Anda di halaman 1dari 18

Asociación de inflamación subclínica con

deterioro de la glucemia antes del


diagnóstico de diabetes tipo 2: el estudio
KORA S4 / F4
• Autores
• Autores y afiliaciones
• Birgit Klüppelholz
• Barbara Thorand
• Wolfgang Koenig
• Gala de Tonia de las Heras
• Christa Meisinger
• Cornelia Huth
• Guido Giani
• Paul W. Franks
• Michael Roden
• Wolfgang Rathmann
• Annette Peters
• Christian Herder Email autor
Artículo
Primero en línea: 09 de julio de 2015

Recibido: 01 de junio de 2015

Aceptado: 03 de junio de 2015

• 1.2kdescargas
• 10citas

Abstracto
Objetivos / hipótesis
El papel de los biomarcadores de la inflamación subclínica en el deterioro temprano de la glucemia
antes de la diabetes tipo 2 es en gran parte desconocido. Nuestra hipótesis es que el aumento de los
niveles de biomarcadores proinflamatorios circulantes y la disminución de la adiponectina
circulante se asociarían con aumentos de HbA 1c durante 7 años en individuos no diabéticos.
Métodos
Este estudio se basó en individuos que participaron en la encuesta prospectiva Cooperative Health
Research en la Región de Augsburgo (KORA) S4 (1999-2001) y en la encuesta KORA F4 (2006-
2008) a 7 años de seguimiento. Se excluyeron las personas con diabetes tipo 2 al inicio del estudio o
con un diagnóstico de diabetes en el período entre ambas encuestas, lo que dejó una muestra de 850
hombres y mujeres. Se realizaron análisis de regresión lineal multivariable para evaluar las
asociaciones entre los valores basales del recuento de leucocitos y los niveles de proteínas de fase
aguda (proteína C-reactiva de alta sensibilidad [PCRhc], amiloide A sérico [SAA] y fibrinógeno),
IL-6 y adiponectina con cambios en la HbA 1c entre la línea de base y el seguimiento.

Resultados
Un alto recuento de leucocitos y altos niveles de hsCRP, SAA e IL-6 se asociaron positivamente con
los cambios en HbA 1c después de ajustar por edad, sexo, factores de estilo de vida y
HbA 1cbasal. Por el contrario, el nivel de adiponectina se asoció inversamente con los cambios en la
HbA 1c (valor de p entre <0,0001 y 0,020). Las asociaciones de recuento de leucocitos y los niveles
de hsCRP y SAA con cambios de HbA 1c siguieron siendo significativas después del ajuste
adicional para la circunferencia de la cintura y los lípidos circulantes al inicio y para el cambio de 7
años en la circunferencia de la cintura ( p valor entre 0.004 y 0.045).

Conclusiones / interpretación
Un recuento elevado de leucocitos y una elevación de hsCRP y SAA se asociaron con un deterioro
temprano de la glucemia antes del diagnóstico de diabetes tipo 2. Estas asociaciones fueron en gran
medida independientes de la adiposidad abdominal inicial y de los aumentos en la circunferencia de
la cintura.
Palabras clave

Adiponectin Cohort study Cytokines Glycemia HbA 1c Inflammation Type 2 diabetes

Abreviaciones

CARDIA Desarrollo del riesgo de la arteria coronaria en adultos


jóvenes
DIRECTO Diabetes Research on Patient Stratification
hsCRP Proteína C-reactiva de alta sensibilidad
IFG Alteración de la glucosa en ayunas
IGT Intolerancia a la glucosa
KORA Investigación Cooperativa de Salud en la Región de
Augsburgo
NFG Glucosa en ayunas normal
NGT Tolerancia a la glucosa normal
SAA Suero amiloide A
Material suplementario electrónico

La versión en línea de este artículo (doi: 10.1007 / s00125-015-3679-4 ) contiene


material suplementario revisado por pares pero no editado, que está disponible para
usuarios autorizados.

Introducción
La inflamación subclínica representa un mecanismo importante en el desarrollo de la
diabetes tipo 2 [ 1 ]. Los datos de estudios epidemiológicos han demostrado que el
aumento de los niveles de mediadores inmunes proinflamatorios y la disminución de
los niveles de la adipoquina adiponectina antiinflamatoria preceden a la aparición de
la diabetes por muchos años [ 1 , 2 , 3 ]. Varios enfoques para atenuar la inflamación
subclínica en la diabetes tipo 2 han mejorado el control glucémico [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ],
lo que subraya la relevancia clínica de los procesos inflamatorios en la regulación del
metabolismo de la glucosa.
Sin embargo, la mayoría de los estudios que investigaron la inflamación subclínica en
el contexto de la diabetes tipo 2 se centraron en la incidencia de la diabetes como
resultado, mientras que se sabe poco sobre el papel de los procesos proinflamatorios
como la glucosa alterada en ayunas (IFG) o la intolerancia a la glucosa (IGT ) en las
primeras etapas de la disglucemia; en conjunto, estos procesos se denominan
'prediabetes' [ 9 ].
Una mejor comprensión de la inflamación subclínica en la prediabetes es importante
porque (1) la prediabetes es altamente prevalente en la mayoría de las poblaciones
adultas en todo el mundo [ 10 , 11 , 12 ]; y (2) las personas con prediabetes tienen
un riesgo moderadamente aumentado de complicaciones macrovasculares y
microvasculares [ 9 ], que anteriormente se consideraban complicaciones diabéticas
en las últimas etapas de la enfermedad.
Una variedad de estudios transversales han observado niveles elevados de proteínas
de fase aguda y citoquinas proinflamatorias y niveles disminuidos de adiponectina en
individuos con prediabetes; los niveles de estos biomarcadores suelen ser
intermedios entre los observados en individuos normoglucémicos y en pacientes con
diabetes tipo 2 manifiesta [ 13 , 14 ]. Solo unos pocos estudios prospectivos han
probado la hipótesis de que los niveles circulantes de mediadores inmunes pueden
predecir el deterioro del control glucémico antes de la manifestación de la diabetes
tipo 2 [ 15 , 16 , 17 ]. En dos estudios, el deterioro de la glucemia se evaluó como la
incidencia de IFG o IGT [ 15 , 16 ]; otro estudio usó aumentos en HOMA-IR como el
resultado [ 17 ].
La reciente incorporación de las medidas de HbA 1c en las directrices para el
diagnóstico de diabetes tipo 2 o para la identificación de personas con prediabetes
plantea la cuestión de si los biomarcadores de inflamación subclínica se asocian con
un aumento de HbA 1c en la fase prediabética, además de predecir el inicio de
diabetes tipo 2 Por lo tanto, el objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar las
asociaciones de diferentes variables inmunológicas (recuento de leucocitos y niveles
de tres proteínas de fase aguda, IL-6 y adiponectina) con cambios en HbA 1c durante
un seguimiento de 7 años. Dado que la obesidad es un determinante importante de la
inflamación subclínica y el control glucémico [ 18 ], el objetivo secundario de nuestro
estudio fue investigar hasta qué punto los niveles basales de adiposidad abdominal y
los cambios de 7 años en la circunferencia de la cintura pueden explicar estas
asociaciones.

