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CAPITULO 60

INSULINA, FARMACOS
HIPOGLUCEMIANTES ORALES y
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
DEL PANCREAS ENDO CRINO

Stephen N. Davis y Daryl K. Granner

En este capítulo, se proporciona elfundamento de los efectos farmacológicos de la insulina,

r
1921 permitió tratar el trastorno previamente letal, diabetes dependiente de la insulina, y
el glucagon, la somatostatina y los hipoglucemiantes. El descubrimiento de la insulina en

.a
om
constituyó un punto de referencia en la historia de la medicina. En la primera parte de este
capítulo, se describen las diversasfunciones fisiológicas de la insulina a nivel celular y de
todo el organismo. En esta sección, se establece la participación de la insulina en el trata­

s.c
miento de la diabetes. En la sección siguiente, se describen las propiedades farmacodinámi­
cas y farmacocinéticas de la insulina administrada de manera exógena, y se ponen de mani­
fiesto los beneficios del tratamiento intensivo con insulina para limitar las complicaciones
ico
tisulares a largo plazo de la diabetes. El capítulo continúa con descripciones de las propie­
dades farmacológicas de los hipoglucemiantes por vía oral y de los antihiperglucemiantes.
Esos medicamentos tienen una participación importante en la terapéutica de diabetes no
ed

insulinodependiente, la forma más .frecuenle de diabetes. En esla sección también se anali­

zan algunos de los compuestos más nuevos para disminuir la glucemia que se encuentrar. en
sm

estudios clínicos. En la última parte del capítulo, se describen las propiedadesfisiológicas y

farmacológicas del glucagon y la somatostatina, con hincapié en el uso en expansión de los
análogos.de somatoslatina en medicina clínica.
te
un

INSULINA tos alcohólicos del páncreas (no muy diferentes de los usados a
ap

la postre por Banting y Best), Scott trató a varios perros diabéti­

Ustoria. Pocos sucesos en la historia de la medicina son más cos con resultados alentadores; empero, careció de medidas cia­
w.

ptorios que el descubrimiento de la insulina. Aun cuando el ras de control de la glucemia, y su profesor consideró que los
�ubrimiento se atribuye de manera apropiada a Banting y Best, experimentos no eran concluyentes en el mejor de los casos.
ww

aros investigadores y colaboradores proporcionaron observa...
I'>nes y técnicas importantes que lo hicieron posible. En 1869,
� estudiante de medicina alemán, Paul Langerhans, notó que el
'nereas contiene dos grupos de células: las hacinares, que se...
tetan enzimas digestivas, y las que están agrupadas en islas, o
Aotes, que sugirió tenían una segunda función. Las pruebas di...
tetas de esta función se obtuvieron en 1889, cuando Oskar
linkowski y Joseph von Mering mostraron que los perros con
mereatectomia muestran un sindrome similar al de la diabetes
peres humanos (Minkowski, 1989).
Se hicieron muchos intentos por extraer la sustancia pancreá�
ta que se encarga de la regulación de la glucemia. A principios
ti decenio de 1900, Gurg Ludwig Zuelzer, un internista en Ber­
. intentó tratar a un diabético con extractos de páncreas. Si
' ción o durante la misma. Junto con un estudiante de medicina de
RO el paciente mostró mejoría temporal, volvió a caer en coma
lIDurió cuando se agotó el abasto de extracto. Un estudiante en
Blniversidad de Chicago, E. L. Scott, hizo otro intento tempra­
• por aislar un principio activo en 1911. Con el uso de extrac�
Entre 1916 y 1920, un fisiólogo romano, Nicolas Paulesco, efec­
tuó una serie de experimentos en los cuales se encontró que las
inyecciones de extractos pancreáticos redujeron el azúcar y las
cetonas urinarias en perros diabéticos. Aunque publicó los re­
sultados de sus experimentos, su importancia sólo se apreció
por completo muchos años más tarde.
En 1921, Frederick G. Banting, un joven cirujano canadiense
que desconocía gran parte de este trabajo previo, convenció a un
profesor de tisiolog!. en Toronto, J. J. R. Macleod, para que le
permitiera tener acceso a un laboratorio con el fin de investigar
el principio antidiabético del páncreas. Banting supuso que los
tejidos de los islotes secretaban insulina, pero que la hormona
quedaba destruida por digestión proteoUtica antes de la extrac­
40 años, Charles H. Best, intentó Superar el problema al atar los
conductos pancreáticos. El tejido hacinar mostró degeneración,
y los islotes quedaron sin alteraciones; a continuación, se extra­
jo el tejido restante con etanol y ácido. De este modo, Banting y

tS�l
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1582 Sección Xl}} Hormonas y sus antagonistas

Best obtuvieron un extracto pancreático que fue eficaz para dis­
minuir la glucemia en perros diabéticos.
El primer paciente que recibió los extractos activos prepara­
dos por Banting y Best fue Leonard Thompson, de 14 años de
edad (Banting y col., 1922). Este sujeto acudió al Toronto Gene­
ral Hospital con glucemia de 500 mgldl (28 mM), y estaba
excretando 3 a 5 L de orina al día. A pesar de control rígido de la
dieta (450 kcal/dia), siguió excretando cantidades grandes de
glucosa y, sin insulina, el resultado más probable era la muerte
después de algunos meses. La administración de los extractos
Cabricados por Banting y Best indujo reducción de la concentra­
ción plasmática de glucosa y de la excreción urinaria de la mis­
ma. A continuación, se iniciaron inyecciones diarias, y hubo
mejoría inmediata. La excreción de glucosa se redujo desde más
estables, y pacientes de muchas regiones de la parte no latina de
América pronto recibieron tratamiento con insulina de Cuentes
porcinas y bovinas. En la actualidad, como resultado de la tec­
nología de DNA recombinante, se utiliza insulina humana para
la tenijJéutica.
En 1923, se otorgó con notofia rapidez el Premio Nobel en
Medicina o Fisiología a Banting y Macleod, y de inmediato sur­
gió un Curor por el crédito. Banting anunció que compartiría la
mitad de su premio con Besl, y Macleod hizo lo mismo con
Collip. Bliss (1982) ha revisado la historia temprana del descu­
brimiento de la insulina.
Propiedades químicas. Algunos años después del descubri­
miento, Abel purificó la insulina y la cristalizó. En 1960, Sanger

r
de 100 hasta apenas 7.5 g/día. Además, "el niño se hizo más estableció la secuencia de aminoácidos de la insulina, y esto

.a
listo, tuvo mejor aspecto, y dijo que se sentía más fuerte". De condujo a la síntesis completa de la proteína en 1963, y a la
este modo, el tratamiento de restitución con la honnona recién elucidación de su estructura tridimensional por Hodgkin y cola·

om
descubierta, insulina, había interrumpido lo que era claramente boradores en 1972. La insulina fue la primera hormoha para la
Ull trastorno metabólico por lo demás letal (Banting y col., 1922). cual se creó una radioinmunovaloración (Yalow, 1978).
Banting y Best encararon muchos estudios y tribulaciones du­ Las células /3 de los islotes pancreáticos sintetizan insulina a

s.c
rante el año subsecuente. Fue dificil obtener extractos activos partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos lla­
de manera reproducible. Esto condujo a una mayor participa­ mado preproillslIlina. Después de Iranslocación a través de la
ción de Macleod; Banting también buscó la ayuda de J. B. Collip, membrana del retículo endoplásmico rugoso, el péptido señal N·
un químico con experiencia en la extracción de adrenalina y la
purificación de la misma. A la postre se obtuvieron extractos
ico terminal de 24 aminoácidos de la preproinsulina se desdobla con
rapidez hasta fonmar proinsulina (fig. 60-1). Aqui, la molécula se
ed

4 53 52 51 50 49
m

55 5
57 56 48 47
58 46
es

59 45
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PC2 40
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(PC3) ......
39
w.

38
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36

14 15
91011 12 13

8
9
1011 .
12
13 14
15 16
17 18 1920 21
Fig. 60-1. Proinsulina humana y Sil cOII"ersión en inslllinu.

Se muestra la secuencia de aminoácidos de la proinsulina humana. Mediante desdoblamiento proleolitico, se eliminan cuatro aminoácidos
básicos (residuos 31, 32, 64, 65) Y el péptido cancelar, lo que convierte la proinsulina en insulina. Se muestran los sitios de acción de las
endopeptidasas PC2 y pe3.
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Capítulo 60 Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1583

pliega y se fonnan enlaces disulfuro. En el momento de la con­

versión de la proinsulina humana en insulina en el complejo de
Golgi, se eliminan mediante proteólisis cuatro aminoácidos bási­
cos y el conector restante o péptido C. Esto da lugar a las dos
cadenas de péptidos (A y B) de la molécula de insulina, que con­
tiene un enlace disulfuro intrasubunidad y dos intersubunidad.
La cadena A por 10 general está compuesta de 21 residuos de
aminoácidos, y la cadena B tiene 30; de este modo, la masa mo­
lecular es de unos 5 800 Da. Aun cuando la secuencia de ami­
noác:dos de la insulina se ha conservado altamente en el trans­
curso de la evolución, hay variaciones importantes que explican
diferencias tanto de la potencia biológica como de la inmunoge­
nicidad (De Meyts, 1 994). En casi todas las especies hay un gen
único que codifica para la insulina, y un producto proteínico úni­
co. Empero, las ratas y los ratones tienen dos genes que codifican
para la insulina y sintetizan dos moléculas que difieren entre sí

r
La estructura de cristal, ahora resuelta hasta 1.5 A, revela que
por dos residuos aminoácidos en la cadena B. Fig. 60-2. Modelo de la estructura tridimensional de la insulina.

.a
El área sombreada indica la cara de unión a receptor de la molécula
las dos cadenas de insulina forman una estructura altamente or­
de insulina. (Véase Pollen et al., 1976).

om
denada, con varias regiones a-helicoidales en las cadenas tanto
A como B. Las cadenas aisladas de insulina son inactivas. En
solución, la insulina puede existir como un monómero o dímero,

o como un hexámero compuesto de un trimero de dímeros. Dos
moléculas de Zn2+ están coordinadas en el hexámero, y esta for­
ma de insulina quizá se almacena en los gránulos de la célula
pancreática {J. Se cree que el Zn2+ tiene una participación fun­
cional en la formación de cristales, y que la cristalización facili­
ta la conversión de proinsulina en insulina, así como el almace­
ed
s.c
los factores del crecimiento parecidos a la insulina. En contraste
con esta última, estos últimos factores se producen en muchos
ico
tejidos y pueden tener una función de mayor importancia en la
regulación del crecimiento que en la del metabolismo. Esos pép­
tidos, en particular el factor del crecimiento parecido a la insuli­

namiento de la hormona: La insulina es hexamérica en las na-I, son los mediadores probables del efecto de la honnona del
preparaciones altamente concentradas que se utilizan en tera­ crecimiento, y se han denominado también somatomedinas (cap.
55). La hormona uterina relaxina también puede ser un familiar
sm

péutica. Cuando la hormona se absorbe, y la concentración dis­

minuye hasta cifras fisiológicas (nanomolares), la hormona se lejano de esta familia de polipéptidos.
disocia hacia monómeros, y lo más probable es que el monóme­ Los receptores para la insulina y el factor del crecimiento pa­
te

ro sea la forma biológicamente activa de la insulina. recido a la insulina-l también muestran relación estrecha (Duronio
Por medio de estudios de insulinas purificadas a partir de una y Jacobs, 1 988). De este modo, la insulina puede unirse al re­
un

amplia variedad de especies, y mediante modificación de la ceptor de factor del crecimiento parecido a la insulina-l con afi­
molécula, se ha obtenido mucha información acerca de la rela­ nidad baja y viceversa. Las acciones de la insulina favorecedo­
ción entre estructura y actividad de la insulina. Una docena de res del crecimiento parecen estar mediadas en parte por el receptor
ap

residuos no variables en las cadenas A y B forman una superfi­ de factor del crecimiento parecido a la insulina-l, y es posible
cie que intefactúa con el receptor de insulina (fig. 60-2). Esos que haya discordancia entre la potencia metabólica de un análo­
w.

residuos, GlyA1, GluA4, GlnA5, 1YrA19, AsnA2!, ValB12, TyrB16, GlyB23, go de la insulína y su habilidad para favorecer el crecíiniento.
PheU24, Phe32s y Tyr826, se superponen condominios que también Por ejemplo, la proinsulina sólo tiene 2% de la potencia metabó­
ww

lica de la insulina in vitro, pero tiene 50% menos potencia que la

La insulina se une a superficies localizadas en las regiones N·
participan en la dimerización de la insulina (De Meyts, 1 994).
insulina como estimulante de la mitogénesis (King y !Cahn, 1981).
terminal y e-terminal de la subunidad a del receptor. Una re­ Este hecho podría tener importancia en la selección de insu1ina�
Jión con alto contenido de cisteína en la cadena a del receptor para tratamiento, dado que la actividad mitógena de la insulina
parece participar en la unión de insulina. Siempre hay correla­ puede contribuir a incremento del riesgo de aterosclerosis.
ción muy estrecha entre la afinidad de una insulina por el recep­
ter de la misma, y su potencia para desencadenar efectos sobre
el metabolismo de la glucosa. En comparación con la insulina Síntesis, secreción, destino y
�umana, las insulinas bovina y porcina son equipotentes; la in­ desintegración de la insulina
lIUlina de cobayo sudamericano es mucho menos potente, en tanto
(Oiertas insulinas provenientes de aves son mucho más. Producción de insulina_ Los fenómenos moleculares y
f La insulina es un miembro de una familia de péptidos relacio­

