
teínas del plasma. Cuando está unido a etor Xa, el inhi­
aPTT estén prolongados. La deficiencia de factor XI se bidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al
relaciona con un trastorno hemorrágico variable y por lo complejo de factor VII a-factor hístico. Mediant. este me­
general leve. Se desconoce el mecanismo de activación canismo, el factor Xa puede regular su propia producción.
del factor XI in vivo, aunque la trombina activa al factor
Xl in vitro.
La coagulación se inicia in vivo mediante la vía extrín­ HEPARINA
seca. En esta vía, el factor VII es activado por su produc­
to, el factor Xa. El factor hístico apresura unas 30 000 ve­ Historia. En 1 9I 6, un estudiante de medicina de apellido
McLean. en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes
ces la activación de factor X por Vlla, fosfolípidos y Ca'+.
solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfo­

r
Es probable que la disponibilidad de factor hístico en si­

.a
lipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopoli­
tios de lesión cumpla una función importante en el inicio
sacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abun­
de la hemostasia. El factor VIIa también puede activar al

om
dancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el
IX en presencia de factor bístico, lo que proporciona un laboratorio de este último (Jaques, 1978). El uso de la heparin.
punto de cruce entre las vías extrínseca e intrínseca. in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo

s.c
a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa.
Mecanismos antieoagulantes naturales. En situaciones
nonnales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren ico
activación plaquetaria ni coagulación. La trombosis se evita Propiedades bioquímicas y mecanismo
mediante varios mecanismos reguladores que requieren un de acción
endotelio vascular norma\. La prostaciclina (PGI,), un me·
ed

tabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra
endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaque­ en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sinte·
m

tarias (cap. 26). La antitrombina es una proteína plasmáti­ tiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero
ca que inhibe los factores de la coagulación de las vías de residuos alternantes de ácido o-glucurónico y N-acetil­
es

intrínseca y común (véase más adelante). Los proteoglu­ o-glucosamina (fig. 54-2; Bourin y Lindahl, 1993). Entre
canos heparán sulfato sintetizados por células endotelia· 10 y 15 cadenas de glucosaminoglucanos, cada una de las
nt

les estimulan la actividad de la antitrombina. La proteína cuales contiene 200 a 300 unidades de monosacárídos, se
e es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, fijan a una proteína central para producir un proteogluca­
pu

VII, IX Y X; su actividad depende de la unión de Ca'+ a no con una masa molecular de 750 a I 000 kDa. El glu­
residuos de Gla dentro de su dominio aminotermina\. La cosaminoglucano sufre entonces una serie de modifica­
.a

proteína C activada, en combinación con su cofactor no ciones, que incluyen las siguientes: N-desacetilación y
enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los N-sulfación de residuos glucosamina, epimerización de áci­
w

cofactores Va y VlIIa, con lo que disminuyen mucho las do o-glucurónico hacia ácido L-idurónico, O-sulfación de
ww

tasas de activación de protrombina y factor X. La trombi­ residuos de ácido idurónico y glucurónico en la posición
na sólo activa a la proteína C en presencia de trombomo· C 2, y O-sulfación de residuos glucosarnina en las posi­
dulina, una proteína de membrana integral de las células ciones C 3 y C 6. Cada una de esas reacciones de modifi-

O2 S
O ,
O -O�� -H )
O" UOH' _o
(o

O
NHCO-0
C5 3 H O O0
S 3 O 0-
(o

N-acetil­ Glucosamina Acido Glucosamina


glucosa mina Acido idurónico
3,6·0·disulfato 6·0·sulfato
6·0-sulfato glucurónico
N-sulfatada 2-0-sulfato N-sulfatada

Fig. 54-2. Estructura de la unión antitrombinica de la heparina.

Los grupos sulfato necesarios para la unión antitrombínica se muestran en azul.


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1426 Sección XlI Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

cación es incompleta, y da origen a diversas estructuras de Las moléculas de heparán sulfato sobre la superficie de
oligosacárido. Después de que el proteoglucano heparina células endoteliales vasculares o en la matriz extracelular
se ha transportado hacia el gránulo de la célula cebada, subendotelial interactúan con la antitrombina circulante
una endo-¡¡-D-glucuronidasa desintegra las cadenas de glu­ (véase más adelante) para proporcionar un mecanismo
cosaminoglucano hacia fragmentos de 5 a 30 kDa (prome­ antitrombótico natural. Los individuos con enfennedades
dio, 12 kDa) durante un periodo de horas. malignas pueden experimentar hemorragia relacionada con
heparán sulfato o dennatán sulfato circulante que proba­
Glucosaminoglucanos relacionados. El heparán sulfato es un blemente se origina por lisis de las células tumorales.
glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuen­
tra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en Mecanismo de acción. En 1939, Brinkhous y colabora­
la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor dores descubrieron que el efecto anticoagulante de la he­
disacárido repetitivo (ácido o-glucurónico enlazado a N-acetil­
parina está mediado por un componente endógeno del plas­
o-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato
ma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más
sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo
cual contiene proporciones más altas de ácido glucurónico y N­
tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina I1I) a par·

r
tir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofac·

.a
acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato
produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in tor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cade­

om
vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de na única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe
heparina. con rapidez la trombina únicamente en presencia de hepa.
El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L­ rina (OIson y Bj6rk, 1992). La proteína es homóloga a la

s.c
idurónico y N-acetil-o-galactosamina. Ocurre a un grado varia­ familia de inhibidores de la proteasa a ,-antitripsina, llama­
ble O-sulfación de residuos de ácido idurónico en la posición e dos serpinas (del inglés serine proteinase inhibitors; "inhi­
2, y de residuos galactosamina en e 4 y e 6. Al igual que el bidores de la serina proteinasa"). La antitrombina se sinte­
ico
heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la su­
tiza en el hígado y circula a una concentración plasmática
perficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato
de alrededor de 2.6 ,uM. Inhibe los factores de la coagula­
también muestra efecto anticoagulante in vitro.
ed

ción activados de las vías intrínseca y común, entre ellos


Fuente. La heparina por lo general se extrae de la mucosa in­
trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína; sin embargo,
tiene relativamente poca actividad contra factor VIIa. La
m

testinal de cerdos o pulmones de bovinos. Estos preparados pue­


den contener pequeños volúmenes de otros glucosaminogluca­ antitrombina es un "sustrato suicida" para esas proteasas;
es

nos. A pesar de la heterogeneidad de la composición entre ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptí­
diferentes preparados comerciales de heparina, sus actividades dico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrom­
biológicas son similares. bina y queda atrapada como un complejo 1: 1 estable.
nt

Las heparinas de bajo peso molecular ( 1 a 1 0 kDa; promedio, La heparina aumenta en por lo menos J 000 veces la
4.5 kDa) se aíslan a partir de la heparina estándar mediante cro­ tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir
pu

matografia por filtración en gel o precipitación diferencial con como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhi­
etanol. De otra manera, pueden producirse mediante despolime­ bidor como la proteasa. La unión de la heparina también
.a

rización parcial con ácido nitroso y otras reacciones químicas.


induce un cambio de confonnación en la antitrombina que
Las heparinas de peso molecular bajo (enoxaparina; LovENox;
hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa.
w

dalteparina, FRAGMIN) difieren de la heparina estándar tanto en


sus propiedades farmacocinéticas como en el mecanismo de ac­ Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera
ww

ción (Hirsh y Levine, 1 992). El "heparinoide" Org 1 0 172 (OR­ la molécula de heparina desde el complejo. El sitio de unión
GARAN) es una mezcla de glucosaminoglucanos no heparínicos para la antitrombina en la heparina es una secuencia
(80% de heparán sulfato, 10% de dermatán sulfato, 1 0% de otros) pentasacárida específica que contiene un residuo glucosa­
extraído de la mucosa intestinal porcina. Esta formulación se ha mina 3-0-sulfatado (fig. 54-2). Esta estructura se presenta
utilizado como sustitutivo de la heparina en pacientes con trom­ en cerca de 30% de las moléculas de heparina, y con me­
bocitopenia inducida por esta última. nor abundancia en el heparán sulfato. Otros glucosamino­
glucanos (p. ej., dennatán sulfato, condroitín-4-sulfato y
Función fisiológica. La heparina se encuentra intrace­ condroitín-6-sulfato) carecen de la estructura de unión a
lulannente en tejidos que contienen células cebadas. Se antitrombina, y no estimulan a esta última. Las moléculas
desconoce su función dentro de los gránulos secretores de de heparina que contienen menos de 18 unidades de mo­
éstas. Cuando se libe, de las células cebadas, los macró­ nosacárido (3 a 4 kDa) no catalizan la inhibición de la trom­
fagos la ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no bina por la antitrombina. Se requieren mol�culas de esta
es detectable en el plasma en circunstancias nonnales. No longitud o mayores para inhibir a la trombina y la anti­
obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que su­ trombina a la vez. En contraste, el pentasacárido que se
fren desgranulación masiva de células cebadas tienen pro­ muestra en la figura 54-2 cataliza la inhibición del factor
longación leve del aPTT, quizá a consecuencia de libera­ Xa por la antitrombina. En este caso, la catálisis puede
ción de heparina en la circulación. ocurrir únicamente por inducción de un cambio de confor·
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Capítulo 54 Anticoaglllantes. t/'Omholiticos y antiplaquetarios 1427

mación en la antitrombina, que facilita la reacción con la con heparitinasa. El heparán sulfato proporciona un sitio de unión
proteasa. Los preparados de heparina de peso molecular de afinidad baja para el bFGF sobre la superficie de células
baj o que no tienen longitud suficiente para catalizar la in­ mesenquimatosas blanco. Además, el heparán sulfato de la su­
hibición de la trombina, producen un efecto anticoagulan­ perficie celular o la heparina endógena favorecen la unión del
te principalmente por medio de inhibición del factor Xa bFGF a su receptor de alta afinijad (una tirosina cinasa trans­
membrana), y se requieren para la actividad biológica del bFGF.
por la antitrombina.

Cuando la concentración de heparina en el plasma es de 0. 1 a


Aplicación clínica
I Vlml, la antitrombina (vida media de menos de 0 . 1 s) inhibe
con rapidez a la trombina, al factor IXa y al factor Xa. Este efecto
da por resultado prolongación del aPTT y el tiempo de trombina Absorción y farmacocinética. La heparina no se absor­
(o sea, el tiempo necesario para que el plasma coagule cuando se be por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía
agrega trombina exógena); el tiempo de protrombina se altera en parenteral. El método de administración puede ser la vía
menor grado. El factor Xa enlazado a plaquetas en el complejo intravenosa lenta y continua, la inyección intravenosa in­
de protrombinasa, y la trombina unida a fibrina, quedan protegi­ termitente, o la inyección subcutánea profunda. La hepa­

r
dos contra inhibición mediante antitrombina en presencia de he­

.a
rina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato.
parina. Así, esta última sólo puede favorecer la inhibición del
En contraste, hay considerable variación de la biodisponi­

om
factor Xa y la trombina después de que se difunden lejos de esos
sitios de unión. El factor 4 plaquetario, liberado a partir de los bilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de ac­
gránulos a durante la agregación plaquetaria, bloquea la unión ción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso mo­
de antitrombina a heparina o heparán sulfato, y favorece la for­ lecular bajo se absorben de manera más uniforme.

s.c
mación local de coágulo en el sitio de hemostasia. La vida media de la heparina en el plasma depende de
En presencia de concentraciones altas de heparina (> 5 U/mi) la dosis. Cuando se inyectan por vía intravenosa lOO, 400
ico
o dermatán sulfato, la trombina es inhibida primordialmente por u 800 Ulkg de heparina, la vida media de la actividad anti­
el cofactor II de heparina. Esta también estimula la inhibición de coagulante es de alrededor de 1, 2.5 Y 5 h, respectivamen­
la trombina por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 te (véase más adelante la definición de unidades de hepa­
(PAI-I), el inhibidor de la proteína e, y la proteasa nexina- 1
ed

rina, así como datos farmacocinéticos en el apéndice II).


