Anda di halaman 1dari 119

Kata Pengantar

Segala puji bagi Allah SWT, yang senantiasa


melimpahkan rahmat serta karunia-Nya kepada penulis
sehingga dapat menyelesaikan buku senyawa kimia
dengan judul “Ibuprofen” . Shalawat serta salam penulis
haturkan kepada Rasulullah SAW yang menjadi teladan
terbaik bagi umat manusia.
Terima kasih tak lupa penulis sampaikan kepada
Bapak Eka Putra Ramdhani, S.T., M.Si, selaku dosen
pembimbing dalam penulisan buku ini. Terima kasih
penulis haturkan kepada Ayahanda dan Ibunda tercinta
yang selalu mendoakan kesuksesan penulis dalam
menimba ilmu di perantauan. Serta kawan-kawan
seperjuangan yang selalu punya cara untuk menghibur
kala penat mendera.
Penyusunan buku senyawa kimia ini dalam rangka
memenuhi tugas akhir semester mata kuliah Kimia Unsur
yang diampu oleh Bapak Eka Putra Ramdhani, S.T., M.Si,
buku dengan judul “Ibuprofen” yang merupakan derivat
asam fenil propionat yang digunakan sebagai obat anti
inflamasi non steroid, analgetik, dan antipiretik.
Penulis menyadari dalam penulisan buku ini
terdapat banyak kekurangan. Penulis mengharapkan
kritik dan saran dari pembaca. Harapan penulis buku ini
bisa bermanfaat bagi pembaca.

Tanjungpinang, 28 Mei 2018

Penyusun

i
DAFTAR ISI

Kata Pengantar ............................................................................ i


DAFTAR ISI .................................................................................. ii
BAB 1 Sejarah dan Pengembangan Ibuprofen ................ 1
1.1 Sejarah ibuprofen .................................................................... 1
1.2 Latar Belakang Sejarah ......................................................... 7
1.3. Tahapan Awal ....................................................................... 10
1.4 Sejarah dan Perkembangan ............................................ 12
1.5 Keselamatan status-OTC ................................................... 18
1.6 Pengembangan di seluruh dunia ................................... 22
1.7 Produk yang Tersedia di Seluruh Dunia ..................... 23
BAB 2 Senyawa Kimia Ibuprofen ...................................... 27
2.1 Pengenalan dan sifat fisiokimia ibuprofen ................ 27
2.2 Karakteristik Fisik dan Kimia Ibuprofen .................... 29
2.3 Rute sintesis ibuprofen ...................................................... 33
2.4 Ibuprofen Enantiomer....................................................... 40
2.5 Ekskresi Ibuprofen .............................................................. 42
2.6 Pengaruh Ibuprofen pada Farmakokinetik Obat Lain
............................................................................................................. 43
BAB 3 Farmakologi dan Toksikologi Ibuprofen .......... 44
3.1 Pengenalan .............................................................................. 44
3.2 Aktivitas Anti-Peradangan Akut..................................... 47
ii
3.3 Toksikologi Umum ............................................................... 53
3.4 Ulcerogenicity Gastrointestinal ...................................... 53
3.5 Cedera Ginjal ......................................................................... 54
3.6 Mutagenisitas dan Karsinogenisitas ............................. 55
BAB 4 Mekanisme Pera dangan & Tempat Aksi NSAI 62
4.1 Penggunaan Non-Resep (OTC) ....................................... 62
4.2 Alur Peradangan ................................................................... 64
4.3 Hubungan Efek Analgesik dengan COX-1 dan COX-2
Inhibition......................................................................................... 66
4.4 Beberapa Mode Kegiatan Anti-Peradangan .............. 69
4.5 Kegiatan Antipiretik ............................................................ 73
4.6 Profil Keamanan Umum..................................................... 74
4.7 Kejadian Merugikan Dikaitkan ke Ibuprofen pada
Dosis Non-resep (OTC) .............................................................. 74
4.8 Laporan Kematian setelah Overdosis Ibuprofen .... 93
4.9 Dosis-Respon dan Toksikokinetik ................................. 94
Bab 5 Liquid dan Semi-Solid ............................................... 95
5.1 Pengenalan .............................................................................. 95
5.2 Penyerapan Ibuprofen ....................................................... 96
5.3 Metabolisme ibuprofen ...................................................... 99
5.4 Perbedaan interspecies dari (R) dan (S) .................. 101
5.5 Ekskresi urin Ibuprofen................................................... 104
DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………. 106

iii
BAB 1 Sejarah dan Pengembangan Ibuprofen

1.1 Sejarah ibuprofen

Sejarah ibuprofen dimulai lebih dari 50 tahun


yang lalu dan telah terkait erat dengan pemahaman
konsep patogenesis penyakit inflamasi dan tindakan agen
terapeutik yang digunakan saat itu. Pemrakarsa utama
penemuan ibuprofen adalah Dr Stewart Adams (Gambar
1.1) , seorang farmakolog di Departemen Riset Perusahaan
Obat Murni Obat-Obatan (The Boots Pure Drug Company
Ltd) di Nottingham, Inggris. Tujuannya adalah untuk
menemukan obat analgesik dengan peningkatan efikasi
pada aspirin.

Gambar 1.1 : Foto Dr Stewart Adams diambil pada tahun


1987

1
Stewart Adams telah menulis penjelasan rinci
tentang aspek farmakologi dari penemuan asam propionat
(Adams, 1992). Perlu dicatat bahwa penemuan ibuprofen
terjadi pada periode sebelum penemuan oleh Vane dan
rekan pada tahun 1971-1973 prostaglandin sebagai target
untuk tindakan anti-inflamasi non-steroid anti-inflasi obat
NSAID (Vane, 1971; Flower et al., 1972; Ferreira, Moncada
dan Vane, 1973; Moncada, Ferreira dan Vane, 1973). Jadi
tidak ada target biokimia atau seluler yang dapat
digunakan dalam identifikasi tindakan anti-inflamasi
ibuprofen dan prekursornya. Model-model hewan yang
digunakan dalam penemuan asam propionat dan NSAID
lainnya adalah satu-satunya cara yang tersedia untuk
mengidentifikasi aktivitas anti-inflamasinya.
Almarhum Dr John Nicholson (Gambar 1.2), yang
pertama kali mensintesis ibuprofen, meninjau secara
mendalam kimia medis dari asam propionat dan proses
penemuan kimia yang mendasari perkembangan
ibuprofen (Nicholson, 1982). Obat-obatan standar untuk
mengobati rheumatoid arthritis dan penyakit rematik
yang menyakitkan pada saat Stewart Adams memulai
penelitiannya adalah aspirin dan kortison. Studi perintis
yang didukung oleh Empire Rheumatism Council
(kemudian menjadi Arthritis and Rheumatism Council)
dan Medical Research Council di Inggris telah menetapkan
kemanjuran kortison dan aspirin dalam meredakan nyeri
dan pembengkakan jaringan lunak pada rheumatoid
arthritis. Namun, kekurangan kedua obat itu menjadi
sangat mencolok bahkan pada saat laporan-laporan ini.
Pada 1950-an ketika Boots memulai penelitian ini, hanya
beberapa perusahaan lain yang memulai program
2
penelitian untuk obat-obatan tipe aspirin, terutama Dr.
T.Y. Shen di Merck dan Perusahaan (Rahway, NJ, USA) dan
Dr Steve Winder di Parke Davis (Ann Arbor, MI, USA).
Sebelum ini Dr G. Wilhelmi di J R Geigy AG (Basel, Swiss)
telah bekerja pada derivatif dari amidopyrine dan
pyrazole lainnya.

Gambar 1.2 “Tim ibuprofen” terdiri dari Stewart Adams


(tengah) dengan teknisinya, Colin Burrows (kanan) dan John
Nicholson (kiri).

Pada tahun 1958 Winder dan rekan-rekannya


menerbitkan sebuah makalah penting yang menunjukkan
pemikiran mereka tentang penggunaan teknik eritema
ultraviolet (UV) untuk menentukan aktivitas anti-
inflamasi senyawa baru. Tes ini mirip dengan yang
digunakan pada Boots dan mereka, apalagi, memperoleh
3
hasil yang sama dengan obat-obatan standar (misalnya
aspirin). Kelompok Parke Davis akhirnya menghasilkan
asam mefenamat, asam flufenamat dan fenamates lainnya
sebagai hasil dari pengujian awal senyawa dalam
pengujian ini.
Departemen Farmakologi mereka ditempatkan
di sebuah kelompok bangunan bertele-tele tua yang
melekat pada sebuah rumah bergaya Victoria yang
terletak di pinggiran Nottingham (Gambar 1.3 hingga 1.5).
Itu dipindahkan ke sana pada awal Perang Dunia Kedua
dari pusat Nottingham sebagai tindakan pencegahan
terhadap pemboman - langkah yang bijaksana karena
bagian dari Departemen Penelitian dihancurkan dalam
serangan udara pada tahun 1941. Enam tahun pertama
penelitian tentang obat aspirin tipe demikian dilakukan di
bawah kondisi yang paling tidak memuaskan.
Laboratorium Adams (Gambar 1.3) berada di salah satu
'ruang depan' rumah dan kemudian dia dapat
memperoleh dapur dan tempat penyimpanan makanan
(Gambar 1.4) sebagai akomodasi tambahan.