y la secreción de insulina por la célula {J, y la desintegra­

lPados denominada factores del crecimiento parecidos a la insu­
celulares que participan en la síntesis, el almacenamiento
lina (lGF). Dos de estos factores (1 y 11) se han aislado del plas­
ción final de la hormona por sus tejidos blanco, se han
estudiado en gran detalle y han servido como un modelo
lIPm y han sido objeto de secuenciamiento (Cohick y Clemmons,
f993). Ambos tienen masas moleculares de unos 7 500 Da, y
.-ntcturas homólogas a la de la proinsulina. Empero, los equi­ en el estudio de otros tipos de células en los islotes pan,
plentes cortos del péptido C en la proinsulina no se eliminan de creáticos (Orci, 1986). El islote de Langerhans está com-
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1584 Sección X/fI Hormonas y sus antagonistas
puesto de cuatro tipos de células, cada una de las cuales
sintetiza y secreta una hormona polipéptida distinta: insu­
lina en la célula {3 (B), glucagon en la célula a (A), soma­
tostatina en la célula ó (O), y polipéptido pancreático en la
célula PP o F. Las células {3 conforman hasta 60 a 80% del
islote y constituyen su centro. Las células a, ó y F forman
un manto discontinuo, de una a tres células de grosor, al­
rededor de este centro.
Las células en el islote están conectadas por uniones estre­
chas que permiten que pasen moléculas pequeñas y hacen posi­
ble el control coordinado de grupo de las células (Orci, 1986).
Las arteriolas entran en los islotes y se ramifican hacia la masa
capilar parecida a glomérulo en el centro de las células p. A con­
tinuación, los capilares pasan al anillo del islote y presentan coa­
Ó
lescencia hacia vénulas recolectoras (Bonner-Weir y Orci, 1982).
La sangre fluye en el islote desde las células p hacia las a y
(Samols y col., 1986). De este modo, la célula p es el detector
primario de glucosa para el islote, y los otros tipos de células
probablemente quedan expuestas a concentraciones en particu­
lar altas de insulina.
Como se mencionó, la insulina se sintetiza como un precur­
sor de cadena única en el cual las cadenas A y B están conecta­
das por el péptido C. El producto de traducción inicial, preproin­
sulina, contiene una secuencia de 24 residuos aminoacídicos
ed
principalmente hidrófobos, fijos al amino terminal de la cadena
B. Esta secuencia señal se requiere para la relación y penetra­
sm
ción de la preproinsulina naciente en la luz del retículo endo­
plásmico rugoso. Esta secuencia se desdobla con rapidez, y a
continuación se transporta la proinsulina en vesículas pequeñas
te
hacia el complejo de Golgi, donde se empaca en gránulos secre­
tores junto con la enzima o las,-enzimas que se encargan de su
un
conversión en insulina (Orci, 1986).
La conversión de proinsulina en insulina empieza en el com­
plejo de Golgi, continúa en los gránulos secretores, y es casi
ap
ee
completa en el momento de la secreción. De este modo, se libe­
ran hacia la circulación volúmenes equimolares de péptido
w.
insulina. El péptido C no tiene una función biológica conocida,
pero puede servir como un índice útil de la secreción de insulina
ww
(Polonsky y Rubenstein, 1986). También se liberan pequeñas
cantidades de proinsulina a partir de las células {J. Esto quizá
manifiesta exocitosis de gránulos en los- cuales la conversión de
proinsulina en insulina no es completa, o secreción por otra vía.
Puesto que la vida, media de la proinsulina en la circulación
es mucho más prolongada que la de la insulina, hasta 10% de
la insulina irtmunorreactiva en plasma es, en realidad, proinsu..
lina.
Dos endopeptidasas dependientes de Ca2+, que se encuentran
en los gránulos de las células de los islotes y en otras células
pe3, tienen dominios
neuroendocrinas, se encargan de la conversión de proinsulina
en insulina. Esas endoproteasas, PC2 y
catalíticos relacionados con los de la subtilisina y causan desdo.. ,
blamiento en las secuencias de lisina-arginina o arginina-argini- '
na (Steiner y col., 1992). La PC2 desdobla de modo selectivo la
unión entre el péptido C y la cadena A (fig. 60-1). La PC3 des­
dobla de modo preferencial la unión entre el péptido C y la cade­
na B, pero también posee alguna acción en la unión con la cade­
na A. Aunque hay al menos otros dos miembros de la familia de
las endoproteasas (PC 1 y furina), PC2 y PC3 parecen ser las
enzimas de las cuales depende el procesamiento de proinsulina
hacia insulina.
Regulación de la secreción de insulina. La secreción de in­
sulina es un proceso regulado de manera estrecha, diseñado para
proporcionar concentraciones estables de glucosa en la sangre
tanto en ayuno como en la alimentación. Esta regulación se lo­
gra por medio de la interrelacIón coordinada de diversos nutri­
mentos., hormonas gastrointestinales, honnonas pancreáticas y
neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa,
los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos c'etónicos favo­
recen la secreción de insulina. Los islotes de Langerhans poseen
una abundante innervación por nervios tanto adrenérgicos como
colinergicos. La estimulación de receptores aradrenérgicos in­
hibe la secreción de insulina, en tanto los agonistas de los recep­
r
.a
tores P2-adrenérgicos, y la estimulación del nervio vago, aumen­
tan la liberación. En general, cualquier circunstancia que activa
om
al sistema nervioso autónomo, como hipoxia, hipotermia, inter­
vención quirúrgica o quemaduras graves, suprime la secreción
de insulina mediante estimulación de los receptores a2-adrenér­
s.c
gicos. Es predecible que los antagonistas de estos últimos re­
ceptores aumenten las cifras plasmáticas basales de insulina,
y que los antagonistas de los receptores p,-adrenérgicos las dis­
ico
minuyan (Porte y Halter, 1981).
La glucosa es el principal estímulo para la secreción de insu­
lina en seres humanos y es un factor permisivo esencial en los
efectos de muchos otros secretagogos (Meglasson y Matschinksy,
1986). El azúcar es más eficaz para desencadenar secreción de
iosul ina cuando se toma por vía oral que cuando se administra
por vía intravenosa. Esto resulta cierto porque la ingestión de
glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastro­
intestinales, y estimula la actividad vagal (Malaisse, 1986; Brelje
y Sorenson, 1988). Varias hormonas gastrointestinales favore­
cen la secreción de insulina (Ebert y Creutzfeld, 1987). Las más
potentes de esas son el péptido inhibidor gastrointestinal y el
péptido parecido a glucagon- l . L a liberación de insulina tam­
bién es estimulada por: gastrina, secretina, colecistocinina, pép­
tido intestinal vasoactivo, péptido liberador de gastrina y ente­
roglucagon.
La secreción de insulina es bifásica cuando es desencadena­
da por glucosa: la primera fase alcanza un máximo después de
uno a dos minutos y es de corta duración, en tanto la segunda
fase tiene inicio tardío pero duración más prolongada. No-se
entiende por completo el mecanismo exacto por el cual la gluco­
sa estimula la liberación de insulina, pero se requiere su entrada
en la célula p, y su metabolismo (Meglasson y Matschinsky,
1986).
La glucosa entra en la célula fJ. luediante transporte facilitado,
que está mediado por GLUT2, un subtipo específico de transpor­
tador de glucosa (véase adelante). A continuación, la glucocinasa
lleva a cabo fosforilación del azúcar. En contraste con otras
hexocinasas, que poseen una amplia distribución en los tejidos,
la expresión de la glucocinasa se limita de manera primaria a las
de la glucosa, como el higado y las células pancreáticas p.
células y los tejidos que participan en la regulación del metabo­
Su constante de Michaelis (Km) relativamente alta (lOa 20 mM)
Ii.mo
le adjudica una participación reguladora importante a concentra­
ciones fisiológicas de glucosa. La capacidad de los azúcares p�ra
sufrir fosforilación y glucólisis subsecuente se correlaciona de
manera estrecha con su habilidad para estimular la liberación de
 Capítulo 60 Digitalizado
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fármacos hipoglucemiantc.' i orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
i�sulina. Este factor ha conducido a la hipótesis de que uno o más
intermediarios glucolíticos o cofactores de enzima es el esti­
mulador real de la secreción de insulina (Meglasson y Mats­
chinsky, 1986). La participación de la glucocinasa como el detector
de glucosa se tornó más sólido por la relación reciente entre mu­
taciones del gen que codifica para la glucocinasa y la diabetes
del joven, de inicio durante la madurez (MODY), una fonna rela­
tivamente infrecuente de diabetes. Esas mutaciones, que alteran
la capacidad de la glucocinasa para efectuar fosforilación de la
glucosa, aumentan el umbral para la liberación de insulina esti­
IUulada por glucosa (Oidh-Jain y col., 1 993).
La secreción de insulina depende finalmente de la concentra­
ción intracelular de Ca" (Hellman, 1 986; Wolf y col., 1988). El
metabolismo de la glucosa, iniciado por la glucocinasa, da por
resultado modificación de la proporción entre ATP y ADP. Esto
suscita inhibición de un canal de K+ sensible a ATP, y despolari­
zación de la célula {J. Una activación compensadora de un canal
de Ca" dependiente de voltaje da por resultado flujo de entrada
de Ca" hacia la célula {l. El Ca" activa a las fosfolipasas A, y C,
lo que da por resultado formación de ácido araquidónico, inositol
polifosfatos y diacilglicerol (cap. 2). El inositol-I ,4,5-trifosfato
moviliza CaZ+ desde el retículo endoplásmico, lo cual aumenta
más la concentración citosólica del catión. El Caz+ intracelular
actúa como el secretagogo de insulina.
Las concentraciones de Caz+ libre también se incrementan en
ico
respuesta a la estimulación de la fosfolipasa C por acetilcolina y
colecistocinina, así como por hormonas que incrementan las ci­
fras intracelulares de cAMP (Eberl y Creutzfeld, 1 987). La
ed
adenilil ciclasa, la enzima que sintetiza cAMP, queda activada
por el glucagon, el péptido inhibidor gastrointestinal, así como
sm
por el péptido parecido a glucagon-I, y queda bloqueada por la
somatostatina y por agonistas de los receptores az-adrenérgicos
(Fleischer y Erlichman, 1989).
secreción de insulina también aumentan la biosíntesis de la hor­
te
Casi todos los nutrimentos y las hormonas que estimulan la
un
mona (Oold y col., 1 982). Aun cuando hay correlación estrecha
pero no sobre la otra. Por ejemplo, l� disminución de las con­
entre los dos procesos, algunos factores influyen sobre una vía,
ap
centraciones extracelulares de Ca2+ bloquea la secreción de in­
sulina sin influir sobre la biosíntesis.
w.
Por lo general, hay una relación recíproca entre las velocida­
des de secreción de insulina y glucagon a partir del islote pan­
creático (Unger, 1 985). Esta reciprocidad refleja tanto la influen­
ww
cia de la insulina sobre la célula a, como la concentración de
glucosa y otros sustratos (véase adelante), Además, la somatos­
tatina, una tercera hormona de las células de los islotes, puede
regular la secreción de ambas honnonas (véase adelante). El glu­
cagon estimula la liberación de somatostatina, y esta última puede
suprimir la secreción de insulina, pero no constituye una influen­
islote fluye desde el centro de células {l hacia las células a y ó
cia fisiológica importante. Dado que el aporte de sangre en el
(Samols y col., 1 986), la insulina puede actuar como una hor­
mona paracrina que inhibe la liberación de glucagon, pero la
sort\atostatina debe pasar por la circulación para llegar a las cé­
lulas a y {3. De este modo, en tanto la insulina afecta la secre­
ció" de glucagon y polipéptido pancreático, no está clara la par­
ticipación de la somatostatina de los islotes.
Distribución y desintegración de insulina. La insulina
circula en la sangre como el monómero libre, y su volu-
1585
men de distribución se aproxima al volumen de líquido
extracelular. En situaciones de ayuno, el páncreas secreta
unos 40 #g (1 unidad [U]) de insulina por hora hacia la
vena porta, para alcanzar una concentración de insulina
en la sangre porta de 2 a 4 ng/ml (50 a 100 #U/mI), y en la
circulación periférica de 0.5 ng/ml (12 #U/ml) o unos 0.1
nM. Después de ingerir una comida, hay aumento rápido
de la concentración de insulina en la sangre porta, seguida
por un incremento paralelo pero más pequeño en la circu­
lación periférica. Un objetivo de la terapéutica con insuli­
na es imitar este patrón.
La vida media de la insulina en plasma es de unos cinco
a seis minutos en sujetos normales y en pacientes con dia­
betes no complicada (Sodoyez y col., 1983). Esta cifra
puede estar aumentada en diabéticos que presentan anti­
r
cuerpos contra insulina. La vida media de la proinsulina
.a
es más prolongada que la de la insulina (unos 17 min), y
esta proteína suele explicar alrededor de 10% de la "insu­
om
lina" inmunorreactiva en el plasma (Robbins y col., 1984).
En pacientes con insulinoma, el porcentaje de proinsulina
s.c
en la circulación suele hallarse aumentado, y puede ser de
hasta 80% de "insulina" inmunorreactiva. Dado que la
proinsulina sólo tiene alrededor de 2% de la potencia de la
insulina, la concentración de insulina biológicamente efi­
caz es un poco más baja que la estimada por medio de
inmunovaloración. El péptido e se secreta en cantidades
equimolares con la insulina; empero, su concentración
molar en el plasma es más alta debido a su vida media
mucho más prolongada (unos 30 min) (Robbins y col.,
1984).
La insulina se desintegra principalmente en hígado, ri­
ñones y músculo (Duckworth, 1988). Alrededor de 50%
de la insulina que llega al hígado por medio de la vena
porta se destruye y nunca llega a la circulación general.
La insulina se filtra en los glomérulos renales, y se resorbe
en los túbulos, lo que también la desintegra. El deterioro
grave de la función renal parece afectar más la velocidad
de desaparición de la insulina circulante que la enferme­
dad hepática (Rabkin y col., 1984). La desintegración de
la insulina en hígado opera cerca de su capacidad máxima
y no puede compensar la desintegración renal disminuida
de la hormona. La administración de glucosa por vía oral
parece reducir la extracción hepática de insulina (Hanks y
col., 1984). Los tejidos periféricos como la grasa también
inactivan a la insulina, pero esto posee menor importancia
desde el punto de vista cuantitativo.
La desintegración proteolítica de la insulina en hígado
ocurre de manera primaria después de intemaHzación de
la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superfi­
cie celular (Berman y col., 1980). La vía primaria para la
intemalización es la endocitosis mediada por receptor. El
complejo de insulina y su receptor se intemaliza hacia ve­
sículas pequeñas denominadas endosomas, donde se ini­
cia la desintegración (Duckworth, 1988). También se libe­
ra algo de insulina hacia los lisosomas para desintegración.
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1586 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
El grado al cual la célula desintegra la insulina intema­
lizada varía mucho con el tipo de célula. En los hepatoci­
tos, más de 50% de la insulina intemalizada se desintegra,
en tanto la mayor parte de esta última se libera intacta a
partir de las células endoteliales. En este último caso, este
dato parece relacionarse con la participación de esas célu­
las en la transcitosis de moléculas de insulina desde el es­
pacio intravascular hacia el extravascular (King y lohnson,
1985). La transcitosis tiene importancia en la liberación
de insulina hacia sus células blanco en tejidos donde las
células endoteliales forman uniones estrechas, entre ellos
el músculo estriado y el tejido adiposo.
Varias enzimas han quedado comprendidas en la desintegra·
ci6n de la insulina. La enzima primaria desintegradora de ésta
es una tiol metaloproteinasa, que se localiza principalmente en
los hepatocitos (Shii y Roth, 1986), pero también se han encon­
trado moléculas relacionadas desde el punto de vista inmunita­
rio en músculo, riñones y cerebro (Duckworth, 1988). Casi toda
la actividad de enzima desintegradora de insulina parece ser
citosólica, lo cual genera la preaunta con respecto al modo en
que la insulina vesicular intemalizada se relaciona con la enzi­
ma desintegradora, aunque esta actividad también se ha encon­
trado en endosomas (Hamel y coL, 1991). También se ha descri­
ico
to una segunda enzima desintegradora de insulina (Authier y
ed
col.. 1994). No se han establecido las participaciones relativas
de esas enzimas. La enzima desintegradora de insulina también
puede participar en la desintegraci6n de otras honnonas, entre
m
ellas glucagon.
es
Mecanismos moleculares de la acción
t
de la insulina
un
Acciones celulares de la insulina. La insulina desenca­
ap
dena una notoria gama de respuestas biológicas. Los teji­
dos blanoo de importancia para la regulación de la homeos­
w.
tasis de glucosa por la insulina son hígado, músculo y grasa,
pero la insulina también ejerce potentes efectos regula­
dores sobre otros tipos de células. Es necesario recordar
ww
que la insulina es la hormona primaria que se encarga de
controlar la captación, la utilización y el almacenamiento
de nutrimentos celulares. Las acciones anabólicas de la
insulina comprenden la estimulación del uso y almacena­
miento intracelulares de glucosa, aminoácidos y ácidos gra­
sos, en tanto que bloquea prooesos catabólicos, como la
desinlegración de glucógeno, grasa y proteína. Logra esos
propósitos generales por medio de estimulación del trans­
porte de sustratos y iones hacia las células, favorecimiento
de la Iranslocación de proteínas entre compartimientos
celulares, activación e ¡nactivación de enzimas específi­
cas, y modificación de las cantidades de proteínas al alte­
rar la velocidad de transcripción de genes especificos "(fig.
60-3).
Algunos efectos de la insulina aparecen en el transcur­
so de segundos o minutos, entre ellos la activación de los
insulina
transportador
receptor de glucosa
glucosa
de ¡nslllin,;
TransJocación
sustrato
r
Generación Otras
.a
de mediador señales
om
Cascada de
fosforilación
t SIn t esis de
s.c
DNAy RNA
activadas- enzimas inhibidas
-
Fig. 60-3. Modelo de acción de la insulina a nivel celular y molecular.
La insulina se une a las subunidades a del receptor de insulina, y
estimula la actividad de tirosincinasa de las subunidades {J. Esto ini­
cia una cascada compleja de interacciones bioquimicas (véase el tex­
to) que da por resultado varios fenómenos fisiológicos, bioquímicos
y moleculares.
sistemas de transporte de glucosa y iones, la modificación
covalente (esto es, fosforílación o desfosforilación) de
enzimas, y algunas acciones sobre la transcripción de ge­
nes (o sea, inhibición del gen que codifica para la fosfo­
enolpiruvato carboxicinasa) (Granner, 1987; O'Brien y
Granner, 1991). Otros- efectos, como los que influyen so­
bre la síntesis de proteínas y la transcripción de genes,
pueden requerir algunas horas. Las accíones de la insulina
sobre la proliferación de células y la diferenciación de las
mismas pueden tomar días. No está claro si esas diferen­
cias cinéticas dependen del uso de diferentes vías mecani­
cas, o de la cinética intrínseca de los diversos procesos.
Regulación del transporte de glucosa. La cstimulación
del transporte de glucosa hacia lejidos muscular y adiposo
es un componente crucial de la respuesta fisiológica a la
insulina. La glucosa entra en las células por medio de di­
fusión facilitada mediante uno de una familia transporta­
dora de glucosa. Hasta la fecha, se ha logrado clonación y
secuenciamiento de DNA complementarios que codifican
para una familia de seis transportadores de glucosa de
mamíferos. Se cree que cinco de esos (GLUTl a GLUT5)
participan en la difusión facilítada (independiente de Na')
de glucosa hacia las células; GLUT6 es un seudogén, y
GLUT7 se encuentra en el retículo endoplásmico y permi­
te el flujo de salida de glucosa después de su desfosforila-
 Capitulo 60
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Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
ción por la glucosa-6-fosfatasa (Mueckler, 1994). Los
transportadores de glucosa son glucoproteínas de mem­
brana integrales, con masas moleculares de unos 50 kDa,
y cada uno posee 12 dominios a-helicoidales que abarcan
la membrana. La insulina estimula el transporte de gluco­
sa, al menos en parte, al favorecer la translocaCÍón (de­
pendiente de energía) de vesículas intracelulares que con­
tienen los transportadores de glucosa GLUT4 y GLUTl
hacia la membrana plasmática (Suzuki y Kono, 1980;
Simpson y. Cushman, 1986; fig. 60-3). Este efecto es re­
versible; los transportadores vuelven al fondo común in­
tracelular en el momento en que se elimina la insulina.
Esta última también puede regular la síntesis de GLUT4;
tal .fenómeno puede ser en particular importante cuando
hay resistencia a la insulina a largo plazo, como en pa­
cientes con diabetes tipo II o no insulinodependiente (Garvy
y col., 1989) (véase adelante !a sección sobre clasifica­
ción de la diabetes).
Regulación del metabolismo de la glucosa. La fosfori­
lación de la glucosa asegura la difusión facilitada de esta
última hacia las células a favor de un gradiente torrente
abajo. Esta reacción enzimática, la conversión de glucosa
ico
en glucosa-6-fosfato (G6P) se logra por medio de una fa­
milia de hexocinasas. Las cuatro hexocinasas (1 a IV), al
igual que los transportadores de glucosa están distribuidos
ed
de manera diferente en los tejidos, y dos están reguladas
por la insulina. La hexocinasa IV, una enzima de 50 kDa,
sm
denominada más a menudo glucocinasa, se encuentra en
relación con el GLUT2 en el hígado y las células pancreá­
ticas {J. Hay un gen que codifica para la glucocinasa, pero
te
en los dos tejidos se emplean diferentes primeros exones y
un
promotores (Printz y col., 1993a). La insulina regula el
gen que codifica para la glucocinasa en hígado (Magnuson
y col., 1989). La hexocinasa n, una enzima de 100 kDa, se
ap
encuentra en relación con GLUT4 en los músculos estria­
do) cardiaco, así como en el tejido adiposo. Al igual que
el GLUT4, la insulina regula a la hexocinasa n a nivel
w.
transcripcional (Printz y col., 1993b).
ww
La glucosa-6-fosfato es un sustrato de punto de rama;
puede entrar en la vía glucolítica y generar ATP por medio
de una serie de reacciones enzimátícas, muchas de las cua­
les son favorecidas por la insulina. Los efectos de esta
última en dicha vía se ejercen sobre la transcripción de
genes o por medio de alteración de la actividad de enzi­
mas mediante fosforilación o desfosforilación sobre resi­
duos de serina, o de treonina, o de ambas. De manera al­
ternativa, la glucosa-6-fosfato puede incorporarse en el
glucógeno después de isomerización hacia glucosa- l -fos­
fato (GlP). La insulina favorece el depósito de glucógeno
al estimular la actividad de la glucógeno sintetasa, la enzi­
ma limitadora de la velocidad en la síntesis de glucógeno,
y al inhibir a la fosforilasa, la enzima controladora de la
velocidad de la desintegración de glucógeno. Al igual que
en la glucólisis, esas acciones de la insulina están media-
1587
das por cambios del estado de fosforilación de las enzimas.
La modificación covalente por medio de fosforilación/
desfosforilación es un mecanismo de acción importante
de la insulina. Por ejemplo, la fosforilación aumenta la
actividad de la acetil-CoA carboxilasa y de la citratoliasa,
en tanto la glucógeno sintetasa y la piruvato deshidroge­
nasa se activan mediante desfosforilación. Esta última ocu­
rre como resultado de la activación de fosfatasas por la
insulina. Docenas de proteínas sufren este tipo de modifi­
cación, con cambios resultantes de su actividad (Denton,
1986).
Regulación de la transcripción de genes. En la actua­
lidad está claro que un efecto importante de la insulina es
la regulación de la transcripción de genes específicos. El
r
primer ejemplo de esta actividad que se identificó fue la
.a
inhibición de la transcripción de la fosfoenolpiruvato
om
carboxicinasa por la insulina (Granner y col., 1983). Este
dato ayudó a explicar el modo en que la insulina bloquea
la gluconeogénesis (Sasaki y col., 1984), y puede explicar
s.c
porqué el hígado produce glucosa en exceso en el estado
de resistencia a insulina caracteristÍco de la diabetes no
insulinodependiente (Granner y O'Brien, 1992). En la ac­
tualidad, hay casi 100 ejemplos de genes regulados por la
insulina (O'Brien y Granner, 1991), y la lista sigue en au­
mento. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual se
logran esas acciones.
Receptor de insulina. La insulina inicia sus efectos por
medio de unión a un receptor de superficie celular. Esos
receptores se encuentran en casi tod.'s las células de ma­
míferos (Kahn y White, 1988), incluso no sólo los objeti­
vos clásicos para la acción de la insulina (hígado, músculo
y grasa), sino también objetivos no clásicos como las cé­
lulas sanguíneas circulantes, las cerebrales y las gonadales.
El número de receptores varía desde apenas 40 por célula
en los eritrocitos hasta 300 000 por célula en los adipocitos
y hepatocitos.
El receptor de insulina es una glucoproteína transmembrana
grande compuesta de dos subunidades a de 135 kDa (719 o 731
aminoácidos, dependiendo de si ha ocurrido una inserción de 12
aminoácidos por medio de empalme alterno de mRNA) y dos
subunidades f3 de 95 kDa (620 aminoácidos); las subunidades
están unidas por medio de enlaces disulfuro hasta formar un
heterotetrámero f3-a-a-f3 (lig. 60-3) (Kahn y White, 1988). Am­
bas subunidades se derivan de una molécula precursora de cade­
na única que contiene la secuencia completa de las subunidades
a y {J, separadas por un sitio de procesamiento que consta de
cuatro residuos aminoacídicos básicos. Esas dos suhunidades
están especializadas para desempeñar las dos funciones del re­
ceptor. Las subunidades a son por completo extracelulares y
contienen el dominio de unión a insulina (véase antes), en tanto
las subunidades {3 son proteínas transmembrana que poseen ac­
tividad de tirosinproteincinasa. Después de que se une la ip.:;uli­
na, los receptores se agregan y se intemalizan con rapidez. Dado
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1588 Sección x/u Hormonas y SI/S antagonistas
que los anticuerpos bivalentes (pero no monovalentes) contra la
insulina muestran enlace cruzado con receptores adyacentes e
imitan los efectos rápidos de la insulina, se ha sugerido que la
agregación del receptor es esencial para la transducción de se­
ñal. Después de la intemalización, el receptor se puede desinte­
grar o reciclar de regreso a la superficie celular.
Fosforilación de tirosina y la cascada de efectos de la insuli­
na. El receptor de insulina y los receptores de varios otros fac­
tores del crecimiento son tirosinproteincinasas activadas por 1i­
gando (White y Kahn, 1994; cap. 2). Otros receptores de factores
del crecimiento que muestran ese tipo de actividad incluyen los
del factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor del creci­
miento parecido a la insulina 1, factor del crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF), y el factor estimulante de colonias I
(Yarden y Ullrich, 1988). La familia grande de tirosinproteinci­
nasas también incluye varias proteínas codificadas por retrovi­
rus que causan transformación celular (p. ej., Src).
La unión de hormona a las subunidades a del receptor de in­
sulina heterotetramérico conduce a la autofosforilación intramo­
lecular rápida de varios residuos de tirosina en las subunidades
{J. La fosforilación del receptor es autocatalitica y da por resul­
tado aumento sustancial de la actividad de tirosincinasa del re­
ceptor hacia otros sustratos. En células intactas, el receptor de
quizá por medio de la proteincinasa e y la proteincinasa depen­
insulina también se fosforila en residuos de serina y treonina,
ed
diente del cAMPo Ese tipo de fosforilación bloquea la actividad
de tirosincinasa del receptor de insulina (White y Kahn, 1994;
sm
Cheatham y Kahn, 1995).
La transducción de señal parece requerir la actividad de
tirosincinasa del receptor de insulina. La mutación del receptor
te
de insulina toma con modificación del sitio de unión a ATP, o
reemplazo de los residuos de tiros1na en sitios importantes de
un
autofosforilación origina un decremento tanto de la actividad de
la cinasa estimulada por in'\ulina, como de la respuesta celular a
esta última (Ellis y col., 1986; Chou y col., 1987). Un receptor
ap
de insulina, incapaz de autofosforilación, es inerte desde el pun­
to de vista biológico.
w.
nos al efectuar primero fosforilación de una proteína llamada
La cinasa de receptor activado inicia una cascada de fenóme­
ww
sustrato de receptor de insulina 1 (IRS-I) (White y col., 1985;
White y Kahn, 1994). EI IRS-I fosforilado sirve como una pro­
teÍna "dique" para otras proteínas que contienen los llamados
dominios de homología Src 2 (SH2). Una de esas proteínas de
dominio SH2 es la fosfoinositida (PI) 3-cinasa, que es un hete­
rodímero que consta de una subunidad catalítica de 110 kDa
(pilO), y una subunidad reguladora de 85 kDa (p85). La subuni­
dad p85 contiene dos dominios SH2, y esos se unen aI IRS-I. La
PI3-cinasa cataliza la adición de fosfato a fosfoinositidas en la
posición 3 del anillo D�mio-inositol, y esos compuestos al pare­
cer participan en la transducción de señales. La PI3-cinasa es
activada por diversas hormonas que estimulan la mitogénesis,
entre ellas factor del crecimiento derivado de las plaquetas, fac­
tor de crecimiento epidérmico, e interleucina 4 (IL-4) (Myers y
col., 1994). No se cree que la PI3-cinasa sea el mediador final de
la mitogénesis; parecen estar comprendidos otros pasos, entre
ellos la activación de una o más cinasas.
La oncoproteína Ras es uno de los mitógenos más potentes.
La Ras se ha enlazado con la vía de la acción de la insulina,
porque se sabe que activa la cascada de proteína activada por
mitógeno (MAP) cinasas, y estas últimas se encuentran entre las
muchas que se sabe activan a la insulina (Avruch y col., 1994).
Durante los últimos años, se han esclarecido los aspectos bio­
químicos de esta relación. Aun cuando muchos puntos perma­
necen oscuros, la activación de receptores de tirosincinasas, como
el receptor de insulina, suscita la relación de otra proteína que
contiene el dominio SH2, Grb2, con IRS-I fosforilado. La Grb2
se une al factor de intercambio de nucleótido guanina mSos, y
este complejo aumehta la afinidad de Ras por la GTP. La Ras
activada se une al Raf-l, una serinaltreoninproteincinasa que
activa la cascada de MAP cinasa. De manera alternativa, la pro­
teína que contiene el dominio SH2, Shc, se fosforila mediante el
receptor de insulina activado. La fosfo�Shc también se une a la
Grb2, y activa la cascada de MAP cinasa por medio de Ras y
r
Raf-I, quizás al aumentar la relación de mSos con la membrana
.a
de superficie. Aun cuando no está claro el mecanismo exacto de
la mitogénesis en respuesta a la insulina, parece ser que partici­
om
pan vias múltiples y quizá redundantes (White y Kahn, 1994;
Avruch y col., 1994).
Los efectos metabólicos de la insulina no se entienden tan
s.c
bien. La transIocación del transportador de glucosa de adipocitos
y de células musculares y los aumentos acompañantes de la cap­
tación de glucosa constituyen una acción importante de la hor­
ico
mona. La translocación del transportador de glucosa queda inhi­
bida por la wortmanina, que es un inhibidor de la P13-cinasa.
Así, la vía de receptor-IRS-I puede participar en este efecto
(Kahn, 1994).
Diabetes y l os efectos fisiológicos
de la insulina
La diabetes consta de un grupo de síndromes- caracteriza­
dos por hiperglucemia; alteraciones del metabolismo de
lípidos, carbohidrato s y proteínas , y aumento del riesgo de
complicaciones por enfermedad vascular. La mayoría de
los pacientes puede clasificarse en clínica como con dia-.
betes insulinodependiente (!DDM, o diabetes tipo 1), o dia­
betes no insulinodependiente (N!DDM, o diabetes tipo II).
La diabetes o intolerancia a los carbohidratos tambié!} se
relaciona con al gunos otros padecimientos o síndromes
(cuadro 60-1).
La incidencia de cada tipo de diabetes varía mucho en
todo el mundo. En Estados Unidos, alrededor de 10% de
los diabéticos son insulinodependientes, con u ha inciden­
cia de 18: I 00 000 habitantes por año. Esto es similar a la
incidencia que se encuentra en el Reino Unido (17:100 000).
La incidencia de diabetes insulinodependiente en Europa
varia según sea la latitud. Las tasas más altas ocurren en el
norte de Europa (en Finlandia es de 43:100 000), y las más
bajas en el sur (en Francia, Italia e Israel es de 8: 100 000).
La excepción a esta regla es la pequeña isla de Sardinia,
cerca de Italia, donde la incidencia es de 30: 100 000.
Sin embargo, la incidencia relativamente baja de diabetes
insulinodependiente en el sur de Europa es mucho más
alta que la que se observa en Japón, donde es sólo de casi
1:100 000 habitantes.
 Capitufo 60 Jnsulino, fármacos hipogiucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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Cuadro 60-1. Diferentes formas de diabetes
1)
Generales
Diabetes insulinodependiente (IODM; también llamada tipo
Diabetes no insulinodependiente (NIDDM; también denominada
tipo 11)
Diabetes gestacional
Espec!llcas
Diabetes de jóvenes, de inicio en la madurez (MODY; mutaciones
del gen que coditica para la glucocinasa)
Mutaciones del receptor de insulina (incluso lepracaunismo)
Mutaciones del gen que codifica para la insulina
Diabetes tropical (pancreatitis crónica relacionada con factores
nutricionales o tóxicos)
Diabetes consecutiva a enfennedad del páncreas o intervención
quirúrgica del mismo
. Investigaciones recientes han mostrado que se requieren
Diabetes relacionada con síndromes genéticos, p. ej" síndrome
de Prader-WiIli
Diabetes consecutiva a endocrinopatias
La mayoría de los diabéticos tiene diabetes no insulino­
ico
dependiente. En Estados Unidos, aproximadamente 90%
de los diabéticos presenta diabetes no insulinodependiente.
La incidencia de esta última aumenta con la edad, con una
ed
tasa media de alrededor de 44Ó: 100 000 por año hacia el
sexto decenio en varones estadounidenses. La etnicidad
sm
dentro de un país también puede influir sobre la inciden­
cia de diabetes no insulinodependiente; la tasa media en
varones afroestadounidenses es de 540: 1 00 000, y la
te
que se observa en indios Pima es de aproximadamente
5 000: \00 000. Al contrario de la incidencia de diabetes
un
insulinodependiente, la de la no insulinodependiente es más
baja en el norte de Europa ( 1 00 a 250: 100 000) que en el
ap
sur (Israel, 800: 100 000). Aun cuando hay datos de preva­
lencia de diabetes no insulinodependiente, cabe hacer notar
w.
que hay un número igual de pacientes no diagnosticados.
En algunos países tropicales, la causa más frecuente de
ww
diabetes es la pancreatitis crónica relaciona¡la con facto­
res nutricionales o tóxicos (una forma de diabetes secun­
daria). Asimismo, en infrecuentes circunstancias, la dia­
betes sobreviene por mutaciones de punto en el gen que
codifica para la insulina (Chan y col., 1987). Las sustitu­
ciones de aminoácidos por ese tipo de mutaciones pueden
producir insulinas con potencia más baja, o alterar el pro­
cesamiento de la pro insulina hacia insulina (véase antes).
Hay componentes genéticos y ambientales para diabetes
tanto insulinodependiente como no insulinodependiente.
Diversos factores imponen ríesgo alto de diabetes no insu­
linodependiente. Un antecedente familiar positivo es pre­
dictivo de la enfermedad. Estudios de gemelos idénticos