(nexina derivada de la neuroglia), y la inhibición del factor Xa
Al parecer, la heparina se depura y desintegra de manera
por el inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI). Estos últimos
primaria en el sistema reticuloendotelial; también aparece
m

cuatro inhibidores se encuentran en el plasma a menos de una


milésima de la concentración de antitrombina. La administra­
una pequeña cantidad de heparina no desintegrada en la
es

ción de heparina por vía intravenosa lenta incrementa varias veces orina. La vida media del anticoagulante puede estar un poco
la concentración de TFPI circulante, tal vez al causar liberación acortada en sujetos con embolia pulmonar, y prolongada
nt

de éste a partir de sitios de unión en el endotelio. en aquéllos con cirrosis hepática o nefropatía en etapa ter­
minal. Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas
pu

Efectos diversos. La heparina en dosis altas puede interferir medias biológicas más largas que los preparados estándar
con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de san­ del compuesto.
grado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la
.a

heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tra­ Administración y vigilancia. El tratamiento con dosis
w

tamiento con el fármaco. La heparina "limpia" el plasma hpémico


completas de heparina suele administrarse por vía intrave­
in vivo al causar la liberación de lipoproteinlipasa hacia la cir­
nosa lenta y continua. La unidad USP de heparina es la
ww

culación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol


cantidad que evita durante una hora la coagulación de 1.0
y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipémico pue­
de ocurrir en concentraciones de heparina inferiores a las nece­ mi de plasma de oveja citratado, después de la adición de
sarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir 0.2 mi de CaCl, al 1 %. El tratamiento se inicia con una
hiperlipemia de rebote después de que se suspende la adminis­ inyección rápida de 5 000 U, seguida de 1 200 a 1 600 UI
tración de heparina. h, liberadas mediante una bomba de administración. El tra­
Los factores del crecimiento de fibroblastos acídico y básico tamiento se vigila sistemáticamente por medio del aPTT.
(aFGF y bFGF) se unen a la heparina con afinidad alta. Estos Un tiempo de coagulación de 1.5 a 2.5 veces el valor me­
factores del crecimiento son mitógenos para células endotelia­ dio normal de aPTT (por lo general 50 a 80 s) es terapéu­
les, células de músculo liso y otras células mesenquimatosas, e tico. El riesgo de recurrencia de tromboembolia es mayor
inducen angiogénesis. Si bien la heparina en sí inhibe el creci­
en personas que no alcanzan este nivel de anticoagulación
miento de células epiteliales capilares! potencia el efecto favo­
en el transcurso de las primeras 24 h. Al principio, el aPTT
recedor del crecimiento del aFGF sobre esas células. Este efecto
depende del tamaño y del grado de sulfación de la molécula de
debe medirse, o ajustar la tasa de administración cada seis
heparina, pero no de su actividad anticoagulante. Los proteoglu­ horas; es posible agregar ajustes de la dosis mediante el
canos heparán sulfato en la matriz extracelular estabilizan en uso de un nomograma (Hull y col., 1992b; Raschke y col.,
bFGF, y pueden servir como reservorio a partir del cual se libere 1993). Una vez que se establece un programa de dosifica­
factor de crecimiento por un exceso de heparina o por digestión ción estable, basta con la vigilancia diaria.
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1428 Sección Xl! Fármacos con acc¡lm cn la mngre y los órganos hcmatopnyéticos

Puede usarse la vía subcutánea para el tratamiento a lar­ Toxicidad. La hemorragia es el efecto adverso primario
go plazo de pacientes en quienes está contraindicada la de la heparina. Es abundante en 1 a 33% de los enfermos
warfarina (p. ej., durante el embarazo). Una do&is total dia­ que reciben diversas fOlmas de tratamiento con heparina, y
ria de alrededor de 35 000 U, dividida en aplicaciones cada en un estudio hubo tres episodios de hemorragia mortales
ocho a 12 h, suele ser suficiente para alcanzar una aPTT entre 647 enfermos (Levine y Hirsh, 1986). El número de
de 1.5 veces el valor testigo (medido a la mitad del inter­ estos episodios aumenta según la dosis diaria total de he­
valo entre dosis). Por lo general no se requiere vigilancia parina, y el grado de prolongación del aPTT. La incidencia
una vez que se establece un programa de dosificación es­ de hemorragia es similar en pacientes que reciben la mis­
table. ma dosis de heparina por administración intravenosa inter­
El tratamiento con heparina en dosis bajas se utiliza a mitente o continua. En un estudio grande con asignación
veces con fines profilácticos para prevenir trombosis ve­ aleatoria, en el cual una administración intravenosa conti­
nosa profunda y tromboembolia en pacientes susceptibles, nua se comparó con una dosis fija por vía subcutánea de
por ejemplo, durante el posoperatorio. Un régimen sugeri­ heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombo­
do para ese tipo de tratamiento consta de 5 000 U de hepa­ sis venosa, la incidencia de hemorragia importante fue

r
rina por vía subcutánea cada ocho a 12 h. No se requiere menor cuando se utilizó heparina de bajo peso molecular

.a
vigilancia de laboratorio, puesto que este régimen no pro­ (Hun y col., 1992a).

om
longa el aPTT. En 1 a 5% de los pacientes sobreviene trombocitopenia
Los preparados de heparina de peso molecular bajo di­ (recuento de plaquetas <100 000/,,1) siete a 14 días des­
fieren mucho en cuanto a composición, y no puede darse pués del inicio del tratamiento con heparina en dosis com­

s.c
por un hecho que dos preparados con actividad similar pletas o bajas (Warkentin y Kelton, 1989). La trombocito­
contra el factor Xa producirán efectos antitrombóticos equi­ penia puede iniciarse antes si el enfermo estuvo expuesto
valentes. La heparina de bajo peso molecular puede ser a heparina con anterioridad; es reversible después de que
ico
igual de eficaz que la heparina estándar para profilaxia de se suspende su administración. En una minoría de pacien­
tromboembolia posoperatoria o en pacientes con apople­ tes, la trombocitopenia inducida por heparina se relaciona
ed

jía. Las heparinas de bajo peso molecular se administran con complicaciones trombóticas, entre enas trombosis ar­
en un régimen de dosificación fijo o ajustado al peso, una terial con coágulos de plaquetas-fibrina (denominados coá­
o dos veces al día, mediante inyección subcutánea. Dado gulos blancos) que pueden causar infarto de miocardio o
m

su efecto mínimo en las pruebas de coagulación in vitro, apoplejía, o exigir la amputación de una extremidad. En
es

no se realiza vigilancia sistemática. pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, las
pruebas en suero de IgG antiplaquetaria dependiente de
heparina pueden resultar positivas, pero hay duda de que
nt

Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para


producir un aPTT terapéutico es variable, debido a diferencias esas pruebas permitirán predecir la recurrencia de trom­
de las concentraciones de proteínas de unión a heparina en el bocitopenia durante la administración subsecuente de he­
pu

plasma, como la glucoproteína con alto contenido de histidina parina. La trombocitopenia parece ser menos frecuente con
vitronectina, y el factor plaquetario 4; esas proteínas inhiben de la heparina porcina que con la bovina. Los individuos con
.a

manera competitiva la unión de la heparina a la antitrombina. antecedente de trombocitopenia inducida por heparina, que
En ocasiones, el aPTT de un paciente no se prolongará hasta 1 .5 requieren anticoagulación aguda, se han tratado con bue­
w

veces la media normal a menos que se den dosis muy altas de


nos resultados con la enzima de desfibrinación ancrod de
ww

heparina (> 50 000 U/día). Estos pacientes pueden presentar


veneno de serpiente, o con el heparinoide Org 10 172.
concentraciones "terapéuticas" del anticoagulante en el plasma
con la dosis habitual cuando los valores se miden por medio de
A diferencia de la warfarina, la heparina no cruza la
otras pruebas (p. ej., actividad contra Xa o titulación de sulfato placenta y no se ha relacionado con malformaciones feta­
de protamina). Esos pacientes pueden tener valores de aPTT muy les; por tanto, se le utiliza para anticoagulación durante el
breves antes del tratamiento, debido a la presencia de una con­ embarazo. La heparina no parece incrementar la mortali­
centración aumentada de factor VIII, y pueden no ser realmente dad fetal o la incidencia de premadurez. Si es posible, la
resistentes a la heparina. Otros enfermos pueden requerir dosis medicación debe suspenderse 24 h antes del parto para
grandes de esta última a consecuencia de depuración apresurada reducir el riesgo de hemorragia posparto.
del fármaco, como puede ocurrir en caso de embolia pulmonar En quienes reciben heparina por vía intravenosa o sub­
muy extensa. Por lo regular, los individuos con deficiencia here­ cutánea suelen surgir anormalidades en las pruebas de la
ditaria de antitrombina tienen 40 a 60% de la concentración plas­
función hepática. Ocurren aumentos leves en la actividad
mática normal de este inhib' muestran respuesta normal a
de las transaminasas hepáticas en el plasma, sin incremen­
la heparina por vía intrav: nosa. No bstante, la deficiencia ad­
quirida de antitrombina ( oncentració inferior a 25% de lo nor­
to de las concentraciones de bilirrubina o la actividad de
mal) puede sobrevenir en, pacient con cirrosis hepática, sín­ fosfatasa alcalina. En pacientes que han recibido dosis te­
drome nefrótico o coagulación intravascular diseminada; la rapéuticas completas de heparina (más de 20 000 U/día)
heparina en dosis grandes puede no prolongar el aPTT en esos durante periodos prolongados (p. ej., tres a seis meses),
individuos. puede sobrevenir, aunque con poca frecuencia, una osteo-
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Capítulo 54 Anricouguhlllles, lromhulítícos y antiplaquetarios 1429

porosis que da por resultado fracturas vertebrales espon­ no se aceptó ampliamente, debido en parte al temor de una toxi­
táneas. La heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona cidad inaceptable. Con todo, en 1 9 5 1 , un recluta militar sobrevi­
por las suprarrenales, y en ocasiones genera hiperpotase­ vió sin mayor consecuencia a un intento de suicidio con dosis
mia, aun cuando se administren dosis bajas. Aparte de la masivas de un preparado de warfarina fabricado para el control
de roedores. Desde entonces, esos anticoagulantes se han con­
trombocitopenia, las reacciones alérgicas a la heparina son
vertido en una piedra angular para la prevención de enfermedad
raras.
tromboembólica, y se administran a cientos de miles de pacien­
tes cada año. La warfarína es el anticoagulante oral prototipo, y
Antagonistas. El efecto anticoagulante de la heparina hasta ahora el que se prescribe con mayo r uencia. Aun así, el
desaparece en el transcurso de horas después de suspen­ efecto anticoagulante de todos los fá acos de esta clase es si­
der el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fár­ milar; difiere principalmente en la otencia y la duración del
maco por lo general puede controlarse sin administración efecto.
antagonista. Si surgiera una hemorragia que ponga en pe­
ligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto Propiedades qufmicas. Se han sintet'izaao muchos anticoa­

mediante administración de sulfato de protamina por vía gulantes como derivados de la 4-hidroxicumarina, y el compuesto
relacionado, indan-I ,3-diona (fig. 54-3). Sólo los derivados de

r
intravenosa lenta. Las protaminas son proteinas básicas de
la cumarina se utilizan ampliamente; el residuo 4-hidroxicuma­

.a
bajo peso molecular, que se aíslan de semen de pescado.
rina, con un sustitutivo carbono no polar en la posición 3, es el
Se unen de manera estrecha a la heparina in vitro y, así,

om
requisito estructural mínimo para la actividad. Este carbono es
neutralizan su efecto anticoagulante. In vivo, la protamina asimétrico en la warfarina (yen el fenprocumón yel acenocu­
también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras pro­ marol). Los enantiómeros difieren en cuanto a potencia anticoa­
teínas plasmáticas, y puede ejercer un efecto anticoagu­ gulante, metabolismo, eliminación e interacciones con algunos

s.c
lante por sí misma. Por tanto, es necesario administrar el otros fármacos (O'Reilly, 1987). Los preparados comerciales de
volumen mínimo de protamina necesario para neutralizar esos anticoagulantes son mezclas racémicas. No se ha estable­
ico
la heparina presente en el plasma. Este volumen es de al­ cido una ventaja de la administración de un enantiómero único.
rededor de 1 mg de protamina por cada 100 U de heparina
que persisten en el enfermo, administrado por vía intrave­
ed

nosa lenta (hasta 50 mg durante 10 min). Propiedades farmacológicas


La protamina se utiliza de manera sistemática para re­
Mecanismo de acción. Los anticoagulantes orales son
m

vertir el efecto anlicoagulante de la heparina después de


cirugía cardiaca y otros procedimientos vasculares. Sobre­ antagonistas de la vitamina K (cap. 63). Los factores de la
es

vienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de los dia­ coagulación 11, VII, IX Y X, así como las proteínas anti­
béticos que han recibido insulina que contiene protamina coagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el híga­
do y no tienen actividad Dialógica a menos que nueve a 12
nt