4
Gambar 1.3 Stewart Adams dengan teknisinya, Colin Burrows,
di laboratorium, sekitar pertengahan 1960-an.

5
Gambar 1.4 Stewart Adams dengan John Nicholson, Colin
Burrows (kanan) pada pertengahan 1960-an.

Gambar 1.5 Bagian dari laboratorium ('dapur') pada tahun


1957

6
Gambar 1.5: Foto rumah Stewart Adams yang menjadi tempat
laboratorium di Rutland Road, West Bridgford, Nottingham dan
dimanastudi farmakologis awal yang mengarah pada penemuan
ibuprofen dilakukan.

1.2 latar Belakang Sejarah

Perjalanan panjang menuju pengembangan obat


tersebut merupakan perjalan yang berliku dan berbahya.
Salah satu ahli kimia obat terkemuka di bidang penelitian
obat peradangan, T Y Shen, yang mengembangkan NSAID
indomethacin, sulindac dan diflunisal di Merck and Co.
(USA), menggambarkan pada periode 1955–1970, selama
periode tersebut NSAID sebelumnya seperti ibuprofen
dan indometasin dikembangkan sebagai ‘golden’ era
'empirisme Edisonian (Shen, 1984).
Di era ini dianggap Obat-obatan tersedia untuk
mengobati rasa sakit dan peradangan pada penyakit
rematik pada 1950-an hingga 1960-an termasuk aspirin,
7
salisilat lainnya, aminofenol (phenacetin). dilihat dari
laporan (No. 848 dari Farmakologi dan Fisiologi Divisi
Penelitian Departemen di Perusahaan Obat Murni Boots
tanggal 5 Maret 1956 dan disiapkan oleh Dr Adams
mencatat:

Selain cortisone dan steroid terkait, aspirin dan


phenylbutazone adalah hanya dua obat yang secara
universal digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan
peningkatan mobilitas pada rheumatoid arthritis.
Penggunaan aspirin lebih disukai karena sangat aman.

Juga,

Dari diskusi dengan Dr Duthie [seorang


rheumatologist terkemuka pada waktu itu] di Edinburgh
[Rumah Sakit Umum Utara], Dr Bywaters [juga terdepan
rheumatologist] di Taplow dan Dr Hill di Stoke Mandeville,
sudah jelas itu aspirin dan fenilbutazon adalah satu-
satunya senyawa non-hormonal yang terbentuk dalam
pengobatan rheumatoid arthritis, sementara aspirin dan
natrium salisilat adalah sangat efektif dalam pengobatan
demam rematik.

Selanjutnya,

Kami percaya bahwa hampir tidak ada upaya yang


dilakukan untuk menyelidiki secara menyeluruh sifat anti-
inflamasi salisilat-jenis anti-rematik. Mengingat
meluasnya penggunaan aspirin dan natrium salisilat
selama 50 tahun terakhir ini tampaknya merupakan
kelalaian yang luar biasa. Kunci kebutuhan untuk
8
mengembangkan obat yang lebih unggul dari aspirin,
kurang beracun daripada fenilbutazon dan tanpa
asosiasi hormonal dan efek samping yang terkait
dengan cortisone berasal dari kutipan berikut dalam
laporan Dr Adams:

Kami baru-baru ini membahas hasil kami [dari tes


UV-irethema marmot dengan asam benzoat / salisilat dan
senyawa terkait], dengan Dr Duthie dari Unit Penelitian
Rematik, Edinburgh, dan dia sangat mendukung jenis
investigasi [melibatkan pengembangan obat untuk
menggantikan yang ada agen] yang digambarkan di sini.
Dr Duthie yang merupakan pendukung setia dari aspirin
dan menentang kortison, percaya bahwa aspirin 'super'
atau tidak beracun dan fenilbutazon akan memiliki pasar
yang sangat besar

Bahkan:

Kerugian utama dari senyawa jenis ini [pyrazoles]


telah digunakan secara klinis misalnya phenazone,
amidopyrine, dan phenylbutazone, adalah itu pemberian
dosis terapeutik yang berkepanjangan dapat menimbulkan
efek samping yang beracun termasuk agranulositosis. kami
percaya ini adalah keberatan utama untuk lebih jauh
investigasi senyawa alam ini.

Aspek yang menarik tentang penggunaan aspirin


dan ide tentang mengembangkan 'super' aspirin ternyata
memberikan efek samping gastrointestinal dari aspirin
diakui oleh banyak rheumatologist pada waktu itu. Oleh

9
sebab itu kelompok Adams bertujuan untuk
menghasilkan senyawa yang aman terhadap saluran
pencernaan. Penelitian ekstensif dilakukan untuk
menemukan senyawa-senyawa itu dengan potensi
terbaik dalam hal ini. Selama bertahun-tahun hal ini
selalu menjadi target utama dalam studi oleh kelompok
dan pada akhirnya ibuprofen dianggap sebagai NSAID
yang paling aman.

1.3. Tahapan Awal


Adams dan Colin Burrows telah memodifikasi tes
eritema UV dalam guinea-babi yang pertama kali
dijelaskan oleh Wilhelmi (1949), yang telah
menggunakan ini untuk mengidentifikasi aktivitas anti-
inflamasi fenilbutazon (Adams dan Cobb, 1958). Ini
kemudian diadaptasi untuk pemeriksaan eritema kulit
pada manusia menggunakan Trafuryl sebagai
peradangan (Gambar 1.6). Adams dan Burrows
kemudian mengembangkan teknik yang lebih canggih
yang membutuhkan hanya paparan 20 detik terhadap
UV tanpa perlu membius hewan itu, fitur yang tidak
hanya menghilangkan efek pembaur dari anestesi tetapi
juga memungkinkan mereka untuk menguji senyawa
lebih banyak setiap hari.
Teknik mereka (Dr S.S. Adams, 1998, Gambar 1.4,
komunikasi pribadi) adalah sebagai berikut: dicukur
albino guinea-babi yang diberikan secara oral dengan
aspirin atau senyawa uji 30 menit sebelum pemaparan
20 detik dari sinar ultraviolet dari lampu Kromayer. Dua
jam kemudian tingkat eritema diperkirakan secara visual
pada skala 0-4 (maksimum = 4) oleh pengamat yang
10
tidak mengetahui jadwal dosis. Eritema 2 jam dapat
sepenuhnya ditekan dengan dosis oral 160 mg / kg
aspirin dan obat ini digunakan sebagai standar positif
dalam percobaan setiap hari. Faktanya hanya ada
penekanan eritema pada 2 jam sejak berkembang
sepenuhnya setelah 24 jam.

Adams dan Cobb, 1963

Gambar 1.6: Adams, Nicholson, dan Cobb.

Menggunakan uji ini Adams menunjukkan bahwa aktivitas


anti-erythemic senyawa RB 1472 (kemudian bernama
ibuprofen) ditemukan pada 19 Desember 1961. Ini dengan
cepat diikuti oleh pengajuan paten, spesifikasi akhir yang
dibuat pada 12 Januari 1962

11
1.4 Sejarah dan Perkembangan proyek anti-inflamasi
di Boots.

IBUFENAC — HAMPIR FINAL , TETAPI MEMILIKI


TOKSISITAS HATI

Calon yang dipilih untuk uji klinis adalah


ibufenac, BTS 11654, asam 4-isobutylacetic, yang terbukti
efektif dalam uji klinis pada rheumatoid arthritis dan tidak
menghasilkan ruam. Sayangnya, setelah penggunaan yang
lama, ia menghasilkan toksisitas hati yang ditandai pada
beberapa pasien di Inggris (Adams, 1987a). Tidak ada
bukti toksisitas hati di salah satu penelitian pada hewan
yang dilakukan oleh Dr Barrie Lessel. Anehnya, efek
samping ini tidak terjadi pada orang Jepang, karena alasan
yang masih belum jelas. Memang, ibufenac terus
digunakan dengan sukses di Jepang selama beberapa
tahun setelah ditarik di Britania Raya (Adams, 1987a)
dimana itu digantikan oleh ibuprofen di negara itu.

LEBIH BANYAK SETBACK

Sementara itu asam asetat lain, BTS10499, dengan


bagian cyclohexyl dalam 4posisi, ditemukan efektif pada
pasien rheumatoid arthritis tetapi, sekali lagi, senyawa ini
menghasilkan ruam dan karena itu dibuang (Adams,
1987a).

LEBIH BANYAK PEMBELAJARAN

Temuan kunci muncul dari studi yang dilakukan


oleh Dr Eric Cliffe pada biodisposition dari radiolabelled
12
4-disubstitusi asam phenylacetic dibandingkan dengan
asam 4-fenilpropionat (Adams, 1987a). Ternyata bahwa
yang pertama didistribusikan lebih luas di dalam tubuh
dan terakumulasi dalam sejumlah organ hingga tidak ada
yang sama seperti asam 4-fenilpropionat (Adams, 1987a).
Selain itu, beberapa ketakutan awal tentang ulkusogenitas
lambung dari propionik pada anjing yang disembuhkan
ketika studi lebih lanjut menunjukkan bahwa beberapa
senyawa ini memiliki umur paruh plasma yang sangat
panjang pada anjing adalah mungkin untuk memprediksi
bahwa potensi klinis dari propionics lebih kuat lebih baik
dari yang diperkirakan dan kemudian temuan toksisitas
tinggi phenylpropionics paruh panjang pada tikus yang
meyakinkan Adams pentingnya paruh plasma dalam
keselamatan NSAID, dan bahwa salah satu faktor utama
yang berkaitan dengan keselamatan ibuprofen adalah
setengah umur yang pendek sekitar 2 jam. Bertahun-
tahun kemudian, berdasarkan pengalaman sebelumnya, ia
menerbitkan data untuk menunjukkan bahwa ada
hubungan, secara klinis, antara reaksi yang merugikan
dari NSAID dan separuh kehidupan mereka (Adams,
1987b, 1988).