Métodos

Población de estudio
Los datos se basan en la investigación de salud cooperativa basada en la población en
la Región de Augsburgo (KORA) S4 (1999-2001) y en las encuestas KORA F4 de
seguimiento de 7 años (2006-2008), que se llevaron a cabo en Augsburgo y en dos
condados adyacentes. del sur de Alemania. El diseño de ambas encuestas ha sido
descrito [ 19 , 20 ].
KORA S4 reclutó participantes del estudio con edades comprendidas entre los 25 y los 74 años,
pero los OGTT solo se realizaron entre los 55 y los 74 años. El estudio actual se basa en 850
individuos de 55-74 años (Fig. 1 ). De la muestra de estudio inicial de 1.653 personas en este rango
de edad que participaron en KORA S4, los datos de seguimiento de KORA F4 no estaban
disponibles para 492 personas (debido a muerte, participación rechazada o pérdida durante el
seguimiento por otros motivos; material electrónico suplementario) [ESM] Tabla 1 ). De los 1.161
individuos restantes, 133 fueron excluidos debido a un estado poco claro de tolerancia a la glucosa
en KORA S4 o KORA F4. Otros 174 individuos fueron excluidos debido a diabetes conocida o
recién diagnosticada en KORA S4 ( n = 141) o un diagnóstico de diabetes en el intervalo entre
A
KORA S4 y KORA F4 ( n = 33). De las 854 personas restantes que inicialmente no eran diabéticas
by no informaron un diagnóstico de diabetes entre el inicio y el seguimiento, se excluyeron cuatro
rdebido a valores faltantes de HbA 1c en KORA S4 o KORA F4, que dejaron una muestra final del
iestudio de 850.
r

i
m
Figura 1
a
g
Diagrama
e de flujo que muestra la población de estudio final después de exclusiones
Todos
n los participantes dieron su consentimiento informado por escrito, y el estudio
fue aprobado por el Comité de Ética de la Asociación Médica de Baviera.
e
n
Evaluación de variables antropométricas, metabólicas y de estilo de vida
uLa altura, el peso y la circunferencia de la cintura se midieron según los protocolos
nestandarizados [ 19 , 20 ]. Los entrevistadores médicos capacitados recopilaron
ainformación sobre el historial médico y los factores de estilo de vida de los
participantes, incluida la actividad física, el hábito de fumar y el consumo de alcohol
n
en ambas encuestas [ 19 , 20 ]. Los participantes en el estudio fueron designados
u
como
e "físicamente activos" si participaban en ≥1 h de actividad física de tiempo libre
por
v semana, tanto en verano como en invierno. El consumo de alcohol se clasificó en
tres
a grupos: ninguno, moderado (> 0 a <40 g / día para hombres,> 0 a <20 g / día
para mujeres) o alto (≥40 g / día para hombres, ≥ 20 g / día para las mujeres), como
v los análisis previos de KORA [ 20 ].
en
e
n
t
a
n
a
El estado de tolerancia a la glucosa se evaluó en KORA S4 con 75 g de OGTT usando
los criterios de diagnóstico de la OMS de 1999 para el ayuno y los niveles de glucosa
de 2 h [ 21 ].Se realizaron OGTT para todas las personas sin diabetes tipo 2 conocida
después de un período de ayuno nocturno de ≥8 h [ 19 ]. Los niveles de glucosa y
lípidos (colesterol LDL, HDL-colesterol y triacilgliceroles) se midieron como se
describe [ 13 , 19 ].

Medición de HbA 1c
En KORA S4, la HbA 1c se determinó utilizando un método inmunológico
turbidimétrico (Tina-quant; Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) con un
analizador Hitachi 717. En KORA F4, la HbA 1c se cuantificó con un método de HPLC
de intercambio catiónico de fase inversa usando un Analizador Menarini-Arkray HA-
8140 (Menarini Diagnostics, Florencia, Italia).
Las mediciones de calibración para calcular los factores de conversión de ensayo
interno no se realizaron en los estudios de KORA. Sin embargo, un estudio comparó
el método Tina-quant y el ensayo HPLC en el Analizador Menarini-Arkray HA-8160 y
obtuvo la siguiente ecuación de regresión para los valores medidos de HbA 1c (en
%): y = 0,99 x - 0,06, con x = Tina-quant ey = HA-8140 [ 22 ]. Un segundo estudio
comparó los ensayos de HPLC en los analizadores HA-8140 y HA-8160 y observó y =
1.1038 x - 0.718, con x = HA-8140 ey = HA-8160 [ 23 ]. El uso de ambas ecuaciones
permitió la transformación de los valores de HbA 1c de KORA S4 (Tina-quant) a los
del método basado en HA-8160 utilizado en KORA F4. Todos los análisis principales
se realizaron utilizando los valores de HbA 1c basal transformados. También se
llevaron a cabo análisis de sensibilidad usando niveles basales de HbA 1c no
transformados.