(insulina NPH o insulina protamina zinc), pero no se limi­


tan a este grupo. Después de la administración de protamina de los residuos de ácido glutámico aminoterminal estén
pu

también puede ocurrir una reacción menos frecuente que carboxilados. Los residuos y-carboxiglutamato (Gla) con­
consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ven­ fieren propiedades de unión a Ca'+ a esas proteínas, que
triculo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia tran­ son esenciales para el armado de un complejo catalítico
.a

sitoria. eficiente. Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxí­


w

geno molecular, vitamina K reducida y una forma precur­


sora de la proteína blanco que contiene un sitio de recono­
ww

ANTlCOAGULANTES ORALES
cimiento propeptídico (fig. 54-4). Se cataliza en el retículo
endoplásmico rugoso mediante una proteína de 758 resi­
Historia. El trébol c\oroso (trébol de olor, meliloto) se plantó duos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y ca­
en las praderas de Dakota, y en Canadá, a principios del siglo, racterizado (Morris y col., 1993). La carboxilación se aco­
porque floreCÍa en suelo pobre, y sustituía al maíz en el ensilaje. pla de manera directa con la oxidación de vitamina K en
En 1924, Schofield informó un trastorno hemorrágico nunca antes epóxido.
descrito en ganado vacuno, que se originó por la ingestión de La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del
ensilaje de trébol cloroso podrido. Después de que Roderick ras­ epóxido para la carboxilación y sintesis sostenidas de pro­
treó la causa hasta una reducción tóxica de la protrombina plas­ teínas competentes desde el punto de vista biológico. Aun
mática, Campbell y Link, en 1 939, identificaron el agente he­ cuando se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o
morrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se
reductasas específicas comprendidas en el reciclaje de la
introdujo un congénere sintético más potente, como raticida de
vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción.
gran eficacia; el compuesto se deno:ninó warfarina, derivado
del acrónimo del nombre del propietario de la patente, la Wis­
La carboxilasa también puede inhibirse con carácter irre­
consín Alumni Research Foundation, más el sufijo derivado de versible, pero no a las concentraciones terapéuticas que se
cumarina. El potencial de uso de la warfarina como fármaco alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pue­
terapéutico en la enfermedad tromboembólica se reconoció, pero den catalizar la reacción, pero requieren concentraciones
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1430 Seccíon XII Fármacos con accíon en la sangre y los órganos f¡emaiOpoyéticos

(Y0yO
ayOH
4-hidroxicumarina

O:X�
0111
CH2CCH3 Na

Warfarina sódica Dicumarol


°

r
O:X�

.a
oQ

om
OH 6 2 s °

Fenprocumón Indan-1 ,3-diona

s.c
°
o:x0WC)N02
ico
O � � O ° �OCH3
1
ed

OH CH2CCH31

Acenocumarol Anisindiona
m
es

F;g. 54-J. Fórmulas estructurales de los anticoagulantes orales.

Se incluyen la 4-hidroxicumarina y la indan-I.3-diona para indicar las molé­


nt

culas originales de donde derivan los anticoagulantes orales. Los átomos de


carbón asimétricos en las cumarinas se muestran en azul.
pu
.a

más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico
w

explicar por qué la administración de suficiente vitamina después de que se inicia o ajusta el tratamiento, depende
ww

K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagu­ de su tasa de depuración individual. Las vidas medias
lantes orales. aproximadas (en horas) son como sigue: factor VII, 6; fac­
La dosis habitual de warfarina (COUMADlN) en adultos tor IX, 24; factor X, 36; factor 11, 50; proteína C, 8, y pro­
es de 5 a !O mgldía durante dos a cuatro días, seguidos de teína S, 30. Debido a la vida media prolongada de algunos
2 a !O mg/día según lo indiquen las mediciones del PT o, de los factores de la coagulación, en particular el factor 11,
en fecha más reciente, de la INR (véase la definición de el efecto antitrombótico completo después del inicio del
INR, y su cálculo, en la sección acerca de valoración de tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días,
laboratorio, más adelante). Las dosis terapéuticas de war­ aun cuando el tiempo de protrombina puede estar prolon­
farina disminuyen en 30 a 50% la cantidad total de cada gado poco después de la administración, debido a la re­
factor de la coagulación dependiente de vitamina K sinte­ ducción más rápida de factores de vida media más breve,
tizado en el hígado; además, las moléculas que se secretan en particular el factor VII. No hay selectividad evidente
están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremen­ del efecto de la warfarina sobre ningún factor, particular
to de la actividad biológica (lO a 40% de lo normal). Las de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el
deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tra­
esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves. Los an­ tamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de
ticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de protrombina y, en menor grado, de factor X (Sise y col.,
moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así, 1958). La actividad de carboxilasa dependiente de vitami-
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Capítulo 54 Allticoagulalltes. tromboliticos y alltiplaquetarios 1431

Coo- -OOC COO- de una hora luego de su administración oral, y las concentracio­

6H2 Glu 'iH Gla nes alcanzan un máximo en dos a ocho horas.
I I
CH. CH2 Distribución. La warfarina está unida casi por completo (99%)

� C02 � a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, y el fármaco


se distribuye con rapidez en un volumen equivalente al espacio
Descarboxi- � Protrombina de albúmina (0.14 Llkg). Las concentraciones en el plasma fetal
protrombina � se aproximan a las cifras maternas, pero no se encuentra warfa­

�� �
rina activa en la leche (al contrario de otras cumarinas e indan­
dionas).
2
CH CH3
Biotransformación y eliminación. En el hígado y los riñones
�R �R la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se ex­

K�2H � �o
cretan en la orina y las heces. La tasa promedio de depuración
respecto del plasma es de 0.045 ml·min-I·kg-I. La vida media
varía de 25 a 60 h, con una media de alrededor de 40 h; la dura­

r
ción de la acción de la warfarina es de dos a cinco días.

.a
NA +Warfari'N'l>.O
O
H y de otros tipos. La lista de

om
Interacciones farmacológicas
Fig.54-4. Ciclo de la vitamina K: interconversiones metabólicas de la fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los
vitamina K relacionadas con la modificación de las prote{nas que le anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión (Griffin
dependientes. y col., 1988). Cualquier sustancia o padecimiento es potencial­

s.c
SOIl

mente peligroso si altera: 1 ) la captación o el metabolismo del


Las vitaminas KI o K2 se reducen en hidroquinona (KH2). La oxida­ anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o de­
ción del epóxido de vitamina K (KO) está acoplada a la carboxilación
ico
puración de cualquier factor o célula comprendido en la hemos­
del glutamato (Olu) en residuos y-carboxiglutamato (Gla) de protei­
nas precursoras en el retículo endoplásmico. La reacción enzimática
tasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier superficie
. del epóxido para regenerar la vitamina KH2 es el paso sensible a epitelial. Es necesario pedir a los pacientes que informen la adi­
ed

warfarina. La R en la molécula de vitamina K representa una cadena ción o eliminación de cualquier medicamento, incluso fármacos
lateral fitit de 20 carbonos en la vitamina Kl. y una cadena lateral no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los fac­
preni! de cinco a 65 carbonos en la vitamina Kz. tores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto dis­
m

minuido de los anticoagulantes orales comprenden absorción


reducida del fármaco causada por unión a colestiramina en el
es

tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y vida


na K ocurre en muchos tejidos, y otras proteínas tienen media breve, a consecuencia de hipoproteinemia, como en el
nt

residuos de Ola. El hueso contiene proteínas dependientes síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del
de la vitamina K, de peso molecular bajo (osteocalcina, medicamento por inducción de enzimas hepáticas por barbitúri­
pu

proteína Ola de matriz), que se piensa participan en la mi­ cos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol;
neralización; asimismo, según se dice, la y-carboxilación ingestión de grandes cantidades de alimentos o complementos
(dependiente de vitamina K) del receptor de 1 ,25-dihidro­ con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de facto­
.a

xivitamina D3, influye en su unión a DNA (Sergeev y res de la coagulación durante el embarazo. Por tanto, el PT esta­
rá acortado en casi todas esas situaciones. Se ha informado re­
w

Norman, 1992). La densidad de mineral óseo en adultos


sistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito
no cambia con el uso terapéutico de anticoagulantes ora­
ww

defectos de las reductasas de vitamina K microsómicas. Esto


les (Rosen y col., 1993), pero puede alterarse la formación
también puede causar incremento del requerimiento diario de la
de hueso nuevo. También se han identificado proteínas vitamina, quizá porque las reductasas alternativas no inhibidas
relacionadas con surfactante que contienen residuos Ola, por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje
y sus concentraciones se correlacionan con la actividad de de vitamina K.
la carboxilasa dependiente de vitamina K en los pulmones Las principales interacciones que suelen citarse como agra­
fetales en crecimiento. vantes del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anti­
coagulantes orales son el decremento del metaboJismo y el des­
Absorción. La biodisponibilidad de las soluciones de warfari­ plazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por
na sódica racémica es casi completa cuando el fármaco se admi­ fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopu­
nistra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha sobre­ rinol, cimetidina, amiodarona o ingestión aguda de etanol. La
venido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones deficiencia relativa de vitamina K puede depender de dieta in­
de warfarina utilizadas como raticidas. De cualquier modo, los adecuada (p. ej., pacientes recién operados que reciben líquidos
distintos preparados comerciales de tabletas de warfarina varían por vía parenteral), en especial cuando está aunada a la elimina­
en cuanto a rapidez de disolución, 10 cual genera cierta varia­ ción de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del
ción de la tasa de absorción y el grado de esta última. Los ali­ intestino sintetizan vitamina K, de modo que son fuente impor­
mentos en el tubo digestivo también pueden disminuir la tasa de tante de esta vitamina; de ahí que los antibióticos puedan gene­
absorción. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes rar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en pacien-
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1432 Sección XII Fármacus CO/l acciólI en la sangre }' los órganos hematopoyÚico,\'

tes bien controlados que reciben warfarina. Además de su efecto pre debe administrarse vitamina K¡ al mismo tiempo que
de reducir la flora intestinal, las cefalosporinas que contienen el plasma, puesto que los factores transfundidos, en parti­
cadenas laterales heteroCÍclicas también inhiben a la vitamina cular el VII, se eliminan de la circulación con mayor rapi­
epoxidasa (y con ello la carboxilasa). Las concentraciones bajas dez que el anticoagulante oral residual. Esto disminuirá la
de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones
necesidad de transfusiones repetidas. Por lo general, bas­
de la función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva o esta­
tan 5 a 10 mg de vitamina K¡ por vía oral, subcutánea o
dos hipennetabólicos, como hipertiroidismo. Por lo general, esos
factores incrementan la prolongación del PI. Las interacciones intravenosa, pero algunos pacientes requieren dosis mu­
graves que no alteran el PI incluyen inhibición de la función de cho mayores. También puede necesitarse la administración
las plaquetas por fánnacos como aspirina, y gastritis o ulcera­ repetida, en particular en casos de sobredosis, o cuando el
ción manifiesta inducida por antiinflamatorios. Los fánnacos anticoagulante oral tieneyida media prolongada en el pa­
pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el c1ofibrato au­ ciente. El uso de vitamina K¡ puede hacer que la respuesta
menta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhi­ subsecuente a los anticoagulantes orales sea errática du­
be la función plaquetaria. La edad se correlaciona con incre­ rante días o incluso semanas; de este modo, la anticoagu­
mento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales. lación después de resolución de un episodio de hemorra­

r
gia puede requerir el uso a corto plazo de heparina u otros

.a
Toxicidad. La hemorragia es el principal efecto tóxico fármacos. Es posible la reversión parcial de la anticoagu.
de los anticoagulantes orales. Los episodios especialmen­ lación oral para procedimientos menores o electivos, con

om
te graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño el uso de dosis más pequeñas de vitamina K¡, pero sólo
irreversible por compresión de estructuras vitales (p. ej. , deben intentarlo los médicos experimentados. Dada la va­
intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula espi­ riabilidad de las vidas medias de los medicamentos y las

s.c
nal) o por hemorragia interna abundante que no se diag­ proteínas comprendidos, resultan esenciales la vigilancia
nostica pronto (p. ej., gastrointestinal, intraperitoneal, re­ cuidadosa en busca de datos de hemorragia o trombosis, y
ico
troperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o las mediciones frecuentes del PT.
subdural en pacientes de más de 50 años de edad que to­ La administración de warfarina durante el embarazo
man algún anticoagulante oral durante un periodo prolon­ es causa de defectos congénitos y aborto. La ingestión ma­
ed

gado puede aumentar 10 veces (Verstraete y Vermylen, terna de warfarina durante el primer trimestre puede origi­
1988). Los pacientes deben recibir información y supervi­ nar un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal
m

sión adecuadas; cualquier actividad o procedimiento que y calcificaciones epifisarias punteadas, que semeja con­
pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cui­ drodisplasia punctata. Se han informado anormalidades
es

dado, y se harán arreglos para tratar posibles episodios de del sistema nervioso central después de exposición duran­
hemorragia. Ante cualquier signo de hemorragia, se debe te el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan
nt

suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, aun
PT. Si la hemorragia es menor y autolimitada, es posible cuando las cifras maternas de PT estén dentro del margen
pu

continuar el tratamiento después de ajustar la dosis, o co­ terapéutico. No se usarán anticoagulantes orales durante
rregir la causa de la respuesta alterada. el embarazo, pero como se indicó en la sección previa,
.a