IBUPROFEN

Sangat ironis bahwa akhirnya ada surfeit senyawa


asam fenilalkanoat aktif: aktivitas terjadi pada rentang
kimia yang luas. Oleh karena itu, perlu dilakukan
penelitian biokimia dan toksikologi yang ekstensif di
antara sejumlah senyawa yang lebih disukai sebelum
ibuprofen, bukan yang paling kuat, dipilih sebagai yang

13
paling potensial. Keputusan ini didasarkan pada berbagai
macam data biologis - farmakologis, biokimia dan
toksikologi - yang pada saat itu telah dikumpulkan pada
fenilalkanoik, dan keputusan untuk memilih keamanan
daripada potensi telah terbukti sebagai yang benar.

uji klinis pertama

Uji klinis pertama dengan ibuprofen (RD 13621, syn.


BTS 13621) dilakukan oleh Dr Tom Chalmers dari Unit
Penyakit Rematik di Rumah Sakit Umum Utara, Edinburgh
pada enam pasien dengan rheumatoid arthritis.
Laporannya 8 Februari 1966 menjelaskan uji coba secara
acak di mana ibuprofen diberikan pada dua tingkat dosis
300 mg atau 600 mg setiap hari selama satu minggu pada
satu waktu dan hasilnya dibandingkan dengan itu dari
perawatan satu minggu dengan aspirin 3,6 g / hari.
Alokasi untuk perawatan obat perorangan adalah acak,
tetapi tidak ada periode kegagalan di antaranya.

Pemeriksaan laboratorium dilakukan pada awal


dan akhir setiap minggu percobaan dan termasuk
hemoglobin, laju endap darah, jumlah leukosit total dan
trombosit, transaminase hati, aktivitas prothrombin,
serum urat, analisis urin dan tes untuk darah okultisme.
Para pasien dinilai untuk kekuatan pegangan, nyeri sendi
dan ukuran sendi setiap hari. Hasil yang diperoleh
ditunjukkan pada Gambar 1.9, dari mana dapat dilihat
bahwa ibuprofen pada kedua 300 mg dan 600 mg setiap
hari menghasilkan peningkatan kekuatan pegangan dan
bahwa ada kecenderungan terhadap peningkatan
toleransi tekanan (ukuran kelembutan sendi) dengan
14
lebih sedikit peningkatan yang ditandai dalam ukuran
sendi. Satu pasien pada aspirin 3,6 g setiap hari
menunjukkan darah okultisme feses sementara yang lain
menunjukkan reaksi lemah atau negatif. Efek sampingnya
ringan dan termasuk satu pasien yang melaporkan
dispepsia kembung pada 300 mg ibuprofen dan satu lagi
pada 3,6 g aspirin; secara signifikan, tidak ada ruam kulit
yang dilaporkan. Ibuprofen awalnya diluncurkan di
Inggris pada tahun 1969 untuk pengobatan rheumatoid
arthritis dengan dosis harian 600–800 mg, tetapi hasilnya
mengecewakan. Beberapa dokter, atas dasar pengalaman
mereka sendiri tentang keamanan yang baik,
meningkatkan dosis ini menjadi 1200 mg / hari.
Kemudian, setelah uji klinis ekstensif, ini dinaikkan
menjadi 1200 mg / hari dan kemudian dosis resep yang
disetujui di Inggris 1200–2400 mg / hari. Pada tahun
1974, ibuprofen diluncurkan oleh Upjohn di Amerika
Serikat sebagai Motrin ™ pada dosis harian 1200 mg / hari
dengan akhirnya tingkat atas 3200 mg / hari.

Dalam percobaan doubleblind dengan rheumatoid


arthritis dalam penyelidikan label terbuka, Thompson, Fox
dan Newell (1968) menemukan bahwa :

a) 600 mg ibuprofen setiap hari efektif dalam


mengurangi rasa sakit dan kekakuan pagi;
b) dalam uji klinis terkontrol 600 mg ibuprofen
setiap hari lebih unggul dari 3 g parasetamol
harian; dan
c) ibuprofen diberikan kepada 55 pasien hingga rata-
rata 38 minggu bahkan hingga dosis 1000 mg

15
sehari efektif dan tanpa efek samping yang
signifikan. Percobaan ini penting karena itu adalah
yang pertama untuk menunjukkan bahwa
ibuprofen dapat diberikan kepada pasien yang
tidak dapat mengambil aspirin atau persiapan lain
karena dispepsia.

Sementara ada laporan efek variabel 300 dan 600


mg ibuprofen (Symposium, 1970), jelas bahwa obat itu
aman dalam dosis rendah ini. Dalam uji coba kemudian
muncul bahwa dosis yang lebih tinggi lebih efektif serta
relatif aman, terutama di saluran pencernaan.

Keamanan gastrointestinal

Keamanan gastrointestinal selalu menjadi


perhatian baik dalam studi farmakologi dan klinis. Cardoe
(1970) telah mencatat bahwa 42 pasien artritis yang
memiliki riwayat penyakit ulkus peptikum ditoleransi
ibuprofen ketika diberikan selama 1–24 bulan, rata-rata
11 bulan sekali. Dalam penelitian ini 34 pasien
menunjukkan 'toleransi yang sangat baik' tanpa gangguan
pencernaan, 3 lainnya memiliki respon yang baik,
sementara 5 orang lainnya mengalami eksaserbasi gejala
ulkus. Pada 45 pasien dengan riwayat intoleransi
lambung, Cardoe (1970) menemukan bahwa ada toleransi
yang sangat baik di 34, di 5 itu baik (hanya membutuhkan
antasid atau 'alkalis') sementara di 6 itu buruk pada
pasien yang menerima obat selama 3–24 bulan. Hasil ini
mengesankan dalam menyoroti keamanan gastrointestinal
ibuprofen pada pasien dengan kerentanan terhadap
penyakit ulkus meskipun dosis yang digunakan relatif
16
rendah menurut standar saat ini. Kehilangan darah
gastrointestinal dari 800-1800 mg / hari ibuprofen juga
ditemukan oleh Thompson dan Anderson (1970) tidak
berbeda dengan parasetamol atau plasebo, sedangkan dari
kalsium aspirin cukup besar. Studi-studi ini harus
memberikan dorongan yang cukup besar kepada mereka
di Boots yang akhirnya mereka telah menemukan
pengganti aspirin dalam terapi rematik dengan toleransi
gastrointestinal yang jauh lebih baik.

Tabel 1.2 Ringkasan sejarah dan perkembangan proyek


anti-inflamasi di Boots.

1953 Pikiran dan diskusi awal tentang


pencarian obat tipe aspirin
1955 eritema UV pada marmut; memulai
investigasi pendahuluan
1956 Laporan No. 848 tentang teknik eritema
(Mar.) UV, dengan rekomendasi untuk bahan
kimia
program kerja
1958 (Agustus) Inhibitor pertama menemukan eritema
UV: asam phenoxy
1958 (Nov.) RD 8402 (asam fenoksi) dibuat
1960 RD 8402 dalam uji klinis

1960 RD 10335, RD 10499 dan ibufenac dibuat


1961 RD 10335 aktif secara klinis, tetapi ruam
(Juni) pada 50% pasien
1961(Desember) Ibuprofen dibuat

17
1962(Mei) Ibufenac aktif secara klinis, tidak ada
ruam
Pertemuan 1963 Clinicians pada ibufenac
(Mar.)
1964 RD 10499 dalam uji klinis; aktif, tetapi
ruam pada 20% pasien
1964 (Apr.) Ibuprofen membuat kandidat produk
1964 (Agustus) Ibufenac mulai dalam uji klinis di Jepang
1966 (Februari) Ibuprofen terbukti aktif dalam uji klinis
1966(Apr.) Ibufenac di pasar Inggris
1967 (Nov.) Pertemuan dokter tentang ibuprofen
1968 (Jan.) Ibufenac ditarik dari pasar Inggris karena
toksisitas hati
1968 (Mar.) Ibufenac dipasarkan oleh Kakenyaku
Kako Company Ltd (Kyoto dan Tokyo) di
Jepang; digantikan kemudian oleh
ibuprofen
1969 (Februari) Brufen ™ (ibuprofen) diluncurkan
1970 Simposium Pertama tentang Ibuprofen di
Royal College of Physicians, London
1983 Persetujuan untuk ibuprofen OTC di
Inggris (Nurofen ™ diluncurkan 8 Agustus
1983)
1984 Persetujuan untuk ibuprofen OTC di USA

1.5 Pengenalan ulang terhadap keselamatan status-


OTC
Sejarah ibuprofen saat ini telah berkembang menjadi
obat yang telah disetujui untuk penggunaan non-resep

18
atau over-the-counter (OTC) di banyak negara di seluruh
dunia, selama lebih dari satu setengah dekade di banyak
negara. Ini telah menjadi tonggak utama untuk obat dalam
pemberian status OTC telah pengakuan catatan keamanan
yang mapan (Paulus, 1990; Rainsford, Roberts dan Brown,
1996; Rainsford dan Powanda, 1997). The Boots Company
awalnya diterapkan pada Departemen Kesehatan dan
Jaminan Sosial Inggris (DHSS), pada bulan Agustus 1978
untuk memiliki ibuprofen, atas dasar catatan
keamanannya, diizinkan untuk penjualan non-resep untuk
pengobatan nyeri otot dan rematik, demam dan sakit
punggung dengan dosis unit 200 mg dan dosis harian
maksimum pada orang dewasa 1200 mg (Adams dan
Marchant, 1984). Namun, Komite Keamanan Obat (CSM)
dari DHSS sementara menyimpulkan pada bulan Mei 1979
bahwa dengan alasan keamanan itu tidak dapat
merekomendasikan kepada Kementerian untuk
memberikan lisensi produk.