Medida de variables inmunológicas


Las variables inmunológicas se midieron en KORA S4 de acuerdo con los siguientes
métodos.El recuento de leucocitos se determinó usando un analizador de
hematología Coulter STKS (Block Scientific, Nueva York, NY, EE. UU.). Las
concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) se
evaluaron mediante un ensayo nefelométrico mejorado con látex de alta sensibilidad
en un analizador del sistema BN II (Dade Behring, Marburg, Alemania) [ 13 ]. El
suero plasmático amiloide A (SAA) y el fibrinógeno se determinaron mediante
inmunonefelometría [ 13 ]. Los niveles séricos de IL-6 se midieron utilizando el kit
PeliKine Compact humano IL-6 ELISA (CLB, Amsterdam, Países Bajos) [ 13 ]. Los
niveles séricos de adiponectina se evaluaron utilizando la adiponectina humana RIA
de Linco Research (St. Charles, MO, EE.UU.) [ 24 ]. Los coeficientes de variación
intraensayo para los niveles de hsCRP, SAA, fibrinógeno, IL-6 y adiponectina fueron
2.1%, 6.7%, 3.6%, <10% y 5.5%, respectivamente; los coeficientes de variación
interensayo fueron 5.9%, 5.6%, 4.6%, <10% y 9.2%, respectivamente. Para 57
muestras de suero, los niveles de IL-6 estaban por debajo del límite de detección de
0.24 pg / ml, y se establecieron en el 50% del límite de detección (es decir, 0.12 pg /
ml) para todos los análisis.
análisis estadístico
Las características basales de la cohorte de estudio se presentan como mediana
(percentiles 25, 75) para variables continuas y porcentajes para variables
categóricas. Las correlaciones entre los niveles basales de mediadores inmunes,
variables antropométricas y metabólicas se estimaron utilizando los coeficientes de
Pearson r . Las variables sin distribución normal se registraron etransformadas antes
del análisis.
Las asociaciones entre los mediadores inmunes de referencia y los cambios de 7 años
en HbA 1cse evaluaron mediante modelos de regresión lineal multivariable. El cambio
en HbA 1c (HbA 1c[F4] menos HbA 1c [S4], ambos en%) se utilizó como la variable
dependiente y los niveles del mediador inmune como variables independientes. Para
aproximar las distribuciones normales, los niveles del mediador inmune (excepto el
recuento de leucocitos) y los niveles de HbA 1c [S4], HDL-colesterol y triacilglicerol se
transformaron de forma logarítmica. Todas las variables independientes se basan en
KORA S4 (línea base), a menos que se indique lo contrario. El modelo 1 se ajustó por
edad, sexo y HbA 1c [S4]. El modelo 2 también incluyó fumar (nunca / nunca),
actividad física (activa / inactiva) y consumo de alcohol (ninguno / moderado /
alto).Modelo 3 extendió el Modelo 2 ajustando también la circunferencia de la cintura
y los niveles de colesterol LDL, HDL-colesterol y triacilglicerol. Modelo 4
adicionalmente ajustado para cambios en la circunferencia de la cintura
(circunferencia de la cintura [F4] menos circunferencia de la cintura [S4]). El Modelo
5 amplió el Modelo 4 al incluir un historial familiar de diabetes (historia familiar
positiva definida como diabetes diagnosticada en la madre y / o el padre). Se
calcularon modelos análogos que ajustaban los niveles basales y los cambios en el
IMC en lugar de la circunferencia de la cintura como análisis de sensibilidad.Para
evaluar la varianza en los cambios de HbA 1c que se explicaron por los niveles basales
de los biomarcadores relacionados con la inflamación, se determinaron los
coeficientes de correlación par al cuadrado ( r 2 ) para todos los modelos de regresión.
Un valor p de <0.05 se consideró estadísticamente significativo sin ajuste para
pruebas múltiples debido a los diversos grados de correlación entre los niveles del
mediador inmune como variables de exposición. Todos los análisis se realizaron con
el software estadístico SAS (versión 9.2, SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.).

Resultados

Población de estudio al inicio del estudio


La Figura 1 muestra la selección de la población de estudio, comenzando con todos
los participantes de KORA S4 de entre 55 y 74 años. Como se describe en la Tabla 1
de ESM, los no participantes en KORA F4 eran mayores, más obesos y tenían
factores de tolerancia a la glucosa y estilo de vida menos favorables, así como
mayores niveles de triacilgliceroles y la mayoría de los biomarcadores relacionados
con la inflamación en comparación con los individuos que participaron en KORA F4.
Las características iniciales de los 850 participantes no diabéticos del estudio que comprenden la
muestra del estudio se muestran en la Tabla 1 . Los individuos tenían entre 55 y 74 años, la mayoría
tenían sobrepeso u obesidad, y 24.8% tenían prediabetes según lo definido por IFG, IGT o
combinado IFG / IGT.
tabla 1

Descripción de las características basales de la población de estudio (KORA S4,


1999-2001)

Variable Valor
Años de edad) 63 (58, 67)
Sexo, hombre / mujer (%) 49.5 / 50.5
Circunferencia de la cintura (cm) 94.3 (86.5, 101.0)
IMC (kg / m 2 ) 27,6 (25,4, 30,1)
HbA 1c (%) 5.34 (5.12, 5.55)
HbA 1c (mmol / mol) 35 (32, 37)
Estado de tolerancia a la glucosa, NGT / IFG / IGT / IFG + IGT (%) 75.2 / 7.9 / 12.8 / 4.1
LDL-colesterol (mmol / l) 3.99 (3.32, 4.71)
HDL-colesterol (mmol / l) 1.48 (1.23, 1.79)
Triacilgliceroles (mmol / l) 1.24 (0.99, 1.72)
Fumar, actual o anterior / nunca (%) 47.4 / 52.6
Consumo de alcohol, ninguno / moderado / alto a (%) 23.8 / 55.4 / 20.8
Actividad física, activo / inactivo b (%) 47.8 / 52.2
Biomarcadores de inflamación subclínica
Leucocitos (× 10 -3 / μl) 5.7 (4.9, 6.6)
hsCRP (nmol / l) 14 (8, 29)
SAA (mg / l) 3.5 (2.3, 5.8)
Fibrinógeno (g / l) 2.8 (2.4, 3.2)
IL-6 (pg / ml) 1.7 (0.9, 2.8)
Adiponectina total (μg / ml) 9.1 (6.4, 12.3)