La vitamina K¡ (fitonadiona) es un antídoto eficaz en en estas circunstancias la heparina puede emplearse lin
casos de hemorragia continua o grave. Otros derivados sin­ riesgos.
w

téticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes


orales de modo menos constante, y no deben usarse (Gri­
ww

La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complica-,


minger, 1966). Dado que la reversión de la anticoagula­ ción rara del tratamiento con anticoagulantes orales. Este síndro­
ción mediante vitamina K¡ requiere síntesis de proteínas me, que se notó por vez primera en 1 943, se caracteriza por la
de la coagulación carboxiladas por completo, no hay me­ aparición de lesiones cutáneas tres a 1 0 días después de que se
joría importante de la hemostasia durante varias horas, in­ inicia el tratamiento. Esta reacción rara se ha observado con dife­
dependientemente de la vía de administración, y tal vez se rentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En muchos
requieran 24 h o más para obtener efecto máximo. Cuando casos, los pacientes que presentan lesiones durante un periodo de
se necesita una competencia hemostática inmediata, es tratamiento pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones
posible restituir las concentraciones adecuadas de facto­ similares. La suspensión del tratamiento, en comparación con su
res de la coagulación dependientes de la vitamina K me­ continuación, puede no influir en la gravedad de las lesiones cu­
táneas. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades, pero
diante transfusión de plasma fresco congelado (10 a 20
puede haber afección del tej ido adiposo, el pene, y las mamas
ml/kg). Se dispone de concentrados preparados a partir de
femeninas. Las lesiones se caracterizan por troml},osis disemina­
plasma, altamente enriquecidos con proteínas dependien­ da de la microvasculatura, y pueden difundir con rapidez; a veces
tes de la vitamina K, pero no se recomienda su uso en esta se hacen necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o,
situación, porque están pensados principalmente para el en ocasiones, amputación. A últimas fechas se han informado
tratamiento de deficiencia congénita de factor IX, y sólo casos en sujetos heterocigotos para deficiencia de proteína e o
están estandarizados respecto a esa actividad. Casi siem- de proteína S. Dado que la proteína e tiene una vida media más
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Capítulo 54 Anticoagulantcs. tromha/íticos y antiplaquetarios 1433

breve que Jos otros factores de la coagulación dependientes de la En fecha reciente se han renovado los esfuerzos por estanda­
vitamina K (salvo en factor VII), su actividad funcional disminu­ rizar las pruebas entre los laboratorios. Se ha adoptado el siste­
ye con mayor rapidez en respuesta a la dosis inicial del antago­ ma de notificación denominado International Nonnalized Ratio
nista de la vilamina K. Se ha postulado que la necrosis cutánea (razón nonnalizada internacional, INR); desde el punto de vista
sea manifestación de un desequilibrio temporal entre la proteína conceptual, es la razón entre el PT del paciente y un PT testigo
e anticoagulante y uno o más de los factores procoagulantes, y que se habría obtenido por un método estándar utilizando la trom­
se exagera en pacientes con deficiencia parcial de proteínas e o boplastina estándar (humana) primaria de la World Health Orga­
s. Sin embargo, no todos los pacientes con deficiencia heteroci­ nization. Las mediciones de PT se convierten en mediciones de
gótica de proteína e o S presentan necrosis cutánea cuando se INR mediante la ecuación que sigue:
tratan con anticoagulantes orales, y también puede haber afec­
ción de individuos con actividades nonnales de esas proteínas. A
veces surgen lesiones morfológicamente similares en ausencia INR=
(- )IS'
PT
-

de tratamiento con anticoagulantes orales, especialmente en su­ PTref
jetos con deficiencia de vitamina K.
Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con donde lNR = lntemational Norrnalized Ratio
ISI International Sensitivity Index (índice internacio­

r
anticoagulantes cumarÍnicos puede aparecer una pigmentación =

.a
reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies nal de sensibilidad).
plantares y los lados de los dedos de los pies, que desaparece

om
con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de La principal consecuencia práctica de la estandarización con­
dedos morados); se ha atribuido su origen a émbolos de coleste­ fonne a la INR es la apreciación de que las tromboplastinas co­
rol liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco fre­ merciales de tejido de conejo (utilizadas ante todo en laAIllérica

s.c
cuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, dia­ no latina) son relativamente insensibles a reducciones pequeñas
rrea, cólicos abdominales y anorexia. de las actividades de los factores de la coagulación. Esta propie­
dad ha conducido a la administración de dosis mayores de anti­
ico
coagulantes orales que se consideraron óptimas en muchos de
los estudios clínicos originales (donde por lo general se usaron
Valoración de laboratorio de la coagulación
tromboplastinas de cerebro humano más sensibles). La idea de
y el tratamiento anticoagulante
ed

conservar un control adecuado mediante prolongación del PT a


1 .4 a 2.5 veces lo normal ha quedado reemplazada por recomen­
Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de la­ daciones más específicas para cada indicación con base en la
m

boratorio que, junto con el interrogatorio y el examen fisi­ lNR. El objetivo típico de la INR es una razón de 2.0 a 3.0 (2:3),
ca, permitirán descubrir defectos de la hemostasia que salvo para pacientes con prótesis valvulares. Esto corresponde a
es

podrian hacer más peligrosa la administración de anticoa­ valores deseables de la razón de PT de 1 .2 a 1 .5 si se utiliza
gulantes orales (deficiencia congénita de un factor de la tromboplastina de tejido de conejo, o de 2.0 a 3.0 para la trom­
nt

coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o re­ boplastina humana. Al principio del tratamiento (en especial si
nal, anormalidades vasculares y otras j. Después, se usa el se administra también heparina), la importancia del PT sólo puede
pu

PT para vigilar la eficacia y el apego a la prescripción. interpretarse con base en la experiencia tanto con el laboratorio
como con el protocolo de tratamiento. La prolongación del PT
Los límites terapéuticos para diversas indicaciones clíni­
no es indicación directa del efecto antitrombótico del tratamien­
.a

cas se han establecido de manera empírica y reflejan las


to, que puede retrasarse varios días. En un principio se indican
dosi ficaciones que reducen la morbilidad por enfermedad cuantificaciones diarias del PT para protegerse contra la anti­
w

tromboembólica en tanto incrementan lo menos posible el coagulación excesiva en pacientes con sensibilidad inhabitual;
ww

riesgo de hemorragia grave. el intervalo de la práctica de pruebas puede prolongarse de ma­


nera gradual a cada semana y después cada mes para enfennos
Por lo general, el PT se cuantifica junto con el de una muestra bajo tratamiento a largo plazo en quienes los resultados de l3:s
de plasma testigo, y ambos valores a menudo se infonnan en pruebas han sido estables.
términos de un cociente o razón aritmética. El PT está prolonga­
do cuando las concentraciones funcionales de fibrinógeno, factor
V o los factores (dependientes de vitamina K) 11, VII o X están Otros anticoagulantes orales
disminuidos. La sensibilidad a cambios en cada una de esas pro­
teínas depende del método de práctica de pruebas y de la trom­ DicumaroI. El dicumarol (dicoumarof), el primero en ais­
boplastina usada. Las cifras reducidas de factor IX o de proteí­
larse de los anticoagulantes orales, fue también el primero
nas e o S, no tienen efecto en el PT. La prolongación del PT de
en ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez
un paciente dado sobre el testigo puede variar mucho entre los
se utiliza, porque se absorbe con lentitud y de manera
laboratorios. Son causa de variaciones en los resultados: 1 ) mé­
todos de recolección, transporte y almacenamiento de muestras errática, y en muchos casos genera efectos adversos gas­
antes de las pruebas; 2) reactivo tromboplastina; 3) método de trointestinales. Se administra en dosis de sostén de 25 a
detección de coágulo, y 4) fuente del plasma testigo. En condi­ 200 mgldía. El inicio de acción, según se deduce del PT,
ciones ideales, se obtiene una muestra en ayuno ocho a 14 h es de uno a cinco días, y su efecto dura dos a 10 días des­
después de la última dosis. pués de la interrupción.
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1434 Sección XII Fármacos CO/I (1cci(Jn e/1 /a s(/ngre y los (nganos hematopoyéticos

Fenprocumón, acenocumaro[ y biscumacetato de etilo. diversas señales, incluso estasis producida por oclusión
Estos compuestos, difíciles de obtener en Estados Unidos, vascular. Se elimina pronto de la sangre o su efecto queda
se prescriben en Europa y otros sitios. El fenprocumón suprimido por los inhibidores circulantes I y 2 del activa­
(MARCUMAR) tiene una vida media plasmática más larga dor del plasminógeno; de este modo, ejerce poco efecto
(cinco días) que la warfarina, así como inicio de acción un sobre el plasminógeno circulante. El t-PA se une a la fibri­
poco más lento y duración más prolongada (siete a 14 días). na y convierte en plasmina al plasminógeno, que también
Se administra en dosis de sostén diarias de 0.7 5 a 6 mg. En se une a la fibrina. El plasminógeno y la plasmina se unen
contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tie­ a la fibrina en sitios de unión localizados cerca de sus amino
ne vida media más breve ( 10 a 24 h), efecto más rápido en terminales que tienen alto contenido de residuos de lisina
el PT, y menor duración de acción (dos días). La dosis de (véase más adelante); estos sitios también se requieren para
sostén es de I a 8 mg!día. El biscumacetato de etilo (TRO­ la unión de plasmina al inhibidora,-antiplasmina. Por tanto,
MEXAN, otros) rara vez se usa; es difícil de alcanzar anti­ la plasmina unida a fibrina está protegida contra inhibi­
coagulación estable incluso cuando este fármaco se da en ción. Cualquier plasmina que escapa a este medio local
dosis divididas, debido a su vida media muy breve (dos a queda inhibida con rapidez. Algo de a,-antiplasmina está

r
tres horas). unido de manera covalente a la fibrina, y así protege a esta

.a
última contra lisis prematura. Cuando se administran acti­

om
Derivados de [a indandiona. La anisindiona (MlRADON) vadores del plasminógeno para tratamiento trombolítico,
está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene se inicia fibrinólisis masiva, y el control inhibitorio des­
cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embar­ crito queda anulado.

s.c
go, no ofrece ventajas claras y puede causar con mayor
frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN, Plasminógeno. Es una glucoproteína de cadena única que con­
PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en tiene 791 residuos de aminoácidos; se convierten en una protea­
ico
algunos países. A las pocas semanas de iniciado el trata­ sa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. La molé­
miento puede despertar reacciones de hipersensibilidad cula contiene sitios de unión que contienen lisina aminotenninal,
de alta afinidad, que median la unión de plasminógeno (o plas­
graves, a veces mortales, lo que impide recomendar su uso.
ed

mina) a la fibrina; esto aumenta la fibrinólisis. Los sitios están


en el dominio "cringle" aminoterminal entre los aminoácidos 80
Raticidas. Bromadiolona, brodifacum. difenadiona. clo­ y 165, Y favorecen también la formación de complejos de plas­
m

rofacinona y pindona son fármacos de acción prolongada mina COn a2-antiplasmina, el principal inhibidor fisiológico de
(la prolongación del PT puede persistir semanas). La im­
es

la plasmina. Las concentraciones de plasminógeno en el plasma


portancia de estos compuestos radica en que se les en­ humano promedian 2 ,uM. Una forma desintegrada del plasmi­
cuentra en algunos casos de envenenamiento accidental o nógeno denominada lis-plasminógeno se une a la fibrina con
nt

intencional. mucho mayor rapidez que el plasminógeno intacto.