Sebuah kelompok kecil di bawah Dr Colin Lewis


kemudian melanjutkan untuk mengumpulkan semua data
tentang keselamatan ibuprofen dan memulai studi lebih
lanjut tentang aspek ini. Data yang diperoleh dari 19.000
pasien dalam uji klinis yang dilakukan / disponsori oleh
Boots, analisis retrospektif dari 1957 pasien di Amerika
Serikat dan laporan reaksi obat yang merugikan
dimasukkan dalam aplikasi yang telah direvisi diserahkan
kepada DHSS pada bulan April 1982. CSM memutuskan
pada bulan Desember 1982 untuk berkonsultasi dengan
badan yang tertarik mengenai kemungkinan mengubah
status ibuprofen dari resep-hanya untuk penjualan
19
farmasi. Organisasi-organisasi yang dikonsultasikan
termasuk Perhimpunan Farmasi Inggris Raya, Asosiasi
Hak Milik Inggris Raya, profesi medis dan Asosiasi
Konsumen. Dari konsultasi ini, diskusi dilakukan pada
bulan Januari 1983 antara DHSS dan Boots mengenai
persyaratan pemberian lisensi obat untuk penggunaan
non-resep.

Aspek keamanan obat ini ditinjau, termasuk :

a) profil keamanan keseluruhan ibuprofen pada dosis


resep saat ini 1,800-2,400 mg / hari, di mana obat
ini direkomendasikan untuk pengobatan jangka
pendek dan jangka panjang akut dan kronis
moderat. sampai berat dalam kondisi sakit
peradangan, termasuk rheumatoid- dan
osteoarthritis, spondylo-arthropathies dan kondisi
rematik lainnya,
b) spesifisitas Cally keselamatan ibuprofen 1.200 mg
/ hari untuk jangka waktu dosis maksimum 7-14
hari, yang di lebih dari 80 negara di seluruh dunia
dijual sebagai analgesik OTC untuk menghilangkan
ringan sampai sedang kondisi yang menyakitkan,
banyak yang memiliki akut moderat dalam
komponen inflamasi,
c) efficacy dan kegiatan terapi ibuprofen terutama di
OTC dosis, dan
d) penilaian risiko / manfaat ibuprofen dibandingkan
dengan analgesik lain (parasetamol) dan OAINS
OTCID (ketoprofen, naproxen) yang juga dijual

20
sebagai analgesik OTC di beberapa negara.
Kesimpulan utamanya adalah bahwa:

1. Ibuprofen pada dosis OTC memiliki risiko rendah


mengembangkan kejadian GI serius, ginjal dan kejadian CV
terkait, cedera kulit dan hati. Di antara NSAID yang dijual
untuk penggunaan resep, ibuprofen memiliki risiko
terendah mengembangkan ini dan efek merugikan lainnya
yang diamati dengan NSAID pada umumnya. Dengan
demikian, pada ujung tertinggi dosis resep yang
digunakan secara terapi, ibuprofen memiliki risiko relatif
rendah secara keseluruhan.

2. Ibuprofen OTC tidak mewakili risiko untuk


mengembangkan kerusakan hati, terutama kerusakan hati
ireversibel yang diamati dengan parasetamol dan reaksi
hati sesekali dari aspirin.

3. Sifat farmakokinetik ibuprofen, terutama waktu paruh


eliminasi plasma pendek, dan kurangnya pengembangan
metabolit yang berhubungan dengan patologis (misalnya,
modifikasi kovalen protein hati oleh metabolit kinin-imin
dari parasetamol atau asetilasi biomolekul yang tidak
dapat diubah kembali oleh aspirin) , adalah dukungan
untuk pandangan bahwa efek farmakokinetik dan
terutama metabolik ibuprofen mendukung potensi
racunnya yang rendah.

4. Penghambatan moderat COX-1 dan COX-2,


dikombinasikan dengan waktu tinggal yang rendah dari
obat dalam tubuh, dapat menyebabkan GI rendah, CV, dan
risiko ginjal dari ibuprofen, terutama pada dosis OTC.
21
5. Meskipun perbedaan etnis dalam metabolisme sitokrom
P450, ini tidak muncul dari signifikansi utama dalam
keseluruhan profil keamanan obat pada populasi yang
berbeda dalam kaitannya dengan parameter
farmakokinetiknya.

Ibuprofen di OTC sebagai obat penghilang rasa sakit untuk


digunakan oleh populasi pada umumnya harus
dipertimbangkan dalam kaitannya dengan penggunaan
hati-hati, dan pengakuan gejala buruk ketika terjadi.
Seperti semua obat, ibuprofen dapat memiliki reaksi yang
tidak diinginkan ketika digunakan secara tidak tepat atau
pada mereka yang berisiko mengembangkan efek samping
yang diketahui (misalnya, di saluran gastro-intestinal,
sistem kardiovaskular, kulit, atau sistem hepatoin renal).
Buku ini mengulas kasus untuk penggunaan ibuprofen
yang aman dan pemahaman tentang cara kerjanya.

1.6 Pengembangan di seluruh dunia

Boots memiliki perjanjian penelitian lama dengan The


Upjohn Company (Kalamazoo, MI, USA), yang pada tahun
1967 mengambil opsi mereka dan menerima ibuprofen
sebagai kandidat produk untuk uji klinis. Mereka
melanjutkan untuk melakukan laboratorium tambahan
yang diperlukan dan studi klinis untuk persetujuan FDA
akhirnya di Amerika Serikat dan ini diberikan pada tahun
1974. Setelah itu mereka memasarkan ibuprofen di bawah
merek dagang Motrin ™. Pada tahun 1970-an dan 1980-an
baik Brufen ™ dan Motrin ™ dengan cepat menemukan
penerimaan yang luas oleh para spesialis rheumatological
dan spesialis lain dan keluarga / dokter umum.
22
Saat ini banyak perusahaan lain yang memasarkan
ibuprofen untuk penggunaan OTC dan resep. Lampiran A
menunjukkan daftar berbagai produk ibuprofen dan
nama-nama merek untuk obat yang sekarang tersedia di
seluruh dunia. Nurofen ™, merek merek dagang ibuprofen,
diluncurkan oleh anak perusahaan Boots, Crookes
Products Ltd, pada 8 Agustus 1983. Setahun kemudian
ibuprofen diberikan persetujuan oleh Food and Drug
Administration AS untuk penjualan OTC atas dasar
keamanan terbukti, kemanjuran diterima (Paulus, 1990).
Pengajuan ke FDA dibuat oleh Divisi Whitehall
Laboratories American Home Products (New York, NY,
USA) yang bekerja sama dengan Boots, dan Whitehall
Laboratories kemudian memasarkan ibuprofen sebagai
Advil ™ berdasarkan perjanjian dengan Boots. Saat ini
lebih dari 100 juta orang telah menerima pengobatan
dengan ibuprofen di 120 negara di seluruh dunia.

1.7 Produk yang Tersedia di Seluruh Dunia


Karena pasar untuk produk obat yang
mengandung ibuprofen telah berkembang baik di bidang
resep maupun non-resep, jumlah perbaikan dan bentuk
sediaan alternatif telah meningkat. Sebagai indikasi dari
keragaman produk yang tersedia, Tabel 3.7 dan 3.8 berisi
daftar beberapa produk Rx dan OTC yang tersedia di
Amerika Serikat pada tahun 2013. Bentuk dosis lainnya
termasuk kapsul, sirup atau suspensi oral dan sediaan
topikal. Khususnya di daerah non-resep, bentuk-bentuk
dosis lain seperti tablet lelehan, tablet effervescent, kapsul
gelatin lunak dan granul telah dikembangkan. Bab ini
akan, bagaimanapun, fokus pada bentuk sediaan utama.
23
Tabel 3.7 Produk yang tersedia di Amerika Serikat
(produk yang diresepkan dan tidak diresepkan) (dengan
merek) (ibuprofen sole active).