Los datos son medianas (percentiles 25, 75) o porcentajes ( n = 850)

un moderado se define como> 0 a <40 g / día para hombres,> 0 a <20 g / día para

mujeres;alta se define como ≥40 g / día para hombres y ≥20 g / día para mujeres
b Activo definido como ≥1 h actividad física de tiempo libre / semana en verano y

en invierno

Hubo correlaciones positivas entre el recuento de leucocitos y los niveles de proteínas


de fase aguda (hsCRP, SAA, fibrinógeno) e IL-6 ( r entre 0,20 y 0,61,
todos p <0,001). Los niveles de adiponectina mostraron correlaciones inversas más
débiles con recuento de leucocitos ( r = -0.15) y hsCRP ( r = -0.08) solamente
(Tabla 2 ). Cuando se evaluaron las correlaciones con la circunferencia de la cintura,
IMC, HbA 1c y lípidos (triacilgliceroles, HDL y colesterol LDL), las relaciones más
fuertes se encontraron entre la adiponectina y el colesterol HDL ( r = 0,41) y la
circunferencia de la cintura ( r = -0,31) y entre hsCRP y circunferencia de cintura
( r = 0.22) e IMC ( r = 0.28); todos los demás valores de r estaban entre -0.2 y 0.2
(Tabla 2 ).
Tabla 2

Pearson r valora los niveles basales de mediadores inmunes entre sí, HbA 1c ,
lípidos y adiposidad

Variable Leucocitos hsCRP SAA Fibrinógeno IL-6 Adiponectina


baño 0.11 ** 0.22 *** 0.02 0.10 ** 0.17 *** -0.31 ***
BMI 0.09 ** 0.28 *** 0.13 *** 0.18 *** 0.16 *** -0.11 **
HbA 1c 0.11 ** 0.08 * 0.05 0.16 *** -0.01 -0.05
LDL-C 0.03 0.05 0.02 0.13 *** 0.03 -0.05
HDL-C -0.17 *** -0.12 *** 0.08 * -0.10 ** -0.09 ** 0.41 ***
Triacilgliceroles 0.18 *** 0.16 *** 0.03 0.01 0.11 ** -0.27 ***
Leucocitos 1 0.33 *** 0.20 *** 0.20 *** 0.21 *** -0,15 ***
hsCRP - 1 0.61 *** 0,46 *** 0.35 *** -0.08 *
SAA - - 1 0.36 *** 0.23 *** 0.06
Fibrinógeno - - - 1 0.22 *** 0.01
IL-6 - - - - 1 0.02
Adiponectina - - - - - 1

Los datos son coeficientes r de Pearson


Todas las variables, excepto la circunferencia de la cintura, el recuento

leucocitario, el IMC y el nivel de colesterol LDL, se registraron etransformadas

* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001

HDL-C, HDL-colesterol; LDL-C, LDL-colesterol; WC, circunferencia de la cintura

Cambios en la HbA 1c , los niveles de glucosa y la circunferencia de la cintura entre el


inicio y el seguimiento de 7 años
La HbA 1c (mediana, percentiles 25, 75) al inicio del estudio fue del 5,34% (5,12%,
5,55%); 35 (32, 37) mmol / mol e incrementó en 0.28% (0.02%, 0.58%); 3.1 (0.2, 6.3)
mmol / mol hasta los 7 años de seguimiento ( p <0.001); por lo tanto, el aumento
promedio en HbA 1c fue de 0.04% (0.4 mmol / mol) por año. Los niveles de glucosa
en ayunas no cambiaron de 5,44 (5,11, 5,77) mmol / l al inicio (diferencia durante el
seguimiento 0 [-0,28, 0,28] mmol / l, p = 0,973), los niveles de glucosa 2 h de la
OGTT aumentaron desde 5,99 (5,05, 7,10) mmol / l por 0,67 (-0,44, 2,00) mmol / l
( p <0,001). Los cambios de siete años en HbA 1c se correlacionaron
significativamente con los cambios en los niveles de glucosa en ayunas ( r =
0,23, p <0,001) y 2 h ( r = 0,09, p <0,01).
Durante el mismo período, la circunferencia de la cintura aumentó de 94,3 (86,5,
101,1) cm al inicio del estudio en 3,1 (-0,5, 6,4) cm ( p <0,0001), lo que equivale a un
aumento de 0,44 cm / año. El IMC aumentó de 27.6 (25.4, 30.1) kg / m 2 al inicio del
estudio en 0.27 (-0.58, 1.21) kg / m 2 ( p <0.001), con un aumento promedio de 0.03
kg / m 2 por año.

Asociación de variables inmunológicas al inicio del estudio con cambios de 7 años en


HbA 1c
Como se muestra en la Tabla 3 , el recuento basal de leucocitos y hsCRP, niveles de SAA e IL-6 se
asociaron positivamente con los cambios en HbA 1c y los niveles de adiponectina se relacionaron
inversamente con los cambios en HbA 1c en el Modelo 1 (ajustados por edad, sexo y
HbA 1c inicial ) Estas asociaciones prácticamente no se modificaron después de ajustes adicionales
para los factores de estilo de vida (fumar, actividad física, ingesta de alcohol, Modelo 2). Los
tamaños de los efectos se redujeron en un 18-51% cuando se añadieron datos iniciales para la
circunferencia de la cintura y los lípidos circulantes (colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos)
en el modelo 3, pero las asociaciones positivas de recuentos de leucocitos basales y niveles de
hsCRP y SAA La HbA 1c durante el seguimiento se mantuvo significativa (valor p entre 0.004 y
0.039). Estas asociaciones fueron completamente independientes de los cambios en la
circunferencia de la cintura (Modelo 4).
Tabla 3
Asociación entre mediadores inmunes al inicio del estudio (KORA S4, 1999-2001)
y cambios en HbA 1c entre KORA S4 basal y el examen de seguimiento de 7 años
(KORA F4, 2006-2008)

Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 Modelo 4 Modelo 5


Variable
β pag β pag β pag β pag β pag
Leucocitos (× 10 -3 /
0.175 0.001 0.185 <0.001 0.145 0.005 0.149 0.004 0.147 0.004
μl)
hsCRP (nmol / l) 0.045 <0.0001 0.048 <0.0001 0.033 0.004 0.031 0.007 0.031 0.007
SAA (mg / l) 0.036 0.016 0.039 0.011 0.032 0.039 0.031 0.045 0.030 0.052
Fibrinógeno (g / l) 0.097 0.077 0.087 0.125 0.053 0.358 0.050 0.383 0.056 0.325
IL-6 (pg / ml) 0.022 0.034 0.025 0.020 0.014 0.188 0.011 0.305 0.012 0.272
Adiponectina (μg /
-0.070 0.007 -0.069 0.008 -0.034 0.214 -0.034 0.210 -0.036 0.189
ml)

Los coeficientes β y p se derivan de análisis de regresión lineal, con cambios en

HbA 1c (HbA 1c[F4] menos HbA 1c [S4] transformada ) como variable dependiente y

log e- mediados niveles de mediador inmunitario como variables independientes

(excepto para el recuento de leucocitos , que no fue logarítmicamente

transformado).