pu

al·antiplasmina. Es una glucoproteína compuesta de 452 re­


TROMBOLIT[COS siduos de aminoácidos. Forma un complejo estable con plasmi­
.a

na, con lo que la inactiva. Las concentraciones plasmáticas de


a¡-antiplasmina ( 1 mM) bastan para inhibir alrededor de 50%
Fibrinólisis y trombólisis
w

de la plasmina potencial. Cuando ocurre activación masiva del


plasminógeno. el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un
ww

El sistema fibrinolítico disuelve coágulos intravasculares "


"estado lítico sistémico en el cual hay alteraciones de la he­
como resultado del efecto de la plasmina, enzima que di­ mostasia. En dicho estado, se destruye el fibrin6geno, y los pro­
giere la fibrina. El plasminógeno, un precursor inactivo, ductos de la desintegracíón del mismo alteran la formacíón de
se convierte en plasmina mediante desdoblamiento de un fibrina, con lo que incrementan la hemorragia de heridas. La U2-
enlace peptídico único. La plasmina es una proteasa rela­ antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantánea,
tivamente inespecífica, que digiere coágulos de fibrina y en tanto los sitios de unión a la lisina en la plasmina no estén
otras proteínas plasmáticas, entre ellas varios factores de ocupados por fibrina u otros antagonistas, como ácido aminoca­
la coagulación. El tratamiento con trombolíticos tiende a proico (ácido 6-aminocaproico, véase más adelante).
disolver tanto trombos como depósitos de fibrina patoló­
gicos en sitios de lesión vascular. Por tanto, los fármacos Estreptocinasa. La estreptocinasa (KASIKINASE) es una
son tóxicos, y producen hemorragia como defecto secun­ proteína de 47 kDa producida por estreptococos p-hemo­
dario importante. líticos. No tiene actividad enzimática intrínsec,a, pero for­
El sistema fibrinolítico está regulado de tal modo que se ma un complejo estable, no covalente, a razón de 1: 1, con
eliminan trombos de fibrina no deseados, en tanto la fibri­ el plasminógeno. Produce un cambio de conformación que
na en hendas persiste para conservar la hemostasia (Collen expone el sitio activo en el plasminógeno que desdobla la
y Lijnen, 1 994). El activador del plasminógeno hístico (t­ arginina 560 sobre moléculas de plasminógeno libres para
PA) se libera a partir de células endoteliales en respuesta a formar plasmina libre.
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Capítulo 54 Anticoagulantes, tromholíticos y antiplaquetarios 1435

Para superar los anticuerpos plasmáticos dirigidos con­ Urocinasa. La urocinasa (ABBOI(lNASE) es una serina pro­
tra la proteína es necesario administrar una dosis de satu­ teasa de dos cadenas que contiene 4 1 1 residuos aminoáci­
ración de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por vía in­ dos. Se aísla de células de riñón humano en cultivo. Tiene
travenosa. E�os anticuerpos inactivadores se originan por vida media de 1 5 a 20 min, y se metaboliza en el hígado.
infecciones estreptocócicas previas. La vida media de la Los regímenes de dosificación recomendados incluyen una
estreptocinasa (una vez que se agotan los anticuerpos) es dosis intravenosa de saturación de I 000 a 4 500 Ulkg,
de alrededor de 40 a 80 min (Battershill y col., 1994). La seguida de administración continua de 4 400 Ulkg/h du­
a,-antiplasmina no inhibe el complejo de estreptocinasa­ rante periodos variables. El interés actual por la urocinasa
plasminógeno. Las concentraciones de anticuerpos difie­ es limitado, puesto que adolece de las mismas desventajas
ren mucho entre los individuos, pero esta probabilidad que los otros dos trombolíticos disponibles. Al igual que la
variable tiene poca importancia clínica cuando se admi­ estreptocinasa, carece de especificidad por la fibrina y, por
nistra estreptocinasa en las grandes dosis que se utilizan tanto, induce con facilidad un estado lítico sistémico; al
en la actualidad para lograr trombólisis coronaria. Las re­ igual que el toPA, es muy cara. La saruplasa (prourocinasa;
acciones adversas (además de los problemas de hemorra­ urocinasa de cadena única) muestra selectividad por coá­

r
gia que son comunes a todos los fibrinolíticos) incluyen gulos al unirse a la fibrina antes de la activación. Se en­

.a
reacciones alérgicas, rara vez anafilaxia y fiebre. cuentran en investigación las aplicaciones de la saruplasa
como trombolítico.

om
Para trombólisis coronaria se usa también un complejo de
estreptocinasa-plasminógeno (anistreplasa; EMINASE), en el cual Toxicidad hemorragípara del tratamiento trombolí­
el lis-plasminógeno está acilado en su serina de sitio catalítico
tico. El principal efecto tóxico de todos los trombolíti­

s.c
(ISIS-3, 1 993). El grupo acilo se hidroliza in vivo. lo que permi­
cos es la hemorragia, que depende de dos factores: 1) la
te que el complejo se una a la fibrina antes de la activación, y
esta modificación confiere cierta especificidad por coágulos so­
lisis de fibrina en "trombos fisiológicos" en sitios de le­
ico
bre el proceso fibrinolítico. Sin embargo, cuando este fármaco sión vascular, 2) un estado lítico sistémico derivado de la
se aplica en inyección rápida en la dosis recomendada para formación sistémica de plasmina, que produce fibrinoge­
trombólisis coronaria (30 U), sobreviene fibrinólisis sistémica nólisis y destrucción de otros factores de la coagulación
ed

notoria. (en especial V y VIII). La toxicidad real de la estreptoci­


nasa, la urocinasa y el activador del plasminógeno hístico
m

Activador del plasminógeno hístico (t-PA). Esta serina (t-PA) es dificil de valorar. En los primeros estudios clíni­
proteasa, que contiene 527 residuos de aminoácidos, es cos muchos episodios de hemorragia se debieron a lo pro­
es

mal activador del plasminógeno cuando no existe fibrina longado y traumático del tratamiento establecido. Casi to­
(Collen y Lij nen, 1 994). El topA se enlaza a la fibrina por dos los estudios para valorar la trombólisis comprenden
nt

medio de sitios de unión a lisina en su amino terminal, y heparinización sistémica concurrente, que también contri­
activa al plasminógeno unido con una rapidez varios cien­ buye a complicaciones hemorrágicas.
pu

tos de veces mayor que al plasminógeno en la circulación. En el cuadro 54-1 se señalan las contraindicaciones del
Los sitios de unión a lisina en el toPA están en un dominio tratamiento fibrinolítico. No procede su aplicación en nin­
.a

"dedo", que es homólogo a sitios similares en la fibronec­ guna de las situaciones ahí mencionadas, y debe evitarse
tina. En situaciones fisiológicas (concentraciones de topA todo procedimiento que requiera penetración corporal (p.
w

de 5 a lO ng/mi), la especificidad del topA para la fibrina ej. , cateterismo cardiaco, gases arteriales). Si se utiliza
limita la formación sistémica de plasmina y la inducción heparina junto con estreptocinasa o toPA, sobrevendrá he­
ww

de un estado lítico sistémico. Con todo, durante el uso te­ morragia grave en 2 a 4% de los casos. La hemorragia
rapéutico de toPA, las concentraciones aumentan entre 300
y 3 000 ng/ml. Dicho compuesto se depura primordialmente
por metabolismo hepático, y la vida media de la proteína
Cuadro 54-1 . Contraindicaciones para el tratamiento
es de cinco a 10 mino El t-PA es eficaz para lisar trombos
trombolítico
como parte del tratamiento de infarto agudo de miocardio.
El topA (alteplasa; ACTIVASE) se produce mediante tecno­ 1 . Intervención quirúrgica en los 1 0 días previos, incluso biopsia de
logía de DNA recombinante. El régimen que hoy se reco­ órganos, punción de vasos no compresibles, traumatismo grave,
reanimación cardiopulmonar.
mienda ("acelerado") para trombólisis coronaria consiste
2. Hemorragia gastrointestinal profusa en los tres meses previos
en una inyección intravenosa rápida de 1 5 mg, seguida de
3. Antecedente de hipertensión (presión diastólica > 1 1 0 mm Hg)
0.75 rng/kg de peso corporal durante 30 min (sin exceder
4. Hemorragia activa o trastorno hemorrágico
de 50 mg), y 0.5 mg/kg (hasta una dosis acumulada de 35
5. Enfermedad cerebrovascular previa o padecimiento intracraneal
mg) durante la hora siguiente. Uno de los efectos adversos
activo
es hemorragia, como se explica más adelante. El t-PA es
6. Disección aórtica
caro; cuesta varias veces más que la estreptocinasa por
7. Pericarditis aguda
dosis terapéutica.
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1436 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

intracraneal es, con mucho, el problema más grave; ocurre horas. Algunas veces el fármaco causa miopatía y necrosis de
en a1rededor de 1 % de los enfermos, con frecuencia simi­ músculo.
lar para los tres trombolíticos. A pesar de que el t-PA es
relativamente específico de fibrina, con este medicamento
la hemorragia es igual de frecuente que con los otros, qui­ ANTIPLAQUETARJOS
zá por ser más eficaz que los otros dos compuestos para
disolver "trombos fisiológicos", lo que, a pesar de menos Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en
lisis sistémica, puede hacer más grave la hemorragia en sitios de lesión vascular. También participan en reacciones
sitios de lesión. En grandes estudios recientes acerca de la que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica, se­
estreptocinasa en los que no se utilizó de manera sistemá­ gún señalan múltiples estudios efectuados en animales.Así,
tica heparina, la incidencia de hemorragia grave fue muy se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con
baja (menos de 1 %). Cuando la estreptocinasa se utiliza el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural
como en esos regímenes, la toxicidad puede ser tan baja de la vasculopatía aterosclerótica.
que se anulen las contraindicaciones señaladas en el cua­

r
dro 54-1 (p. ej., hipertensión). El estudio GUSTO (GUS­ Aspirina (ácido acetilsalicílico). Los procesos que incluyen

.a
trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados
TO Investigators; 1993) sugiere que la heparina aplicada
por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos

om
por vía intravenosa mejora los resultados de la trombólisis
poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan
durante un régimen en donde se use activador del plasmi­ eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos
nógeno hístico. es la base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre

s.c
Está claro que el riesgo de hemorragia disminuye cuan­ ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (caps. 26
do se utilizan trombolíticos para tratar infarto de miocar­ y 27).
dio, en comparación con embolia pulmonar o trombosis En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa
ico
venosa. Una diferencia importante en esos regímenes es la es el tromboxano Az, inductor lábil de agregación plaquetaria, y
duración del tratamiento. Un trombolítico se administra potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de
durante una a tres horas en caso de infarto, y aunque se tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo
ed

han utilizado esquemas de 12 a 7 2 h para tratar enferme­ serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que
produce el precursor endoperóxido CÍclico del tromboxano A2•
dad venosa, quizá no deban emplearse tratamientos tan
m

Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto


largos. Estudios recientes señalan que la administración
de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente;
concurrente de dosis bajas de aspirina mejora la eficacia
es

dura toda la vida de la plaqueta (siete a l O días). De este modo,


del tratamiento trombolítico de infarto. Se investiga la par­ las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en
ticipación de otros antiplaquetarios, y regímenes de dosi­ la función plaquetaria. Cuando se toman 1 60 mg de aspirina a
nt

ficación alternativos. diario se logra inactivación completa de la ciclooxigenasa pla­


quetaria. Por tanto, la aspirina tiene eficacia máxima como
pu

Acido aminocaproico. El ácido aminocaproico (AMICAR) es antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para
un análogo de la lisina que se une a sitios de unión de esta últi­ otros efectos del fármaco. Muchos estudios indican que la aspi­
.a

ma en el plasminógeno y la plasmina, lo que impide la unión del rina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia máxima en
plasminógeno a la fibrina blanco. Por tanto, el ácido aminoca­ dosis de 160 a 320 mgldía (Antiplatelet Trialists' CoIlaboration,
w

proico es un inhibidor potente de la fibrinólisis, y puede revertir 1 994a). Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
estados que se relacionan con fibrinólisis excesiva. Si bien se ha reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina,
ww

utilizado en diversos padecimientos hemorrágicos. no genera be­ lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis
neficio claro (Marder y col., 1987). El principal problema de altas también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especial­
este método es que los trombos que se forman durante el trata­ mente por sangrado.
miento no se lisan. Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides se han
obstrucción ureteral por coágulos puede originar insuficiencia valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los in­
renal después del tratamiento con ácido aminocaproico. Este hibidores de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la
último se ha utilizado para reducir la hemorragia después de in­ ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano A2 sin
tervención quirúrgica prostática y luego de exodoncias en he­ suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombó­
mofilícos. Hay dudas en cuanto a la importancia clínica de la tico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fár·
hemorragia reducida en esas situaciones. El uso de ácido amino­ macos permiten que se acumulen intermediarios de endoperóxido
caproico para tratar otros trastornos hemorrágicos no ha dado cíclicos, que por sí solos estimulan la agregación plaquetaria.
buen resultado, sea por su beneficio limitado o por trombosis (p. Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y
ej. , después de hemorragia subaracnoidea). El ácido aminoca­ no se equiparan a la aspirina en términos de CO&tlY, seguridad y
proico se absorbe con rapidez por vía oral, y 50% se excreta sin eficacia.
cambios en la orina en el transcurso de 1 2 h. Por lo general, se
aplica una dosis de saturación de 4 a 5 g durante una hora, segui­ Dipiridamol. El dipiridamol (PERSANTINE) es un vasodilatador
da de administración intravenosa lenta de 1 glh hasta controlar que, en combinación con la warfarina, inhibe la fonnación de
la hemorragia. No deben darse más de 30 g en un lapso de 24 émbolos en válvulas cardiacas protésicas y, en combinación con
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Capítulo 54 Anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios 1437

la aspirina, reduce la trombosis en pacientes con enfennedades fármacos que se estudian en este capítulo, en particular
trombóticas. Por sí solo, el dipiridamol ofrece poco o ningún be­ los trombolíticos y los anticoagulantes, conlleva un riesgo
neficio; en realidad, en estudios en los cuales un régimen de sustancial de hemorragia, e importante de muerte. Así, la
dipiridamol más aspirina se comparó con esta última sola, aquél valoración del riesgo/beneficio percibido de un régimen
no proporcionÓ efecto beneficioso adicional (Antiplatelet Trialists'
particular depende de las características de cada paciente,
Collaboration, 1 994a, b, c). El dipiridamol interfiere con la fun­
y puede no concordar con lo que se recomienda para la
ción plaquetaria al incrementar la concentración celular de ade­
nosina 3',5'-monofosfato (AMP cíclico). Este efecto se encuen­ población general (American College, 1992).
tra mediado por inhibición de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica,
o por bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los re­ Tromboembolia venosa. Tratamiento. El objetivo de la te­
ceptores A2 de esta última para estimular a la adenilil ciclasa pla­ rapéutica de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmo­
quetaria, o por ambos efectos. El único uso recomendado en la nar es la prevención de embolia pulmonar recurrente y mortal.
actualidad del dipiridamol está en la profilaxia primaria de trom­ Para el tratamiento inicial se requiere heparina, por su pronto
boembolia en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; el fár­ inicio de acción (Brandjes y col., 1 992). Se aplica una dosis de
maco se administra en combinación con warfarina. 5 000 U por vía intravenosa rápida, seguida de administración
continua de 32 000 U durante 24 h, o de inyección subcutánea

r
Ticlopidina. La ticlopidina (TICLlD) es una tienopiridina que de 1 7 500 U cada 1 2 h, ajustando las dosis para conservar el

.a
inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trom­ aPTT en cifras terapéuticas. El tratamiento con heparina por lo
basténico (DiMinno y col., 1 985). Interactúa con la glucoproteí­ general se continúa cinco a 1 0 días, y se superpone con la tera­

om
na plaquetaria lIb/I1la de una manera desconocida, para inhibir péutica con warfarina durante cuatro a cinco días. En la mayoría
la unión del fibrinógeno a plaquetas activadas. La glucoproteína de los enfermos puede iniciarse a la vez el tratamiento con hepa­
I1b/llla es un receptor del fibrinógeno que se enlaza a las pla­ rina y warfarina. La heparina no afecta mayormente el tiempo

s.c
quetas por medio de este último para formar un tapón agregado; de protrombina. Por tanto, es posible vigilar el efecto anticoagu­
dicho efecto permite la retracción del coágulo. De este modo, la lante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina mien­
ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del tras se continúa la administración de heparina. Una vez que el
ico
coágulo. Dicho fármaco prolonga el tiempo de sangrado en plan­ tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapéu­
tilla; el efecto máximo sólo se observa después de varios días de tico, es posible suspender la heparina. Ante embolia pulmonar o
tratamiento; la función plaquetaria anormal persiste varios días trombosis ileofemoral muy extensa, puede estar indicado un
ed

luego de que la medicación se suspende. Tal vez algún metabolito periodo más largo de tratamiento con esta última. Es indispen­
de la ticlopidina sea el compuesto antitrombótico activo, dado sable la anticoagulación rápida y eficaz, y se han publicado
m

que el medicamento es relativamente ineficaz para inhibir la algoritmos validados para alcanzar el límite terapéutico de la
agregación plaquetaria cuando se añade a plaquetas in vitro, en heparina, y conservarlo (Hull y col, 1 992b, Raschke y col., 1 993).
es

comparación con sus efectos sobre plaquetas obtenidas de pa­ Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de
cientes a quienes se trata con el fármaco. Este último no tiene peso molecular bajo (HPMB) pueden reemplazar en última ins­
nt

efecto en el metabolismo de eicosanoides, y debe actuar de ma­ tancia a la heparina no fraccionada estándar, en el tratamiento
nera independiente de la aspirina. Sin embargo, hasta la fecha de trombosis venosa. Esos fánnacos nuevos ofrecen la ventaja
de la administración subcutánea de dosis fijas (una o dos veces
pu

esos medicamentos no se han probado en combinación. En la


actualidad, la ticlopidina se utiliza para prevenir trombosis en al día) sin vigilancia o ajuste de la dosis. Estudios recientes indi­
casos de enfennedad vascular cerebral y arteriopatía coronaria. can que las heparinas de peso molecular bajo son al menos igual
.a

Son efectos adversos hemorragia, náusea y diarrea en 10% de de eficaces que la forma no fraccionada para prevenir trombosis
los pacientes, así como neutropenia grave en alrededor de 1 %. recurrente, con un riesgo de hemorragia similar o más bajo (Hull
w

Se recomienda la ticlopídina cuando hay intolerancia a la aspirina. y col., 1 992a, Prandoni y col., 1 992).
ww

Se han usado trombolíticos para tratar embolia pulmonar y


trombosis venosa profunda. Hasta ahora, ningún estudio ha mos­
trado mortalidad reducida después del tratamiento trombolítico
APLICACIONES TERAPEUTICAS de embolia pulmonar, y queda por establecer la eficacía de la
DE ANTICOAGULANTES, trombólisis en la prevención de insuficiencia venosa, así como
TROMBOLITICOS y de signos y síntomas posflebíticos.
ANTIPLAQUETARIOS Un comité de opinión ha recomendado tres meses de trata­
miento anticoagulante luego de un episodio inicial de embolia
En el caso de enfermedades tromboembólicas específicas, pulmonar y trombosis venosa profunda proximal o aislada de la
a menudo no se tiene la información necesaria para orien­ vena de la pantorrilla (American College, 1 992). En sujetos con
tar la terapéutica, o bien, es incompleta o contradictoria. tromboembolia recurrente o con un factor de riesgo persistente
(p. ej., inmovilización), es apropiada la anticoagulación más pro­
En el caso del tratamiento profiláctico para enfermedad
longada. La warfarina (INR 2 a 3) se utiliza con mayor frecuen­
trombótica arterial, la frecuencia relativamente baja de
fenómenos que sirven como puntos terminales (infarto de
cia para anticoagulaci6n a largo plazo, aunque I�
heparina en
dosis ajustadas por vía subcutánea parece ser igual de eficaz
miocardio, apoplej ía, muerte) requiere que en los estudios (Hull y col., 1982)
se utilicen grupos muy grandes de enfermos para alcanzar Prevención. Dada la morbilidad y mortalidad relacionadas con
resultados estadísticamente significativos. El uso de los el tratamiento de trombosis venosa establecida, se han hecho
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1438 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematupoyéticos

considerables esfuerzos por identificar métodos de prevención Collaboration, 1 994c). Queda por establecer la eficacia de ese
eficaces. El tratamiento profiláctico apropiado se basa en el riesgo tipo de tratamiento en contraposición con anticoagulación o en
de tromboembolia, así como en el costo y la morbilidad relacio­ combinación con ésta.
nados con el uso de la intervención preventiva misma (Hull y
col., 1986), Infarto de miocardio. En todo paciente con infarto agudo debe
La incidencia de tromboembolia venosa en pacientes con ries­ considerarse el tratamiento trombolitico por vía intravenosa con
go bajo (intervención quirúrgica menor en mayores de 40 años, estreptocinasa, activador del plasminógeno hístico o anistreplasa,
o una operación no complicada en pacientes de menos de 40 puesto que esos medicamentos son eficaces tanto para preservar
años de edad sin más factores de riesgo de trombosis) es tal, que la función cardiaca como para reducir la mortalidad. En el nú­
se encuentra indicada la ambulación temprana. La heparina por mero limitado de centros donde se cuenta con instalaciones y
vía subcutánea en dosis bajas (5 000 U cada 1 2 h) resulta eficaz personal, la angioplastia inmediata es un tratamiento equivalen­
para prevenir tromboembolia en pacientes con riesgo moderado te importante, en particular en sujetos con características de alto
(intervención quirúrgica general que dura más de 30 min en su­ riesgo (Grines y col., 1993; de Boer y col., 1 994).
jetos de más de 40 años de edad, infarto de miocardio, insufi­ Cuando se incluyen en estudios controlados, los pacientes con
ciencia cardiaca congestiva) y, salvo por una mayor incidencia electrocardiogramas normales o sólo depresión del segmento ST

r
de hematoma de la herida, no se relaciona con incremento del no han recibido beneficio del tratamiento trombo lítico. El valor

.a
riesgo de hemorragia en pacientes que se someten a interven­ terapéutico relativo de este último es mayor cuanto más tempra­
ción quirúrgica genera1. Otras medidas de prevención indicadas no se le administre una vez iniciados los síntomas. La trombólisis

om
en individuos con riesgo moderado son: medias elásticas de com­ aún puede resultar beneficiosa en personas que se presentan des­
presión graduada, o compresión neumática intermitente (CNI) pués de seis horas, en particular aquéllas con infartos anteriores
externa de las piernas. En casos de intervención quirúrgica ge­ o grandes, pero la razón relativa de beneficio/riesgo es más baja,

s.c
neral de riesgo más alto (individuos de más de 40 años de edad y el tratamiento ha de individualizarse.
con otros factores de riesgo trombóticos, que van a someterse a Estudios iniciales sugirieron que el activador del plasminó­
operaciones mayores) se recomienda heparina en dosis bajas geno hístico (t-PA) abrió coronarias con mayor rapidez y efica­
ico
(5 000 U cada ocho horas) o heparina de peso molecular bajo. cia que otros trombolíticos, pero dos estudios grandes subse­
Los enfermos en mayor riesgo, propensos a complicaciones de cuentes, el GISSI-2 e IS1S-3, no mostraron que el t-PA produjo
la herida (p. ej., hematoma o infección), pueden recibir como mejor resultado clínico que la estreptocinasa (The Intemational
ed

presión neumática intermitente con fines de profilaxia. En pa­ Study Group, 1 990; ISIS-3, 1993). En el estudio Global Utiliza­
cientes con riesgo muy alto que se someterán a intervención qui­ tíon of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for
rúrgica general, y que tienen múltiples factores de riesgo Occluded Coronary Arteries (GUSTO), efectuado en 1993, se
m

trombóticos, se ha sugerido compresión neumática intermitente, comparó de nuevo el t-PA con estreptocinasa, pero se usó un
es

combinada con profilaxia con heparina en dosis bajas (5 000 U programa de t-PA "acelerado", "con carga frontal" (véase an­
cada ocho horas), heparina de peso molecular bajo, o dextrán. tes), con administración concomitante de heparina por vía intra­
La heparina en dosis bajas y la de peso molecular bajo consti­ venosa (administración rápida de 5 000 U, seguida de 1 000 VI
nt

tuyen recursos profilácticos eficaces en pacientes con apoplejía h; GUSTO Investigators, 1993). Otros grupos de pacientes reci­
isquémica y parálisis de las extremidades inferiores; se recomien­ bieron estreptocinasa ( 1 .5 millones de U) durante 60 min, con
pu