ACHES ‐ N-PAIN ™ I IBUPROFEN


ADVIL ™ IBUPROFEN
ADVIL ™ BUPROFEN
SODIUM
ADVIL ™ LIQUI ‐ GELS IBUPROFEN
ADVIL ™ MIGRAIN LIQUI ‐ GELS IBUPROFEN
ADVIL™CHILDREN TABLETS IBUPROFEN
ADVIL™ JUNIOR STRENGTH TABLETS IBUPROFEN
ADVIL™ JUNIOR STRENGTH CHEWABLE IBUPROFEN
TABLETS
ADVIL™ JUNIOR STRENGTH CHEWABLE IBUPROFEN
ADVIL™ PAEDIATRIC INFANT DROPS IBUPROFEN
CALDOLOR™ ™IBUPROFEN
CAP‐PROFEN™ IBUPROFEN
CHILDRENS ELIXSURE™ IBUPROFEN
EMU‐PROFEN™ IBUPROFEN
IBU™ IBUPROFEN
IBU‐TAB™ IBUPROFEN
IBU‐TAB 200™ IBUPROFEN
IBUPRIN™ IBUPROFEN
IBUPROHM™ IBUPROFEN
KIRKLAND SIGNATURE™ IBUPROFEN
MEDIPREN™ IBUPROFEN
MIDOL™ IBUPROFEN

24
MIDOL LIQUID GEL™ IBUPROFEN
MOTRIN™ IBUPROFEN
MOTRIN IB™ IBUPROFEN
MOTRIN MIGRAIN PAIN™ IBUPROFEN
MOTRIN JUNIOR STRENGTH™ IBUPROFEN
NEOPROFEN™ IBUPROFEN
LYSINE NUPRIN™ IBUPROFEN
PROFEN™ IBUPROFEN
RUFEN™ IBUPROFEN
TAB‐PROFEN™ IBUPROFEN

Tabel 3.8 Produk yang tersedia di Amerika Serikat


(produk yang diresepkan dan yang tidak diresepkan)
(berdasarkan merek) (Produk Kombinasi).

ADVIL COLD AND FLU SINUS TABETS IBUPROFEN



PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
ADVIL COLD AND FLU SINUS
CAPLETS™
PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
ADVIL FLU AND BODY ACHE
CAPLETS™
PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
ADVIL PM™
DIPHENHYDRAMINE ADVIL ALERGY IBUPROFEN
AND CONGESTION RELIEF™
CHLORPHENIRAMINE IBUPROFEN
PHENYLEPHRINE CHILDRENS ADVIL
ALLERGY SINUS™
25
CHLORPHENIRAMINE IBUPROFEN
PHENYLEPHRINE ADVIL ALLERGY
SINUS™
CHLORPHENIRAMINE IBUPROFEN
PHENYLEPHRINE COMBUNOX™
OXYCODONE DRISTAN SINUS IBUPROFEN
CAPLETS™
PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
DUEXIS™
FAMOTIDINE IBUDONE™ IBUPROFEN
HYDROCODONE MOTRIN CHILDRENS IBUPROFEN
COLD (SUSPENSION)™
PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
MOTRIN SINUS HEADACHE CAPLETS™
PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE IBUPROFEN
REPREXAIN™
HYDROCODONE VICOPROFEN IBUPROFEN
TABLETS™ HYDROCODONE

26
BAB 2 Senyawa Kimia Ibuprofen

2.1 Pengenalan dan sifat fisiokimia ibuprofen


Ibuprofen adalah senyawa farmasi asli yang
ditemukan di Research Laboratories (saat itu) Boots Pure
Drug Company Ltd di Nottingham, Inggris. Ibuprofen
adalah nama umum dari 2-[4-(2-methylpropyl) phenyl]
propanoic acid, yang struktur kimia dan data fisikokimia
utama disajikan pada Tabel 1. Ini adalah salah satu obat
yang paling banyak dikonsumsi di seluruh dunia, menjadi
nonsteroidal obat anti-inflamasi (NSAID) dan obat over-
the-counter. Ibuprofen, naproxen dan diklofenak adalah
NSAID yang paling banyak digunakan di AS dan Eropa.
Khasiatnya yang baik sebagai penghilang rasa sakit
terutama disebabkan oleh bagian asam fenilasetat yang
meniru asam arakidonat. Kelompok karboksil ibuprofen
menimbulkan interaksi garam dengan arginin yang hadir
ke dalam saluran siklooksigenase, dan menghambat enzim
cylooxygenase-1 (COX-1) dan cylooxygenase-2 (COX-2),
menyebabkan penghambatan sintesis prostaglandin dari
asam arakidonat.
Enzim COX mengubah asam lemak tertentu
menjadi prostaglandin, yang merupakan bahan kimia yang
menyebabkan peradangan dan berkontribusi pada
persepsi rasa sakit oleh otak. Ibuprofen juga mengurangi
demam dengan menghalangi sintesis prostaglandin di
hipotalamus (struktur otak yang bertanggung jawab untuk
mengatur suhu tubuh). Fitur-fitur ini memberikan
ibuprofen tindakan analgesik, antirematik dan antipiretik.

27
Tabel 1. Formula, struktur kimia, dimensi dan sifat
fisikokimia dari ibuprofen.

Ibuprofen
Bentuk asam Garam Natrium
Rumus C13H18O2 C13H17O2Na
Nomor CAS 15687-27-1 31121-93-4
Struktur kimia

Enantiomers

Enantiomer R Enantiomer S
Ukuran 1,03 (panjang) × -
0,52 (lebar) × 0,43
(ketebalan)
(dalam nm)

Berat molekul 206.28 g mol-1 228.26 g mol-1


Kelarutan air 21 mg L-1 f 100 mg mL-1
(25 ° C)
Log Kowb 3.5-3.97 -
Log Kdc 0.85 -
pKa d 4.91 -
Tekanan uap 1,7 × 10-2 Pa g -

28
(40 ° C)
Hukum Henry 6.1 × 10-6 atm m3 -
konstane mol-1

2.2 Karakteristik Fisik dan Kimia Ibuprofen


Ibuprofen adalah kristal putih, sedikit berlilin
padat dengan sedikit bau dan rasa yang kuat dan khas.
Obat ini juga menghasilkan sensasi terbakar atau
'tendangan' di bagian belakang tenggorokan saat tertelan,
menambah kesulitan menghasilkan formulasi dengan
karakteristik rasa yang dapat diterima. Rumus kimia
ditunjukkan pada Gambar 3.1. Ibuprofen adalah obat Kelas
2 yang khas, sebagaimana didefinisikan oleh sistem
Klasifikasi Obat Farmasi diusulkan oleh Amidon et al.
(1995), dalam hal ini menunjukkan kelarutan rendah
(terutama pada pH rendah) tetapi permeabilitas tinggi.
Kelarutan yang rendah juga menambah kesulitan dalam
menghasilkan formulasi yang dapat diterima.

Gambar 3.1 Struktur kimia ibuprofen

Karena berbagai produsen menggunakan rute


sintesis yang berbeda, profil pengotor bervariasi.
Meskipun bahan dari sumber yang berbeda tidak
menunjukkan perbedaan besar dalam sifat fisikokimia dan
bahwa polimorf yang berbeda tidak ada, bahan-bahan
berperilaku berbeda selama pemrosesan, terutama
29
berkenaan dengan jumlah larutan granulasi yang
diperlukan untuk mencapai titik akhir yang sesuai.
Kotoran utama yang timbul dari sintesis ditunjukkan pada
Tabel 3.1. Dalam kondisi penyimpanan yang buruk,
bentuk dosis yang mengandung ibuprofen dapat
menghasilkan sejumlah produk pemecahan, di mana
produk degradasi utama adalah 4-isobutyrylacetophenone
(ibap). Struktur ibap ditunjukkan pada Gambar 3.2 dan
senyawa ini adalah penanda yang berguna untuk
kerusakan kimia suatu produk.

Tabel 3.1. Kotoran utama yang ditemukan dalam


ibuprofen dan nilai tipikalnya.
Senyawa Nilai tipikal (µg / g)
Asli Boots / Knoll material (Nottingham source)

2‐ (4-Methylphenyl) asam Hingga 100


propionat
2‐(4-Isobutilfenil) propionamide 1000
2‐(4-n-Propylphenyl) asam hingga 500
propionat
2‐ (3 ‐ Isobutylphenyl) asam 500
propionat
2‐ (4 ‐ n-Butylphenyl) asam Hingga 500
propionat
bahan Albemarle asli
2-Hydroxy-2‐ (4-isobutilfenil) Kurang dari 500
asam propionat
2‐ (3 - Isobutylphenyl) asam - 600
propionat
2‐ (4 ‐ n-Butylphenyl) asam 3000
30
propionat
asam Diobutilisatropic Kurang dari 500
1 , 3 ‐ Di‐ (isobutylphenyl) butana Kurang dari 200
1,3 ‐ Di‐ (isobutilfenil) ‐l-butanone Kurang dari 200

Gambar 3.2 Struktur kimia 4-isobutyrylacetophenone


(IBAP).

Kotoran utama yang timbul dari sintesis ibuprofen dan


produk pemecahan utama adalah dapat diatasi dengan
kromatografi cair kinerja tinggi.

Karakteristik fisik terkait ukuran partikel dari


berbagai tingkatan ibuprofen ditunjukkan pada Tabel 3.2
untuk material Boot / Knoll asli dan pada Tabel 3.3 untuk
material asli yang bersumber dari Albermarle.

Tabel 3.2 Karakteristik fisik terkait ukuran partikel dari


nilai asli ibuprofen (Boots / Knoll).

Kelas yang Tersedia


Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen
25 38 50
Ukuran partikel (µm) 20–33 33–45 45–60
Massa jenis (g / cm3) 0.2–0.4 0.25–0.5 0.4–0.6
Kepadatan (g / cm3) 0.4–0.6 0.5 –0,7 0,6-0,8
31
Dengan Ukuran Malvern Laser Particle Size Analyzer.