muestran concordancia de más de 95% para la aparición
de diabetes no insulinodependiente (Pyke, 1 977). Además,
hay prevalencia alta de este último tipo de diabetes en la
1589
descendencia de personas con la enfermedad, así como en
hermanos de los afectados. Los sujetos que pesan 20% más
del peso corporal ideal también poseen mayor riesgo de
diabetes no insulinodependiente. En realidad, 70% de los
individuos con esta última en Estados Unidos es obeso.
Algunos grupos étnicos tienen incidencia más alta de dia­
betes no insulinodependiente (indios estadounidenses,
afroestadounidenses, hispánicos, personas provenientes de
las Islas Polinesias). Además, la identificación previa de
alteraciones de la tolerancia a la glucosa, diabetes gesta­
cional, hipertensión, o hiperlipidemia importante, se rela­
ciona con incremento del riesgo de diabetes no insulinode­
pendiente. Esos .datos sugieren que hay una fuerte base
genética para dicho tipo de diabetes, pero se desconoce el
o los mecanismos genéticos comprendidos (Kahn, 1994).
r
tanto un defecto de las células pancreáticas {J, como una
.a
reducción de la sensibilidad de los tejidos a la insulina an­
om
tes de que la diabetes no insulinodependiente fenotípica
quede de manifiesto. Empero, la diabetes no insulinode­
pendiente es una enfermedad en extremo heterogénea, y
s.c
probablemente participan diversos genes. Además, los fac­
tores ambientales podrían intervenir. De este modo, la dia­
betes no insulinodependiente se considera como una en­
fermedad multifactorial. Cualquier combinación de factores
genéticos y del entorno que excede un umbral puede dar
por resultado diabetes no insulinodependiente. Se ha esta­
blecido la base genética para este último tipo de diabetes
en un pequeño subgrupo de pacientes. Cincuenta por cien­
to de los enfermos con un tipo infrecuente de diabetes no
insulinodependiente llamado MODY (diabetes propia de
jóvenes, de inicio en la madurez) posee una mutación del
gen que codifica para la glucocinasa como la causa prima­
ria de diabetes. Debido a actividad disminuida de glucoci­
nasa, esos pacientes tienen un incremento del umbral de
glucemia para la liberaGión de insulina. Esto a su vez da
por resultado hiperglucemia leve persistente. Esta forma
de MODY es familiar, con herencia autosómica dominan­
te, y parece diferir bastante del tipo habitual de diabetes no
insulinodependiente.
Con la diabetes insulinodependiente, la tasa de concor­
dancia para gemelos idénticos es de sólo 25 a 50%; esto
sugiere que las influencias tanto ambientales como gené­
ticas poseen importancia en la enfermedad. Aun así, los
factores genéticos ante diabetes insulinodependiente se
encuentran bien caracterizados y se relacionan con los
genes que controlan la respuesta inmunitaria. Hay prue­
bas considerables de que la diabetes insulinodependiente
es una enfermedad auto inmunitaria de las células pancreá­
ticas {J. Hasta en 80% de los individuos con diabetes
insulinodependiente, se detectan anticuerpos contra com­
ponentes de las células de los islotes, en etapas tempranas
durante el inicio, o antes de que empiece la enfermedad
clínica. Los anticuerpos se dirigen contra antígenos tanto
citoplásmicos como unidos a membrana e incluyen anti-
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1590 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
cuerpos contra células de los islotes, contra insulina, con­
tra la ácido glutámico descarboxilasa-65 y 67 (GAD-65 Y
67), contra la proteína de choque por calor-65 (HSP-65), y
contra la albúmina sérica bovina.
Aun cuando en la actualidad se acepta que esos anti­
cuerpos se correlacionan con la expresión clínica de dia­
betes insulinodependiente, hay controversias con respecto
a si la presencia de autoanticuerpos puede predecir o no la
aparición de diabetes clínica. Casi todos los estudios pros­
pectivos diseñados para determinar si la diabetes insulino­
dependiente puede predecirse con base en anticuerpos, se
han llevado a cabo en familiares de primer grado saluda­
bles de diabéticos. En esos estudios, se ha determinado
que la presencia de autoanticuerpos contra la insulina (IAA)
sólo confiere un pequeño riesgo para la aparición de dia­
betes insulinodependiente. Por otro lado, la existencia de
títulos altos de anticuerpos contra células de los islotes
(ICA) y anticuerpos contra ácido glutámico descarboxila­
sa, o contra células de los islotes combinados con ¡AA"
confiere un riesgo muy alto para la aparición de diabetes
insulinodependiente en familiares de primer grado.
Dado que la mayor parte de los estudios diri gidos a pre­
decir la aparición de diabetes insulinodependiente se ha
llevado a cabo en familiares de primer grado de diabéti­
ed
cos, se desconoce si la aparición de células de los islotes
en individuos de la población general confiere un riesgo
similar para la aparición de diabetes clínica. La mayor parte
sm
de los datos disponibles indica que la presencia de células
de los islotes en individuos de la población general se re­
te
laciona con riesgo más bajo de aparición de diabetes
insulinodependiente. Con todo, como en familiares de pri­
un
mer grado de pacientes con diabetes insulinodependiente,
puede ser que la presencia de más de una forma de auto­
anticuerpos en individuos de la población general sea un
ap
factor predictivo más potente de la aparición de diabetes
clínica (Bingley y col ., 1993). Las personas con diabetes
w.
insulinodependiente también tienden a presentar anticuer­
pos diri gidos contra otros tejidos endocrinos, entre ellos
ww
las suprarrenales, paratiroides y tiroides; asimismo, mues­
tran una incidencia más alta que lo normal de otras enfer­
medades autoinmunitarias.
La diabetes insulinodependiente se relaciona con tipos de
antígenos leucocíticos humanos (HLA) específicos, especialmen­
te en los loci B y Dr. Alrededor de 95% de los sujetos con diabe­
tes tipo 1 es positivo para el HLA-Dr3, o Dr4, o ambos, en com­
paración con sólo 40% de la población general (Nerup y col.,
1984). En contraste, el haplotipo HLA-Dr2 parece mostrar rela­
ción negativa con la aparición de la enfermedad. Un polimorfis­
mo de la cadena HLA-DQt/ en la posición 57 se correlaciona de
manera aun más estrecha con sensibilidad a diabetes (Todd y
col., 1987). La diabetes insulinodependiente muestra vínculo con
alelos que codifican para alanina. valina o serina en la posición
57 en la cadena HLA-DQft, en tanto el ácido aspártico en esta
posición se correlaciona de modo negativo con la enfermedad
en caucásicos (Dotta y Eisenbarth, 1989). Esos datos indican
que hay mecanismos inmunitarios tanto humorales como me­
diados por células en la causa de la diabetes insulinodependiente.
Aún se desconoce el desencadenante de la respuesta inmuni­
taria. Hay pruebas directas de una causa viral de diabetes en
animales, y hay pruebas sugestivas en infrecuentes casos en se­
res humanos (Yoon y col., 1979), pero en la mayoría de los en­
fermos con diabetes insulínodependiente no hay un virus diabe­
tógeno claro. Es dificil identificar agentes desencadenantes,
puesto que la destrucción autoinmunitaria de las células pan­
creáticas f3 puede ocurrir durante un periodo de muchos meses a
varios años antes del inicio de enfermedad manifiesta (Srikanta
y col., 1983). Cualesquiera que sean las causas, el resultado fi­
nal en la diabetes insulinodependiente es una pérdida extensa y
selectiva de las células pancreáticas {J. y un estado de deficien­
cia absoluta de insulina.
r
En la diabetes no insulinodependiente, la situación no es tan
.a
clara. Casi todos los estudios indican que en pacientes con di­
cho tipo de diabetes hay reducción de la masa de células {J. La
om
obesidad, duración de la diabetes e hiperglucemia prevaleciente
en potencia pueden desorientar la interpretación de los datos,
pero en estudios en los cuales se ha ejercido control para esas
s.c
variables, se ha informado reducción de alrededor de 50% del
volumen de células f3 en pacientes con diabetes no insulinode·
pendiente en comparación con testigos no diabéticos (Leahy,
ico
1990). Debido a la naturaleza heterogénea de la diabetes no
insulinodependiente. se ha infonnado .que las concentraciones
plasmáticas de-insuJjna durante 24 h en pacientes varían desde
bajas, pasando pQr normales, incluso hasta aumentadas, en com­
paración con las cifr�s en testigos. De cualquier modo, tiene
'
importancia percata�s�e de que la radioinmunovaloración siste­
mática de insuljn.a detecta formas precursoras (proinsulina)
e intermedias de proinsulina (proinsulina con desdoblamiento
32/33 y 64/65). Estudios en los cuales se han utilizado valora­
ciones específicas para insulina y proinsulina (Temple y col.,
1989) han revelado que los valores de insulina "verdaderos" en
pacientes con diabetes no insulinodependiente "hiperinsuliné­
micos" en realidad no son mayores o distintivamente menores
que las cifras en testigos. Por ende, las cantidades aumentadas
de proinsulina han desorientado la apreciación de las concentra­
ciones subnonnales de insulina en pa�ientes con diabetes no
insulinodependiente.
En personas saludables, la contribución de la proinsulina a
las cifras basales de insulina inmunorreactiva, es baja. La proin­
sulina constituye alrededor de 6% de la insulina inmunorreactiva
total en la vena porta. Comoquiera que sea, debido a su vida
media prolongada (aproximadamente 44 min) y depuración me­
tabólica 1 0 veces más baja, la pro insulina constituye 10% de la
insulina inmunorreactiva circulante. Esta cantidad es trivial des­
de el punto de vista fisiológico, puesto que la proinsulina sólo
posee alrededor de 5% del efecto metabólico de la insulina (Davis
y col., 199I b). No obstante, datos recíentes indican que la
proinsulina plasmática está aumentada en diabetes no insulino­
dependiente hasta alrededor de 20% de la insulina inmunorreac­
tiva total. Además, las cifras de proinsulina aumentan en res­
puesta a cualquier estimulación de las células {3.
La diabetes no insulinodependiente también se relaciona con
varios defectos de la secreción de insulina. La manifestación más
temprana es una pérdida de la periodicidad regular de la secre·
ción de esta hormona. En el momento del diagnóstico, la mayoría
de las personas con diabetes no insulinodependiente presenta un
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Capitulo 60 Insulina. fármacos hipoglucemiances orales y propiedades farmacológicas deL páncreas endocrino
derecIo profundo de la primera fase de la secreción de insulina en
respuesta a una exposiciÓn a glucosa por vía intravenosa. Las
reacc ion es a otros secretagogos (p. ej., isoproterenol o arginina)
están prescrYadas, aunque hay menos potenciación por la gluco­
sa (Weir y col., 1986; Leahy y col., 1 987). Esas anormalidades de
la célula f3 en la diabetes no insulinodependiente quizá dependen
de desensibilización por hiperglucemia crónica. La relación en­
tre glucemia e insulinemia en ayuno en sujetos con diabetes no
insulinodependiente es bifásica. Los pacientes que tienen gluce­
mia en ayuno de 6 a 10 mM (108 a 180 mgldl) presentan valores
de insulina en ayuno y estimulados iguales a los de testigos
euglucémicos. Los individuos con hiperglucemia más grave mues­
tran hipoinsulinemia manifiesta. Las concentraciones de insulina
en pacientes con diabetes no insulinodependiente que presentan
hiperglucemia leve, aunque son similares a las que se observan
en testigos euglucémicos, en realidad son ¡napropiadamente ba­
jas puesto que deben estar aumentadas de manera conmensurada
Fig.
con el estímulo hiperglucémico.
Casi todas las formas de diabetes se deben a decremen­
to de la concentración de insulina en la circulación (defi­
ciencia de insulina), y una disminución de la resl1uesta de
los tejidos periféricos a esta sustancia (resistencia a la in­
sulina). Esas anormalidades conducen a alteraciones del
metabolismo de carbohidratos, Iípidos, cetonas y aminoáci­
ico
dos; la característica central del síndrome es la hiperglu­
ed
cemia (fig. 60A).
La insulina disminuye la glucemia al inhibir la produc­
ción de glucosa en el hígado y al estimular la captación de
m
glucosa y el metabolismo de la misma por músculo y teji­
es
do adiposo (clladro 60-2). Esos dos importantes efectos
ocurren a distintas concentraciones de insulina. La pro­
ducción de glucosa queda inhibida hasta 50% del máximo
t
un
por una concentración de insulina de aproximadamente 20
¡lUlml, en tanto la utilización de glucosa qpeda estimula­
da a casi 50% del máximo a casi 50 ¡l Ulml.
ap
En ambos tipos de diabetes, el glucagon (cuyas cifras
estát. altas en personas no tratadas), se opone al efecto de
w.
la insulina sobre el hígado al estimular la glucogenólisis y
la gluconeogénesis, pero posee relativamente poco efecto
ww
sobre /a utilización periférica de glucosa. De este modo,
en diabéticos con deficiencia de insulina o resistencia a
esta última e hiperglucagonemia, hay un aumento de la
producción de glucosa en hígado, disminución de la cap­
tación periférica de glucosa, y decremento de la conver­
sión de glucosa en glucógeno en el hígado (Foster, 1984).
Las alteraciones de la secreción de insulina y glucagon
también originan profundas acciones sobre el merabolis­
mo de Iipidos, cetonas y proteínas. A concentraciones por
debajo de las necesarias para estimular la captación de glu­
cosa, la insulina inhibe a la lipasa sensible a hormona en el
tejido adiposo y, así, bloquea la hidrólisis de triglicéridos
almacenados en el adipocito. Esto contrarresta el efecto
lipolítico de catecolaminas, cortisol y hormona del creci­
miento y reduce las concentraciones del glicerol (un sus­
trato para la gluconeogénesis) y ácidos grasos libres (un
1591
INSULINA
ácidos grasos "'- glucosa <::;:::::=JI aminoácidos
0' LO'� 0'
triglicérldos glucógeno protelna
tejido adiposo hfijedo músculo
áCidos Q IC=======:::.JÚ
asos
Ú inhibido por In_ulln.
aumentado por lyUI'KI
y 1011 di.beteI
r
.a
60-4. Generalidades del efecto de la insulina.
om
La insulina estimula el almacenamiento de la glucosa en el hlgado
como glucógenot y en el tejido adiposo como triglicéridos. así como
el alma.cenamiento de aminoácidos en los músculos como proteína;
también favorece la utilización de glucosa en el músculo para la ob­
s.c
tención de energía. Esas vías, que también aumentan mediante ali­
mentación, están indicadas por las flechas de color azul. La insulina
bloquea el desdoblamiento de triglicéridos, gluc6geno y proteína, y
la conversión de aminoácidos en glucosa (gluconeo�nesis), según
lo indican las flechas abiertas. Esas vías están aumentadas durante el
ayuno y en estados de diabetes. La conversión de aminoácidos en
glucosa, y de esta última en ácidos grasos ocurre de manera primaria
en el hígado.
sustrato para la producción de cuerpl's cetónicos, y un fac­
tor necesario en la gluconeogénesis). Esos efectos de la
insulina son deficientes en diabéticos, lo que da pie a in­
cremento de la gluconeogénesis y cetogénesis.
El hígado produce cuerpos cetónicos mediante oxida­
ción de ácidos grasos libres hacia acetil-CoA, que a conti­
nuación se convierte en acetoacetato y ¡¡-hidroxibutirato.
El paso inicial de la oxidación de ácidos grasos es el trans­
porte del ácido graso hacia la mitocondria. Esto compren­
de la interconversión de la CoA y los ésteres de camitina
de ácidos graso.s por la aci\camitintransferasa, cuya acti­
vidad queda bloqueada por la malonil-CoA intramitocon­
drial, uno de los productos de la síntesis de ácidos grasos.
Bajo situaciones normales, la insulina inhibe la Iipólisis,
estimula la síntesis de ácidos grasos (con lo que aumenta
la concentración de malonil-CoA), y disminuye la con­
centración hepática de camitina; todos esos factores ami­
noran la producción de cuerpos cetónicos. Por el contra­
rio, el glucagon estimula la generación de estos últimos al
incrementar la oxidación de ácidos grasos y disminuir las
cifras de malonil-CoA. En diabéticos, particularmente en
aquellos con diabetes insulinodependiente, las consecuen­
cias de la deficiencia de insulina y del exceso de g lu cagon
proporcionan un medio hormonal que favorece la cet0gé­
nesis Y. en ausencia de tratamiento apropiado, puede ori­
ginar cetonemia y acidosis (Foster, 1984).
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1592 Sección X/lI Hormonas y sus antagonistas
Cuadro 60-2. Efectos hipoglucemiantes de la Insulina
Higado Músculo
Inhibe la producción hepática de Estimula la captación de glucosa
glucosa (disminuye la gluco­
neogénesis y la glucogenólisis)
Estimula la captación hepática de Bloquea el flujo de precursores
glucosa gluconeogenicos hacia el hígado
(p. ej., alanina, lactato y piruvato)
Asimismo, la insulina aumenta la transcripción de lipo­
proteinlipasa en el endotelio capilar. Esta enzima hidroliza
los triglicéridos presentes en lipoproteínas de muy baja
densidad ( VLDL) y quilomicrones, lo que produce libera­
ción de partículas de lipoproteína de densidad intermedia
(IDL) (cap. 36). Las partículas de IDL se convierten en el
hígado en lipoproteínas de baja densidad (LDL) con con­
tenido más alto de colesterol. De este modo, en diabéticos
no tratados o con terapéutica subóptima, a menudo sobre­
vienen hipertrigliceridemia e hipercolesteremia. Además,
la deficiencia de insulina puede relacionarse con aumento
ed
de la producción de VLDL.
La importante participación de la insulina en el metabo­
sm
lismo de proteínas, por lo general, sólo queda de manifies­
to en clínica en diabéticos con control persístentemente
inadecuado de la enfermedad. La insulina estimula la cap­
te
tación de aminoácidos y la síntesis de proteína y bloquea
la desintegración de esta última en músculos y otros teji­
un
dos; de esta maneta, causa decremento de las cifras circu­
lantes de casi todos los aminoácidos. Con la glutamina, la
ap
alanina es un importante precursor aminoacídico para la
gluconeogénesis. La insulina disminuye las concentracio­
w.
nes de alanina durante estados de hiperinsulinemia con
euglucemia. La velocidad de aparición de alanina se con­
ww
serva en parte por la velocidad aumentada de transamina­
ción de piruvato hacia alanina. Sin et;nbargo, la utilización
de alanina excede mucho la producción (debido a incre­
mento de la captación y extracción fraccionaria hepática
del aminoácido), y esto genera un decremento de las con­
centraciones periféricas de alanina. En un diabético hiper­
glucémico mal controlado, hay aumento de la conversión
de alanina en glucosa, lo cual contribu/e a la velocidad
aumentada de gluconeogénesis. La conversión de cantida­
des más grandes de aminoácidos en glucosa también da
por resultado incremento de la producción y excreción de
urea y amoniaco. Además, hay aumento de las cifras cir­
culantes de los aminoácidos de cadena ramificada como
resultado de aumento de la proteólisis, decremento de la
síntesis de proteína y aumento de la liberación de ami­
noácidos de cadena ramificada a partir del hígado.
Una caracteristica casi patognomónica de la diabetes es
el engrosamiento de la membrana basal capilar y otros
Tejido adiposo
Estimula la captación de glucosa {la cantidad es pe­
queña en comparación con el músculo)
Inhibe el flujo de precursor gluconeogénico hacia el
hígado (glicerol), y reduce el sustrato de energla
para la gluconeogénesis hepática (ácidos grasos
no esterificados)
cailJSios que sobrevienen en el transcurso de la enferme­
r
.a
dad. El efecto acumulativo es el estrechamiento progresi­
vo de. la luz de los vasos, lo que causa perfusión inadecua­
om
. da. de regiones críticas de ciertos órganos. La matriz está
expandida en muchas paredes vasculares, en la membrana
basal de la retina (Kohner y col., 1 982), y en las células
s.c
mesangiales de los glomérulos (Mauer y col., 1984). La
proliferación celular en muchos vasos de gran calibre con­
ico
tribuye más al estrechamiento de la luz. Esos cambios ana­
tomopatológicos contribu yen a algunas de las principales
complicaciones de la diabetes, entre ellas aterosc1erosis
prematura, glomerulosc1erosis intercapilar, retinopatía,
neuropatia, así como ulceración y gangrena de las extre­
midades.
Se ha emitido la hipótesis de que el factor del cual de­
pende la aparición de casi todas las complicaciones de la
diabetes es la exposición prolongada de los tejidos a con­
centraciones altas de glucosa (Pirart, 1 978), y los resulta­
dos recientes del Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) han confirmado en definitiva que la respuesta a
esta pregunta es afirmativa.
El DCCT (DCCT Research Group, 1993) fue un estudio cli­
nico multicéntrico, con asignación al azar, diseñado para com­
parar la terapéutica intensiva de la diabetes con el tratamiento
convencional, en 10 que se refiere a sus acciones sobre la apari­
ción de las complicaciones vasculares y neurol6gicas tempra­
nas de la diabetes insulinodependiente; y la progresión de las
mismas. El régimen de terapéutica intensiva se diseñó para al­
canzar glucemia tan cercana al limite normal como fue posible,
con tres o más inyecciones diarias de insulina, o con una bomba
o dos inyecciones de insulina a diario. Se estudiaron dos grupos
externa de insulina. El tratamiento convencional constó de una
de pacientes para responder preguntas separadas pero relacio­
nas; la primera fue si la terapéutica intensiva podría prevenir o
no la aparición de complicaciones tisulares de la diabetes como
retinopatia, nefropatía y neuropatía (prevención primaria). El
segundo fue si el tratamiento intensivo podría hacer lenta o no la
progresión de complicaciones tisulares existentes de la diabetes
(intervención secundaria).
Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial
fueron definitivos. En el grupo bajo prevención primaria, la te­
rapéutica intensiva redujo el riesgo medio para la aparición de
 Capitulo 60
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Jnsufina, furmacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
retinopatía a 76% en comparación con el tratamiento conven·
cíonal. En el grupo que recibió intervención secundaria, la tera­
54%. Dicha terapéutica aminoró el riesgo de nefropatía hacia
péutica intensiva tomó lenta la progresión de la retinopatía a
34% en el grupo bajo prevención primaria, y a 43% en el que
recibió intervención secundaria. De modo similar, la neuropatía
ria como con intervención secundaria. La terapéutica intensiva
se redujo a casi 60% en los grupos tanto bajo prevención prima­
disminuyó la aparición de hipercolesteremia a 34% en los gru­
pos corr.binados. Debido a que los enfermos eran relativamente
jóvenes, se predijo que sería poco probable detectar diferencias
(relacionadas con el tratamiento) de las tasas de fenómenos
macrovasculares. Empero, la terapéutica intensiva disminuyó el
riesgo de en fennedad macrovascuJar hacia 41% en los grupos
combinados. De este modo, está claro que la mejoría del control
cotidiano de la glucemia en pacientes con diabetes insulinodepen­
diente puede reducir de modo notorio la aparición de complica­
ciones tisulares de la diabetes, así como hacerla lenta.
Una complicación grave del tratamiento intensivo fue un in­
cremento de la incidencia de hipoglucemia grave. Los pacientes
que recibieron terapéutica intensiva tuvieron incidencia tres ve­
de 50 mg/dl o 2.8 mM, y que requirieron asistencia de reanima­
ces mayor de hipoglucemia grave (glucosa sanguínea por debajo
ción externa), así como de coma hipoglucémico, que los sujetos
que recibieron terapéutica convencional. Por ende, los lineamien­
tos actuales para el tratamiento emitidos por la American Diabe­
metabólico estrecho en lactantes de menos de dos años de edad,
tesAssociation incluyen una contraindicación para instituir control
ed
y precaución extrema en niños de dos a siete años de edad puesto
que la hipoglucemia puede alterar el desarrollo cerebral. Los pa­
sm
cientes de mayor edad con aterosclerosis importante también
pueden ser vulnerables a lesión pennanente por hipoglucemia.
El Diabetes Control .nd Complications Trial se llevó a cabo
en pacientes con diabetes insulinodependiente relativamente jó­
te
venes. Se ha emitido la pregunta de si la terapéutica intensiva
un
proporcionaría o no beneficios similares a la persona de edades
medias o anciana característica con diabetes no insulinodepen­
diente. En teoría, los resultados del Diabetes Control and Com­
ap
plications Trial deben aplicarse a enfermos con este último tipo
de diabetes. Las anormalidades oculares, renales y de nervios
w.
parecen similares en la diabetes insulinodependiente y en la dia­
betes no insulinodependiente, y es probable que se apliquen los
ww
mismos mecanismos fundamentales de enfermedad, u otros si­
milares. Empero, debido a una prevalencia más alta de enferme­
dad macrovascular, los individuos de mayor edad con diabetes
no ínsulinodependíente pueden ser más vulnerables a las conse­
cuencias graves de la hipoglucemia. De este modo, como suce­
de en todo diabético, el tratamiento de sujetos con diabetes no
insulinodependiente debe individualizarse. Aun así, los resulta­
dos del Diabetes Control and Complications Trial sugieren que
c1l 1nuchos pacientes con dicho tipo de diabetes, por lo demás
csaludables, debe intentarse el control metabólico estrecho.
Los efectos tóxicos de la hiperglucemia pueden depen­
lIer de acumulación de productos glucosilados de manera
tio enzimática, y de alcoholes derivados de azúcar osmóti­
�mente activos como el sorbitol en los tejidos; también
es posi ble que participen las acciones de la glucosa sobre
el metabolismo celular (Brownlee y Cerami, 1981). La
1593
reacción covalente de la glucosa con hemoglobina pro­
porciona un método conveniente para determinar un índi­
ce integrado del estado de glucemia. La hemoglobinll; su­
fre glucosilaci6n en su residuo de valina aminoterminal
hasta formar el aducto de glucosil valina de hemoglobina,
denominado hemoglobina Ale (Garlick y col., 1983). La
vida media de la hemoglobina modificada es igual a la del
eritrocito (unos 1 20 días). Dado que la cantidad de proteí­
na glucosilada que se forma es proporcional a la concen­
tración de glucosa en el momento de la exposición de la
proteína a la glucosa, la concentración de hemoglobina A"
en la circulación refleja la gravedad del estado de gluce­
mia durante un periodo prolongado (cuatro a 1 2 semanas)
antes del muestreo. De este modo, un aumento de la he­
moglobina A" desde 5 hasta 10% sugiere duplicación pro­
r
longada de la glucemia media. Aun cuando esta valora­
.a
ción se aplica ampliamente, la medición de la glucosilación
om
de proteínas con tiempos de supervivencia un poco más
breves (p. ej., albúmina) también ha resultado útil en la
terapéutica de diabéticas embarazadas.
s.c
Los productos glucosilados se acumulan en los tejidos y e'
posible que a la postre formen proteínas con enlace cruzado,
ico
denominadas productos terminales avanzados de la glucosila­
ción (Kent y col., 1 985). Tal vez la expansión de la matriz vas­
cular y las complicaciones vasculares de la diabetes dependan
de manera directa de la glucosilación no enzimática. La incuba­
ción de colágena con glucosa causa enlaces cruzados in vitro;
las proteínas circulantes también se acumulan de manera irre­
versible en las membranas basales de arteriolas retinianas y glo­
menJlares de diabéticos (Cohn y col., 1978; Michael y Brown,
1981). La actividad proliferativa celular modificada en lesiones
vasculares de diabéticas también podría explicarse por este pro­
ceso, dado que los macrófagos parecen tener receptores para
productos terminales avanzados de la glucosilación. La unión
de ese tipo de proteínas a macrófagos en esas lesiones puede
estimulan la producción de citocinas, cOmo el factor de necrosis
tumoral y la interleucina-l , que a su vez inducen cascadas de
desintegración y de proliferación en células mesenquimatosas y
endoteliales, respectivamente.
Es posible que haya otras explicaciones para las manifesta­
ciones tóxicas de la hiperglucemia. La glucosa intracelular se
reduce a su alcohol de azúcar correspondiente, sorbitol, median­
te la aldosarreductasa (Burg y Kador, 1 988), y la tasa de ptoduc­
ción de sorbitol está determinada por la c'oncentración de gluco­
sa en el ambiente. Esto es en particular cierto en tejidos como
cristalino, retina, paredes arteriales y células de Schwann de
nervios periféricos. En Seres humanos y roedores diabéticos, esos
tejidos muestran concentraciones intracelulares aumentadas de
sorbjtoJ, que pueden contribuir a un incremento del efecto os­
mótico y daño tisular. Los inhibidores de la aldosarreductasa se
encuentran bajo valoración para tratamiento de neuropatía y re­
tinopatía de Qrigen diabético. Hasta el m....rnento en que se escri­
bió este capítulo, los resultados de los estudios con esos com­
puestos habían sido un poco contradictorios y no concluyentes
(Frank, 1994).
pite con el mioinositol por el transporte hacia las células (Oreen
En el tejido neural y quizás en otros tejidos, la glucosa com­
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1594 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
y col., 1987). La reducción de las concentraciones celulares de
mioinositol puede contribuir a las alteraciones de la función de
nervios y a la neuropatía. La hiperglucemia también puede au­
e (Lee y col., 1989).
mentar la síntesis de novo de diacilglicerol, lo cual facilitaría la
activación persistente de la proteincinasa
Tratamiento con insulina
La insulina es la piedra angular de la terapéutica de la
mayor parte de los enfermos con diabetes insulinodepen­
diente, y de muchos con diabetes no insulinodependiente.
Cuando se requiere, la insulina puede administrarse por
v ia intravenosa o intramuscular; de cualquier modo, el tra­
tamiento a largo plazo se fundamenta de modo predomi­
nante en la inyección de la hormona por vía subcuÍánea.
La administración de insulina por vía subcutánea difiere
de la secreción fisiológica de dicha hormona, al menos en
dos aspectos principales: la cinética no imita el aumento y
declinación rápidos normales de la secreción de insulina
en respuesta a la ingestión de nutrimentos, y la insulina se
difunde hacia la circulación periférica en lugar de liberar­
se hacia la circulación portal; de este modo, se elimina el
efecto preferencial de la insulina secretada sobre los pro­
ed
cesos metabólicos hepáticos. Sin embargo, cuando ese tipo
de terapéutica se lleva a cabo con sumo cuidado, es obvio
sm
que se logran resultados satisfactorios considerables.
Las preparaciones de insulina pueden clasificarse, se­
gún su duración, en: de acción corta, intermedia y prolon­
te
gada, y según la especie de origen: humana, porcina, bo­
vina, o una mezcla de bovina y porcina. La insulina humana
un
(HUMULlN, NOVOLlN) se encuentra ampliamente disponible
como resultado de su producción por medio de técnicas de
ap
DNA recombinante. La insulina porcina difiere de la hu­
mana por un aminoácido (alanina en lu gar de treonina en
w.
el carboxi terminal de la cadena B , esto es, en la posición
B30), y la insulina bovina difiere por dos alteraciones adi­
ww
cionales de la cadena A (la treonina y la isoleucina en las
posiciones A8 y A 1 0 quedan reemplazadas por alanina y
valina, respectivamente). Antes de mediados del decenio
de 1970, las preparaciones de insulina disponibles en el
comercio contenían sustancias parecidas a proinsulina o
glucagon, polipéptido pancreático, somatostatina y pépti­
dos intestinales vasoactivos. Esos contaminantes se evita­
ron con el advenimiento de insulinas porcinas de mono­
componentes. A finales del decenio de 1970, se llevaron a
cabo investigaciones intensas acerca de la creación de in­
sulina humana biosintética. Esto ori ginó la administración
de las primeras dosis de insulina humana en voluntarios
normales durante el verano de 1980.
Las propiedades fisicoquímicas de las insulinas huma­
na, porcina y bovina difieren debido a sus secuencias de
aminoácidos distintas. La insulina humana, producida por
medio del uso de tecnología de DNA recombinante, es más
soluble que la insulina porcina en soluciones acuosas de-
bido a la presencia de treonina (en lugar de alanina) con
su grupo hidroxil adicional. En la actualidad, todas las pre­
paraciones se surten a pH neutro, lo cual mejora la estabi­
lidad y permite el almacenamiento durante varios días a la
vez a temperatura ambiental.
Unitage. Para propósitos terapéuticos, las dosis de insulina y
las concentraciones de la misma se expresan en unidades (U).
Esta tradición se remonta a la época en que las preparaciÓnes de
la hormona eran impuras, y fue necesario estandarizarlas por
medio de biovaloración. Una unidad de insulina es igual a la
cantidad que se requiere para disminuir la glucemia en un cone­
jo en ayuno a 45 mgldl (2.5 mM). El estándar internacional ac­
tual es una mezcla de insulinas bovina y porcina y contiene 24
r
U/mg. Las preparaciones homogéneas de insulina humana con­
.a
tienen 25 a 30 U/mg. Casi todas las preparaciones comerciales
om
de insulina se surten en solucjón o suspensión a concentración
de 100 U/mi, lo que equiv�le a alrededor de 3.6 mg de insulina
por mililitro (0.6 mM). La insulina también está disponible en
s.c
una solución más concentrada (500 Ulml) para individuos resis­
tentes a la hormona.
Las insulinas de acción corta
ico
Clasificación de las insulinas.
o rápida son simplemente soluciones de insulina zinc cristalina
regular (insulina para inyección) disueltas en un amortiguador
a pH neutro. Esas preparaciones poseen el inicio de acción más
rápido, pero la duración más breve (cuadro 60-3). La insulina de
acción corta por lo general debe inyectarse 30 a 45 min antes de
las comidas (Dimitriadas y Oerich, 1983). La insulina regular
también puede aplicarse por vía intravenosa o intramuscular. Des­
pués de inyección por vía intravenosa, hay disminución rápida
de la glucemia, que por lo general alcanza una cifra más baja en
20 a 30 mino En ausencia de suministro sostenido de insulina, la
hormona se elimina con rapidez, y las hormonas contrarregula­
doras (glucagon, adrenalina, noradrenalina, cortisol y hormona
del crecimiento) restituyen la glucosa piasmática hasta la basal
en dos a tres horas. En ausencia de una respuesta contrarregula­
dora normal (p. ej., en diabéticos con neuropatía del sistema ner­
vioso autónomo), la glucosa plasmática permanecerá suprimida
duranr� muchas horas después de una dosis de insulina de 0.15
U/kg por vía intravenosa rápida, porque los efectos celulares de
la insulina se prolongan mucho después de su depuración del
plasma. Los usos de insulina por vía intravenosa son útiles en
pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de esta
sustancia pueden cambiar con rapidez, como durante el perlope­
ratorio, el trabajo de parto y el parto, y en situaciones de cuidado
intensivo (véase adelante).
Cuando las condiciones metabólicas son estables, la insulina
regular casi siempre se administra por vía subcutánea en combi­
nación con una preparación de acción intermedia o prolongada.
La insulina de acción corta es la única forma de la hormona que
puede usarse en bombas de administración subcutánea. Para este
úl timo propósito, se han fabricado formulaciones amortiguadas
especiales de insulina regular; tienen menos probabilidades de
cristalizarse en la tubería durante el suministro lento relaciona­
do con este tipo de tratamiento (Lougheed y col., 1980).
La cinética de absorción de la insulina semilenta (insulina
zinc rápida en suspensión) y de la insulina regular es similar,
pero la insulina semi lenta posee duración de acción más prolon-
 Capítlllo 60
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Insulina. fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1595