Modelo 1: ajustado por edad, sexo y HbA 1c [S4] transformado

Modelo 2: Modelo 1 + fumar, actividad física, consumo de alcohol

Modelo 3: Modelo 2 + circunferencia de la cintura, colesterol LDL, colesterol

HDL, triacilgliceroles

Modelo 4: Modelo 3 + cambios en la circunferencia de la cintura (WC [F4] menos

WC [S4])

Modelo 5: Modelo 4 + antecedentes familiares de diabetes


Los antecedentes familiares de diabetes tipo 2 son un factor de riesgo importante y
pueden afectar las observaciones antes mencionadas si se asocian con los
determinantes genéticos de los biomarcadores relacionados con la
inflamación. Aunque la asociación entre el nivel de SAA y los cambios en HbA 1c no
fue significativa después del ajuste adicional para los antecedentes familiares de
diabetes tipo 2 en el Modelo 5 ( p = 0,052), la adición de antecedentes familiares de
diabetes tipo 2 casi no tuvo impacto en estimaciones del efecto para todas las
asociaciones (Tabla 3 ).
En un primer análisis de sensibilidad, todos los modelos también se calcularon
utilizando valores de HbA 1c basal no transformados, con resultados casi idénticos
(Tabla 2 de ESM). En un segundo análisis de sensibilidad, la circunferencia de la
cintura al inicio del estudio y el seguimiento se sustituyó con los valores de IMC
correspondientes; nuevamente, los resultados fueron muy similares a los del análisis
principal (ESM Table 3 ).
Dependiendo del modelo, los recuentos de leucocitos basales y los niveles de hsCRP y
SAA explicaron 0.5-2.2% de la varianza en cambios de 7 años en HbA 1c (ESM
Tabla 4 ). En el Modelo 4, el principal determinante del cambio de HbA1c fue la
HbA 1c basal ( r 2 = 36.0-37.5%). La circunferencia basal de la cintura y el cambio en
la circunferencia de la cintura tenían valores predictivos comparables ( r 2 = 1.4-1.6%
para ambas variables), la edad explicaba 0.8-1.0% de los cambios de HbA 1c , y
ninguna de las otras variables explicaba más del 0.6% de la varianza en los cambios
de HbA 1c en el Modelo 4 (datos no mostrados).

Discusión
Este estudio encontró que: (1) alto recuento de leucocitos y altos niveles de hsCRP,
SAA e IL-6 fueron positivos y el nivel de adiponectina se asoció inversamente con los
cambios de 7 años en HbA 1c en individuos no diabéticos; (2) las asociaciones de
recuento leucocitario y los niveles de hsCRP y SAA permanecieron significativas
después del ajuste para la circunferencia de la cintura y los lípidos circulantes al
inicio del estudio; y (3) estas asociaciones fueron completamente independientes de
los cambios concomitantes en la circunferencia de la cintura entre ambos períodos de
encuesta.