Tabel 3.3 Karakteristik fisik terkait ukuran partikel dari


nilai asli ibuprofen (Albemarle).

Kelas yang Tersedia


Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen
20 40 70
Ukuran partikel (µm) 17–27 30–50 55–85
Massa jenis (g / cm3) 0,25 0,36 0,44
Kepadatan (g / cm3) 0,47 0,58 0,64
Angka pertama, 15% sentil; Angka kedua, 85% sentil.

Ibuprofen sedikit larut dalam heksana dan bebas


larut dalam etanol, oktanol, dimetil sulfoksida dan
kloroform. Daya larut dalam berbagai organik pelarut
diberikan pada Tabel 3.6.

TABEL 3.6 Kelarutan ibuprofen dalam pelarut organik

Pelarut Perkiraan kelarutan


Aseton > 10
Etanol > 10
Oktanol 33,0
Hexane 3,3
Air suling <0,1
Sumber: Farmasi Knoll. Kelarutan perkiraan ibuprofen
pada suhu kamar (% wt / vol).

Hubungan kelarutan dengan pH menunjukkan


bahwa kelarutan ibuprofen meningkat tajam dengan pH,
obat yang sebagian besar tidak larut pada nilai pH rendah

32
tetapi mudah larut pada pH basa. Ini memiliki pengaruh
yang signifikan pada aspek formulasi dan juga pada
kondisi pH yang dipilih untuk pengujian disolusi
ibuprofen yang mengandung bentuk sediaan padat.

2.3 Rute sintesis ibuprofen


Sebagai program untuk sintesis asam
phenylpropionic segera diikuti (dalam kenyataannya
kedua program sedikit tumpang tindih) yang berkaitan
dengan asam phenylacetic, di mana metode sintesis yang
dapat diandalkan telah berhasil, tidak mengherankan
bahwa ilmuwan proyek Boots menyelidiki terlebih dahulu
metilasi sederhana. dari rantai samping asam (reaksi 1).

Meskipun menyediakan bahan untuk skrining


awal, produk ini membutuhkan pemurnian yang ketat
untuk menghilangkan tidak teretanasi (2) atau dimetilasi
(4), atau sering keduanya. Senyawa (4) mudah diperoleh
dalam bentuk murni oleh metilasi lengkap dan ditemukan
tidak aktif di layar UVE. Rute yang lebih memuaskan
(reaksi 2) melibatkan konversi etil ester dari (2) ke ester
fenilmalonik diikuti oleh metilasi dan hidrolisis (Nicholson
33
dan Adams, 1964, 1965), meskipun kecuali langkah
metilasi berlanjut hingga 100% produk adalah
terkontaminasi dengan asam asetat (2).

Meskipun prosedur metilasi cepat kehilangan


dukungan karena rute yang lebih dapat diandalkan
ditemukan, itu telah ditampilkan dalam beberapa aplikasi
baru. Penggunaan yang menarik dari teknik pendukung
yang kuat (Backes dan Ellman, 1994) melibatkan kopling
(reaksi 3) dari asam phenylacetic (melalui
pentafluorophenyl ester) ke resin yang mengandung
sulfonamide (5) dan mengobati asilulfonamida yang
dihasilkan dengan lithium dimethylamide untuk
memberikan tri-anion (6). Metilasi terjadi pada enolic α-
karbon dan hidrolisis menghasilkan asam
phenylpropionic.

34
Perhatian di Boots Penelitian Kimia beralih ke
salah satu intermediet dalam sintesis ibufenac, 4-
isobutylacetophenone (7), sebagai kemungkinan
menengah dalam sintesis asam propionat. Reaksi dengan
hidrogen sianida (atau reagen setara) menghasilkan
cyanhydrin ((8), R = H, atau ekuivalen asil) yang dapat
diubah menjadi ibuprofen dengan hidrolisis diikuti atau
didahului oleh hidrogenolisis (reaksi 4). Selama bertahun-
tahun, banyak ragam urutan ini telah berevolusi, banyak
yang muncul dalam literatur paten ketika ibuprofen
memperoleh kepentingannya dan para pesaing mencari
rute persiapan yang dapat dieksploitasi. Reaksi antara (7)
dan HCN jarang efisien (50%) dan rute berikutnya,
menggunakan reagen yang lebih kompleks, yang
bertujuan untuk meningkatkan hasil ini.
35
Pembentukan dari (8) telah dicapai dalam hasil
yang baik menggunakan Me3SiCN / ZnCl2 / Ac2O / FeCl3
(R = Ac), dan LiCN / (EtO) 3POCl (R = PO (OEt) 3).

Reagen yang mempengaruhi langkah


hidrogenolisis biasanya SnCl2, fosfor merah / I2 dan Pd-C
/ H2 (lihat misalnya Hiyama, 1986; Harasawa et al., 1984).
Metode yang lebih efisien dan dapat diandalkan
menggunakan 4-isobutylacetophenone dalam sintesis
ester ester glycidic di mana reaksi dengan etil kloroasetat
dan natrium alkoksida memberikan (9) dalam hasil yang
baik. Hidrolisis diikuti oleh oksidasi aldehida yang
dihasilkan (proses Boots menggunakan oksida perak)
memberikan ibuprofen dalam hasil yang sangat baik
(reaksi 5) (Dytham, 1969). Rute ini digunakan oleh Boots
selama bertahun-tahun dalam produksi komersial
ibuprofen, secara konsisten memberikan hasil yang baik

36
dari produk kemurnian tinggi.

Pembuatan besar ibuprofen sekarang cenderung


ke arah proses yang mirip dengan bahan kimia berat atau
industri petrokimia, menggunakan reaksi seperti
karboksilasi olefin yang dikatalisasi (Wu, 1994) (reaksi 6).

Tantangan ibuprofen dari sudut pandang


komersial, adalah membuat ibuprofen bebas dari kotoran
yang signifikan dan dengan rute yang ekonomis dalam
biaya dan bahan. Penghapusan senyawa asam asetat
(ibufenac), isomer posisi seperti 21 (R = isobutil) dan
37
isomer struktural dari rantai isobutil adalah potongan-
potongan yang signifikan dari kerja. (Pada satu titik, para
ahli kimia merancang suatu proses produksi untuk
isobutilbenzena oleh reaksi benzil-natrium dengan 2-
kloropropana, sebagai bahan komersial mengandung
sejumlah n-butilbenzena yang signifikan.) Penggunaan
organoboran yang elegan, misalnya (reaksi 7),
memungkinkan secara berurutan gugus asam isobutil dan
propionat untuk ditempelkan pada cincin benzena
(Riviera et al., 1992). Reacting 4-bromophenyl dengan t-
butyl-9-BBN memberikan 4-isobutylphenol yang, sebagai
triflate ester, ditambah dengan isopropenyl-9-BBN
furnishing l-methyl-4-isobutylstyrene (10). Hidroborasi
dan oksidasi dengan oksigen molekuler memberikan
fenilpropan-1-ol (11), mudah teroksidasi oleh platinum
dan oksigen molekuler ke ibuprofen dalam hasil
keseluruhan 39%.

38
Sebuah aplikasi yang menarik dari 'super base',
campuran n-butyllithium dan potassium tbutoxide,
menunjukkan sintesis satu pot ibuprofen dari p-xylene
(Faig dan Schlosser, 1991) yang melibatkan tiga logam
berturut-turut pada karbon benzilik dan tiga elektrofilik
berikutnya reaksi (reaksi 8). Keseluruhan hasil 'satu pot'
adalah 52%, yang naik menjadi 69% jika setiap perantara
diisolasi dan dimurnikan. Perbedaan dalam hasil sangat
kecil mengingat potensi untuk bersaing dengan reaksi
sampingan. Analisis pengotoran rinci dari urutan mungkin
memberikan informasi menarik tentang spesifitas situs
dari langkah-langkah individu.

39
2.4 Ibuprofen Enantiomer
Molekul ibuprofen memiliki pusat kiral dalam
gugus asam propionat dan karena itu ada dua bentuk
isomer atau isomer optik, yang sifat kimianya identik
tetapi memiliki rotasi optik yang sama dari tanda yang
berlawanan.

a) Bentuk (+) disebut sebagai (S) - (+) - ibuprofen.


b) bentuk (-) (lor laevo-) adalah enantiomer (R) - (-).

(a) Enantiomer R (b) Enantiomer S

Ibuprofen telah dipasarkan sejak 1969 sebagai


substansi rasial. Ini benar menunjukkan bahwa dalam
banyak senyawa kiral farmasi aktif dua isomer optik
memiliki efek biologis yang sangat berbeda. Prosedur
sintetik stereokimia untuk membangun molekul ibuprofen
sering merupakan varian metode yang digunakan untuk
menyiapkan molekul rasemat dan masuk dalam tiga
kategori besar.

a) Kategori pertama melibatkan penggunaan katalis


kiral untuk menciptakan pusat kiral dalam reaksi
antara reaktan non-sekret. Contoh sederhana
adalah hidrogenasi asam akrilat dengan adanya
katalis kiral (Grosselin, 1991) (reaksi 13).

40
b) Kategori kedua meliputi konstruksi ibuprofen dari
suatu chiral synthon seperti pada reaksi tipe
alkilasi dari enantiomer asam laktat dengan
isobutilbenzena (reaksi 14).

c. Kategori Ketiga adalah induksi kiralitas


menggunakan reaktan kiral berkorban (yaitu yang
secara kovalen terikat dengan reaktan lain tetapi
seluruhnya atau sebagian dihapus pada tahap
selanjutnya). (reaksi 17).