Cuadro 60-3. Propiedades de las preparaciones de insulina

Acción, horast
Protema Contenido de zinc,
Tipo Aspecto agregada ",g/lOO U Amortiguador· Inicio Mó:dma nl/n/('ión

Rápida
Regular (cristalina) Claro Ninguna 0.01 a 0.04 Ninguno 0.3 a 0.7 2a4 5a8
Semilenta Turbio Ninguna 0.2 a 0.25 Acetato 0.5 a l.0 2 a8 12 a 16
Intermedia
NPH (isofano) Turbio Protamina 0.016 a 0.04 Fosfato 1 a2 6 a 12 18 a 24
Lenta Turbio Ninguna 0.2 a 0.25 Acetato 1a2 6 3 12 18 a 24
Lenta
Ultralenta Turbío Ninguna 0.2 3 0.25 Acetato 4a6 16 a 1 8 20 3 36
Protamina zinc Turbio Protamina 0.2 a 0.25 Fosfato 436 14 3 20 24 3 36

* En la actualidad, todas las preparaciones de insulina se surten a pH de 7.2 a 7:4.

r
t Estas son cifras aproximadas. Hay considerable variación de un paciente a otro y de un momento a otro en un enfermo dado.

.a
om
gada. Sólo está disponible como insulinas bovina, o porcina, o La insulina ultraJenta (insulina zinc extendida en suspensión)
ambas, y rata vez se utiliza en la actualidad. y la insulina zinc protamina en suspensión son insulinas de ac­

Las insulinas de acción intermedia están formuladas de modo
que se disuelven de manera más gradual cuando se proporcio­
nan por vía subcutánea; así, la duración de acción es más pro­
ico
longada. Las dos preparaciones que se utilizan con mayor fre­
cuencia son la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH)
(suspensión de insulina isoJano) e insulina lenta (insulina zinc
ed
s.c
ción prolongada; poseen inicio de acción muy lento, así como
un máximo de acción prolongado y relativamente "plano". Esas
insulinas se han recomendado para proporcionar una concentra­
ción basal baja de insulina durante todo el día. La vida media
prolongada de la insulina ultralenta dificulta determinar la dosi­
ficación óptima. puesto que se requieren varios días de trata·

en suspensión). La insulina NPH es una suspensión de insulina miento antes de que se alcance una concentración de estado es­
en un complejo con zinc y protamina en un amortiguador fosfa­ table de insulina circulante. Al igual que con las insulinas de
sm

to. La insulina lenta es una mezcla de insulinas cristalizada acción intermedia, la insulina ultra lenta bovina-porcina tiene
(ultralenta) y amorfa (semilenta) en un amortiguador acetato, lo evolución de acción más prolongada que la insulina ultralenta
que minimiza la solubilidad de la insulina. Las propiedades far­ humana. Las dosis utilizadas una o dos veces al día se ajustan
te

macocinéticas de las insulinas de acción intermedia humanas según la glucemia en ayuno. La insulÍna zinc protamina rara vez
difieren un poco de las preparaciones porcinas. Las insulinas se utiliza en la actualidad debido a su evolución de acción muy
un

ción más breve que las porcinas. Esta diferencia puede relacio­ Unidos. En el cuadro 60-4 se muestran las preparaciones de in­
humanas tienen inicio de acción más rápido y duración de ac­ impredecible y prolongada, y ya no está disponible en Estados

narse con la naturaleza más hidrófoba de la insulina humana, o sulina disponibles para uso clínico en dicho país.
ap

las insulinas humana y porcina pueden interactuar de modo di­ Es necesario hacer hincapié en la amplia variabilidad de la
ferente con los cristales de protamina y de zinc. Esta diferencia cinética del efecto de la insulina entre los individuos e incluso
w.

puede crear un problema con la cronología óptima para l. tera­ en los mismos sujetos. El tiempo necesario para el efecto hipo­
péutica vespertina; las preparaciones de insulina humana que se glucémico y las concentraciones de insulina máximas puede
variar hacia ± 50%. Esta variabilidad depende, al menos en par­
ww

toman antes de la comida quizá no generen una duración de ac­

ción suficiente para prevenir hiperglucemia por la mañana. Cabe
hacer notar que no hay pruebas de que la insulina lenta o la NPH
tenga acciones farmacodinámicas diferentes cuando se utiliza
en combinación con insulina regular (soluble) en un régimen de
dosificación de dos veces al día (Tunbridge y col., 1989). J-as
insulinas de acción intermedia regularmente se administran una
vez al día antes del desayuno, o dos veces al día. En pacientes
con diabetes no insuHnodependiente. la insulina de acción inter­
media utilizada al acostarse puede ayudar a normalizar la gluce­
mia en ayuno (Riddle, 1985). Cuando la insulina lenta se combi­
na con la regular, parte de esta última forma un complejo con la
protamina o el Zn2+ después de varias horas, y esto puede hacer
lenta la absorción de la insulina de acción rápida (Colagiuri y
Villalobos, 1986). La insulina NPH no retrasa el efecto de la
insulina regular cuando el paciente las mezcla de manera vigo­
rosa, o cuando están disponibles en el comercio como una com­
binación (véase adelante; Davis y col., 1 99 I a).
te, de variaciones grandes de la velocidad de absorción subcutá­
nea. A menudo se ha afirmado que dicha variabilidad es más
notable con las insulinas de acción intermedia y prolongada.
Empero, datos más recientes han mostrado que la administra­
ción de insulina regular puede originar variabilidad similar (Davis
y col., 199Ia). Cuando se agregan a esta variabilidad las varia­
ciones normales de la dieta y el ejercicio. a veces sorprende el
número de enfermos en quienes se logra control adecuado de la
glucemia.
Indicaciones del tratamiento y objetivos del mismo. La
administración de insulina por vía subcutánea es la tera­
péutica primaria para todo paciente con diabetes insulino­
dependiente, para individuos con diabetes no insulinode­
pendiente que no se controlan de manera adecuada por
medio de dieta, o hipo glucemiantes orales, o ambos, y para
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1596 Sección XllI Hormonas y sus antagonistas
Cuadro 60-4. Preparaciones de insulina disponibles en Estados Unidos·
Tipo
Rápida
Insulina para inyección (regular)
Intermedia
Suspensión de insulina isofano (NPH)
Suspensión de insulina zinc (lenta)
Lenta
Suspensión de insulina zinc extendida (ultralenta)
Mezclas
30% Regularl70% NPH
50% Regular/50% NPH
E, insulinas estándar; P, insulinas purificadas; e, insulina concentrada purificada; R, insulinas humanas recombinantcs o
*
semisintéticas; RA, insulina humana amortiguada; PA, insulina purificada, amortiguada.
personas con diabetes pospancreatectomía o diabetes ges­
tacional (Frazier y col., 1987). Además, la insulina es crí­
tica en el tratamiento de la cetoacidosis diabética y posee
importancia en la terapéutica del coma hiperglucémico no
cetósico, así como en la terapéutica perioperatoria de en­
ed
fermos tanto con diabetes insulinodependiente como con
diabetes no insulinodependiente. El objetivo siempre es la
normalización no sólo de la glucemia sino también de to­
sm
dos los aspectos del metabolismo; esto último es dificil de
alcanzar. El tratamiento óptimo exige un método coordi­
te
nado con dieta, ejercicio y administración de insulina. A
continuación se proporcionan generalidades breves de los
un
principios de la terapéutica (Marble y col., 1 985).
Es posible lograr glucemia casi normal en sujetos que
ap
reciben múltiples dosis diarias de insulina, o el denomina­
do tratamiento con bomba. El objetivo es lograr una glu­
cemia en ayuno de 90 a 1 20 mg/dl (5 a 6.7 mM) y una
w.
cifra posprandial a las dos horas por debajo de 1 50 mg/dl
(8.3 mM). En personas menos disciplinadas o en aquéllas
ww
con reacciones defectuosas de hormonas contrarregula­
doras, quizá sea necesario aceptar glucemia en ayuno más
alta (p. ej., 140 mg/dl [7.8 mM]), así como cifras más altas
a las dos horas luego del consumo de alimentos (200 a 250
mg/dl [ 1 1 . 1 a 1 3 .9 mM]).
Requerimientos diarios. La producción de insulina por una
persona normal, delgada y saludable es de 18 a 40 U/día, o alre­
dedor de 0.2 a 0.5 Ulkg/día (Polonsky y Rubenstein, 1986). Al­
rededor de 50% de esta cantidad se secreta en el estado basal, y
aproximadamente 50% corno reacción a las comidas. De este
modo, la secreción basal es de alrededor de 0.5 a I U/h; después
de una carga de glúcosa por vía oral, la secreción de insulina
puede aumentar a 6 U/h (Waldhausl y col., 1979). En individuos
no diabéticos, obesos, con resistencia a la insulina, la secreción
de esta ultima puede estar aumentada cuatro veces o más. La
insulina se secreta hacia la circulación porta, y aproximadamen­
te 50% queda destruido en el hígado antes de llegar a la circula­
ción sistémica.
Humana Bovina/porcina Bovina Porcina
R,RA E P P, C, E, PA
R E E, P P
R E E, P P
R E E, P
R
R
r
.a
om
s.c
En una población mixta de pacientes con diabetes insulino­
dependiente, la dosis promedio de insulina regularmente es de
0.6 a 0.7 U/kgldía, con límites de 0.2 a 1 U/kg/día. Los pacien­
ico
tes obesos por lo general requieren más (alrededor de 2 U/kgl
día) debido a resistencia de los tejidos periféricos a la insulina.
Los individuos que requieren insulina a dosis menores de 0.5 U/
kg/día pueden tener algo de producción endógena de insulina, o
son más sensibles a la hormona debido a condición fisica ade­
cuada. Como sucede en no diabéticos, el requerimiento diario
de insulina puede dividirse en necesidades basales y pospran­
diales. La dosis basal suprime la producción hepática de gluco­
sa; por lo general es de 40 a 60%'de la dosis diaria. La dosis que
se requiere para el manejo de nutrimentos después de las comi­
das regularmente se administra antes de estas últimas. La insuli­
na a menudo se ha administrado como una dosis diaria única de
una insulina de acción intermedia, sola o en combinación con
insulina regular.
Esto rara vez basta para alcanzar euglucemia verdadera, y en
vista de las pruebas obtenidas en el Diabetes Control and Com­
plications Trial de que la hiperglucemia es el principal determi­
nante de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, para
alcanzar este objetivo se utilizan regímenes más complejos que
incluyen combinaciones de insulinas de acción intermedia o pro­
longada con insulina regular.
En la figura 60-5 se describen diversos regímenes de dosifi­
cación que se utilizan con frecuencia, en los que se emplean
mezclas de insulina utilizadas en dos o tres inyecciones diarias
(Marble y col., 1985). El régimen que se utiliza más a menudo
es el llamado "mixto dividido", que comprende la inyección antes
gular y de acción intermedia (tig. 60-5, A). Cuando la insulina
del desayuno y antes de la cena, de una mezcla de insulinas re­
NPH o lenta antes de la cena no basta para controlar la hiperglu­
cemía durante toda la noche, la dosis vespertina puede dividirse
en una dosis de insulina regular antes de la cena, seguida por
insulina NPH o lenta al acostarse (Iig. 60-5, B). Los individuos
tanto normales como diabéticos muestran incremento del reque­
rimiento de insulina temprano por la mañana; esto se ha deno­
minado el "fenómeno del amanecer" (Blackard y col., 1989), y
confiere importancia extrema a la cinética y cronología de la
dosis vespertina de insulina.
 Capílt/lo 60 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Jl/sl/lina. fármacos hipoglllcemiantcs oral!!.\" _1" propiedades ./árm{/colágicas del páncreas endocrino 1597

almuerzo cena refrigerio al duayuno

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Fig. 60-5. Regímenes de insulina con múltiples dosis, de B I I �, r8sular I
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A. Régimen "mixto dividido" típico, que consta de in­

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yecciones dos veces al día de una mezcla de insulina
regular y de ¡¡cción intermedia. B. Una variación en la w l ' "
cual la dosis vespertina de insulina de acción interme­
dia se retrasa hasta la hora de acostarse. para aumentar
O

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la cantidad de insulina disponible la mañana siguiente. U ULTRALENTAI
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C. Régimen que incorpora insulina ultralenta. D. Pa­
W -
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trones de administración de insulina con un régimen
de administración continua y lenta de insulina por vía '
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subcutánea. ArlV: administración rápida IV.

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DI . /»\"'IV/-.. ArlV 1 1�,-ArIV I•
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ico
HORA DEL OlA
ed
sm

Otro régimeh consta de una dosis de insulinas ultralenta y glucosa puede modificarse por cambios de la absorción de
regular antes del desayuno, junto con otras dosis de insulina re­ insulina, factores que alteran el efecto de esta última, die­
te

gular sólo en el momento del almuerzo y de la cena (lig. 60-5, ta, ejercicio y otros aspectos, muchos de los cuales proba­
C). En estas circunstancias, la insulina ultra lenta proporciona el blemente son indefinidos. Los factores que determinan la
un

requerimiento basal de insulina, y la insulina regular satisface la

velocidad de absorción de insulina después de administra­
demanda posprandial. Para alcanzar concentraciones basales más
ción por vía subcutánea comprenden sitio de inyección,
ap

uniformes de insulina. la dosis de insulina ultralenta a veces se

divide en dos: 50% se administra por la mañana, y 50% por la
tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, actividad
larde. Este régimen de dosificación es muy similar al patrón de
muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y
w.

administración de insulina que se logra con una bomba de admi­ concentración de la insulina inyectada, y profundidad de
la inyección (el inicio de acción será más rápido en la ad­
ba es posible controlar. y variar, la tasa basal de administración
nistración subcutánea (fig. 60-5. D), salvo porque con una bom­
ww

ministración por vía intramuscular que por vía subcutá­

de insulina con mayor precisión (Kitabchi y col., 1983). Una nea).
variación de este régimen con múltiples dosis que se utiliza con Cuando la insulina se inyecta por vía subcutánea, puede