da heparina común o de peso molecular bajo, por vía subcutánea heparina por vía intravenosa o subcutánea ( 1 2 500 U cada 12
en dosis ajustadas, en sujetos con lesión aguda de la médula espi­ horas), o una combinación de estreptocinasa (1 000 000 U) Y t­
.a

nal que presentan parálisis. La warfarina y la compresión neumá­ PA ( S 90 mg) y heparina por vía intravenosa. Todos los pacien­
tica intermitente también pueden ser eficaces en esos padecimien­ tes recibieron aspirina ( 1 60 a 325 mg/día). A los 30 días, la mor­
w

tos. Dicho tipo de compresión se prefiere para neurocirugía talidad fue de 6.3% para el t-PA; promedió 7.3% para los dos
intracraneal y otras situaciones relacionadas con alto riesgo de regímenes de estreptocinasa más heparina, y 7% para el régi­
ww

hemorragia (p. ej., cirugía ocular, anestesia espinal). men combinado de estreptocinasa más t-PA. Las tasas de apo­
Se ha demostrado que la warfarina, la heparina de peso mole­ plejía hemorrágica fueron de 0.72, 0.52 Y 0.94%, respectivamen­
cular bajo y la heparina normal por vía subcutánea en dosis ajus­ te, pero un punto terminal combinado de muerte o apoplejía
tadas, son los compuestos más eficaces para profilaxia en pa­ causante de minusvalidez siguió mostrando ventaj a del t-PA
cientes que se someterán a reemplazo total de cadera, y se (6.9%) sobre la estreptocinasa (7.8%).
"
recomienda compresión neumática intermitente para interven­ A pesar de que en el estudio GUSTO el régimen "acelerado
ciones quirúrgicas de rodilla. La warfarina o la heparina de peso con activador del plasminógeno hístico (t-PA) mostró sobre la
molecular bajo también es apropiada para pacientes con fractu­ estreptocinasa una ventaja de 1 % en cuanto a mortalidad, per­
ras de cadera. En esos pacientes de alto riesgo es dificil prevenir siste la controversia respecto al régimen trombolítico óptimo.
la tromboembolia, y si bien las medidas profilácticas disminu­ Las críticas se orientan hacia el mayor costo del t-PA, posible
yen la incidencia de esta última en comparación con tratamiento distorsión de los resultados por el diseño de estudio de "etiqueta
nulo, el riesgo de tromboembolia permanece sustancial. Así, al­ visible", la tasa un poco más alta de angioplastia e intervención
gunos investigadores recomiendan pruebas de detección siste­ quirúrgica de rescate en el grupo que recibió t;..pA, y la falta
máticas para trombosis venosa profunda, además de tratamiento manifiesta de ventaja de este último en subgru'pos importantes:
profiláctico en pacientes seleccionados. por ejemplo, pacientes de más de 75 años de edad (en quienes el
El metaanálisis de los estudios disponibles sugiere que el tra­ riesgo de apoplejía hemorrágica con t-PA estuvo en particular
tamiento antiplaquetario profiláctico reduce la incidencia de trom­ aumentado) o los que se presentan más de cuatro horas después
bosis venosa profunda y embolia pulmonar (Antiplatelet Trialists' del inicio de los síntomas. Sin embargo, la potencia estadística
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Capítulo 54 Antícoagulal1tes. tromhoiíticos .1' antiplaqlletarios 1439'

en el análisis de subgrupos puede estar limitada por su tamaño. po indefinido, debido a su efecto beneficioso en la arteriopatía
Además, tratar con algún trombolítico a los pacientes que pre­ coronaria.
sentan infarto agudo tiene más importancia que cuál fármaco
reciben. , Fibrilación auricular. La presentan más de 50% de los pa­
Se ha demostrado que la aspirina mejora la supervivencia cientes con embolia cerebral. En la mayoría de esos enfermos la
cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento cardiopatía fundamental no es valvular. El riesgo de apoplejía
con estreptocinasa (ISIS-2, 1 988). La adición de heparina, por de origen isquémico ante fibrilación auricular aumenta con la
vía subcutánea o por vía intravenosa lenta y constante, a la com­ edad, con riesgo acumulativo de 35% durante el lapso de vida
binación de aspirina y estreptocinasa, no es claramente benefi­ del paciente. No obstante, sólo una porción de esas apoplejías
ciosa. En contraste, la administración simultánea de heparina es de origen embólico; el resto se debe a aterosclerosis cerebro­
por vía intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combina­ vascular. El riesgo relativo de apoplejía en sujetos con fibrila­
ción de aspirina más t-PA. ción auricular no reumática depende de la presencia de antece­
La tasa de reoclusión tardía después de tratamiento trombolí­ dentes de hipertensión, insuficiencia cardiaca en el transcurso
tico es alta (Meijer y col., 1993). El tratamiento con aspirina se de los tres meses anteriores, o tromboembolia previa. En ausen­
utiliza de manera profiláctica para prevenir reoclusión, y en el cia de esos factores, el riesgo de apoplejía es de 2.5% al año;
Warfarin-Aspirin Reinfarction Study, que se encuentra en mar­ con un factor de riesgo, es de 7.2% al año, y con dos o más

r
cha, se está valorando una combinación de aspirina y warfarina

.a
factores, de 1 7.6% al año (Stroke Prevention inAtrial Fibrillation
En ausencia de tratamiento trombolítico, los pacientes con Investigators, 1 992). El riesgo de apoplejía también está aumen­

om
infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mgldía), y al tado desde 1 % al año en sujetos sin factores de riesgo clínicos y
menos heparina en dosis bajas (7 500 U por vía subcutánea cada un ECG normal, hasta 5% en pacientes con agrandamiento de la
12 h) para profilaxia de trombosis venosa profunda. La inciden­ aurícula izquierda o disfunción del ventrículo izquierdo demos­

s.c
cia de embolia cerebral en caso de infarto agudo es de 3 a 4%, y trada en el ecocardiograma.
más de 90% de esas apoplejías ocurren en sujetos con infartos Los resultados combinados de varios estudios con asignación
anteriores transmurales (de los cuales una proporción grande aleatoria muestran que la warfarina disminuye 68% el riesgo de
ico
presenta trombos murales). Otros factores de riesgo de embolia apoplejía en pacientes con fibrilación auricular no reumática (a
comprenden infarto grande, insuficiencia cardiaca, aneurisma 1 .4% por año), con una incidencia excedente de hemorragia im­
ventricular, y fibrilación auricular. De este modo, se recomienda portante (incluso intracraneal) de sólo 0.3% al año. Con todo, la
ed

que esos pacientes complicados se traten con dosis completas mayoria de los enfermos en esos estudios tuvo menos de 75 años
de heparina, seguidas de tratamiento con warfarina (INR de 2 a de edad, y más de 50% de los pacientes elegibles quedaron ex­
3) durante tres meses, periodo en el que casi todos los émbolos cluidos por el riesgo de hemorragia. La intensidad del tratamiento
m

aparecen en pacientes no tratados. con warfarina en esos estudios varió de 1 . 5 a 4.5 INR, pero no
hay pruebas de que una INR blanco de más de 2 a 3 sea más
es

Angina inestable. Quienes la presentan tienen una mortali­ eficaz. La aspirina también disminuye el riesgo de apoplejía en
dad anual de 4%, y tasa de infarto de 5%; en sujetos con angina personas con fibrilación auricular. En un estudio que compren­
nt

inestable los riesgos son de t O Y de 8 a 1 0%, respectivamente. dió predominantemente enfermos con riesgo bajo, la reducción
Se ha demostrado que la aspirina (325 mg/día) disminuye en fue de 42%, si bien en otros dos estudios en pacientes con riesgo
pu

51 % el riesgo de infarto agudo, y en 5 1 % la mortalidad total más alto la aspirina produjo un beneficio modesto y no estadís­
(Lewis y col., 1983). La heparina en dosis completas parece ser ticamente significativo (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Investigators, 1994; EAFT Study Group, 1 993).
.a

aún más eficaz que la aspirina durante la fase aguda de angina


inestable (Theroux y col., 1 993), y un estudio reciente sugiere En un estudio reciente la aspirina (325 mg/día) se comparó
w

que el tratamiento óptimo puede consistir en aspirina ( 1 60 mg/ con la warfarina (INR de 2 a 4.5, Stroke Prevention in Atrial
día) combinada con heparina, seguida de warfarina (INR de 2 a Fibrillation Investigators, 1994). El riesgo an�1 de apoplejía o
ww

3) (Cohen y col., 1 994). embolia sistémica en pacientes de más de 75 años de edad fue
de 4.8% con la aspirina y de 3.6% con la warfarina. En pacientes
Injertos de derivación con vena safena. El tratamiento anti­ de menos de 75 años, las tasas fueron de 1.9 y 1.3%, respectiva­
plaquetario aminora el riesgo de oclusión de injertos de vena mente. En sujetos menores de 75 años sin factores de riesgo
safena, y una dosis "baja" de aspirina (325 mgldía) es igual de clínicos, la tasa de fenómenos tromboembólicos con aspirina fue
eficaz que una alta (975 mg/día) o que la combinación de aspiri­ de 0.5% al año. La hemorragia abundante fue estadísticamente
na y dipiridamol . En el caso de la aspirina, las tasas de oclusión más frecuente en personas de más de 75 años de edad y, en este
son similares cuando se inicia antes de la intervención quirúrgi­ grupo, más frecuente desde el punto de vista estadístico con la
ca o hasta seis horas después de ésta, pero la incidencia de he­ warfarina (4.2% al año) que con la aspirina ( 1 .6% al año).
morragia aumenta con la administración preoperatoria (Goldman En la práctica actual, los individuos con fibrilación auricular
y col., 1991). de origen no reumático, con riesgo bajo de tromboembolia se­
gún las características clínicas, en muchos casos reciben trata­
Angioplastia coronaria translurninal percutánea. El trata­ miento con aspirina. La terapéutica con warfarina se considera
miento con heparina en dosis completas, que se inicia con 1 0 000 en pacientes con riesgo más alto, en especial en" aquéllos con
U por vía intravenosa rápida, y que se continúa durante cuatro a tromboembolia previa y en quienes la anticoagulación no está
24 h, es una práctica estándar en pacientes que se someterán a contraindicada a causa de padecimientos preexistentes. Los es­
angioplastia. La aspirina iniciada un día antes de la operación tudios que se encuentran en proceso deben delinear mejor los
reduce la trombosis perioperatoria, y debe continuarse por tiem- riesgos y los beneficios de la warfarina, en contraposición con
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1440 Sección XII r(írmacos COIl acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

la aspirina en pacientes de mayor edad. El riesgo de apoplejía de ficar entre estos pacientes a un subgrupo con especial propen­
origen isquémico parece ser alto cuando la fibrilación auricular sión a la tromboembolia, y en la mayoría de los enfermos con
se relaciona con cardiopatía valvular, cardiomiopatía dilatada, fenómenos embólicos el prolapso de la mitral fue silencioso a la
cardiopatía congénita y tirotoxicosis; en esos individuos se re­ auscultación. Se recomienda que las personas con esta anomalía
comienda el tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3). y ataques de isquemia transitoria reciban tratamiento con aspiri­
Los enfermos en quienes se efectúa cardioversión electiva por na; los individuos con fibrilación auricular concurrente, y aqué­
fibrilación auricular de más de dos días de duración, deben reci­ llos con episodios recurrentes de isquemia a pesar de tratamien­
bír anticoagulantes. Las recomendaCiones estándar consisten en to con aspirina, han de recibir tratamiento con anticoagulantes
tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3) desde tres semanas an­ por vía oral a largo plazo (INR de 2 a 3).
tes de la cardioversión, y que se continúa hasta que el ritmo sinu­
sal normal se haya conservado durante cuatro semanas. Un infor­ Enfermedad cerebrovascular. Casi todas las apoplejías de
me reciente sugiere que el tratamiento con warfarina antes de la origen isquémico se deben a enfermedad cerebrovascular ateros­
cardioversión puede sustituirse sin riesgos por un periodo breve clerótica. En pacientes con estenosis carotídea sintomática
de tratamiento con heparina cuando la ecocardiografia transeso­ mayor de 70%, se considerará la endarterectomía. En estudios
fágica ha descartado trombos auriculares (Manning y col., 1993). con asignación aleatoria se está analizando si la endarterectomía

r
carotídea resulta apropiada o no en individuos con estenosis sin­

.a
Válvulas cardiacas protéticas. El riesgo de embolia vincula­ tomática menos extensa. En caso de soplos cervicales o estenosis
do con válvulas cardiacas mecánicas es de 2 a 6% por paciente al carotídea asintomática, se recomienda aspirina (325 mg/día).