41
2.5 Ekskresi Ibuprofen
Rute utama eliminasi ibuprofen dimediasi melalui
metabolisme obat oksidatif (Mills et al., 1973). Dalam
kebanyakan penelitian, pemulihan kemih terkait materi
ibuprofen lebih dari 80% (Evans et al., 1990; Hall et al.,
1993). Ibuprofen asil-glucuronidated sekitar 10-13% dari
ekskresi urin metabolit ibuprofen. Hydroxyibuprofen dan
akun carboxyibuprofen untuk sekitar 25 dan 45% dari
total ekskresi urin bahan ibuprofenrelated masing-masing
(Lee et al., 1985; Evans et al., 1990).

Empedu merupakan jalur kecil eliminasi


ibuprofen dan metabolit utamanya. Kurang dari 2% dari
dosis itu ditemukan dalam empedu sebagai jumlah obat
induk, glukuronida. Sebaliknya, rata-rata 50% dari total
dosis yang diberikan pulih dalam urin dari pasien yang
sama selama periode waktu yang sama. Untuk
mendapatkan wawasan mengenai ekskresi ginjal
enantiomer ibuprofen, Ahn et al. (1991) mempelajari
ekskresi enantiomer ibuprofen di ginjal tikus perfusi
terisolasi. Setelah implantasi bedah k ureter dan arteri
ginjal kanan, organ dipotong dan ditempatkan di aparatus
perfusi resirkulasi. Dosis bolus enantiomer ibuprofen
individu dimasukkan ke perfusate resirkulasi untuk
memungkinkan konsentrasi awal 10 atau 100 µg / ml (n =
4 per dosis). Peningkatan ditemukan dalam aliran
perfusate setelah ibuprofen pada kedua tingkat dosis.
Meskipun fraksi tak terikat plasma (S) ‐ibuprofen 10–17%
lebih besar daripada enansiomer R, klirens ginjal
enansiomer R terkonjugasi lebih dari dua kali lipat lebih
besar daripada enansiomer S. Ketika dikoreksi untuk
42
fraksi tak terikat dan laju filtrasi glomerulus, rasio
ekstraksi dari (R) ‐ibuprofen adalah 3,9 kali lipat lebih
tinggi dibandingkan dengan enansiomer S. Ini
menunjukkan bahwa ginjal memiliki aktivitas
glucuroconjugative. Tidak ada bukti untuk inversi kiral
oleh ginjal tikus yang disalahgunakan.

2.6 Pengaruh Ibuprofen pada Farmakokinetik Obat


Lain
Ibuprofen telah dilaporkan menyebabkan
peningkatan (hingga 66%) dalam konsentrasi serum
lithium ketika dicerna secara bersamaan (Ragheb, 1990).
Peningkatan tampaknya lebih konsisten dan lebih besar
pada pasien usia lanjut. Konsentrasi eritrosit lithium juga
meningkat dengan adanya ibuprofen (Kristoff et al., 1986).
Peningkatan konsentrasi tampaknya terjadi di hadapan
fungsi ginjal normal dan telah dihipotesiskan menjadi
sekunder untuk mekanisme tubular prostaglandin-
dependent. Laporan kasus lain telah menghubungkan
pengurangan fungsi ginjal yang diinduksi ibuprofen
dengan toksisitas baclofen pada pria berusia 64 tahun
dengan cedera tulang belakang (Dahlin dan George, 1984).
Untuk alasan yang sama, perhatian telah disarankan
dalam administrasi bersama dengan cyclosporin
(Brouwers dan de Smet, 1994). Ibuprofen tidak
berinteraksi dengan zameplon hipnotik non-
benzodiazepine yang digunakan untuk mengendalikan
insomnia (Sanchez Garcia et al., 2000).

43
BAB 3 Farmakologi dan Toksikologi Ibuprofen

3.1 Pengenalan
Ibuprofen memiliki beberapa mode tindakan yang
mendasari tindakan obat ini sebagai agen anti-inflamasi
analgesik akut dan kronis. Aksi farmakologi dan
toksikologi ibuprofen terkait dengan farmakokinetik obat
ini. Jadi ada penyerapan oral cepat dari dua isomer yaitu :

a) Sintesis prostaglandin (PG) (COX ‐ 1 dan COX ‐ 2)


penghambatan S (+) enantiomer mengarah ke
akumulasinya di lokasi yang meradang dan jalur
nyeri, sehingga menyebabkan timbulnya rasa sakit
yang cepat dan gejala peradangan.
b) Sintesis PG inaktif R (-) enantiomer diubah secara
metabolik menjadi S (+) (30-60%) atau
menghambat sejumlah reaksi dalam sel-sel
inflamasi (PMN, monosit), sehingga berkontribusi
terhadap efek anti-inflamasi dari obat.

Persaingan antara R (-) - dan S (+) isomer ibuprofen


dengan situs aktif pada enzim COX-1 di mukosa
gastrointestinal atas (GI) mungkin menyebabkan
ulserogenitas obat yang rendah, terutama pada dosis
rendah. Ibuprofen juga memiliki efek penghambatan yang
signifikan pada leukosit, mempengaruhi akumulasi
mereka, ekspresi molekul permukaan sel dan aktivasi di
situs yang meradang serta mempengaruhi produksi
oxyradicals dan leukotrienes oleh sel-sel ini. Ibuprofen
memiliki efek variabel pada produksi nitrat oksida (NO),
yang tergantung dari sumber NO dan isoform NOS yang
menyebabkan produksi mediator inflamasi ini. Efek toksik
44
utama ibuprofen adalah ulserasi gastrointestinal (GI) dan
pendarahan dan efek ini diamati pada model hewan yang
mirip dengan yang terlihat dengan NSAID lainnya. Seperti
halnya NSAID asam lainnya, enantiomer ibuprofen dapat
membentuk asil-glukuronida, yang pada gilirannya
menyebabkan alkilasi obat biomolekul endogen, tetapi
tingkat pembentukan glukoronat rendah dan hidrolisis
konjugat ini dapat membatasi reaktivitasnya. Meskipun
trigliserida hibrida terbentuk dari ibuprofen, baik ini atau
acyl glucuronides telah dikaitkan dengan efek toksik
(misalnya dalam kondisi asma atau hepatorenal),
meskipun ada spekulasi bahwa mereka mungkin
merupakan penyebab seringnya reaksi dalam sistem ini.

Secara keseluruhan, ibuprofen memiliki efek


toksik yang relatif rendah, terutama pada sistem organ
utama yang terpapar dengan konsentrasi obat yang
berpotensi tinggi. Indeks terapeutik (TI) ibuprofen relatif
tinggi dibandingkan dengan NSAID lain dan analgesik
(terutama parasetamol). Efek ginjal ibuprofen dapat
dikaitkan dengan aksi inhibisi sintesis PG obat dan
tindakan pada efek transpor anion organik ginjal,
meskipun akumulasi ginjal relatif rendah. Tindakan
hepatik ibuprofen jarang dan terbatas pada tindakan
hepatoseluler (misalnya kebocoran dan peningkatan
transaminase hati), yang reversibel pada penghentian
obat. Efek toksik dalam sistem organ lain jarang terjadi;
Efek GI ini, seperti NSAID lainnya, adalah tindakan toksik
end-organ yang menonjol setelah pemberian dosis tinggi
obat dalam jangka panjang.

45
Gambar 5.1 Beberapa sifat fungsional R (-) -
ibuprofen dan S (+) - ibuprofen dalam peradangan dan
nyeri. Sifat bifunctional obat ini dari S (-) enansiomer yang
bertindak sebagai inhibitor produksi prostaglandin
dengan bentuk R (-) menyebabkan pengurangan
peradangan leukosit. Ibuprofen bertindak dalam SSP
dengan mencegah kerusakan hidrolase anandamide, yang
menyebabkan peningkatan anandamide, kanabinoid
endogen dengan efek analgesik langsung di CNS. R (-) -
ibuprofen secara parsial mencegah interaksi S (-)
enansiomer di situs aktif COX-1 di lambung. Hal ini
dikombinasikan dengan sifat fisikokimia (pka dan log P)
yang optimal dapat menyebabkan ulserogenesis lambung
yang relatif rendah. Direproduksi dengan izin dari
Blackwell Publishing Ltd dari Rainsford (2013).
46
Sehubungan dengan tindakan anti-inflamasi dan
analgesik utamanya serta efeknya pada mukosa lambung,
yang, seperti halnya semua NSAID, mewakili reaksi
merugikan utama dari penggunaan obat. Selama tahun-
tahun berikutnya sejak sifat PK ini ditemukan telah
menjadi jelas bahwa ada sifat farmakodinamik (PD) lain
dari ibuprofen yang penting untuk memahami cara
kerjanya. Akibatnya, pandangan telah berevolusi
(Rainsford, 2009, 2012) bahwa ibuprofen memiliki
aktivitas antiinflamasi bifunctional. Ini diringkas sebagai
bagian dari tindakan utama efek molekuler dan seluler
utama ibuprofen dalam kaitannya dengan tindakan
farmakologi dan ditunjukkan pada Gambar 5.2. Di sini
hubungan antara farmakokinetik ibuprofen dan efek pada
produksi prostaglandin dan efek sel lain dari obat ini
ditekankan.