las comidas, complementado con una dosis de insulina NPH e

menor frecuencia es el uso de insulina regular en el momento de
lenta (sin ultralenta) al acostarse.
En todos los enfermos. la dosis exacta de insulina se elige
mediante vigilancia cuidadosa de los puntos terminales terapéu­
ticos. Este método se facilita mediante el uso de monitores de
glucosa y mediciones de las cifras de hemoglobina Ale en el ho­
g.¡r. Es necesario ejercer especial cuidado en presencia de otras
enfermedades fundamentales, deficiencias de otros sistemas en­
docrinos (p. ej., insuficiencia suprarrenocortical o hipofisaria),
o res istenci a sustancial a la insulina.
Factores que influyen sobre la absorción de insulina. El
grado de control de las concentraciones plasmáticas de
haber una "fase de retraso" inicial, seguida por una velo­
cidad de absorción lenta pero cada vez mayor. La fase de
retraso inicial desaparece casi por completo cuando se in­
yecta insulina con concentración o volumen reducido.
La insulina regularmente se inyecta en los tejidos sub­
cutáneos de abdomen, nalgas, parte anterior del muslo O
porción dorsal del brazo. La absorción por lo general es
más rápida a partir de la pared abdominal, seguida por bra­
zos, nalgas y muslos (Galloway y coL, 1981). Tradicional­
mente se ha recomendado rotación de los sitios de inyec­
ción de insulina para evitar lipohipertrofia o lipoatrofia,
aunque es menos probable que sobrevengan esos padeci­
mientos con las preparaciones de insulina altamente puri-
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1598 Sección X/l1 Hormonas y sus antagonistas
ficadas. Si un paciente está dispuesto a recibir inyecciones
en el área abdominal, estas últimas se pueden distribuir en
toda esa zona, lo cual elimina al sitio de inyección como
una causa de variabilidad de la velocidad de absorción. En
la actualidad, el abdomen es el sitio de inyección preferi­
do para la mañana, puesto que la insulina se absorbe alre­
dedor de 20 a 30% más rápido a partir de ese lugar que del
brazo. Si el enfermo se rehusa a recibir inyecciones en el
área abdominal, es preferible seleccionar un sitio de in­
yección constante para cada componente de la terapéutica
con insulina (p. ej., la dosis previa al desayuno en un mus­
lo, y la dosis vespertina en un brazo).
Varios factores pueden influir sobre la absorción de in­
sulina. El flujo sanguíneo subcutáneo aumentado (por
masaje, baños calientes y ejercicio) incrementa la veloci­
dad de absorción. En posición erecta, el flujo sanguíneo
subcutáneo disminuye mucho en las piernas, y en menor
grado en la pared abdominal. Un volumen o concentra­
ción alterado de la insulina que se inyecta afecta la veloci­
dad de absorción y la duración de acción. Cuando la insu­
lina regular se mezcla con insulina lenta, parte de la primera
se modifica, lo que origina pérdida parcial del componen­
ico
te de acción rápida (Galloway y col., 1981). Este proble­
ma es aun más intenso si la insulina re gular se mezcla con
ed
insulina ultralenta. De este modo, las inyecciones de mez­
,clas de preparaciones de insulina deben efectuarse sin re­
traso. Hay menos retraso de la absorción de la insulina
sm
regular cuando se mezcla con insulina NPH. Se dispone
en el comercio de combinaciones estables de insulina NPH
te
y regular, en proporciones de 50:50, 70:30, y 80:20, res­
pectivamente; en Estados Unidos únicamente se dispone
un
de las combinaciones 70:30 y 50:50. Las jeringas prelle­
nadas introducidas a últimas fechas, y que contienen insu­
lina regular, NPH o ambas premezcladas (NOVOLlN PREFl­
ap
LLED) han resultado populares para muchos diabéticos. En
un pequeño grupo de pacientes, se ha observado desinte­
w.
gración subcutánea de la insulina, y esto ha requerido la
inyección de grandes cantidades de esta sustancia para
ww
obtener control metabólico adecuado (Schade y Duck­
worth, 1986).
Recientemente, se han introducido sistemas inyectores
de chorro que permiten a los enfermos recibir "inyeccio­
nes" de insulina por vía subcutánea sin una aguja. Esos
dispositivos son más bien costosos y engorrosos, pero un
pequeño número de pacientes los prefiere. La dispersión
de insulina en un área de tejido subcutáneo debe aumentar
la velocidad de absorción de las insulinas tanto re gular
como intermedia (Malone y col., 1986); no obstante, no
siempre se ha observado este resultado (Galloway y col.,
198 1 ).
La administración de insulina por vía subcutánea da por
resultado formación de anticuerpos I gG contra esta hor­
mona. Las preparaciones impuras más antiguas de insulinas
de ori gen animal dieron por resultado producción mucho
mayor de anticuerpos que las preparaciones más recientes
de insulina porcina o bovina purificada, y de insulina hu­
mana recombinante. Hay controversias con respecto a si
el tratamiento prolongado con insulina humana reduce o
no la producción de anticuerpos en comparación con la
insulina porcina monocomponente. Independientemente de
esto, está claro que la insulina humana es inmunógena. En
la mayor parte de quienes reciben terapéutica con insuli­
na, los anticuerpos circulantes contra insulina no alteran
la farmacocinética de la hormona inyectada.
En los infrecuentes casos que presentan títulos altos de
anticuerpos contra insulina, la cinética de acción de la in­
sulina regular puede semejar la de una insulina de acción
intermedia, que en sí puede hacerse de acción más prolon­
gada. Esos efectos incrementan la hiperglucemia pospran­
r
.a
dial (por acción disminuida de la insulina regular), pero
también hiperglucemia nocturna (por el efecto prolonga­
om
do de la insulina intermedia).
Los anticuerpos I gG pueden cruzar la placenta, lo cual
ori gina la posibilidad de que los anticuerpos contra insuli­
s.c
na podrían causar hiperglucemia fetal al neutralizar la in­
sulina del feto. Por otro lado, la liberación indeseable e
impredecible de insulina a partir de complejos de insulina
y anticuerpo tal vez genere hipoglucemia fetal o neonatal.
Se ha demostrado que el cambio de preparaciones de insu­
lina bovina/porcina a preparaciones de monocomponente
reduce los anticuerpos contra insulina, lo cual da pie a la
recomendación de que en el transcurso del embarazo úni­
camente se utilice insulina humana (Chertow y col., 1988).
Administración continua de Insulina por vla subeutAnea, Se
dispone de diversas bombas para administración continua de
insulina por vfa subcutánea (CSII) (Kitabchi y col., 1983). El
tratamiento con CSII o "bomba" no es idóneo para todos los
pacientes puesto que demanda considerable atención, en espe­
cial durante las fases iniciales de la terapéutica. Sin embargo, en
individuos interesados por el tratamiento intensivo con insulina,
una bomba puede constituir una alternativa atractiva en lugar de
varias inyecciones diarias. Casi todas las bombas modernas pro­
porcionan una administración basal constante de insulina, y tie­
rante el dia y la noche para ayudar a evitar el fenómeno del
nen la opción de velocidades de administración diferentes du­
amanecer, así como de inyecciones por via intravenosa rápida
programadas según el tamaño de una comida y la naturaleza de
la misma.
La terapéutica con bomba plantea algunos problemas singu­
lares. Dado que toda la insulina que se utiliza es de acción corta,
y que en cualquier momento hay una cantidad mínima de insuli­
na en el fondo común subcutáneo, es posible que sobrevengan
con rapidez deficiencia de insulina y cetoacidosis cuando el tra­
tamiento se interrumpe de manera accidental. Aun cuando las
bombas modernas poseen dispositivos de aviso que detectan
cambios de la presión de la línea, pueden sobrevenir problemas
mecánicos como falla de la bomba, desprendimiento de la agu­
ja, agregación de insulina en la línea de administración, o
acodamiento accidental del catéter de suministro. También hay
una posibilidad de abscesos y celulitis subcutáneos. La selec­
ción de los pacientes más apropiados tiene importancia extrema
 Capítulo 6() Insulina.Digitalizado
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farmacos hipoglucemiantes
ba. Además, se han hallado ventajas no bien documentadas del
para obtener buenos resultados mediante la terapéutica con bom­
tratamiento con bomba sobre otros regímenes.
Reacciones adversas. Hipoglucemia. Es la reacción
adversa más frecuente a la insulina. Puede depender de
una dosis inapropiadamente grande, desproporción entre
el tiempo de liberación máxima y la ingestión de alimen­
tos, o de superposición de otros factores que incrementan
la sensibilidad a la insulina (insuficiencia suprarrenal, in­
suficiencia hipofisaria) o que aumentan la captación de
glucosa independiente de insulina (ejercicio). Los episo­
dios de hipoglucemia son más frecuentes cuando se hacen
intentos más vigorosos por lograr euglucemia. En el Dia­
betes Control Complications Trial, la incidencia de reac­
ciones hipoglucémicas fue tres veces más alta en el grupo
que recibió terapéutica intensiva con insulina que en el
grupo bajo tratamiento convencional (DCCT Research
Group, 1 993). Se observaron mucho más a menudo episo­
dios de hipoglucemia leves pero importantes que reaccio­
nes graves, y su frecuencia también aumentó con la tera­
péutica intensiva. La hipoglucemia es el principal riesgo
que debe sopesarse contra cualesquier beneficio del trata­
miento intensivo.
Hay una jerarquía de respuestas fisiológicas a la hipo­
glucemia. La reacción inicial consta de decremento de la
ed
secreción de insulina endógena, después de lo cual, a una
concentración plasmática de glucosa de alrededor de 70
sm
mg/dl (3.9 mM), se liberan las hormonas reguladoras adre­
nalina, glucagon, hormona del crecimiento, cortisol y no­
radrenalina. Los síntomas de hipoglucemia se notan por
te
vez primera a una cifra plasmática de glucosa de 60 a 80
mg/dl (3.3 a 3.9 mM). Por lo general, ocurren primero su­
un
dación, hambre, parestesias, palpitaciones, temblor y an­
siedad, principalmente originados en el sistema nervioso
ap
autónomo. Las dificultades para concentrarse, la confu­
sión, debilidad, somnolencia, sensación de calor, desva­
w.
necimiento, visión borrosa y pérdida del conocimiento se
denominan síntomas neuroglucopénicos y, por lo general,
ww
aparecen ante concentraciones plasmáticas más bajas de
glucosa que los síntomas del sistema nervioso autónomo.
En un individuo normal, hay regulación estrecha de las
cifras plasmáticas de glucosa, y sólo rara vez sobreviene
hipoglucemia.
El glucagon es la hormona contrarreguladora que pre­
domina en la hipoglucemia aguda en sujetos con diagnós­
tico reciente de diabetes insulinodependiente y seres hu­
manos normales. Cuando la hipoglucemia es prolongada,
catecolaminas, cortisol y la hormona del crecimiento ad­
quieren mayor importancia. En individuos con diabetes
insulinodependiente de mayor duración, la reacción secre­
tora de glucagon a la hipoglucemia se hace deficiente;
empero, ocurre contrarregulación eficaz de glucosa por­
que la adrenalina posee una función compensadora. De
este modo, los enfermos con diabetes insulinodependiente
orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
1599
se hacen dependientes de la adrenalina para la contrarre­
gulación, y si este mecanismo se torna deficiente, la inci­
dencia de hipoglucemia grave aumenta. Esto OCurre en
personas con diabetes de larga duración que tienen nemo­
patía del sistema nervioso autónomo. La falta tanto de glu­
cagon como de adrenalina puede conducir a hipoglucemia
prolongada, en particular nocturna, cuando algunos indi­
viduos pueden presentar cifras plasmáticas en extremo
bajas de glucosa durante varias horas. Es posible que la
hipoglucemia grave genere crisis convulsivas y coma.
Adem!Ís de la neuropatía del sistema nervioso autóno­
mo, varios síndromes relacionados de contrarregulación
defectuosa. contribuyen a la incidencia aumentada de hi­
poglucemia grave en pacientes con diabetes insulinode­
pendiente tratados de manera intensiva. Esos incluyen fal­
r
ta de percepción de la hipoglucemia, alteración de los
.a
umbrales para la liberación de hormonas contrarregulado­
ras, y secreción deficiente de estas últimas (Cryer, 1 992,
om
1993).
Con la disponibilidad fácil de vigilancia de la glucosa
en el hogar, es posible documentar hipoglucemia en la
s.c
mayor parte de los pacientes que presenta síntomas sospe­
chosos. La hipoglucemia que ocurre durante el sueño pue­
ico
de ser dificil de detectar, pero debe sospecharse cuando
hay antecedentes de cefalalgias matutinas, sudores noc­
turnos o síntomas de hipotermia. La hipoglucemia noctur­
na se ha propuesto como una causa de hiperglucemia ma­
tutina en personas con diabetes insulinodependiente. Según
se cree, este síndrome, conocido como el fenómeno de
Somogyi, se debe a incremento de las hormonas contrarre­
guiadoras en reacción a hipoglucemia nocturna. A últimas
fechas, se ha cuestionado la existencia del fenómeno de
Somogyi, puesto que varios grupos de investigadores no
han logrado reproducirlo. Más aún, en la actualidad se sabe
que las respuestas contrarreguladoras neuroendocrinas dis­
minuyen mucho con la duración de la enfermedad y el
control intensivo. Por consecuencia, es poco probable que,
en sujetos con reacciones neuroendocrinas disminuidas a
la hipoglucemia, las respuestas contrarreguladoras noctur­
nas a esta última podrían originar hiperglucemia matutina.
De este modo, en la actualidad es imposible recomendar
la práctica de reducir las dosis nocturnas de insulina en
pacientes con diabetes insulinodependiente e hipergluce­
mia matutina. Es más probable que la hiperglucemia ma­
tutina dependa de un efecto disminuido de la insulina de
acción intermedia inyectada, que aparece junto con el fe­
nómeno del amanecer. El método terapéutico recomenda­
do actual para tratar hiperglucemia matutina consta de ad­
ministración de más insulina de acción intermedia la noche
anterior, quizás al acostarse, o aumentar la velocidad ba­
sal de una bomba para administración continua de insuli­
na por vía subcutánea (CSIl) entre las 3 y las 7 A.M.
Todo diabético que recibe insulina debe conocer los sín­
tomas de hipoglucemia, así como portar alguna forma de
glucosa fácilmente ingerible, y una ta¡jeta o brazalete de
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1600 Sección X/lJ Hormonas y sus antagonistas
identificación que contenga información médica pertinen­
te. Cuando es posible, los pacientes que sospechan que
están presentando hipoglucemia deben documentar la con­
centración de glucosa con una medición. La hipoglucemia
de leve a moderada puede tratarse simplemente con inges­
tión de glucosa. Cuando la hipoglucemia es grave, se tra­
tará con glucosa por vía intravenosa o una inyección de
glucagon (véase adelante).
Alergia y resistencia a la insulina. Si bien con el uso de
insulina humana o de preparaciones altamente purificadas
de la hormona se ha observado un decremento notorio de
la incidencia de resistencia a la insulina y de reacciones
alérgicas a la misma, esas reacciones todavía sobrevienen
como resultado de respuestas a las pequeñas cantidades
de insulina agregada o desnaturalizada en todas las prepa­
raciones, a contaminantes menores, o debido a sensibili­
dad a uno de los componentes que se agregan a la insulina
en su formulación (protamina, Zn'+, fenol y otros). Las
manifestaciones alérgicas más frecuentes son reacciones
cutáneas locales mediadas por IgE, aunque en infrecuen­
tes ocasiones los enfermos pueden presentar reacciones ico administración de una dosis relativamente baja de insulin.
sistémicas que ponen en peligro la vida, o resistencia a la
insulina debido a anticuerpos IgG (Kahn y Rosenthal,
1979). Es necesario hacer intentos por identificar la causa
ed
fundamental de la respuesta de hipersensibilidad al medir
anticuerpos IgG e IgE específicos para insulina. Las prue­
sm
bas cutáneas también son útiles; con todo, muchos pacien­
tes muestran reacciones positivas a insulina por vía intra­
dérmica, sin mostrar cualesquiera acciones adversas por
te
administración de insulina por vía subcutánea. Si apare­
cen reacciones alérgicas a insulina bovina/porcina mixta,
un
se utilizará insulina humana. Cuando persiste la alergia, se
intenta la desensibilización; da buen resultado en alrede­
ap
dor de 50% de los enfermos. Los antihistamínicos propor­
cionan alivio en personas con reacciones subcutáneas, ya
w.
que se han utilizado glucocorticoides en sujetos con resis­
tencia a la insulina o reacciones sistémicas más graves.
Lipoatrofia y lipohipertrofia. La atrofia de la grasa sub­
ww
cutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia)
tal vez constituye una variedad de una reacción inmunita­
ria a la insulina, en tanto la lipohipertrofia (aumento de los
depósitos de grasa subcutánea) se ha atribuido al efecto
lipógeno de las concentraciones altas locales de insulina
(Marble y col., 1985). Esos dos problemas pueden rela­
cionarse con algún contaminante en la insulina y son in­
frecuentes con las preparaciones más purificadas. Aun así,
la hipertrofia es común con la administración de insulinas
humanas si los individuos se inyectan a sí mismos repeti­
das veces en el mismo sitio. Esos problemas pueden cau­
sar absorción irregular de insulina, así como una altera­
ción estética. La terapéutica recomendada consta de evitar
las áreas hipertróficas mediante el uso de otros sitios de
aplicación e inyectar insulina en la periferia de las regio­
nes atróficas en un intento por restituir el tejido adiposo
subcutáneo.
Edema por insulina. En muchos diabéticos con hiper
glucemia o cetoacidosis grave que se controla con insuli
na, aparece algún grado de edema, meteorismo y visiól
borrosa (Wheatly y Edwards, 1985). Esto se relaciona COI
aumento de peso de 0.5 a 2.5 kg. El edema regt\larment,
desaparece solo en el transcurso de varios días a una se
mana, a menos que haya enfermedad cardiaca o renal fun
damental. El edema se atribuye de modo primario a reten
ción de Na+, aunque la permeabilidad capilar aumentad:
relacionada con control metabólico inadecuado tambiél
puede contribuir.
Tratamiento de cetoacidosis y otras situaciones espe
ciales, con insulina. Los diabéticos con enfermedad agu
r
.a
da pueden presentar alteraciones metabólicas cuya grave
dad o labilidad basta para justificar administración di
om
insulina por vía intravenosa. Ese tipo de terapéutica es má:
apropiado en sujetos con cetoacidosis (Schade y Eaton
1983; Kitabchi, 1 989). Aun cuando han surgido alguna:
controversias con respecto a' la dosificación adecuada, 1,
s.c
(0.1 Ulkg/h) producirá concentraciones plasmáticas de al
rededor de 100 pUlml (suficientes para inhibir por com
pleto la lipólisis y la gluconeogénesis, y para producir es
timulación casi máxima de la captación de glucosa el
individuos normales). En la mayoría de los pacientes COI
cetoacidosis, la glucemia disminuirá hacia alrededor d,
1 0%/h; la· acidosis se corrige con mayor lentitud. A medi
da que procede el tratamiento, tal vez sea necesario pro·
porcionar glucosa con insulina para evitar hipoglucemia
pero permitiendo la depuración de todas las cetonas. M
gunos médicos prefieren iniciar la terapéutica con una dosü
de saturación de insulina, pero esta táctica no parece neo
cesaria puesto que en el transcurso de 30 min de adminis·
tración por vía intravenosa lenta y constante se alcanzar
concentraciones de estado estable de la hormona. Los in·
dividuos en coma hiperglucémico no cetósico suelen sel
más sensibles a la insulina que aquéllos con cetoacidosis
El reemplazo apropiado de líquidos y electrólitos es un<
parte integral del tratamiento en ambas situaciones, pues·
to que siempre hay un déficit importante. Independiente·
mente del régimen exacto de insulina que se utilice, la cia·
ve para que la terapéutica sea eficaz es la vigilanci,
cuidadosa y frecuente del estado clínico del enfermo, as
como de la glucosa y los electrólitos. Un error habitual er
el tratamiento de ese tipo de enfermos es la falta de sumi·
nistro de insulina por vía subcutánea al menos 30 min ano
tes de que se suspende la terapéutica por vía intravenosa
Esto es necesario debido a la vida media muy breve de la
insulina.
La administración de insulina por vía intravenosa tamo
bién es idónea para tratar pacientes con diabetes durante
el periodo perioperatorio y el parto. Empero, hay debates
acerca de la vía óptima para proporcionar insulina en el
transcurso de intervención quirúrgica. Si bien algunos
 Capítulo 60 Insulina. fármacos /¡ipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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médicos recomiendan la vía subcutánea, en la actualidad
más especialistas sugieren la administración por vía intra­
venosa lenta. Los dos protocolos que se utilizan más para
el suministro de insulina por vía intravenosa son el régi­
men con velocidad variable (Watts y col., 1987) y el méto­
do de administración de glucosa, insulina y potasio (GIK)
(Thomas y col., 1 984). Ambos protocolos generan con­
centraciones plasmáticas estables de glucosa, líquidos y
electrólitos durante los periodos operatorio y posoperato­
rio. A pesar de esas recomendaciones, muchos médicos
utilizan 50% de la dosis diaria normal de insulina como
insulina de acción intermedia por vía subcutánea en la
mañana antes de una operación, y después administran
dextrosa al 5% por vía intravenosa lenta durante la inter­
vención quirúrgica para conservar las cifras de glucosa.
Aun cuando esto puede ser correcto en algunos individuos,
el uso de una insulina con duración de acción intermedia
proporciona menor control de un minuto a otro que el que
es posible con un régimen por vía intravenosa. Los datos
limitados disponibles al respecto indican que los regíme­
nes por vía intravenosa son superiores a la inyección de
insulina por vía subcutánea en pacientes que van a ser ob­
jeto de intervención quirúrgica.
ico
Interacciones farmacológicas y metabolismo de la glucosa.
Muchos medicamentos pueden causar hipoglucemia o hiperglu­
ed
cernia, o alterar la respuesta de los diabéticos a los regímenes
terapéuticos que están recibiendo (Kofller y col., 1989; Seltzer,
1 989). En el cuadro 60-5 se presenta un resumen de los medica­
sm
mentos con efectos hipoglucemiantes ° hiperglucemiantes, y sus
sitios de acción probables.
Además de insulina e hipoglucemiantes orales, los estados
te
de hipoglucemia inducidos por fármacos que se observan con
mayor frecuentia son los que dependen del etanol, antagonistas
un
de los receptores p-adrenérgicos, y salicilatos. El efecto prima­
rio del etanol es la inhibición de la gluconeogénesis. Este efecto
ap
no es una reacción idiosincrática, sino que se observa en todos
los individuos. En diabéticos, los antagonistas de los receptores
.B-adrenérgicos plantean riesgo de hipoglucemia debido a su ca­
w.
pacidad para bloquear las acciones de las catecolaminas sobre
la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Esos compuestos tam­
ww
bién pueden enmascarar los síntomas mediados por el sistema
nervioso simpático, relacionados con la disminución de la glu­
cemia (p. ej.. temblor y palpitaciones). Por otro lado, los salici­
latos ejercen su efecto hipoglucemiante al aumentar la sensibili­
dad de las células pancreáticas P a la glucosa y potenciar la
secreción de insulina. Esos fánnacos también poseen un efecto
débil parecido a la insulina en la periferia. La pentamidina, un
medicamento contra protozoarios que en la actualidad se utiliza
con frecuencia para tratar infecciones causadas por Pneumocystis
carinii, al parecer puede originar tanto hipoglucemia como hi­
perglucemia. El efecto hipoglucemiante depende de destrucción
de las células {3 y liberación de insulina; el uso continuo puede
causar hipoinsulinemia e hiperglucemia secundarias.
Un número igual de grande de medicamentos genera hiper­
glucemia en individuos normales o altera el control metabólico
en diabéticos. Muchos de esos son compuestos con efectos di­
rectos sobre tejidos periféricos que contrarrestan las acciones de
1601
la insulina; los ejemplos comprenden adrenalina, glucocorticoi­
des y anticonceptivos orales. Otros fánnacos causan hiperglu­
cemia al inhibir de manera directa la secreción de insulina (fenil­
hidantoína, c1onidina. bloqueadores de los canales del Ca'·) o
de manera indirecta por medio de disminución del K+ (diuréti.
cos). Diversos fánnacos no tienen efecto hipoglucemiante di­
recto, pero pueden potenciar las acciones de las sulfonilureas
(véase adelante). Posee importancia conocer ese tipo de interac­
ciones, y modificar en consecuencia los regímenes de tratamiento
para diabéticos.
Nuevas formas de tratamiento con insulina. Hay varios mé­
todos experimentales en el suministro de insulina, entre ellos el
uso de insulinas nuevas, nuevas vías de administración, disposi­
tivos de liberación intraperitoneal, píldoras implantables, pán­
creas artificial de asa cerrada, trasplante de células de los islotes
Análogos de la insulina. En las preparaciones de insulina dis­
y pancreático, y terapéutica con genes.
r
.a
ponibles en la actualidad, los monómeros de insulina naturales
se relacionan como hexámeros. Estos últimos tornan lenta la
om
absorción y reducen los picos posprandiales de insulina inyecta­
da por vía subcutánea. Esta situación insatisfactoria ha estimu­
lado la creación de diversos análogos de la insulina que retienen
s.c
una configuración monomérica o dimérica. Se encuentran en in·
vestigación más de 35 compuestos de ese tipo (Brange y col.,
1990). Esos análogos se absorben con rapidez tres veces mayor
a partir de sitios subcutáneos que la insulina humana. En conse·
cuencia, hay incremento más rápido de las cifras plasmáticas de
insulina, y una reacción de hipoglucemia más temprana. La in­
yección de análogos inmediatamente antes de una comida pro­
porciona control de la glucemia similar al que se obtiene con
una inyección de insulina humana administrada 30 min antes de
la comida.
En la actualidad, la mayor parte de la experiencia clínica con
un análogo de insulina de acción rápida se ha obtenido con la
insulina humana Lys (828), Pro (829). Este análogo es idéntico a
la insulina humana salvo en las posiciones 828 y 829, donde la
secuencia de los dos residuos se ha invertido para que se aparee
con la secuencia del factor del crecimiento parecido a la insulina
1, un polipéptido que no se autorrelaciona. Los estudios clínicos
con este análogo de la insulina han resultado alentadores, y el
análogo podría aprobarse para uso clínico en el transcurso de 1996.
El tratamiento de reemplazo de insulina, en la mayor parte de
los pacientes incluye insulina de acción intermedia o prolonga­
da. Durante los últimos 15 años, también se ha buscado una in­
sulina de acción intermedia ideal. Un compuesto que ha resulta­
do muy promisorio a este respecto es la proinsulina humana
(HPl). Estudios en animales con el uso de proinsulina porcina
ha indicado que el compuesto era un agonista de la insulina so­
luble, de acción intermedia, que generó más efecto supresor so­
bre la producción hepática de glucosa que sobre la estimulación
de la distribución periférica de esta última. Dicho comportamiento
de acción pareció favorable para uso clínico en diabéticos, puesto
que la producción sin restricciones de glucosa en hígado es un
dato característico de la enfennedad, y una insulina específica
para el hfgado tendería a reducir la hiperinsulinemia periférica,
así como el riesgo acompañante de hipoglucemia. Estudios tem­
pranos acerca de proinsulina humana en seres humanos confir­
maron su efecto relativamente específico para el hígado y mQS�
traron que tuvo una duración de acción similar a la'-de .la'j�JlJlJtt�
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1602 Sección X/U Hormonas y SI/S antagonistas

Cuadro 60-5. Fármacos que originan hipoglucemia o hiperglucemia

Posible sitio de acción

Fármaco Páncreas Hígado Per{feria Otros

Antagonistas de los receptores ,IJ-adrenérgicos

Fármacos con acciones hipoglucemiantes
+ + +
Salicilatos +
Indometacina*
Naproxeno·
Etanol + +
Clofibrato +
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina +
Lit + +

r
Teofilina +

.a
Ca't +
Bromocriptina +

om
Mebendazol +
Sulfonamidas +

s.c
Sulbactamlampicilina*
Tetraciclina*
Pidiroxina ico +
Pentamidinat +
Fármacos con acciones hiperglucemiantes
Adrenalina + + +
ed

Glucocorticoides + +
Diuréticos + +
sm

Diaz6xido +

Agonistas de los receptores ,lJ2-adrenérgicos

Anticonceptivos orales + +
+ + +
te

Bloqueadores de los canales del Ca2+ +

Fenilhidantoina +
un

Clonidina + +
Bloqueadores de los receptores H2 +
ap

Pentamidinat +
Morfina +
w.

Heparina +
Acido nalidixico ?
ww

Sulfinpirazona*
Marihuana +
Nicotina*

• Si bien se infonna que esos medicamentos tienen un efecto sobre el control de la diabetes, no hay datos concluyentes
acerca de sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos.
t El efecto a corto plazo consta de liberación de insulina e hipoglucemia.
FUENTE: Con autorización de Koffier et al., 1989.

NPH. Sin embargo, resultados preliminares de estudios clínicos insulina que no tenga un pico importante en su efecto. Se está
indicaron que la proinsulina humana no confirió beneficio adi­ enfocando considerable investigación a la creación de ese tipo
cional en comparación con las insulinas humanas disponibles de producto.