Asociaciones entre variables inmunológicas y deterioro de la glucemia


Este estudio extendió la literatura actual en varios aspectos. Hasta donde sabemos,
nuestro estudio fue el primero en investigar los cambios a largo plazo en HbA 1c en
una muestra de estudio no diabético como resultado. También incluyó seis
biomarcadores diferentes de inflamación subclínica que han sido implicados en el
desarrollo de la diabetes tipo 2.Finalmente, pudimos evaluar el impacto de los
cambios en la adiposidad durante el estudio.
Hay tres estudios previos a los que se pueden comparar nuestras
observaciones; evaluaron los cambios en la glucemia o HOMA-IR como una medida
sustitutiva de la resistencia a la insulina.El primer estudio es el estudio poblacional
de Desarrollo de Riesgo de la Arteria Coronaria en Adultos Jóvenes (CARDIA), en el
cual los niveles de hsCRP en el año 7 del estudio se asociaron positivamente con
HOMA-IR en los años 15 y 20 después del ajuste por edad, sexo y raza , factores de
estilo de vida, educación y la respectiva línea base HOMA-IR; una asociación similar
se encontró para los niveles de hsCRP en el año 15 y HOMA-IR en el año 20 [ 17 ]. La
edad media de la población de estudio fue de 32 años en el año 7 y 40 años en el año
15. Estos datos indican que los niveles de hsCRP en una cohorte joven no diabética
predicen un empeoramiento de la resistencia a la insulina. Sin embargo, dado el
vínculo causal entre la resistencia a la insulina y el control glucémico, los datos de
HbA 1c del estudio KORA son consistentes con los datos de CARDIA para HOMA-
IR. Ambos estudios parecen diferir con respecto al fibrinógeno, que mostró
asociaciones significativas con los valores de HOMA-IR de seguimiento en CARDIA
solamente [ 17 ], mientras que la asociación con el seguimiento de HbA 1c en KORA
no fue significativa ( p = 0,125 después del ajuste para edad, sexo, factores de estilo
de vida y HbA 1c basal). Esto podría reflejar diferencias genuinas en la fuerza de las
asociaciones entre el fibrinógeno y las dos variables de resultado. Dado el hecho de
que ambos estudios observaron estimaciones de efectos positivos, esta diferencia
también podría deberse a diferencias en el tamaño de la muestra ( n > 2.000 en
CARDIA frente a n = 850 en KORA) y, por tanto, relacionada con el poder estadístico.
Dos estudios más pequeños proporcionaron datos sobre las asociaciones entre los
biomarcadores relacionados con la inflamación y la incidencia de IFG [ 16 ] o IGT
[ 15 ]. El primero de estos informes del Western New York Study comparó los niveles
basales de hsCRP, IL-6 y adiponectina de individuos que progresaron de glucosa en
ayunas normal (NFG) a IFG durante un seguimiento medio de 5,9 años con
individuos que tenían NFG en ambos puntos de tiempo [ 16 ]. Los niveles de PCRus
fueron más altos en los hombres con IFG y los niveles de adiponectina fueron más
bajos en las mujeres con IFG, que en general es coherente con nuestros datos. No se
observaron diferencias significativas para IL-6. Aunque las pruebas de interacción
por sexo no fueron significativas, no se mostraron los análisis combinados para
hombres y mujeres, y los hallazgos nulos de este estudio son algo difíciles de
interpretar dado el tamaño de muestra bastante pequeño (hombres: 39 casos, 117
controles; mujeres: 52 casos) , 156 controles). El segundo informe del estudio japonés
Funagata incluyó una comparación de los niveles de adiponectina entre 110
individuos que progresaron de NGT a IGT durante 5 años y 709 individuos con NGT
al inicio del estudio y exámenes de seguimiento [ 15 ]. No se encontraron diferencias
entre los grupos ( p = 0.672). Sin embargo, los datos no se ajustaron por edad o sexo,
lo que representa factores de confusión importantes en este contexto, lo que limita el
valor informativo de esta observación. No tenemos conocimiento de estudios
comparables que examinen la asociación entre el recuento leucocitario o el nivel de
SAA y el deterioro precoz de la glucemia.
Nuestro estudio es transversal; por lo tanto, no podemos inferir la causalidad. Los
altos recuentos de leucocitos se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2
[ 25 , 26 ]; por lo tanto, nuestros datos con respecto a los aumentos de 7 años en
HbA 1c en individuos con NGT o prediabetes son verosímiles. Los recuentos
diferenciales de glóbulos blancos pueden ayudar a mejorar nuestra comprensión de
los mecanismos subyacentes responsables de esta asociación.El estudio de resistencia
a la insulina aterosclerosis indicó que los linfocitos en particular se asociaron con el
riesgo de diabetes [ 26 ].
La causalidad de la relación entre el nivel de hsCRP y el deterioro del control
glucémico es controvertida. Los estudios mecanísticos demostraron que la proteína C
reactiva induce resistencia a la insulina en ratones al inhibir el suministro de glucosa
en el músculo esquelético [ 27 ]. Por el contrario, los estudios de aleatorización
mendeliana mostraron que la regulación positiva leve a lo largo de toda la vida de la
PCR no tiene ningún impacto sobre la HbA 1c , HOMA-IR o la diabetes tipo 2
incidente [ 28 ]. El reciente hallazgo de que la infusión de CRP humana sin
endotoxina de calidad farmacéutica no tuvo efectos clínicos o proinflamatorios
significativos, al menos en adultos sanos [ 29 ], también respalda la opinión de que
los niveles elevados de PCRus pueden considerarse un marcador o indicador de
riesgo en lugar de un verdadero factor de riesgo.
El SAA se ha investigado con menos profundidad, pero previamente informamos que
los niveles altos de SAA están asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 2
[ 30 ]. SAA induce la liberación de citoquinas proinflamatorias en diferentes tipos de
células y deteriora la sensibilidad a la insulina en los adipocitos [ 31 , 32 ], por lo que
una relación causal entre los niveles de AAS y el empeoramiento del control
glucémico es lo suficientemente plausible como para merecer mayor estudio.
La hiperglucemia y la hiperlipidemia son estimuladores de los inflamasomas
[ 8 , 33 ], y el hallazgo de que los pacientes con diabetes tipo 2 han activado
inflamasomas en las células mieloides [ 34 ] es intrigante. Sin embargo, este estudio
se basó en una comparación de pacientes diabéticos recién diagnosticados y controles
con niveles medios de HbA 1c de 8.5% y 5.0%, respectivamente. Actualmente, no se
sabe en qué medida la hiperglucemia leve en diferentes etapas de la prediabetes
puede activar los inflamasomas y de ese modo contribuir a la activación inmunitaria
que se observa en individuos con un riesgo elevado de diabetes.

Impacto de la adiposidad en las asociaciones entre las variables inmunológicas y el


deterioro de la glucemia
Dado que existe una relación bidireccional compleja entre la adiposidad y la
inflamación subclínica [ 35 , 36 ] y dado que la adiposidad es el factor de riesgo más
dominante de diabetes tipo 2 [ 37 ], la asociación entre variables inmunológicas y el
deterioro del control glucémico no puede investigarse en una manera significativa sin
controlar la adiposidad.
Observamos que el ajuste de los niveles basales de circunferencia de cintura y lípidos
circulantes en un modelo combinado atenuó las asociaciones entre los recuentos de
leucocitos y los niveles de PCRus y AAS en un 22%, 31% y 18%, respectivamente, pero
no abolió la significación estadística. Por el contrario, las asociaciones con IL-6 y
adiponectina se explicaron en mayor medida (44% y 51%, respectivamente) por estas
covariables. Esto significa que, en general, el 49-82% de las asociaciones entre las
variables inmunológicas y los cambios en la HbA 1c fueron independientes de la
obesidad abdominal y los niveles de lípidos relacionados.Por lo tanto, en este estudio,
las asociaciones de nivel de PCRus como predictor de los cambios de HbA 1c fueron
más sólidas que las asociaciones de nivel de PCRus como predictor de HOMA-IR para
diferentes períodos de seguimiento en el estudio CARDIA; hasta ahora, el estudio
CARDIA había incluido los análisis más detallados en este contexto. En el estudio
CARDIA, el ajuste para la adiposidad redujo las estimaciones del efecto en un 57-68%
para la circunferencia de la cintura y en un 45-53% para el IMC [ 17 ]. Se puede
especular que la adiposidad es un factor de confusión más fuerte de los niveles de
hsCRP a edades más tempranas (p. Ej. En CARDIA), mientras que la inflamación
subclínica en individuos de mediana edad o mayores (p. Ej., En KORA) está
determinada en mayor medida por determinantes independientes de la
adiposidad. Sin embargo, esto no se puede deducir directamente de los datos
actualmente disponibles y necesita más estudios.
Además de la corrección de la adiposidad basal, demostramos que el ajuste adicional
para los cambios de 7 años de la circunferencia de la cintura o IMC prácticamente no
tuvo impacto en las estimaciones del efecto y no confundió las asociaciones
observadas en nuestro estudio. Este problema no se ha abordado en otros estudios
hasta el momento y subraya la importancia de los determinantes independientes de
la adiposidad para el papel de la inflamación en el deterioro de la glucemia.