om
año, a pesar de anticoagulación, y es más alto con válvulas en la Este fármaco se utiliza para profilaxia después de ataques de
posIción mitral. En esos enfennos se recomienda tratamiento con isquemia transitoria y apoplejía menor. El metaanálisis de múl­
warfarina (INR de 2.5 a 3.5) (Saour y col., 1990). La adición de tiples estudios sugiere que la aspirina en dosis bajas es igual de

s.c
aspirina con cubierta entérica ( 1 00 mgldía) a la warfarina (iNR beneficiosa que en dosis altas, pero no hay consenso a ese res­
de 3 a 4.5) en pacientes de alto riesgo (fibrilación auricular pre­ pecto (Antiplatelet Trialists' eollaboralion, 1 994a). La mayoría
operatoria, arteriopatía coronaria, antecedente de tromboembo­ de los investigadores prescribe 325 mg/día, en tanto que otros
ico
lia) con válvulas mecánicas, disminuye la incidencia de embolia consideran indicadas dosis más altas (975 a I 300 mgldía). La
sistémica y muerte por causas vasculares ( 1 .9%, en contraposi­ ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, pero es más
ción con 8.5% al año), pero aumenta el riesgo de hemorragia tóxica, y el tratamiento debe vigilarse con sumo cuidado (Hass
ed

(Turpie y col., 1993). Aunque éste no se incrementa al añadir y coL, 1989). Hay controversia en cuanto a cuál sea el mejor
dipiridamol al tratamiento con warfarina, el beneficio ha sido poco tratamiento para individuos con apoplejías de origen isquémico
m

constante en estudios clínicos. La trombogenicidad de las válvu­ en evolución (heparina en contraposición con aspirina), y la
las bioprotéticas es mucho menor que la de sus similares mecáni­ mayoría de los investigadores trata con aspirina a sujetos con
es

cas, aunque las primeras son menos duraderas. Después de inser­ apoplejías trombóticas consumadas.
tar una biopTÓtesis en la posición mitral, se recomiendan tres meses Se calcula que alrededor de 15% de las apoplejías de origen
de tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3), y la anticoagulación isquémico se deben a émbolos. El diagnóstico clínico de apo­
nt

a largo plazo con este fánnaco es apropiada en sujetos con fibri­ plejía embólica es dificil, puesto que muchos enfermos tienen
lación auricular o antecedente de tromboembolia. tanto aterosclerosis cerebrovascular como una fuente cardiaca
pu

de émbolos. El dilema ante embolia cerebral aguda es la crono­


Cardiopatía valvular. La valvulopatía mitral de origen reu­ logía del tratamiento anticoagulante. Si bien el riesgo de embo­
.a

mático se relaciona con complicaciones tromboembólicas, a ta­ lia recurrente es grande ( 1 2% en el transcurso de dos semanas),
sas informadas de 1.5 a 4.7% al año; la incidencia en pacientes el uso temprano de anticoagulación puede producir transforma­
w

con estenosis mitral es entre 50 y 100% mayor que en sujetos ción hemorrágica del infarto. En ausencia de datos específicos a
con regurgitación mitral. La presencia de fibrilación auricular es este respecto, un comité de opinión ha recomendado lo siguien­
ww

el factor de riesgo más grave de tromboembolia en casos de val­ te: 1) en personas no hipertensas con apoplejías embólicas de
vulopatía; incrementa cuatro a siete veces la incidencia de trom­ tamaño pequeño a moderado, se inicia anticoagulación si una
boembolia en estenosis y regurgitación mitrales. Otros factores tomografia computadorizada obtenida más de 48 h después de
de riesgo son edad avanzada e insuficiencia cardiaca. Cuando iniciada la apoplejía, demuestra que no hay hemorragia, y 2) en
hay enfermedad mitral de origen reumático y fibrilación auricu­ apoplejías embólicas grandes o en pacientes con hipertensión
lar, o antecedente de tromboembolia, se administrarán anticoa­ no controlada, se empieza tratamiento anticoagulante cinco a
gulantes por vía oral (INR de 2 a 3). Algunos cardiólogos sugie­ siete días después del inicio si no hay transformación hemorrá­
ren que los individuos con enfermedad mitral, pero en ritmo gica. El tratamiento anticoagulante se comienza con heparina
sinusal, deben recibir anticoagulantes si tienen una aurícula iz­ (sin un bolo inicial), y va seguido de la administración de warfa­
quierda grande (más de 55 mm), puesto que en esos sujetos el rina por tiempo indefinido (lNR de 2 a 3) debido al alto riesgo
riesgo de fibrilación auricular es alto. persistente de embolia recurrente. Cuando se sospecha que el
El prolapso de válvula mitral es una enfermedad frecuente; se origen de los émbolos sea una fibrilación auricular no reumáti­
presenta en 4 a 6% de la población. Pruebas recientes han esta­ ca, quizá sea razonable iniciar tratamiento anticoagulante con
blecido un vínculo entre prolapso de válvula mitral y embolia warfarina, puesto que el riesgo de embolia recurrente temprana
sistémica, que por 10 general se manifiesta por ataques de isque­ parece ser bajo en este grupo de enfermos.
mia transitoria o apoplejía parcial (Barnetl y col., 1 980). Aun
así, el riesgo de embolia en un sujeto con prolapso de la mitral Vasculopatía periférica. El tratamiento antitrombótico en la
es pequeño. Han resultado infructuosos los esfuerzos por identi- enfermedad oclusiva periférica aguda es, en gran parte, empíri-
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Capírulv 54 AI/ticoagulantes. trombolíticos y Gnriplaquetarios 1441

ca. El tratamiento trombolítico suele reservarse para individuos media de cinco años, se demostró que el tratamiento con aspiri­
en quienes la oclusión no se presta a corrección quirúrgica, y na había producido una reducción de 45% en la incidencia glo­
para aquéllos en quienes un posible retraso entre el inicio del bal de infarto, y de 72% en la de infarto mortal. Sin embargo, la
tratamiento y la trombólisis no pondría en peligro la viabilidad mortalidad total sólo se redujo 4% en el grupo que recibió aspi­
de la extremida'd. La administración local/regional de trombolí­ rina, diferencia que no fue estadísticamente significativa, y hubo
ticos parece producir mayor lisis (50 a 85%) que el tratamiento tendencia a un mayor riesgo de apoplejía de origen hemorrágico
sistémico, y puede relacionarse con una menor incidencia de con la aspirina. Por ello en la actualidad no se recomienda el uso
complicaciones hemorrágicas, aunque el riesgo de hemorragia profiláctico de ésta en poblaciones aparentemente sanas, a me­
sigue siendo considerable (6 a 20%; Berridge y col., 1991). Por nos que haya factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
nonna, se administra heparina a pacientes sometidos a interven­
ción lítica o quirúrgica, y a enfermos por 10 demás no tratados, Aplicaciones diversas. Los antitrombóticos se utilizan de
seguida de un régimen de aspirina a largo plazo. No obstante, manera sistemática para prevenir la oclusión de dispositivos
los individuos con oclusiones embólicas deben tratarse con he­ extracorpóreos: cánulas intravasculares (heparina), cortocircui­
parina, seguida de warfarina, para prevenir embolia recurrente. tos de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis (aspirina),
La arteriopatía oclusiva periférica crónica casi siempre se ori­ aparatos de hemodiálisis (heparina), y máquinas de derivación
gina por arteriosclerosis. Entre cinco y diez años después del cardiopulmonar (heparina). Además, se han utilizado en el trata­

r
inicio clínico de la enfermedad, 70 a 80% de los enfermos no

.a
miento de ciertas nefropatías (heparina/warfarina) y cáncer pul­
muestran cambios o presentan mejoría, 20 a 30% se agravan y monar de células pequeñas (warfarina). Se ha demostrado que

om
requieren intervención, y menos de 10% requieren amputación. esta última ( 1 mg/día) disminuye la incidencia de trombosis de
Las pruebas de que el tratamiento trombolítico modifica la evo­ la vena axilar-subclavia en pacientes con catéteres venosos cen­
lución natural de la enfermedad periférica son escasas, pero esos trales colocados a permanencia y a largo plazo (Bern y col., 1 990).
pacientes tienen mayor riesgo de muerte de origen cardiovascu­

s.c
Persiste la controversia en tomo al uso apropiado de la heparina
lar, y deben recibir tratamiento con aspirina a largo plazo (Anti­ en casos de coagulación intravascular diseminada; informes
platelet Trialists' Collaboration, I 994b). Los estudios iniciales anecdóticos sugieren que la heparina, más que la warfarina o los
sugieren que la ticlopidina puede disminuir tos síntomas de in­
ico
antiplaquetarios, es el medicamento preferente en la coagula­
suficiencia arterial crónica de origen arteriosclerótico, y puede ción intravascular diseminada crónica (síndrome de Trousseau)
reducir los fenómenos cardiovasculares, incluso los mortales (en (Bell y col., 1985).
ed

contraposición con placebo), pero se requieren más estudios.

Prevención secundaria de tromboembolia arterial. La as­ PERSPECTIVAS


m

pirina y otros antiplaquetaríos se han utilizado en estudios de


más de 70 000 enfermos con antecedente de infarto de miocar­
es

dio, apoplejía, ataques de isquemia transitoria, o angina inesta­


En la actualidad están en investigación diversos antitrorn­
ble. En casi todos los estudios se observa beneficio de la aspiri­ bóticos. Los nuevos fármacos deberán mostrar mayor efi­
nt

na en comparación con testigos, en cuanto a mortalidad total de cacia que los actuales, sin incremento de la toxicidad. Aun
origen vascular (y mortalidad total), aunque tales resultados no así, dado que la eficacia y la toxicidad muestran una rela­
pu

han sido estadísticamente significativos. Por tanto, y dado que ción tan estrecha en el caso de los antitrombóticos, y que
se requeriría estudiar a un número enorme de pacientes para co­ los medicamentos actuales son bastantes eficaces con sólo
rroborar algún beneficio, se han emprendido metaanálisis para una toxicidad moderada, el desafio para que los fármacos
.a

valorar los resultados de 145 estudios ya concluidos (Antiplatelet nuevos alcancen aplicación clínica es grande. Entre los
Trialists' Collaboration, 1 994a). Este análisis mostró que el tra­
w

más promisorios de los compuestos que se encuentran en


tamiento antiplaquetario disminuyó en 1 7 % la mortalidad total,
investigación están la hirudina y sus análogos, que se unen
ww

y en 30% los fenómenos vasculares no mortales (apoplejía, in­


a la trombina y la inactivan. Como antitrombótico, la
farto). Además, no se encontró que la combinación de antipla­
quetarios fuera superior a la aspirina en dosis bajas (75 a 300
hirudina tiene una ventaja teórica sobre la heparina. La
mg/día) sola. Este tipo de análisis, aunque no aceptado por to­ trombina unida a trombos o plaquetas está relativamente
dos, es el fundamento para la recomendación de que los indivi­ protegida contra inhibición por heparina, en tanto la hiru­
duos que han presentado un fenómeno vascular oclusivo re.ci­ dina, al menos in vitro, aún es eficaz en esta situación.
ban tratamiento a largo plazo Con aspirina en dosis bajas. Otros medicamentos promisorios que se investigan son los
antagonistas de los receptores del fibrinógeno, que blo­
Prevención primaria de tromboembolia arterial. En vista quean la agregación plaquetaria y la liberación de gránu­
de la utilidad demostrada de la aspirina en la prevención secun­ los densos mediante un mecanismo distinto al de la aspiri­
daria de apoplejía e infarto de miocardio� se hicieron dos gran­ na, y los inhibidores de la producción de tromboxano. Los
des investigaciones que comprendieron a médicos como suje­
inhibidores del receptor del fibrinógeno de las plaquetas,
tos, para analizar el efecto de este fármaco en la prevención
glucoproteína Ilb-I1Ia, incluyen anticuerpos monoclona­
primaria de trombosis arterial. En el estudio estadounidense,
22 000 voluntarios (de 40 a 84 años de edad) fueron asignados les contra el receptor, y antagonistas peptídicos y no
al azar a tomar 325 mg de aspirina cada tercer día o placebo peptídicos de la unión a fibrinógeno. Queda por establecer
(Steering Committee, 1989). La investigación se dio por con­ si esos medicamentos se sumarán al efecto terapéutico de
cluida antes de lo previsto cuando, después de una vigilancia la aspirina.
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1442 Sección XII Fármacos con acción en la sangre .1' los órganos hematnpoyético,\'

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