Nuevas vías de administración.

en la actualidad, y todos los estudios clinicos se suspendieron
pronto debido a una incidencia alta de infarto de miocardio en
sujetos tratados con proinsulina humana.
Debido a las limitaciones farmacocinéticas de la insulina
ultralenta, hay una gran necesidad clínica de un análogo de la
Se ha intentado proporcionar
insulina por vía oral, nasal, rectal y por implantacjón subcutá­
nea de píldoras. La más promisoria de esas alternativas es el
suministro por vía nasal, que puede lograrse mediante la adición
 Capítlllo 60 Insulil/a, .fármacos hipoglucemianti's oral('\" y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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de diversos coadyuvantes como ácido fusídico a la insulina para
aumentar su absorción por la mucosa nasal (Salzman y col., 1985;
Longenecker y col., 1 987), La cinética de absorción es rápida, y
se aproxima a la velocidad que se alcanza con la administración
por vía intravenosa. Las píldoras imp1antables se han diseñado
para que liberen insulina con lentitud en el transcurso de días o
semanas. Aun cuando los pacientes preferirlan el suministro de
insulina por vía oral, y este último proporcionaría concentracio­
nes relativas más altas de insulina en la circulación porta, los
intentos por aumentar la absorción intestinal de la hormona sólo
han tenido resultados satisfactorios limitados. Se han enfocado
los esfuerzos en la protección de la insulina por medio de encap­
sulación o incorporación en liposomas. Se ha utilizado adminis­
tración experimental de insulina por vía intraperitoneal hacia la
Trasplante y tratamiento con genes. Son métodos interesan­
circulación porta en seres humanos, por periodo de varios meses.
tes para la restitución de insulina. El trasplante pancreático seg­
mentado se ha empleado con buenos resultados en varios cientos
de enfermos (Sutherland y col., 1989). Empero, la intervención
quirúrgica es compleja desde el punto de vista técnico y regular­
mente sólo se considera en sujetos con enfermedad avanzada y
complicaciones. En teoría, los trasplantes de células de los islo­
tes son menos complicados. Estos se han logrado en modelos
experimentales de diabetes en roedores, pero es dificil obtener
cantidades adecuadas de tejido para trasplante en seres huma­
ico
nos. En roedores también se ha logrado introducir un gen activo
que codifica para insulina en células como fibroblastos, que des­
pués pueden volver a introducirse en el huésped.
ed
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
sm
Historia. En C'1ntraste con los estudios sistemáticos que con­
dujeron al aislamiento de la insulina, las sulfonilureas se descu­
te
brieron de manera accidental. En 1 942, Janbon y colaboradores
notaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en
un
animales de experimentación. Esas observaciones pronto se ex­
tendieron, y la l -butil-3-sulfonilurea (c.rbutamida) se convirtió
ap
en la primera sulfonilurea útil en clínica para terapéutica de dia­
belt::s , Más tarde se abandonó el uso de este compuesto debido a
acciones adversas sobre la médula ósea pero condujo a la crea­
w.
ción de la clase entera de sulfonilureas. A principios del decenio
de 1950, se instituyeron estudios clínicos acerca de tolbutami­
ww
da, el primer miembro de este grupo que se utilizó ampliamente,
en sujetos con diabetes no insulinodependiente. Desde esa épo­
ca, unos 20 compuestos de esta clase han estado en uso en todo
el mundo.
A principios de este siglo, se encontró que una planta (Galega
officinalis), que se empleó para tratar diabetes en Europa duran­
te la época medieval, contiene guanadina, que posee propieda­
des hipoglucemiantes pero es demasiado tóxica para uso clíni­
co. Durante el decenio de 1 920, se investigó la utilización de
biguanidas en la diabetes, pero éstas quedaron eclipsadas por el
descubrimiento de la insulina. Más tarde, se encontró que el an­
tipalúdico clorguanida muestra acción hipoglucemiante débil.
Poco después de la introducción de las sulfonilureas, quedaron
disponibles las primeras biguanidas para uso cHnico. Aun así, la
fenformina, el medicamento primario de este grupo, quedó fue­
ra del mercado en Estados Unidos y Europa debido a un incre­
mento de la frecuencia de acidosis láctica vinculada con su em-
1603
pIeo. Otra biguanida, la metformina, se ha utilizado de manera
extensa en Europa, sin efectos adversos importantes y, en 1995,
se aprobó para usar en Estados Unidos.
Sulfonilureas
Propiedades químicas. Las sulfonilureas se dividen tradicio­
nalmente en dos grupos o generaciones de fánnacos. En el cua­
dro 60-6 se muestran sus relaciones estructurales. Todos los
miembros de esta clase de medicamentos son arilsulfonilureas
sustituidas. Difieren por sustituciones en la posición para del
anillo benceno, y en un residuo de nitrógeno de la mitad de urea.
El primer grupo de las sulfonilureas incluye tolbutamida, aceto­
hexamida, tolazamida y clorpropamida. Ha surgido una segun­
da generación de sulfonilureas hipoglucemiantes. Esos compues­
tos (g/iburida [glibenclamidaj. glipiziday gliclazida) son mucho
r
.a
más potentes que los fármacos más tempranos.
om
Mecanismo de acción. La sulfonilureas causan hipoglu­
cemia al estimular la liberación de insulina a partir de las
células pancreáticas p. Con todo, sus acciones en el trata­
s.c
miento de la diabetes son más complejas. La administra­
ción aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes no
insulinodependiente aumenta la liberación de insulina des­
de el páncreas. Las sulfonilureas también pueden incre­
mentar las cifras de insulina al reducir la depuración de la
hormona en el hígado. En el transcurso de los meses
iniciales de la terapéutica con sulfonilurea, hay aumento
de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayuno,
así como de las respuestas con insulina ante exposición a
glu-cosa por vía oral. Con la admlinistración crónica,
las cifras circulantes de insulina declim!11 hasta \legar a las
cifras previas al tratamiento, pero, a pesar de esta reduc­
ción de las concentraciones de insulina, se conservan ci­
fras plasmáticas reducidas de glucosa. No está clara la
explicación de esto, pero puede relacionarse con reduc­
ción de la glucosa plasmática, lo cual permite que la insu­
lina circulante tenga efectos más pronunciados sobre sus
tejidos blanco, y con el hecho de que la hiperglucemia cró­
nica en sí altera la secreción de insulina.
Durante la terapéutica prolongada, las sulfonilureas no
tienen un efecto estimulante agudo sensible de medición
sobre la secreción de insulina. Se cree que esto se debe a
regulación descendente de los receptores de superficie
celular para sulfonilureas en la célula pancreática p. Si se
suspende el tratamiento a largo plazo con sulfonilurea, se
restituye la capacidad de respuesta de las células pancreá­
ticas p a la administración aguda del fármaco. Esto suscita
la pregunta de si un periodo breve de supresión del medi­
camento resultaría beneficioso o no en pacientes con dia­
betes no insulinodependiente que están mostrando reac­
ción inadecuada a dosis máximas de una sulfonilurea. Las
sulfonilureas también estimulan la liberación de somatos­
tatina y pueden disminuir un poco la secreción de gluca­
gon (Krall, 1985).
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1 604 Sección XIII Hormonas v SI/S antagonistas

Cuadro 60-6. Fórmulas estructurales de las sulfonilureas

Fórmula general:

Análogos de primera generación

Tolbutamida (ORAMIDE, ORINASE) HaC-

Clorpropamida (DIABINESE) CI-

HaC-
-o

r
Tolazamida (TOl.AMIOE, TOI..INASE)

.a
HaCCO-

-O

om
Acetohexamida (DVMELOR)

s.c
Análogos de segunda generación

CI
Gliburida
ico
(Glibenclamida,
MICRONASE, <Or CONH(CH2)2-
-O
OCHa
ed

DIAIlETA,
GLYNASE)
sm

Glipizida HaC -o- CONH(CH2>.-

-O
te

(GlUCOTROl)

HaC-
un

-(X)
Gliclazida
(DIAMICRON, otros)
ap
w.

Las acciones de las sulfonilureas se inician por medio dé transportadores de glucosa (Jacobs y col., 1989). También se
ww