Determinantes de los cambios de HbA 1c en individuos no diabéticos


Nuestros datos muestran que los niveles basales de HbA 1c fueron con mucho los
principales determinantes de los cambios posteriores de HbA 1c en todos los
modelos. Los valores predictivos de los recuentos de leucocitos y los niveles de hsCRP
y SAA fueron ligeramente menores que los de la circunferencia de la cintura y sus
cambios, similares al impacto de la edad, y mayores que el impacto de todas las otras
covariables en nuestros modelos de regresión.Los datos comparables actualmente no
están disponibles en otros estudios. Sin embargo, es interesante en este contexto que
un reciente estudio transversal de 8,088 hombres finlandeses sin diabetes tipo 2
encontró que el nivel de PCRus explicó el 1,8% de la varianza de HbA 1c , y solo fue
superado por la edad (5,6%) y la glucosa en ayunas (4.2 %) en un modelo de regresión
lineal múltiple con un valor total de R 2 de 17,1% [ 38 ]. Estos datos enfatizan que la
varianza de la HbA 1c antes del inicio de la diabetes tipo 2 no se entiende bien en la
actualidad y que los biomarcadores relacionados con la inflamación son
determinantes significativos de los niveles de HbA 1c en individuos no diabéticos.

Fortalezas y limitaciones
Las principales fortalezas de nuestro estudio son el diseño basado en la población, la
disponibilidad de seis biomarcadores que reflejan diferentes aspectos de la
inflamación subclínica y la inclusión de cambios en la circunferencia de la cintura o el
IMC durante el estudio en nuestro análisis estadístico.
Nuestro estudio también tiene varias limitaciones que deben mencionarse aquí. En
primer lugar, se utilizaron dos análisis diferentes de HbA 1c , lo que limita el valor
informativo de los cambios absolutos en los niveles de HbA 1c entre los estudios
iniciales y de seguimiento. Sin embargo, nuestro análisis fue diseñado para minimizar
este problema; nuestro análisis de sensibilidad utilizando niveles de referencia de
HbA 1c no transformados (tabla 2 de ESM) sugiere fuertemente que este problema
metodológico no tuvo ningún impacto en nuestros resultados. En segundo lugar, la
circunferencia de la cintura y el IMC no cubren todos los aspectos de la adiposidad y
no excluyen la posibilidad de confusión residual relacionada con la
adiposidad. Desafortunadamente, las estimaciones de grasa corporal (como
porcentaje o en kg) solo están disponibles para el estudio KORA S4 [ 35 ] y no para el
seguimiento KORA F4, lo que impidió el uso de contenido de grasa corporal en el
análisis longitudinal. En tercer lugar, la pérdida durante el seguimiento (Tabla 1
del ESM) llevó a que la muestra del estudio fuera un poco más joven y más sana en
comparación con la cohorte inicial del estudio KORA S4.Finalmente, la diferencia de
tiempo entre el inicio y el seguimiento en el estudio KORA de 7 años no nos permitió
estudiar las relaciones temporales entre los cambios en los biomarcadores
relacionados con la inflamación y los cambios en la HbA 1c en detalle, lo que podría
ser útil para predecir con mayor precisión desarrollo de prediabetes o diabetes
[ 39 ]. Para comprender mejor las tendencias temporales de los biomarcadores y su
impacto en el desarrollo de la prediabetes y la diabetes tipo 2, es conveniente realizar
mediciones en múltiples puntos de tiempo. Tal estudio está actualmente en curso
dentro del Consorcio de Investigación de Diabetes sobre Estratificación del Paciente
(DIRECT) bajo el nombre de Innovative Medicines Initiative, y proporcionará
información detallada sobre las asociaciones entre biomarcadores y la tasa de
deterioro glucémico antes del inicio de la diabetes tipo 2, así como después de su
diagnóstico en varios años [ 40 ].

Conclusión
Demostramos que un alto recuento de leucocitos y altos niveles de hsCRP circulante,
SAA e IL-6 fueron positivos y el nivel de adiponectina se asoció inversamente con los
cambios de 7 años en HbA 1c en una cohorte mayor e inicialmente libre de
diabetes. Las asociaciones de recuento de leucocitos y los niveles de hsCRP y SAA
siguieron siendo significativas después del ajuste para la circunferencia de cintura, el
IMC y los niveles de lípidos basales; más importante aún, no se explicaron por los
cambios concomitantes de 7 años en la adiposidad. Nuestros datos indican que los
procesos relacionados con la inflamación, que son principalmente independientes de
la adiposidad, también afectan el deterioro de la glucemia antes del diagnóstico de
diabetes tipo 2. Teniendo en cuenta estos resultados en el contexto de estudios sobre
el aumento del riesgo de comorbilidad macro y microvascular de la prediabetes [ 9 ],
nuestros datos sugieren además que las intervenciones que atenúan la inflamación
subclínica en la prediabetes pueden tener un beneficio clínico y merecen más
atención en el futuro.

Notas
Expresiones de gratitud
Agradecemos a U. Partke, G. Gornitzka, K. Röhrig y S. Müller-Scholze, Centro Alemán de
Diabetes, Düsseldorf, y G. Trischler, Universidad de Ulm, por su excelente asistencia
técnica.Apreciamos la contribución de todos los participantes del estudio y también estamos
agradecidos con el personal de campo de Augsburgo que participó en la realización de los estudios
KORA S4 y F4.

Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Ciencia e Investigación del Estado de Renania del
Norte-Westfalia y por el Ministerio Federal de Salud de Alemania. La parte de la diabetes de los
estudios KORA S4 y F4 fue financiada por subvenciones de la Fundación Alemana de Investigación
(AR 459 / 3-1). Este estudio fue apoyado en parte por una subvención del Ministerio Federal
Alemán de Educación e Investigación (BMBF) al Centro Alemán para la Investigación de la
Diabetes. La plataforma de investigación KORA y los estudios de KORA Augsburgo están
financiados por Helmholtz Zentrum München, Centro Alemán de Investigación para la Salud
Ambiental, financiado por el Ministerio Federal de Ciencia e Investigación (Berlín, Alemania) y por
el Estado de Baviera. El trabajo que condujo a esta publicación también recibió el apoyo de la
Empresa Conjunta Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores bajo el acuerdo de subvención
no. 115317 (DIRECTO), cuyos recursos comprenden la contribución financiera del Séptimo
Programa Marco de la Unión Europea (7º PM / 2007-2013) y la contribución en especie de las
empresas de la Federación Europea de Industrias Farmacéuticas y Asociaciones.

Dualidad de la declaración de intereses


Los autores declaran que no hay dualidad de intereses asociados con este manuscrito.

Declaración de contribución
Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales a uno o más de los siguientes: la concepción
y el diseño del estudio (BK, BT, GG, CHe); adquisición de datos o análisis (BK, BT, WK, THG,
CM, CHu, WR, AP, CHe); e interpretación de datos (BK, BT, PWF, MR, WR, CHe).CHe redactó el
artículo y todos los demás autores contribuyeron a la revisión crítica del artículo para contenido
intelectual importante. Todos los autores proporcionaron su aprobación final de la versión que se
publicará. BK es el garante de este trabajo y es responsable de la integridad del trabajo.

Material suplementario
125_2015_3679_MOESM1_ESM.pdf (92 kb)
ESM Tabla 1 (PDF 91 kb)
125_2015_3679_MOESM2_ESM.pdf (218 kb)
ESM Table 2 (PDF 218 kb)
125_2015_3679_MOESM3_ESM.pdf (218 kb)
ESM Table 3 (PDF 217 kb)
125_2015_3679_MOESM4_ESM.pdf (88 kb)
ESM Table 4 (PDF 88 kb)

Referencias
1. 1.

Donath MY, Shoelson SE (2011) Diabetes tipo 2 como una enfermedad inflamatoria. Nat Rev
Immunol 11: 98-107CrossRef PubMed Google Scholar

2. 2.

Herder C, Carstensen M, Ouwens DM (2013) Citoquinas antiinflamatorias y riesgo de diabetes


tipo 2. Diabetes Obes Metab 15 (Suppl 3): 39-50CrossRef PubMed Google Scholar

3. 3.

Wang X, Bao W, Liu J et al. (2013) Marcadores inflamatorios y riesgo de diabetes tipo 2: una
revisión sistemática y metaanálisis. Diabetes Care 36: 166-
175PubMedCentral CrossRef PubMed Google Scholar
4. 4.

Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A et al (2007) Interleucina-1 antagonista de los receptores en la


diabetes mellitus tipo 2. N Engl J Med 356: 1517-1526CrossRef PubMed Google Scholar

5. 5.

Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA y otros (2010) Los efectos del salsalato sobre el control
glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: un ensayo aleatorizado. Ann Intern Med 152: 346-
357PubMedCentral CrossRef PubMed Google Scholar

6. 6.

Cavelti-Weder C, Babians-Brunner A, Keller C y otros (2012) Efectos de gevokizumab sobre la


glucemia y los marcadores inflamatorios en la diabetes tipo 2. Diabetes Care 35: 1654-
1662PubMedCentral CrossRef PubMed Google Scholar

7. 7.

Ridker PM, Howard CP, Walter V y otros (2012) Efectos de la inhibición de la interleucina-1β
con canakinumab sobre la hemoglobina A1c, lípidos, proteína C reactiva, interleucina-6 y
fibrinógeno: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de fase IIb. Circulation 126: 2739-
2748CrossRef PubMed Google Scholar

8. 8.

Donath MY (2014) Dirigido a la inflamación en el tratamiento de la diabetes tipo 2: es hora de


comenzar. Nat Rev Drug Discov 13: 465-476CrossRef PubMed Google Scholar

9. 9.

Tabák AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimäki M (2012) Prediabetes: un estado de
alto riesgo para el desarrollo de la diabetes. Lancet 379: 2279-
2290PubMedCentral CrossRef PubMed Google Scholar

10.10.

Federación Internacional de Diabetes (2013) IDF diabetes atlas, 6ª ed. Federación Internacional
de Diabetes,Google Scholar deBruselas

11.11.
Xu Y, Wang L, He J et al (2013) Prevalencia y control de la diabetes en adultos chinos.JAMA
310: 948-959CrossRef PubMed Google Scholar

12.12.

Selvin E, Parrinello CM, Sacks DB, Coresh J (2014) Tendencias en la prevalencia y el control de
la diabetes en los Estados Unidos, 1988-1994 y 1999-2010. Ann Intern Med 160: 517-
525PubMedCentral CrossRef PubMed Google Scholar

13.13.

Müller S, Martin S, Koenig W et al. (2002). La alteración de la tolerancia a la glucosa se asocia


con un aumento de las concentraciones séricas de interleucina 6 y proteínas co-reguladas de fase
aguda, pero no de TNF-alfa o sus receptores. Diabetologia 45: 805-812CrossRef PubMed Google
Scholar

14.14.

Herder C, Haastert B, Müller-Scholze S et al (2005) Asociación de concentraciones de


quimiocinas sistémicas con intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2: resultados de la
Cooperative Health Research en la Región de Augsburg Survey S4 (KORA S4). Diabetes 54
(Supl. 2): S11-S17CrossRef PubMed Google Scholar

15.15.

Daimon M, Oizumi T, Saitoh T y otros (2003) La disminución de los niveles séricos de


adiponectina es un factor de riesgo para la progresión a la diabetes tipo 2 en la población
japonesa: el estudio Funagata. Diabetes Care 26: 2015-2020CrossRef PubMed Google Scholar

16.dieciséis.

Donahue RP, Stranges S, Rejman K, Rafalson LB, Dmochowski J, Trevisan M (2007) Elevada
concentración de cistatina C y progresión a prediabetes: el estudio Western New York. Diabetes
Care 30: 1724-1729CrossRef PubMed Google Scholar