de la unión a un canal del K+ sensible a ATP (que reciente­
mente ha sido objeto de clonación), y bloqueo del mismo
(Philipson y Steiner, 1 995). De este modo, los medicamen­
tos semejan secretagogos fisiológicos (p. ej., glucosa,
leucina), que también disminuyen la conduclancia de este
canal (Ribalet y Ciani, 1 987; Boyd, 1988). La conductan­
cia de K+ reducida origina despolarización de membrana
y flujo de Ca'+ hacia adentro a través de canales del Ca'+
sensibles a voltaje.
Han surgido controversias acerca de si las sulfonilureas po­
seen o no efectos extrapancreáticos importantes en clínica (Beck­
Nielsen, 1988). La concentración de receptores de insulina au­
menta en monocitos, adipocitos y eritrocitos de sujetos con
diabetes no insulinodependiente que reciben hipoglucemiantes
orales (Olefsky y Reaven, 1 976). Las sulfonilureas aumentan el
efecto de la insulina en células en cultivo y estimulan la síntesis
ha demostrado que las sulfonilureas suprimen la gluconeogéne­
sis hepática (Blumenthal, 1 977); de cualquier modo, no está cla­
ro si éste es un efecto directo del medicamento o un reflejo del
aumento de la sensibilidad a la insulina. En general, los intentos
por atribuir las acciones hipoglucerniantes a largo plazo de las
sulfonilureas a cambios específicos del efecto de la insulina so­
bre tejidos blanco quedan desorientados por los efectos de una
glucemia disminuida prevaleciente. Aun cuando es posible de­
mostrar acciones extrapancreáticas de las sulfonilureas, tienen
importancia clínica menor en la terapéutica de individuos con
diabetes no insulinodependiente.
Absorción, destino y eliminación_ Las sulfonilureas po­
seen espectros de actividad similar.es; así, sus propiedades
farmacocinéticas son sus características más distintivas
(apéndice 11). Aun cuando hay diferencias de las velocida­
des de absorción de las distintas sulfonilurcas, se absor­
ben con eficacia a partir del tubo digestivo. No obstante,
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Capítulo 60 Insulina, jiírmacos hipoglucemiantes oraJe.,>' y propiedades fúrmacológicas del páncreas endocrino
ción de sulfonilureas (la hiperglucemia en sí inhibe la
los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absor­
motilidad gástrica e intestinal y, de este modo, puede re­
trasar la absorción de muchos medicamentos). En vista del
tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima
cn plasma, las sulfonilureas con vida media breve pueden
ser más eficaces cuando se administran 30 min antes de
las comidas. Las sulfonilureas en plasma se encuentran en
gran parte (90 a 99%) unidas a proteína, en especial albú­
mina; la unión a proteínas plasmáticas es menor para la
clorpropamida y mayor para la gliburida. Los volúmenes
de distribución de casi todas las sulfonilureas son de alre­
dedor de 0.2 L/kg.
La vida media y lo extenso del metabolismo de las sul­
fonilurcas de primera generación varían considerablemen­
te. La vida media de la acetohexamida es breve, pero el
fármaco se reduce a un compuesto activo con vida media
similar a la de la tolbutamida y tolazamida (cuatro a siete
horas). Puede ser necesario proporcionar esos fármacos
en dosis diarias divididas. La clorpropamida tiene vida
media prolongada (24 a 48 h). Los medicamentos de se­
gunda generación son unas 100 veces más potentes que
los del primer grupo (Lebovitz y Feinglos, 1983). Si bien
sus vidas medias son breves ( 1 .5 a 5 h), sus efectos hipo­
glucemiantes quedan de manifiesto durante 1 2 a 24 h, y a
ed
menudo es posible administrarlos una vez al día. No está
clara la razón de la discrepancia entre la vida media y la
duración de acción de esos fármacos.
sm
Todas las sulfonilureas se metabolizan en el hígado, y
los metabolitos se excretan en la orina. El metabolismo de
te
la clorpropamida es incompleto, y alrededor de 20% del
compuesto se excreta sin cambios. Así, las sulfonilureas
un
deben proporcionarse con precaución en pacientes con in­
suficiencia renal o hepática.
ap
Reacciones adversas. Las acciones adversas de las sul­
fonilureas son infrecuentes; sobrevienen en aproximada­
w.
mente 4% de quienes toman fármacos de primera genera­
ción, y quizás un poco menos a menudo en sujetos que
ww
reciben los de segunda generación (Paice y col., 1985).
Como es de esperarse, las sulfonilureas pueden causar
reacciones de hipoglucemia, incluso coma (Ferner y Neil,
1 988; Seltzer, 1989). Este es un problema particular en
ancianos con alteraciones de la función hepática o renal
que están tomando sulfonilureas de acción más prolonga­
da. Con base en sus vidas medias, las sulfonilureas pueden
clasificarse en orden de riesgo decreciente de producir hi­
poglucemia. Cuando la vida media es más prolongada, hay
más probabilidades de que un medicamento inducirá hi­
poglucemia. La hipoglucemia grave en sujetos de edad
avanzada puede presentarse como una urgencia neuroló­
gica aguda que puede imitar una enfermedad cerebrovas­
cular. De esta manera, posee importancia verificar la glu­
cosa plasmática de cualquier anciano que se presenta con
sintomas neurológicos agudos. Debido a la vida media pro-
1 605
longada de algunas sulfonilureas, quizá resulte necesario
tratar a una persona de edad avanzada hipoglucémica con
una administración de glucosa por vía intravenosa durante
24 a 48 h.
Varios otros medicamentos pueden potenciar los efec­
tos de las sulfonilureas, en particular las de primera gene­
ración, al inhibir su metabolismo o excreción. Algunos fár­
macos también desplazan a las sulfonilureas desde las
proteínas de unión. lo cual incrementa las concentracio­
nes libres de manera transitoria (Seltzer, 1989); ésos com­
prenden otras sulfonamidas, clofibrato, dicumarol, salici­
latos y fenilbutazona. Otros compuestos, entre ellos el
etanol, pueden aumentar el efecto de las sulfonilureas al
causar hipoglucemia.
Otras acciones adversas de las sulfonilureas incluyen
r
náusea y vómito, ictericia colestásica, agranulocitosis, ane­
.a
mias aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibili­
om
dad generalizadas, y dermatológicas. Alrededor de 1 0 a
1 5% de los enfermos que reciben esos medicamentos, en
particular clorpropamida, presenta una reacción inducida
s.c
por alcohol similar a la generada por disulfiram. Las sul­
fonilureas, en especial la clorpropamida, también pueden
inducir hiponatremia al potenciar los efectos de la hormo­
ico
na antidiurética sobre los conductos colectores renales
(Paice y col., 1985). Este efecto adverso indeseable apare­
ce hasta en 5% de los pacientes; se observa menos fre­
cuentemente con la gliburida y la glipizida. Este efecto
secundario se ha aprovechado para tratar pacientes con
formas leves de diabetes insípida (cap. 29).
Una pregunta no resuelta es si el tratamiento con sulfo­
nilureas se relaciona con incremento de la mortalidad car­
diovascular; esta posibilidad se sugirió en un estudio mul­
ticéntrico grande (el University Group Diabetes Program
o UGDP), que se diseñó para comparar el efecto de la die­
ta, los compuestos por vía oral (tolbutamida o fenformina),
y de la terapéutica con insulina a dosis fijas sobre la apari­
ción de complicaciones vasculares en la diabetes no insu­
linodependiente. Durante un periodo de ocho años de ob­
servación, quienes recibieron tolbutamida tuvieron una
tasa dos veces más alta de muerte de origen cardiovascu­
lar que los pacientes tratados con placebo o insulina (Uni­
versity Group Diabetes Program, 1 970). A continuación
hubo un debate que duró 10 años con respecto a la validez
de esta conclusión porque la observación fue inesperada,
el estudio no se había diseñado para probar esta cuestión y
porque toda la mortalidad excesiva ocurrió únicamente en
tres centros. Si bien ningún estudio comparable ha refuta­
do por completo esta observación, la mayoría de los médi­
cos sigue usando los hipoglucemiantes orales, puesto que
hay pocas opciones terapéuticas además de la insulina para
el paciente con diabetes no insulinodependiente en quien
ha fracasado el tratamiento con dieta.
Aplicaciones terapéuticas. Las sulfonilureas se util ¡zan
para controlar la hiperglucemia en pacientes con diabetes
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1606 Secciól/ X/!I Hormonas y sus antagonistas
no insulinodependiente en quienes es imposible alcanzar
control apropiado s610 con cambios de la dieta. Sin em­
bargo en todos los enfermos, las restricciones continuas
de la dieta son esenciales para aumentar al máximo la efi­
cacia de las sulfonilureas. Algunos médicos todavía consi­
deran que la terapéutica con insulina es el método preferi­
do en ese tipo de enfermos. Los individuos con diabetes
no insulinodependiente cuya enfermedad se controla con
dosis relativamente bajas de insulina (menos de 40 U/día)
tienen más probabilidades de mostrar respuesta a las sul­
fonilureas, al igual que los que presentan obesidad y tie­
nen más de 40 años de edad, o presentan ambos factores.
Las contraindicaciones para el uso de esos medicamentos
comprenden diabetes insulinodependiente, embarazo, ama­
mantamiento e insuficiencia hepática o renal grave.
Cincuenta a ochenta por ciento de los pacientes selecciona­
dos de manera apropiada mostrará reacción inicial a un hipoglu­
cemiante oral (Krall, 1 985). Todos los compuestos parecen ser
igual de eficaces. Las concentraciones de glucosa a menudo se
disminuyen lo suficiente como para aliviar los síntomas de hi­
perglucemia, pero pueden no alcanzar cifras normales. Puesto
que las complicaciones de la diabetes pueden relacionarse con
hiperglucemia, el objetivo del tratamiento debe ser la normali­
ed
zación de las cifras de glucosa tanto en ayuno como pospran­
diales. Empero, dado que hay pocas opciones terapéuticas, los
sm
médicos a menudo continuarán el tratamiento con una sulfoni­
lurea en personas que tienen hiperglucemia persistente de leve a
moderada. Alrededor de 5 a 10% de pacientes por año que tenga
te
reacción inicial a la sulfonilurea se convierte en fracaso secun­
dario, según se define por hiperglucemia inadmisible. Esto pue­
un
de sobrevenir como resultado de un cambio del metabolismo del
fármaco, progresión de la insuficiencia de células {3, cambio del
apego a la dieta prescrita, o diagnóstico erróneo de un paciente
ap
con diabetes insulinodependiente de inicio lento. El cambio ha­
cia otro medicamento por vía oral ocasionalmente producirá una
w.
respuesta satisfactoria, pero la mayoría de esos enfermos reque­
rirá insulina a la postre.
ww
La dosis diaria inicial habitual de tolbutamida es de 500 mg,
en tanto 3 000 mg es la dosis total con eficacia máxima; las
dosis correspondientes para la acetohexamida son de 250 y de
I 500 mg. La tolazamida y la clorpropamida por lo general se ad­
ministran en una dosis diaria de 100 a 250 mg, mientras que el
máximo es de 750 a I 000 mg. La tolbutamida, acetohexamida y
tolazamida a menudo se toman dos veces al día, 30 min antes
del desayuno y la cena. La dosis diaria inicial de gliburida es de
2.5 a 5 rng, en tanto no se recomiendan dosis diarias de más de
20 rng. El tratamiento con glipizida regularmente se inicia con 5
mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de
40 mg; las dosis diarias de más de 1 5 mg deben dividirse. La
dosis de inicio de gliclazida es de 40 a 80 mgfd!a, y la dosis
diaria máxima, de 320 mg. La terapéutica con las sulfonilureas
debe guiarse por la respuesta del paciente individual, que ha de
vigilarse con frecuencia.
En algunos sujetos con diabetes insulinodependiente y diabe­
tes no insulinodependiente se han utilizado combinaciones de
insulina y sulfonilureas. Este tipo de tratamiento se fundamenta
en el potencial de las sulfonilureas para incrementar la sensibili-
dad de los tejidos a la insulina. Estudios en enfermos con diabe­
tes insulinodependiente no han proporcionado prueba alguna de
que la terapéutica combinada mejore el control de la glucosa.
Los resultados en personas con diabetes no insulinodependiente
son más interesantes, pero no concluyentes. Algunos estudios
no han revelado beneficios del tratamiento combinado, en tanto
otros han mostrado una pequeña mejoría del control metabólico.
Un prerrequisito para un efecto beneficioso de la terapéutica
combinado es que haya actividad residual de las células {3; tam·
bién se ha sugerido que una diabetes de corta duración predice
reacción adecuada.
Biguanidas
La metformina (GLUCOPHAGE) y la fenfonnina se introdujeron en
r
.a
1957, y la buforrnina, en 1958; esta última tuvo uso limitado,
pero las dos primeras se utilizaron ampliamente. La fenformina
om
dejó de usarse en muchos países durante el decenio de 1970 de­
bido a una relación con acidosis láctica. La metformina sólo rara
vez ha mostrado vínculo con ese tipo de complicación, y se ha
s.c
utilizado ampliamente en Europa y Canadá; quedó disponible
en Estados Unidos en 1995. La metformina administrada sola o
en combinación con una sulfonilurea mejora el control de la glu·
ico
cemia y las concentraciones de lípidos en sujetos que muestran
poca respuesta a la dieta o a una sulfonilurea sola (DeFronzo y
col., 1995).
La metformina se absorbe principalmente a partir del ¡ntesti·
no delgado. El fármaco es estable, no se une a proteínas plasmá·
ticas, y se excreta sin cambios en la orina. Tiene vida media de
1.3 a 4.5 h (Bailey, 1 992). La dosis diaria máxima recomendada
de metformina es de 3 g, tomados en tres dosis con las comidas.
La metformina es un antihiperglucemiante, no un hipogluce·
miante (Bailey, 1992). No causa liberación de insulina a partir
del páncreas, ni produce hipoglucemia, incluso a dosis grandes.
La metfonnina no posee acciones importantes sobre la secre·
ción de glucagon, cortisol, hormona del crecimiento o somatos·
tatina.
Las principales causas de las cifras de glucosa reducidas du·
rante tratamiento con metformina parecen ser un aumento del
efecto de la insulina en los tejidos periféricos (Bailey, 1 992), así
como reducción de la producción hepática de glucosa debido a
inhibición de la gluconeogénesis (Stumvoll y col., 1995). La
metfonnina también puede disminuir la glucosa plasmática al
reducir la absorción de la glucosa desde el intestino, pero no se
ha demostrado que este efecto tenga importancia clínica.
Los pacientes con deterioro renal no han de recibir metfonnina.
La. enfermedad hepática, un antecedente de acidosis láctica (de
cualquier origen), insuficiencia cardiaca, o enfermedad pulmo·
nar de origen hipóxico crónica también constituyen contraindi·
caciones para el u'so del compuesto. Todos esos padecimientos
predisponen al incremento de la producción de lactato y, por
consecuencia, a las complicaciones letales de la acidosis lácti·
ca. La incidencia informada de este último tipo de acidosis du·
rante terapéutica con metformín es de menos de 0. 1 casos por
1 000 pacientes-año, y el riesgo de mortalidad es aún más bajo.
Los efectos adversos agudos de la metformina, que ocurren
en hasta 20% de los pacientes, incluyen diarrea, molestias abdo­
minales, náusea, sabor metálico y anorexia. En general, éstos se
minimizan al incrementar lentamente la dosificación y tomar el
fármaco con las comidas. Durante tratamiento prolongado con
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Capítulo (jO Insulina, fármacos /¡ipoglucemiantes orales _1' propiedades farmacológicas del páncrf'(/s endocrino
metfonnín, a menudo hay decremento de la absorción intestinal
de vitamina BI2 y folato.
Debe considerarse la suspensión de la terapéutica con met­
ronnÍn si la concentración plasmática de lactato excede a 3 mM.
De modo similar, la función renal o hepática disminuida tam­
bién puede ser una fuerte indicación para suspender el tratamien­
to. También serla prudente eliminar la metformina si un pacien­
te se encuentra en ayuno prolongado o recibe terapéutica con
una dieta con muy bajo contenido de calorlas. El infarto de mio­
cardio o la _ septiCemia exigen la suspensión inmediata del medi­
camento. El fánnaco suele proporcionarse en combinación con
sulfonilureas (Hermann y col., 1994).
Otros fármacos hipoglucemiantes orales
Ciglitazona, pioglitazona. Esos compuestos son tiazolidine­
dionas; son antihiperglucemiantes en diversos modelos de ani­
males resistentes a la insulina y diabéticos. Al igual que las
biguanidas, no causan hipoglucemia en personas diabéticas o
normales. La ciglitazona reduce las cOncentraciones plasmáti­
cas de glucosa, insulina y Upidos después de administración por
vía oral en varios modelos de animales resistentes a la insulina.
El decremento de las cifras plasmáticas de insulina aparece des­
pués de una reducción de la concentración plasmática de gluco­
sa, que se cree se debe a un efecto del medicamento para dismi­
ico
nuir la resistencia a la-insulina en hígado, músculo esquelético y
tejido adiposo. La administración de esos medicamentos en ani­
males nonnales no potencia las acciones de la insulina, Las
ed
tiazolidinedionas parecen aumentar el efecto de la insulina en
animales con resistencia a esta última, al incrementar el número
sm
de transportadores de la glucosa. Esos compuestos, junto con
otros análogos más nuevos, se encuentran en estudios clínicos
rase 1 o 11.
te
Inhibidores de la a-glucosldasa. Los fármacos de este tipo,
un
como la acarbosa, reducen la absorción intestinal de almidón,
dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto de la a-glucosidasa
del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima tor­
ap
na lenta la absorción de carbohidratos; el aumento posprandial
de la glucosa plasmática disminuye tanto en sujetos normales
w.
como en diabéticos.
La acarbosa también inhibe de manera competitiva la gluco­
ww
amUasa y la sucrasa (a-fructofuranosidasa), pero tiene efectos
débiles sobre la a-amilasa pancreática. Reduce las concentra­
ciones plasmáticas posprandiales de glucosa en individuos con
diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente.
Con todo, sólo se han informado mejorlas pequeñas de las cifras
de hemoglobina Alc, El fármaco se absorbe poco.
La acarbosa origioa malabsorción, flatulencia y meteorismo
abdominal vinculados con la dosis. Las dosis de 50 a 100 mg,
administradas con cada comida, regulannente se toleran bien.
Se utilizan dosis más pequeñas con los refrigerios. La acarbosa
es más eficaz cuando se administra con una dieta con alto conte­
nido de almidón y fibra, y cantidades restringidas de glucosa y
sacarosa (Bressler y Johnson, 1992).
GLUCAGON
Historia. Antes del descubrimiento de la insulina se identifi­
caron poblaciones distintas de células en los islotes de Langer-
1 607
hans. Murlin y KimbalI descubrieron el glucagon en sí en 1923,
menos de dos años después del descubrimiento de la insulina.
En contraste con el interés que despertó el descubrimiento de la
insulina, pocos prestaron atención al glucagon, y no se recono­
ció como una hormona importante durante más de 40 años, En
la actualidad, se sabe que el glucagon posee una importante par­
ticipación fisiológica en la regulación del metabolismo de la
glucosa y de los cuerpos cetónicos, pero sólo despierta interés
terapéutico menor para el tratamiento a corto plazo de la hipo­
glucemia. También se analiza en estudios radiográficos por sus
acciones inhibidoras sobre el músculo liso intestinal.
Propiedades qulmicas. El glucagon es un polipéptido de ca­
dena única de 29 aminoácidos (fig. 60-6). Muestra homologia
importante con varias otras hormonas polipeptídicas, entre ellas
secretina, péptido intestinal vasoactivo y péptido inhibidor gas­
trointestinal. La secuencia primaria del glucagon está altamente
r
.a
conservada en mamíferos y es idéntica en seres humanos, gana­
do vacuno, cerdos y ratas.
om
El glucagon se sintetiza a partir del preproglucagon, un pre­
cursor de 180 aminoácidos, con cinco dominios procesados por
separado (Bell y col., 1983). Un péptido señal aminoterminal va
s.c
seguido por péptido pancreático relacionado con glicentina, glu­
cagon, péptido parecido a glucagon-l y péptido parecido a glu­
cagon-2. El procesamiento de la proteína es secuencial y ocurre
de una manera específica para tejido; esto da por resultado dife­
rentes péptidos secretores en células pancreáticas P y células
intestinales parecidao a células a (llamadas células L) (Mojsov
y col., 1986). La glicentina, un importante intermediario de pro­
cesamiento, consta de polipéptido pancreático relacionado con
glicentina en el aminoterminal, y glucagon en el carboxi termi­
nal, con un par Arg-Arg entre ambos. El enteroglucagon (u
oxintomodulina) consta de glucagon y un hexapéptido carboxil
terminal enlazado mediante un par Arg-Arg.
Hay dudas con respecto a las funciones biológicas de esos
péptidos precursores, pero la naturaleza altamente controlada del
procesamiento sugiere que esos péptidos pueden tener funcio­
nes biológicas distintas. En la célula pancreática p, el gránulo
consta de un centro de glucagon circundado por un halo de
glicentina. Las células L intestinales s610 contienen glicentina,
y probablemente carecen de la enzima que se requiere para pro­
cesar este precursor hacia glucagon. El enteroglucagon se une a
los receptores hepáticos de glucagon y estimula a la adenilil
ciclasa con 10 a 20% de la potencia del glucagon. El péptido
parecido a glucagon-¡ es un potenciador en extremo potente de
I
NH2
H-HIS-SER-<>LU-GLy-THR-PHE-THR-5ER-ASP-TYR-
I
NH2
SER-LYS-TYR-LEU-ASP-5ER-ARG-ARG-ALA-<>LU-
I I
NH2 NH2
ASP-PHE-VAL-<>LU-TRP-LEU-MET-ASP-THR-OH
Fig. 60-6. Secuencia de aminoácidos del glucagon.
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1 608 Sección XII! Hormonas y sus antagonistas
la secreción de insulina, aunque al parecer carece de efectos
hepáticos importantes. La glicentina, el enteroglucagon y los pép­
tidos parecidos a glucagon se encuentran de manera predomi­
nante en el intestino, y su secreción continúa luego de pan­
createctomía total.
Regulaci6n de la secrecl6n. La secreción del glucagon está
regulada por la glucosa en la dieta, la insulina, aminoácidos y
ácidos grasos; la glucosa es un potente inhibidor. Al igual que en
la secreción de la insulina, la glucosa es un bloqueador más efi­
caz de la secreción de glucagon cuando se toma por via oral que
cuando se administra por vía intravenosa, 10 cual sugiere una
posible participación para alguna hormona gastrointestinal en la
respuesta. El efecto de la glucosa se pierde en pacientes con dia­
betes insulinodependiente no tratados o con terapéutica inade­
cuada, y en células pancreáticas P aisladas, lo cual indica que al
menos parte del efecto es consecutivo a estimulación de la secre­
ción de insulina. La somatostatina también inhibe la secreción de
glucagon, al igual que los ácidos grasos libres y las cetonas.
Casi todos los aminoácidos estimulan la liberación tanto de
glucagon como de insulina. Esta reacción coordinada a los ami­
noácidos puede evitar la hipoglucemia inducida por insulina en
individuos que ingieren una comida que consta de proteina pura.
Al igual que la glucosa, los aminoácidos son más potentes cuan­
do se toman por vía oral y, asf, pueden ejercer algunas de sus
acciones por medio de hormonas gastrointestinales. La secre­
ed
ción de glucagon también está regulada por la innervación de
los islotes pancreáticos por el sistema nervioso autónomo. La
sm
estimulaci6n de nervios simpáticos o la administración de ami­
nas simpaticomiméticas aumenta la secreción de glucagon. La
acetilcolina posee un efecto similar.
te
Glucagon en diabetes. Las concentraciones plasmáticas de
un
glucagon están altas en diabéticos mal controlados. En vista de
su capacidad para aumentar la gluconeogénesis y la glucogenó­
ap
lisis, el glucagon exacerba la hiperglucemia propia de la diabe­
tes. Comoquiera que sea, esta anormalidad de la secreción de
esta hormona parece depender del estado diabético, y se corrige
w.
con la mejoría del control de la enfermedad (Unger, 1 985). La
importancia de la hiperglucagonemia en la diabetes se ha valo­
ww
rado por medio de la administración de somatostatina (Gerich y
col., 1975). Aun cuando ésta no restituye el metabolismo de la
glucosa a lo normal, hace muy lenta la velocidad de aparición de
hipergIucemia y cetonemia en sujetos con diabetes ¡nsulinode·
pendiente que muestran insulinopenia. En individuos normales,
la secreción de glucagon aumenta en respuesta a hipoglucemia,
pero en pacientes con diabetes insulinodependiente, este impor­
tante mecanismo de defensa (contra hipoglucemia inducida por
insulina), se pierde en etapas tempranas de la evolución de la
enfermedad.
Desintegración. El glucagon se desintegra de manera extensa
en hígado, riñones y plasma, así como en sus sitios de acción
(Peterson y col., 1 982). Su vida media en plasma es de aproxi­
madamente tres a seis minutos. La eliminación proteolitica del
residuo de histidina aminoterminal conduce a pérdida de la acti­
vidad biológica.
60 kDa en la membrana plasmá-
Acciones celulares y fisiológicas. El glucagon interactúa con
un receptor de glucoproteina de
tica de células blanco (Sheetz y Tager, 1988). Aun cuando toda­
vía se desconoce la estructura exacta de este receptor, interactúa
Os, que activa a la adeni1il ciclasa (cap. 2). Las accio­
con la proteína reguladora estimulante de unión a nucleótido
guanina,
nes primarias del glucagon en el hígado están mediadas por
ej., [Phe ']glucagon,
cAMPo En general, las modificaciones de la región aminoterminal
del glucagon (p. y des-His,-[Glu']glucagon
amida) dan por resultado moléculas que se comportan como ago­
nistas parciales: retienen alguna afinidad para el receptor de glu­
cagon, pero muestran notoria reducción de la capacidad para
estimular a la adenilil ciclasa (Unson y col., 1989).
La fosforilasa, la enzima limitadora de la velocidad en la glu­
cogenólisis, queda activada por el glucagon como resultado de
fosforilaci6n estimulada por cAMP, en tanto la fosforilación con­
r
currente de la glucógeno sintasa inactiva a la enzima; la gluco­
.a
genólisis está aumentada, y la síntesis de glucógeno queda inhi­
bida. El cAMP también estimula la transcripción del gen que
om
codifica para la fasfoenolpiruvato carboxicinasa, una enzima
limitadora de la velocidad en la gluconeogénesis (Granner y col.,
1 986). En situaciones normales, la insulina se opone a esos efec­
s.c
tos, y en presencia de ecuaciones equivalentes de ambas hormo­
nas, domina la insulina.
El cAMP también estimula la fosforilación de la enzima
ico
bifuncional 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa
(Pilkis y col., 1 98 1 ; Foster, 1984). Esta enzima determina la con­
centración celular de fructosa-2,6-bisfosfonato, que actúa como
un potente regulador de la gluconeogénesis y glucogenólisis.
Cuando la concentración de glucagon es alta con respecto a la
de la insulina, esta enzima se fosforila y actúa como una fosfata­
sa, 10 cual reduce la concentración hepática de fructosa-2,6-
bisfosfonato. Cuando la concentración de insulina es alta en com­
paración con la de glucagon, la enzima muestra desfosforilación
y actúa como un cinasa lo cual aumenta las cifras hepáticas de
2,6-bisfosfonato. La fructosa-2,6-bisfosfonato interactúa de ma­
nera alostérica con la fosfofructocinasa- I , la enzima limitadora
de la velocidad en la glucólisis, lo que aumenta su actividad. De
este modo, cuando las cifras de glucagon son altas, la glucólisis
queda inhibida, y se estimula la gluconeogénesis. Esto también
conduce a un decremento de la concentración de malonil-CoA,
estimulaci6n de la oxidación de ácidos grasos, y producción de
cuerpos cetónicos. Por el contrario, cuando las concentraciones
de insulina son altas, se estimula la glucólisis, y la gluconeogé­
nesis y la cetogénesis quedan bloqueadas (Foster, 1 984).
El glucagon genera acciones en otros tejidos además del hí­
gado, especialmente a concentraciones más altas. En tejido adi­
poso, estimula a la adenilil ciclasa e incrementa la lipólisis. En
corazón, el glucagon aumenta la fuerza de contracción. Asimis­
mo, este último compuesto tiene efectos relajantes sobre el tubo
digestivo; esto se ha observado con análogos que al parecer no
estimulan a la adenilil ciclasa. Algunos estudios (entre ellos del
hígado) poseen un segundo tipo de glucagon que está enlazado
con la generación de inositol trifosfato, diacilglicerol, y Ca2+
(Murphy y col., 1987). Aún hay dudas acerca de la participación
de este receptor en la regulación del metabolismo.
Aplicaciones terapéuticas. El glucagon se utiliza para tratar
hipoglucemia grave, particularmente en diabéticos cuando no
se dispone de glucosa por vía intravenosa; los radiólogos tam­
bién lo emplean por sus acciones inhibidoras sobre el tubo di­
gestivo.
 Capítulo 60 Digitalizado
Insulina,
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fármacos hipoglucemiantes
Todo el glucagon que se usa en clínica se extrae de páncreas
bovino y porcino; su secuencia es idéntica a la de la hormona
humana. Para reacciones de hipoglucemia, se administra 1 mg
por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. En una urgen­
cia se prefiere una u otra de las primeras dos vias. Se busca me­
joría clínica en el transcurso de 10 min para minimizar el riesgo
de daño neurológico por hipoglucemia. El efecto hiperglucemian­
te del glucagon es transitorio, y puede ser inadecuado cuando se
agotan las reservas hepáticas de glucógeno. Después de la res­
puesta inicial al glucagon, se administrará glucagon o se reco­
mendará a los pacientes que coman para prevenir hipoglucemia
recurrente. Los efectos adversos que se observan con mayor fre-
cuencia son náusea y vómito. , entre ellos glucosa, arginina, leucina, glucagon, polipéptido in­
El glucagon también se utiliza para relajar el tubo digestivo
con el objeto de facilitar el examen radiográfico de las, partes
alta y baja de este último con bario, asi como la ileografia retró­
grada (Monsein y col., 1 986), asi como en la resonancia magné­
tica del tubo digestivo (Goldberg y Thoeni, 1 989). El glucagon
se ha usado para tratar el espasmo relacionado con diverticulitis
aguda y trastornos de las vias biliares y del esfinter de Oddi,
como coadyuvante en la extracción de cálculos biliares con ca­
nasta, y para impacción del esófago e intususcepción intestinal
(Friedland, 1983; Mortensson y col., 1984; Kadir y Gadacz,
1987). Se ha empleado con propósitos diagnósticos para distin­
guir entre ictericia obstructiva y hepatocelular (Berstock y col.,
ico
1982).
El glucagon libera catecolaminas a partir de un feocromoci­
toma, y se ha usado experimentalmente como una prueba diag­
ed
nóstica para este trastorno. La hormona también se ha utilizado
como un inotrópico cardiaco para el tratamiento de choque, en
particular cuando la administraci6n previa de un antagonista de
sm
los receptores ,B-adrenérgicos ha anulado la eficacia de los ago­
nistas de dichos receptores.
te
SOMATOSTATlNA
un
Se aisló y sintetizó por vez primera en 1973, después de una
búsqueda de factores hipotalámicos que podrian regular la se­
ap
creción de hormona del crecimiento a partir de la hipófisis
(Brazeau y col., 1973; cap. 55). La observación de que la soma­
tostatina bloquea la secreción de insulina y glucagon sugirió una
w.
participación fisiológica potencial para la somatostatina (Alberti
y col., 1973; Gerich y col., 1974). El péptido se identificó des­
ww
pués en las células D de los islotes pancreáticos, en células si­
milares del tubo digestivo, y en el sistema nervioso central
(Dubois, 1975).
En la actualidad se sabe que la somatostatina, el nombre que
se asignó originalmente a un péptido cíclico que contiene 14
aminoácidos, forma parte de un grupo de péptidos relacionados.
Esos incluyen la somatostatina original (S-14), una molécula
Pwtidica extendida de 28 aminoácidos (S-28), y un fragmento
que contiene los 12 aminoácidos iniciales de la somatostatina-
28 (S-28[1-12]). La somatostatina-14 es la forma predominante
en el cerebro, en tanto la somatostatina-28 lo es en el intestino.
La somatostatina inhibe la liberación de hormona estimulante
del tiroides y de hormona del crecimiento a partir de la hipófisis;
de gastrina, motilina, péptido intestinal vasoactivo, glicentina y
polipéptido gastrointestinal a partir del intestino, así como de
insulina, glucagon, polipéptido pancreático y somatostatina desde
el páncreas.
orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
1609
La somatostatina secretada por el páncreas puede regnlar la
función de la hipófisis, con lo cual actúa como una neurohormona
verdadera. No obstante, en el intestino la somatostatina actúa
como un compuesto paracrino al influir sobre las funciones de
células adyacentes. También actúa como un agente autocrino al
inhibir su propia liberación en el páncreas. La célula D es la
última que recibe flujo sanguíneo en el islote; es decir, se en­
cuentra torrente abajo desde las células p y a (Samols y col.,
1986). Asi, la somatostatina sólo puede regnlar la secreción de
insulina y glucagon por medio de la circulación sistémica.
La somatostatina se libera en respuesta a muchos de los
nutrimentos y hormonas que estimulan la secreción de insulina,
testinal vasoactivo, colecistocinina, e incluso tolbutamida (Ipp
y col., 1 977; Weir y col., 1979). No se ha definido con exactitud
la participación fisiológica de la somatostatina. Cuando se ad­
ministran en dosis farmacológicas, la somatostatina bloquea casi
r
todas las secreciones exocrinas y endocrinas del páncreas, el
.a
intestino y la vesícula biliar. La somatostatina también puede
inhibir la secreción de las glándulas salivares, y, bajo algunas
om
circunstancias, bloquea la secreción paratiroidea, de calcitonina,
prolactina y de ACTH. La célula a es unas 50 veces más sensi­
ble a la somatostatina que la célula p, pero la inhibición de la
s.c
secreción de glucagon es más transitoria. La somatostatina tam­
bién bloquea la absorción de nutrimentos a partir del intestino,
disminuye la motilidad intestinal y reduce el flujo sanguineo
esplácnico.
Los usos terapéuticos de la somatostatina se confinan princi­
palmente a bloquear la liberación de hormona en neoplasias se­
cretoras de sustancias endocrinas, entre ellas insulinomas, gluca­
gonomas, VIPomas, tumores carcinoides. y somatotropinomas
(que producen acromegalia). Debido a su vida media biológica
breve (tres a seis horas), se han hecho esfuerzos sustanciales por
to de ese tipo, el octreótido (SANDOSTATIN), se encuentra disponi­
producir un análogo de acción más prolongada. Un medicamen­
ble en Estados Unidos para terapéutica de tumores carcinoides,
glucagonomas, VIPomas y acromegalia (cap. 55). El octreótido
controla con buenos resultados la secreción excesiva de hormo­
na del crecimiento en la mayoria de los enfennos, y se ha infor­
mado que reduce el tamaño de neoplasias hipofisarias en alrede­
dor de 33% de los enfermos. El octreótido también se ha utilizado
para reducir la forma minusvalidante de diarrea que en ocasio­
nes sobreviene ante neuropatía del sistema nervioso autónomo
de origen diabético. Puesto que el octreótido también puede dis­
minuir el flujo sanguíneo en el tubo digestivo, el fármaco se ha
utilizado para tratar varices esofágicas hemorrágicas, úlceras
pépticas e hipotensión ortostática posprandial.
Ante administración crónica del péptido sobrevienen anor­
malidades de la vesicula biliar (cálculos y sedimento bi!iar); asi­
mismo, es posible que aparezcan con frecuencia ritmos cardia­
cos anonnales y síntomas gastrointestinales. La hipoglucemia,
hiperglucemia, hipotiroidismo y bocio han sido complicaciones
importantes en sujetos bajo tratamiento con octreótido por acro­
megalia.
DIAZOXIDO
Es un derivado benzotiadiazina antihipertensor y antidiurético,
con potentes acciones hipoglucemiantes cuando se administra por
via oral (cap. 33). La hiperglucemia depende de modo primatio
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1610 Sección XIII Hormonas y SIlS antagonistas
de inhibición de la secreción de insulina (Levin y col., 1975). El
diazóxido interactúa con un canal del K+ sensible a ATP, y evita
al de las sulfonilureas (Panteu y col., 1989). El fármaco no blo­
su cierre o prolonga el tiempo de abel"lllra; este efecto es opuesto
quea l. sintesis de insulina, y, asi, hay acumulación de esta últi­
modesta para inhibir la utilización periférica de glucosa por los
ma dentro de la célula p. El diazóxido también posee capacidad
músculos, y para estimular la gluooneogénesis hepática.
El diazóxido (Pl<OOLYCEM) se ha empleado para tratar pacien­
tes con diversas formas de hipoglucemia (Granl y 001., 1986).
La dosis habitual por via oral es de 3 a 8 mglkgldia en adultos y
de 8 a 15 mglkgldla en lactantes y recién nacidos. El fármaco
muestra tendencia a causar náuseas y vómitos, por lo que suele
VéQse una exposición adicional acerca de diabetes en el capitulo 337, asi como información acerca de la hipoglucemia
338 en HaTríso1!: Pri1!cipias de Medit:ina Interna, 1 3 ed.; McGraw-HilI lnteramericana de España, 1 994
en el capítulo
BIBLIOGRAFIA
Albom. K.O.M.M., Cbri.ten.... NJ., Cbrislensen. S.E.. Hanso•• A.P
Iv......, J Lundback. K., Seyer-H....,.. K., and Orsk.ov. H. lnhibition
••
Authier, F., Racbubinski. R.. _t. B.l.. Bcrgeron, lJ. Endosomal pro-­
of io&uIiII secretion by soma'Q$lOIin. l.aru;.,. 1973, 2:1299-13Ol.
•ulin degrading enz)'lllO. J. BloI. ChIm.. 19!14, 169:3010-3016.
teolysis. of insulin by an acidk thiol metallopwtease unrelaled to ln-
Banting. F.O.. Be.I. CJI., CoUip. J.B.• Campbell, w.R., and Fleleber,
A.A. Pancreatic ex..tracts in tite trcattnent 01 diabetes mellitus. Ccm,
Med. Assoc. J.. ltl2, 1:/:141-146.
sm
Belt OJ., Sanebez-Pescodor, R.• l..ayboum, P.J and Najarian. R.C. Jlx.on
••
doplicadoo and di� in die h....... p<O-progl_ gene. Na­
...... 1!1t13, 304:368-371 .
Bennan, M McOuite, B.A., 11.011>, J.• and ZeleWk. A.l. Kinetic model·
te
iDa oí insulin. bindiag 10 recept;on and degradation in vivo io rabbits..
.•
un
Diabetes. 1911O, 29:»-S?
Berstock. DA. Wood, J.R. and Williams. R. lbe 81uca&oo tes' in ob­
strucüvo and hepatoceUular jaundire. IWtgrad. Med. J.. 1'18l,
58:48S-486.
ap
Bingley. PJ Boni€acJo. B.• and Gale. EA Can we mally predict lDDM?
.•
Blackard, W.O., Bados<;ini. C.O.• a_. ¡,N and N_, JA Moroing
Dklbetes. 1993, 4:/:213-220.
w.
insuli. requúetneD..: crltiq.. of dewn and ..... phonomollL Diobote..
••
1!1D, 38:273-277.
ww
Blumenlhal, S.A. Potenuation o€ tho hopolic _ of io&uIiII by chJor..
¡>fQpOInide. Di<lb<res. 1m, 16:485--489.
_Weir. s.. and Oroi. L. New perspective. on tbe microvllSC1dature
of !he i,lets "r I..an¡¡erban. in tbe rato Diabetes. 1'18l, 31:883-8.89.
Brazeaú, R. Vale. W.• Burgus. R. Ling. N Buteber, M Rivier. J and
.• .•
Guille"';n, R HypoIhalamic pol)'peptide Iba' inhibits tho sc:cretíon or
imm....active pilUltary 8fOWtb honnone. Science. J!I7l, 179c;71-19.
Brelje. T.C and Soreoson, R.L. Nutrie.. and honno<lal regulali.. ofthe
..
threshoJd of glu<:....stimula!ed
.•
.
insulin sectetion in isoIated ra' pan­
c....... Endocrillology. 1!1811, 123:1582-1590.
Chao, S.1.• Sei.., s., GruPPUSO. P.A.• S<h........ R., and Steiner, D.F.
A mutation in the B eMin codin¡ regiQQ \$, ltSSQCilOOl with impai.nxl
proinsuliD cODversion in a Jamily witb hypetprOin.s.uJimia. l'1'rK. No.tl�
Acad Sci. U.S.A 1987,84:2194-21?7.
.•
Chenow, B.S., Baranetsley. N.O., Sivitz, WJ.• Swain, PA Grey. }.. and .•
Cbar1es. D. The eff'ect of bumu insulin 011 aotibody formatioo in preg�­
nant diabetics and their newboms. Obste'. Gyn.ecol., 1988,. 72:724-728.
Chou. C.K.. Dun. TJ., R_II, D.S., Ohmi. R .• Lobwohl. D., Ullrich,
A and Rosen, O.M. Human io&uIiII recopIor. mulated at !he ATP­
.•
bindi.ng site lack protein 1yroSi.. kinase a<tivily and faíl •• mediate
postreceptor effects oi insulio. J Biol. Chel,1t., 1987, 262: 1842-1847,
proporcionarse en dosis divididas con las comidas. El diazóxido
circula en gran parte unido a proteínas plasmáticas, y posee una
vida media de unas 48 h. De este modo, es necesario conservar
al enfermo durante varios días a cualquier dosificación antes de
valom el resultado terapéutico.
El diazóxido genera varios efectos adversos que en ocasiones
limitan su uso en la terapéutica de hipoglucemia. Esos compren­
den retención de Na' y líquidos, hiperuricemia, hipertricosis (es­
pecialmente en niños), trombocitopenia y leuoopeoia. A pesar
en individuos con insulinomas inoperables (Schein y col., 1973),
de esas acciones adversas, el compuesto puede ser bastante útil
asi como en niñoscon hiperinsulinismo debido a nesidioblastosis
(Grant y col., 1986).
r
.a
om
s.c
.• Cobn. R.A Mauer. S.M.. Barrosa. J.. and Michael. A.E lnununofluo­
.•
melli.us. Lah. ¡n...sr 1978, 39:13-16-
fe5CeDCe studies of !ikeletal musde extracellular membranes in diabetes
.•
ico
Colagiwi. S., and Villalobo�. S. Assessing effect of mixiog insulios by
glucose clamp technique in subjects with diabetes meUitus. Diabetes
Ca",. 19116, 9:51"--586.
Davis. S.N lbompson. e.. Brown. M.D.. Horne, P.D., aOO Alberti.
ed
.•
K.G.M.M. A comparison of the pbarmacokinetics and metabolic ef­
fects of human regular and NPH iosulin mixtures. Diabetes Res. and
Cli.. Pm<t. 19910, 13: 101-117.
Davis. S.N Buder, P.C, Brown. M Becr. S., Sobey. W.• Hanning, l,
.• .•
Homo. P.D.• Hales. N., and Alberti. K.O.M.M. 1be eff""ts of human
proinsulin on glucose twnover ami intennediary metabolism. Metal>­
oIi",", 1991b. 40:?S3-96I.
DCC't Rose..a. Group. 1be effect of inte.sivo _tment of diabetes on
!hedove!opmenl and_ssioo of�-tenn oomplications in ¡nsulin·
depeDdeDt diabetes meUitus. N. Engl. J. Med.. 1993, 329:'177-986.
I:loftoazo. R.A.• Goodman. A.M., and !he Muhi<enter Metformin Study
Group l!IIIcacy of rnotfom>i. in poIients will> llOI>-insuIin-dopcndeat
-... mellil\ts. N. liltgL 1. Med.. 1� 333:541-549.
Do Me,ts. P. Tbo .- bosi. of insuIin and iasulJn..liko growth
r.:t.t-I reoepI<lf bibding and neptl-¡e cooperaIivti y, and ilS ..Ievanco
10 .,.;"-"' ...... __ siCMIIing 1Mb<1<>losi4. 1!1M, 37:
5135-SI48-
DUnitriados. O.D. and Gerich. lA Ixoponance of tin>ing o€ pteprandial
subc_ in..u. _.. in die _ of diabetes
meUi.... lMb<te. C..... 1m. 6:374-377.
•• Duboi.. M.P. _ti� ..,.......IOIiD is presen. in disctete ceIJ. of
!he endoc:rine _. Proc, Nod. A"""- Sci. U.S.A., 1975,
llIIis, L., CIauser. B., Morg.... 0.0 Bdory, M RodI, RA and RIIIter.
72:1�1343.
W.1. � of insuIia reoepI<lf tyrosiao _ 1 162 and 1 1 63
.• .• .•
00IIlJ>lQInise$ __ kinase octiYity and uptate of 2-c1oo>y-
gIuc:<¡oo. CM' 1-' 4S:1l1-73l.
Feme<. RA. and NeiI, H.A.W. SulI"OIIyru.... and b� Br.
_ J. l!I8II, m:94"--9SO-
1'_. L.M.. MuIrow. C.D �, L,T.. 1r., Harri.. II..T., Heise.
.•
K.R... BrowD. J.T., and FeussMr. JA Need fOl insIIIin therapy in !)'pe
U diabetes melli\US: • _ trial. Arrl>. 101<'" Med.. 1!18'7, 147:
1(J8S... 1089.
Friedland. O.W. 1be !reatmenl of acute esopllageal rOO<! impactioo. Ra·
�. lllll\ J49:00I-600.
Oalloway, J.A., Spra4lin. C.T.• NeISDn. R.L Wentwonh. S.M David­
.• .•
son, lA., and Swamer, JL. Factors influencing the absOIption. serum
 Capitulo 60 Digitalizado
Insulina,
para www.apuntesmedicos.com.ar
jarmacos hipoglucemiantes
insulin concentration, and blood glucose responses after injections of
regular insulin and various insulin mixtures. Diabetes Care, 1981,
4:366-376.
Garlick, R.L., Mazer, 1.S., Higgins. PJ and Bunn, H.F. Characterization
.•
of glycosylated hemoglobins. Relevance to monitoriog of diabetic con­
trol and analysis of other proteins. J. Clin. lnvest., 1983, 71:1062-1072.
Garvey, W.T., Huecksteadt, T.P., and Bimbaum. M.J. Pretranslational sup,­
pression of an insulin-respoosive g1ucose transporter in rats with dia­
betes mellitus. Science, 1989, 245:60-63.
Gerich, 1.E., Lorenzi, M., Schneider, V., Kwan, C.W., Karam, lH.,
Ouillemin. R.. and Forsham, P.H. Inhibition of pancreatic glucagon se­
cretion to arginine by somatostatin in nonnal man and in insulin­
dependen! diabetes. D"'betes. 1974, 23:876-880.
Gerich, J.E., Lorenzi, M., Bier, D.M., Schneider, V.. Tsalikian, E., Karam,
J.H., and Forsham, P.H. Prevention of human diabetic ketoacidosis by
somatostatin. Evidence for an essential role of glucagon. N. EngL 1
Med., 1975, 292:985-989.
Gidh-Jain, M., Takeda J., Xu, L.z., Lange, A.J. Vionne� N.. Stoffel, M.,
. tion of insulin in sheep. J. Pharm. Sci., 1987, 76:351-355.
Froguel, P., Velho, O., Sun, F., Caben, D Patel, P., Lo, Y-M.O., Hat­
.•
'ersley, A.T.. Ludunan, H., Wedell, A.. Charle>, R.S.T., Harrison, R.W.,
Weber. I.T., Bell, 0.1., and Pilkis, SJ. Glucokinase mutatioos associ­
ated with non-insulin-dcpendent (type 2) diabetes mellitus have de­
creased enzyme activity: implications for structurelfunction relation­
ships. Proc. Na/l. Acad. Sci. U.s.A., 1993, 90:1932-1936.
Gold, G., Gishizky, M.L.. and Grodsky, G.M. Evidence !ha' glucose
"marks" f3 cells resulting in preferential retease of oewly synthesized
¡nsulin. Science, 1982, 218:56-58.
Granner. D.K.. and O'Brien, R.M. Molecular physiology and genetics of
NIDDM. Diabetes Care, 1992, 15:369-395.
Granner, D., Andreone, T., Sasaki. K., and Beale, E. Insulin decreases
transcription of the phosphoenolpyruvate carboxykinase gene. Nature,
ed
1983, 305:545-549.
Grant, D.B., Dunger, D.B., and Burns, E.e. Long-term treatment with di­
awxide in childhood hyperinsulinism. Acta EndocrinoJ. Suppl.
sm
(Copenh.), 1986, 279:340-345.
Hamel, F.G., Mahoney M.J., and Duckworth, W.C. Degradation of in­
traendosomal insullo by insulin degrading eozyrne without acidifica­
te
tiOA. Diabetes, 1991, 40:436-443.
Hanks, J.B., Andersen, D.K., Wise. J.E., Putnam, W.S., Meyers, W.C.,
ud Jones, R.S. The hepatic extraction of gastrointestinal inhibitory
un
polypeptide and iosulin. Ernfocrino/ogy, 1984, l/5:1011-1O18.
Hennann, L.S., Schersten, B., Bitzen, P. O.. Kjellstrotn, T., Lindgarde,
F., and Melander, A. Therapeutic comparisoo of metfonnin and su1-
ap
fonylurea, atone and in various combinations. Diabetes Care, 1�
17:1100-1 109.
w.
Ipp, E., Dobb, R.E., Arimura, A., Vale, W., Harris, V., and U.ger, R.H.
Release of immunoreactive somatostatin from the pancreas iD response
te g1ucose. amino acids, pancreozymin-cholecystokinin, and tolbu­
ww
tamide. J. Clin. Imest., 1977, 60:760-765.
Jacobs, D.B., Hayes, G.R., and Lockwood. O.H. In vitro effects oC sul­
fonylureas on glucase transport and translocation of glucase trans­
porters in adipocytes from streptozocin-induced diabetic rats. Diabetes.
1989, 38:205-21 1 .
Kadir, S and Gadacz, T.R. Adjuncts and rnodifications to basket retrievaJ
.•
of retained biliary calculi. Cardíovasc. Intervent. Radial., 1987, 10:
295-300.
Kent, M,J.C., Light, N.O., and Bailey, AJ. Evidence for glucose-medi­
ated covalent cross-Iinking of collagen after glycosylation in vitro.
Biochem. J., 1985, 225:745-752.
King, G.L., and Johnson, S.M. Receptor-mediated transport of insuJia
across endothelial ceUs. Science, 1985, 227: 1583-1'86.
King, G.L., and Kahn, C.R. Non-parallel evoltition of metabolic and
growth promotiag functions of insuHn. Nature, 1981, 292:644-646.
Kitabchi, A.E., Fisher, lN., Matteri, R., and Murphy, M.B. The use of
continuous insulin delivery systems in treattnent of diabetes mellitus.
Adv. Intern. Med., 1983, 28:449-490.
orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
1611
Kohner, E.M., McLeod, D., and Marshall, J. Diabetic eye disease. In,
Complications 01Diabetes, 2nd ed. (Keen, H., and Jarrett, J., eds.) Ed­
ward Arnold, London, 1982, pp. 19-108.
Leahy, J.L., Cooper, H.E., Deal. D.A., and Weir, G.C. Chronic hyper­
glycemia is associated with impaired glucose influence on insulin se­
cretion: A study in nonnal rats using cbronie in vivo glucase infusions.
J. Clin. lnvest., 1987, 77:908-915.
Lee, T.-S., Saltsman, K.A., Ohashi, H., and King, G.L Activation of pro­
tein kinase C by elevation of glucase concentration: proposal for a
mechanism in the development of vascular diabetic complications.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:5141-5145. Published erratum
appears in Proc. Natl. Acad. Sci. U.sA., 1991, 88:9907.
Levin, S.R., Charles, M.A., O'Connor, M., and Grodsky, G.M. Use of
diphenylhydantoin and diazoxide to investigate insulin secretory mech­
arusms. Am. J. Physiol., 1975, 229:49-54.
Longenecker, J.P., Mases, A.C.. Flier, J.S., Silver, R.D., Carey, M.C., and
Dubovi, E.J. Effects of sodium taurodihydrofusidate on nasal absorp­
Lougheed, W.D., Woulfe-FIanagan, H., Clement, J.R and A1bisser. A.M.
r
.•
.a
lnsulin aggregation in artificial delivery systems. Diabetologia, 1980,
19:1-9.
om
Magnuson, M.A., Andreo... T.L., Printz, R.L.. Koch, S.. and Granner,
D.K. The rat glucokinase gene. Structw'e and regulation by insulin,
P",c. Na/l. Acad. Sci. U.S.A.. 1989, 86:4838-4842.
Malone, 1.1., Lowitt, S., Grave. N.P., and Shah, S.C. A eomparison of in­
s.c
sulin levels alter injectioll by jet stream and the disposable insulin sy­
ringe. Diabetes Care, 1986. 9:637-640.
Mauer, S.M., Steffes, M.W., Ellis, E.N., Sutherland, n.E.R., Brown, D.M.,
and Ooetz, F.C.
ico Structural-functional relationships in diabetic
nephropatby. J. Clin. lnveSl. 1984, 74: 1 143- 1 1 55.
.
Miehael. A.F., and Brown. D.M. Increased eoneentration of albumin in
kidney basement membranes in diabetes mellitus. Diabetes. 1981,
30:843-846.
Minkowski, O. Historical development of the theory of pancreatic diabetes.
(Introduction and translation by R. Levine). Diabetes, 1989, 38:1-6.
Mojsov, S .• Heinrich, G., Wilson, I.B., Ravazzola. M., Orci, L., and
Habener, J.F. Preproglucagon gene expression in pancreas and intes­
tine diversifies at the level of post-translational processing. J. Biol.
CIu!m., 1986, 261:1 1880- 1 1 889.
Monsein, L.H., Halpert, R.O., Harris, E.D and Feczko, P,J. Retrograde
.•
i1eography: value of glucagon. Radiology, 1986, 161:558-559.
Mortensson, W., Eklof, O., and Laurin, S. Hydrostatic reduction of child­
hood intussusception. TIte role of adjuvant glucagon medication. Acta
Radiol. Diagn., 1984, 25:26 1-264.
Murphy, G.J., Hruby, V.J., Trivedi, D., Wakelam, MJ.O., and Houslay,
M.O. The rapid desensitization of glucagon-stimulated adenylate cy­
clase is a eycIíc AMP-independent process that can be mimieked by
honnones which stimulate inositol phospholipid metabolism. Biochem.
J., 1987, 243:39-46.
Olefsky. J.M and Reaven, G.M. Effects of sulfonylurea therapy 01) in­
.•
sulin binding to mononuclear leukocytes of diabetic patients. Am. J.
Med., 1976, 60:89-95.
Panten, U., Burgfeld, J., Goerke, F., Rennicke, M" Schwanstecher, M..
WalIasch, A, Zunkler, B.J., and Lenzen, S. Control of insulin secre­
tion by sulfonylureas, meglitinide and diazoxide in relation to their
binding to the sulfonylurea receptor in pancreatic islets, Biochem.
Phannacol., 1989, 38: 1217-1229.
Peterson. D,R Carone, P.A., Oparil, S" and Christensen, E.I. Differenees
.•
between renal tubular processing of glucagon and insulin. Am. 1 Phys­
iol., 1982, 242:FI 1 2-FII8.
PhiJipson, L.H and Steiner, D.F. Pas de deux or more: the sulfonylurea
.•
receptor and K'¡' channels. Science, 1995, 268:372-373.
Pilkis, S.1., EI-Maghrabi. M.R., Pilkis, J., and Claus, T.H, Fructose-2.6-
bisphosphate: A new activator of phosphofructokinase, J. Biol. Chem"
firart, J. Diabetes mellirus and its degenerative complications:
1981, 256,3171-3174.
Prospec-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1612 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
tive study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Dia­
betes Care, 1978, / : 1 68-1 88, 252-26:
Printz, RL., Koch, S., Potter, L.R, O'Ooherty, R.M., Tiesínga, J.1.,
Moritz, S., and Granner, D.K. Hexokinase 11 mRNA and gene struc­
ture, regulatíon by insulin, and evolution. J. Bio!. Chem., 1993b,
268:5209-52 19,
Pullen, RA., Lindsay, D.G., Wood, S.P., TIckle, U., Blunden, T.L.,
WoUmer, A., Krail, a., Brandenburg, D., Zahn, H., Gliemann, J., and
GammellOft, S. Receptor-binding region of ¡nsulin. Nalure, 1976,
259:369-373.
Pyke, D.A Genetics of diabetes. J. CUno Endocrino!. Metab., 1977,
6:285-303.
Rabkin, R., Ryan, M.P and Duckworth, W.C. The renal metabolism of
.•
insulin. Diabetologia, 1984, 27:351-357.
Ribalet. B., and Ciani, S. Regulation by ceU metabolism and adenine nu­
cleotides of a K+ channel in insulin-secreting beta-cells (RIN m5F).
Proc. Nall. Acad. Sci. U.s.A., 1987, 84: 1721- 1725.
Riddle, M.C. New tacties for type 11 diabetes: regimens based on ¡nter­
mediate-acting insulin taken at bedtime. Lancet, 1985, 1 : 192-195.
Salzman, R., Manson, J.E., Griffing, O.T., Kirnmerle, R., Rudennan, N.,
McCall, A, Stoltz, EJ., Mullin, e, Small, D., Annstrong, J., and Melby.
J.C. Intranasal aerosolized insulin: mixed meal studies and long-tenn
use in type I diabetes. N. Engl. J. Med., 1985; 312: 1078-1084.
Sasaki, K., Cripe, T.P., Koch, S.R, Andreone, T.L., Petersen, D.D., Beale,
E.G., and Granner, D.K., Multihonnonal regulation of phospho­
enolpyruvate carboxykinase gene transcription. The dominant role of
insulin. 1. Bia/. Chem., 1984, 259:15242- 15251.
Schade, D.S., and Duckworth. W.C. In search of subcutaneous insulin re­
sistance syndrome. N. Engl. J. Med., 1986, 315:147-153.
Sheetz, M.J., and Tager, H.S. Receptor-Iinked proteolysis of membrane­
bound glucagon yields a membrane-associated honnone fragment. J.
Bio/. Chem., 1988, 263:8509-85 14.
sm
Shii, K., and Roth, RA Inhibition of ¡nsulin degradation by hepatoma
cells after microinjection of monoclonal antibodies to a specific cy­
tosolic protease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.s.A., 1986, 83:4147-4151.
te
Sodoyez, J.C., Sodoyez-Goffaux, F., Guillaume, M., and Merchie. G. l231_
insulin metabolism in nonnal rats and humans: external detection by
un
a scintillation camera. Science, 1983, 219:865-867.
Srikanta. S., Ganda, O.P., Jackson, RA., Gleason, R.E., Kaldany, A,
Garovoy, M.R., Milford, E.L., Carpenter, C.B., Soeldner, J.S., and Eisen­
ap
barth, G.S. 1)tpe 1 diabetes mellitus in monozygotic twins: chronic pro­
gressive beta cell dysfunction. Ann. Intern. Med., 1983, 99:320-326.
w.
Stumvoll, M., Nurjan, N., Perriello, G., Dailey, G., and Gerich, J.�. Meta­
bolic effects of metfonnin in non-insulin-dependent diabete'!: rr.ellitus.
N. Eng/. J. Med., 1995, 333:550-554.
ww
Sutherland, D.E.R, Moudry, K.C., and Fryd, D.S. Results of pancreas
transplant registry. Diabetes, 1989, 38 Suppl. 1:46-54.
Suzuki, K., and Kono, T. Evidence that insulin causes translocation of
glucose transport activity of the plasma membrane from an intra­
cellular storage site. Proc. Natl. Acad. Sd. USA., 1980, 77:2542-
2545.
Temple, RC., Carrington, C.A, Luzio, S.D., Owens, D.R., Schneider,
A.E., Sobey. WJ., and Hales, C.N. Insulin deficiency in non-insulin­
dependent diabetes. Lancet, 1989, 1:293�295.
Tbomas, DJ., Platt, H.S., and Alberti. K.a.M.M. Insulin-dependent dia­
betes during the perioperative period: an assessment of continuous glu­
cose-insulin-potassium infusion, and traditional treatment. Anaesthe­
sia, 1984, 39:629-637.
Todd, J.A., Bell, J.F., and McDevitt, H.O. HLA-DQJ3 gene contributes to
susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus. Na­
ture, 1987, 329:599-604.
Tunbridge, EK., Newens, A., Home, P.O" Davis, S.N., Murphy, M., Bur­
rin, J.M., Alberti, K.a.M.M., and Jensen, I. A double-blind cross-over
trial of isophane (NPH)-and lente-based insulin regimens. Diabetes
Ca". 1989, /2:115-119.
University Group Diabetes Program. A story of Ihe effects of hypo-
gIycemic agents ori vascular complications in patients with adult­
onset diabetes. n. Mortality results. Diabetes, 1970, /9:789-830.
Unson, C.G., Gurzenda, E.M., Iwasa, K., and Merrifield, R.B. Glucagon
antagonists: contributions to binding and activity of the amina tenni­
nal sequence 1-5, position 12, and the putative a-helical segment of
19-27. J. Bio/. Chem., 1989, 264:789-794.
Waldhausl, W., Bratusch-Marrain, P., Gasic, S., Korn, A., and Nowotny,
P. Insulin production rate following glucose ¡ngestion estimated by
splanchnic C-peptide output in nonnal man. Diabetolagia, 1979,
/7:221-227.
Watts, N.B., Gebhart, S.S., Clark. R.V., and Phillips, L.S., Postoperative
management of diabetes me1litus: steady state glucose control with
bedside algorithm for insulin adjustment. Diabetes Care, 1987,
/0:722-728.
Wheatly, T., and Edwards, O.M. Insulin oedema and its clinical signifi­
canee: metabolic studies in three cases. Diabetic Med., 1985, 2:400-404.
r
White, M.F., Maron, R., and Kahn, C.R. Insulin rapidly stimulates tyro­
.a
sine phosphorylation of a Mr-1 85,OOO protein in intact cells. Nature,
1985, 3/8:183-1 86.
om
Wolf, B.A., Colea. J.R, Turk, J., Florholmen, J., and McDaniel. M.L.
Regulation of Ca2+ homeostasis by islet endoplasmic reticulum and
its role in insulin secretion. Am. J. Physiol., 1988, 254:EI21-EI36.
Yalow, R.S. Radioirnmunoassay: a probe for the fine structure of bio­
s.c
Iogical systems. Science, 1978, 200: 1236-1245.
Yoon, J.W., Austin, M., Onodera, T., and Notkins, A.L. Virus-induced di­
abetes mel1itus: isolation of a virus from the pancreas of a child with
ico
diabetic ketoacidosis. N. Engl. J. Med., 1979, 300: 1 1 73- 1 1 79.
MONOGRAFIAS y REVISIONES
ed
Avruch, J., Zhang, x'-F., and Kyriakis, J.M. Raf meets Ras: completing the
framework of a signal transduction pathway. Trends Biochem Sci., 1994,
/9:279-283.
Bailey, C.J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care, 1992, 15:755-772.
Beck-Nielsen, H., Hother-Nielsen O., and Pedersen, O. Mechanism of
action of sulphonylureas with special reference to the extrapancreatic
effect: an overview. Diabetic Med., 1988,5:613-620.
Bliss, M. The Discovery oilnsulin. University of Chicago Press, Chicago,
1982-
Boyd, A.E., In. Sulfonylurea receptors, ion channels, and Cruit flies. Di­
abetes, 1988,37:847-850.
Brange, J., Owens, D., Kang, S., and Volund, A. Monomeric insulins and
their experimental and clinical implications. Diabetes Care, 1990,
13:923-954.
Bressler, R., and Johnson, D. New pharmacalogical approaches lO ther­
apy of NIDDM. Diabetes Care, 1992, /5:792-805.
Brownlee, M., and Cerami, A. Tbe biochemistry of the complications of
diabetes mellitus. Annu. Rev. Biochem., 1981, 50:385-432.
Burg, M.B., and Kador, P.F. Sorbitol, osmoregulation, and the complica­
tions of diabetes. J. CUno lnvest., 1988, 8/:635-640.
Cheatham, B., and Kahn, C.R. Insulin action and the insulin signaling
network. Eirdocrine Rev., 1995, /6: 1 1 7-142.
Cohick, W.S., and Clemmons, D.R. Tbe insulin-Iike growth factors. Annu.
Rev. Physiol., 1993, 55: 1 3 1-153.
Cryer, P.E. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia-associ­
ated autonomic failure in 100M. A vicious cycle. Diabetes, 1992,
4/:255-260.
Cryer, P.E. Hypoglycemia begets hypoglycemia in IDDM. Diabetes,
1993, 42:1691- 1693.
Denton, R.M. Early events in insulin actions. Adv. Cyclic Nucleotide Pro­
tein Phosphorylation Res., 1986, 20:293-341 .
Dotta, F. , and Eisenbarth, G.S. 1)tpe I diabetes mellitus: a predictable au­
toimmune disease with interindividual variation in the rate of {3 cell
destruction. CUno /mmunol. Immunopathol., 1989, 50:585-595.
Duckworth, W.C. Insulin degradation: mechanisms, products and signif­
icance. Endocr. Rev., 1988, 9:319-345.
 Capítulo 60
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Insulina. fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
Duronio, V., and Jacobs, S. Comparison of insulin and lGF-l receptors.
In, lnsulin Receptors, Part B. Clinical Assessment, BioJogical Re­
sponses and Comparison to the lGF-1 Receptor. (Kahn, C.R., and Har­
rison, L.C., eds.) Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, pp. 3-1 8.
Ebert, R., and Creutzfeld, W. Gastrointestinal peptides and insulin se­
cretion. Diabetes Metab. Rev., 1987, 3:1-26.
Fleischer, N., and Erlichman, 1. Intracellular signals and protein phos­
phorylation: regulatory mechanisms in the control of insulin secretion
from the pancreatic f3 cells. lo, Molecular and CelluJar Biology of Di­
abetes Mellitus. Vol. l lnsuJin Secretion. (Draznio, B., Melmed, S .•
and LeRoith, D., eds.) Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, pp. 107- 1 16.
Foster, D.W. From glycogen to ketones and baek. Diabetes, 1984,
33: 1 1 88-1 199.
Frank, R.N. The aldose reductase controversy. Diabetes, 1994,
43: 169- 172.
Goldberg. H.l. and Thoeni. R.F. MRl of the gastrointestinal traet. Ra­
diol. CUno North Am., 1989, 27:805-812.
Granner, O.K. The molecular biology of insulin action on protein syn­
thesis. Kidney Int. Suppl., 1987, 23:S82-S96.
Granner, D.K., Sasaki, K., and Chu. D. Multihonnonal regulation of phos­
phoenolpyruvate carboxykinase gene transcription: the dominant role
of insulin. Ann. N. Y. Acad. Sci.. 1986, 478: 175-190.
Green. D.A., Lattimer, S.A., and Sima, A.A. Sorbitol, phosphoinositides
and sodium-potassium-ATPase in the pathogenesis of diabetic com­
plications. N. Engl. J. Med., 1987, 316:599-606.
Hel1man, B. Calcium transport in the pancreatic ,tkells: implications foe
glucose regulation of iosulin release. Diabetes Metab. Rev., 1986,
2:215-241.
Kahn, C.R. Banting Lecture. Insulin action, diabetogeoes, and the cause
of type 11 diabetes. Diabetes, 1994, 43: 1066-1084.
Kaho, C.R., aod Rosentbal, A.S. lmmunologic reactions to insulio: io­
ed
sulio allergy. insulin resistance, and the autoimmune iosulin syndrome.
Diabetes Care, 1979, 2:283-295.
sm
Kahn, C.R., and White, M.F. TIte insulin receptor and the molecular mech­
anism of insulin aetioo. J. CUno /nvest., 1988, 82: 1 1 5 1 - 1 1 56.
Kitabchi, A.E. Low-dose insulin therapy io diabetic ketoaeidosis: faet or
fiction. Diabetes Metab. Rev.. 1989, 5:337-363.
te
Koffler, M., Ramirez, L.C., and Raskin, P. The effect of many commonly
used drugs on diabetic control. Diabetes, NutrUion, and Metabolism.
un
1989, 2:75-93.
Krall, L.P. Oral hypoglycemic ageots. In, Joslin 's Diabetes Mellitus. 12th
ed. (Marble, A., Krall, L.P., Bradley, R.F., Christlieb, A.R., and Soeld­
ap
oer, J.S., eds.) Lea & Febiger, Philadelphia, 1985, pp. 412-452.
Leahy, J.L. Natural history of f3-cell dysfunction in NIDDM. Diabetes
Care, 1990, 13:992- 1010.
w.
Lebovitz, H.E., and Feinglos. M.N. The oral bypoglycemic ageots. In,
Diabetes Mellitus. Theory ánd Practice, 3rd ed. (Ellenberg, M., and
ww
. Rifkin, H., eds.) Medical Examination PubJishing, New Hyde Park,
New York, 1983, pp. 591-610.
Malaisse, W.J. Stimulus-secretion coupling in the pancreatic B-celI: the
cholinergic pathway for insulin release. Diabetes Metab. Rev., 1986.,
2:243-259.
Marble, A., Krall, L.P., Bradley, R.P., Christlieb, A.R., aod Soeldner, J.S.
(eds.). Joslin 's Diabetes Mellitus, 12th ed., Lea & Febiger, Philadel­
phia. 1985.
Agradecimiento
Los autores desean agradecer a los Ores. C. Ronald Kahn y Yoram Schechter, autores de este capítulo en la octava edición de
Goodman and Gilman 's The Pharmor'ological Basis o/ Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
1613
Meglasson, M.O., and Matschinsky. F.M. Pancreatic ¡slet glucose me­
tabolism and regulation of insulin secretion. Diabetes Metab. Rev.,
1986, 2:163-214.
Meuckler, M. Facilitative glucose transporters. Eur. J. Biochem., 1994,
219:7 13-725.
Myers, M.G., Ir., Sun, X.J.• and White, M.E The IRS- I signaling sys­
temo Trends Biochem. Sci" 1994, 19:289-293.
Nerop, J" Christy, M., Patz, P.. Ryder, L.P.. and Suejgaard, A. Aspects of
the genetics of insulin dependent diabetes mellitus. In, Immunology in
Diabetes. (Adreaoi, D., Dimario, R., Federlin, K.F., and Hedings, L.G.,
eds.) Kimpton, Medical Publications, Londoo, 1984, pp. 63-70.
O'Brien, R.M., and Granner, D.K.• Regulation of gene expression by in­
sulin. Biochem J., 1991, 278:609-619.
Orci, L. TIte insulin cell: its ceUular environment and how it processes
(pro)insulin. Diabetes Metab. Rev., 1986, 2:71-106.
Paiee. B.J., Paterson, K.R., and Lawson, D.H. Undesi[ed effects of
sulphonylurea drugs. Adverse Drug React. Acute Poisoning Rev., 1985,
4:23-36.
r
Polonsky, K.S., and Rubenstein, A.H. Current approaches to measure­
.a
ment of insulin secretion. Diabetes Metab. Rev., 1986, 2:31 5-329.
Porte, D., Jr.• and Halter. J.B. The endocrine pancreas and diabetes mel­
om
titus. ln, Textbook 01Endocrinology, 6th ed. (Williams, R.H., ed.) W.B.
Saunders Co.. Phi1ade1phia, 1981, pp. 716-843.
Printz, R.L., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. Marnmalian gIucoki­
s.c
nase. Annu. Rev. Nutr. 1993a, 13:463-496.
Robbins. D.C .• Tager, H.S., and Rubenstein, A.H. Biologic and clínical
importance of proinsulin. N. Engl. J. Med., 1984, 3/0.' 1 165- 1 1 75.
ico
Samols, E., Bonner-Weir, S., and Weir, O.C. Intra-islet insulin-glucagon-so­
matostatin relationships. CUn. Endocrino/. Metab., 1986, /5:33-58.
Schade, O.S., and Eaton. R.P. Diabetic ketoacidosis-pathogenesis. pre­
vention ..and therapy. CUn. Endocrinol. Metab., 1983, 12:321-338.
Schein, P.S., DeLellis. R.A., Kahn, C.R., Gorden, P. • and Kraft, A.R. IsIet
cell tumors: current concepts and management. Ann. Intern. Med.,
1973. 79:239-257.
Seltzer, H.S. Drug-induced hypoglycemia. Endocrinol. Metab. CUno
North Am., 1989, /8:163-183.
Simpson, lA., and Cushman, S.W. Hormonal regulation of marnmalian
glucose transporto Annu. Rev. Biochem., 1986, 55:1059-1089.
Steiner, D.F., Smeekens. S.P., Ohagi, S.• and Chao, S.J. The oew enzy­
mology of precursor processiog endoproteases. J. Biol. Chem., 1992,
267:23435-23438.
Uoger. R.H. Glucagon in diabetes. In, Diabetes Annual. Vol. 1. (Alberti.
K.O.M.M., and Krall, L.P., eds.) Elsevier Publishing Co., Amsterdam,
1985, pp. 480-491.
Weir, G.C., Samols. E., Loo, S., Patel, Y.C. • and Gabbay. K.H. Somato­
statin and pancreatic polypeptide secretion. Eft'ects of glucagoo, in­
sulin and arginine. Diabetes, 1979, 28:35-40.
Weir, O.C., Leahy, J.L., and Bonner-Weir. S. Experimental reduction of
B-cell mass; implications for the pathogenesis of diabetes. Diabetes
Metab. Rev., 1986, 2:125-161.
White. M.F., and Kahn, C.R. The insulin signaling-system. J. Biol. Chem.,
1994, 269: 1-4.
Yarden, Y., and Ullrich, A. Growth factor receptor tyrosine kinases. Annu.
Rev. Biochem.. 1988, 57:443-478.