3.2 Aktivitas Anti-Peradangan Akut


3.2.1 Erythema UV

Seperti yang disebutkan dalam Bab 1, penemuan


ibuprofen didasarkan pada pengujian propionat lainnya
pada awalnya dalam model erythema UV guinea-pig
(Adams, McCullough dan Nicolson, 1969). ). Ini adalah
teknik anti-inflamasi akut dan melibatkan mengekspos
kulit guinea-babi yang telah terdepresi secara singkat (80–
90 detik) menjadi radiasi UV-B (panjang gelombang 280–
320 nm), penyebab utama kulit terbakar pada manusia
(Winder et al., 1958; Otterness and Bliven, 1985). Adams
dan rekan kerja (1969, 1970) sangat memodifikasi

47
prosedur yang digunakan dalam pengujian ini
sebagaimana ditetapkan oleh Wilhelmi (1949).

Pada tahap awal perkembangan peradangan akut


ada peningkatan permeabilitas vaskular dan degranulasi
sel mast dengan pelepasan histamin dan 5 ‐
hydroxytryptamine (5HT, serotonin) dalam waktu 10–15
menit (Otterness and Bliven, 1985). Selanjutnya terjadi
pada periode 2-6 produksi prostaglandin (PG) dalam kulit
yang teriradiasi UV (Otterness dan Bliven, 1985). Dengan
demikian, tidak mengherankan bahwa inhibitor produksi
PG terdeteksi dalam model ini (Otterness dan Bliven,
1985). Namun , efek pada Produksi Prostaglandin Terkait
dengan Aktivitas logis Pharmaco’) penghambatan COX
yang tidak dapat diubah yang terlihat dengan aspirin
bukan merupakan fitur ibuprofen.

Biokonversi rasemik atau ras ibuprofen


menyebabkan produksi (S) - (+) - ibuprofen dari
enantiomer (R) - (-), yang pertama adalah penghambat
sintesis PG yang lebih poten. Oleh karena itu, metabolisme
ras ibuprofen menyebabkan produksi komponen anti-
inflamasi yang lebih kuat, sedangkan metabolisme aspirin
terhadap salisilat menyebabkan obat yang kurang aktif
terbentuk. Dengan demikian, pemahaman tentang potensi
relatif in vivo ini dan NSAID lainnya tergantung pada
pemahaman farmakokinetik mereka dan terutama jumlah
obat aktif yang terkumpul di tempat kerja.

48
3.2.2 Aktivitas Analgesik

Model hewan yang paling sering digunakan untuk


menguji aktivitas analgesik dari NSAID meliputi :

a) menggeliat perut (diinduksi oleh fenilquinon, asam


asetat atau asetilkolin) pada tikus,
b) uji Randall-Selitto pada tikus (di mana nyeri
ditimbulkan oleh injeksi subplantar ragi ~ 20%)
atau
c) fleksi sendi tikus di mana arthritis adjuvan telah
diinduksi. Dua model pertama bersifat akut
sedangkan yang kedua adalah model kronis. Model
akut lainnya menggunakan injeksi subplantar agen
penyebab nyeri (misalnya intrat perak nitrat pada
tikus; Amanuma et al., 1984).

NSAID dan analgesik bervariasi dalam efek


penghambatan nyeri. Variasi tergantung pada :

a) rasa sakit yang ditimbulkan oleh agen berbahaya


dan puncak respons rasa sakit dibandingkan
dengan kontrol (atau 'delta') yang dihasilkan oleh
agen farmakologis,
b) tingkat penyerapan dan pembersihan obat pada
spesies hewan dan
c) variabel eksperimental seperti waktu dosis obat
dalam kaitannya dengan dari agen analgesik atau
prosedur penghilang rasa sakit. Efek dari berbagai
kelas agen analgesik akan tergantung pada
masing-masing situs dan mekanisme aksi di

49
perifer dibandingkan dengan jalur saraf pusat atau
tulang belakang dari transmisi nyeri.

Kegiatan analgesik oral 15 NSAID (termasuk


ibuprofen) dalam viskos fenilquinon tes menggeliat pada
tikus telah terbukti berkorelasi linier dengan dosis
analgesik manusia atau anti-inflamasi yang
direkomendasikan (Pong et al., 1985). Hal ini
menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk
menggunakan data dari fenilquinon visceral writhing
assay untuk memprediksi dosis manusia NSAID yang
diperlukan untuk analgesia (Pong et al., 1985).

Konsep terkini dari cara kerja NSAID dalam


mengendalikan nyeri menunjukkan bahwa obat-obat ini
bekerja di pusat saraf perifer dan pusat / pusat yang lebih
tinggi (Urquhart, 1993; Bannwarth et al., 1995a:
Björkman, 1995; Walker, 1995; Cashman, 1996 ;
McCormack dan Urquhart, 1995). Pandangan klasik
bahwa pereda nyeri dari NSAID sebagian karena aktivitas
anti-inflamasi obat-obatan dalam beberapa tahun terakhir
telah dimodifikasi oleh pengakuan bahwa obat ini juga
memiliki tindakan pada lokus yang berbeda dari jalur
spinotalamikus dari transmisi saraf dan modulasi
rangsangan yang menyakitkan. (Urquhart, 1993;
Bannwarth et al., 1995a; Björkman, 1995; Walker, 1995;
Cashman, 1996; McCormack, 1994; McCormack dan
Urquhart, 1995).

Mekanisme analgesia NSAID melibatkan


prostaglandin-independen serta mekanisme tergantung
PG. Nyeri muskuloskeletal melibatkan eksitasi saraf yang
50
menghasilkan sensitisasi perifer dan sentral (Woolf, 1989,
1991). Mediasi saraf dari sensitisasi sentral melibatkan :

a) amino rangsang asam glutamat dan aspartat yang


bekerja pada reseptor N-methyl-D-aspartat
(NMDA) dan
b) substansi P dan neurokinin terkait yang bekerja
pada reseptor NK-1 (Björkman, 1995; Walker,
1995; Cashman, 1996; McCormack, 1994;
McCormack dan Urquhart, 1995). Hiperalgesia
menyebabkan peningkatan kadar PGE2
immunoreaktif dan peningkatan ekspresi
siklooksigenase yang diinduksi, COX ‐ 2, di tanduk
dorsal.

Seiring dengan ekspresi protein onkogen jun / fos


(Malmberg dan Yaksh, 1995; Buritova et al., 1996a). Ada
bukti bahwa ada interaksi antara produksi tulang
belakang PGE2 dan NMDAreceptor mediated events
selama transmisi nociceptive inflamasi (Buritova et al.,
1996a, 1996b). Selanjutnya, penghambatan produksi PG
oleh NSAID sendiri atau dalam kombinasi dengan agonis
reseptor NMDA menghambat ekspresi spinal c-Fos
(Buritova et al., 1996a, 1996b). Ada juga bukti untuk
partisipasi nitrit oksida dalam transmisi nociceptive dan
efek analgesik NSAID (Björkman, 1995; Granados ‐ Soto et
al., 1995).

51
3.2.3 Aktivitas Antipiretik

NSAID, termasuk ibuprofen, serta analgesik non-


narkotik, menunjukkan aktivitas anti-pyretic yang
umumnya dianggap berhubungan dengan aktivitas
penghambatan pada sintesis prostaglandin, terutama dari
PGE2, yang ditingkatkan dalam nukleus hipotalamus oleh
pirogen seperti interleukin-1 (IL-1) dan endotoksin
(Sobrado et al., 1983; Dinarello et al., 1984; Blatteis,
1988). IL-1 (sebelumnya dikenal sebagai pirogen
endogen) yang dilepaskan oleh leukosit aktif selama
respons demam mengaktifkan reseptor di lokus membran
darah-otak yang berdekatan dengan hipotalamus,
menyebabkan aktivasi fosfolipase A2 dan produksi PGE2
(Milton, 1982; Blatteis, 1988; Cao et al., 1996). Efek anti-
piretik ibuprofen disarankan sebagai terlokalisasi di
hipotalamus sejak rilis IL-1 dari monosit manusia aktif
Staphylococcus albus (Dinarello et al., 1984). COX ‐ 2
mungkin diinduksi di situs-situs dan vasculature dan
menghasilkan amplifikasi lebih lanjut dari produksi PGE2
(Cao et al., 1996).

Ibuprofen telah terbukti mengurangi demam yang


disebabkan oleh IL-1 atau endotoksin pada marmut tanpa
mempengaruhi respon sistemik (serum zinc dan besi,
leukositosis dan perubahan asam amino), sehingga
mencerminkan efek spesifik dari ibuprofen pada pyresis
(Sobrado et al. ., 1983). Efek anti-pyretic dari ibuprofen
dibandingkan dengan NSAID lainnya dalam uji yeast
hyperthermia. Dapat dilihat bahwa ibuprofen setidaknya

52
16 kali lebih kuat daripada aspirin dan hampir sebanding
dengan indometasin dalam uji ini.

3.3 Toksikologi Umum


Toksisitas akut dan kronis ibuprofen pada
sebagian besar spesies hewan laboratorium relatif rendah
(Adams et al., 1970). Toksisitas akut (LD50) untuk
ibuprofen pada tikus telah dilaporkan 800 mg / kg po,
yang lebih baik dibandingkan dengan aspirin (1360 mg /
kg), fenilbutazon (1280 mg / kg), naproxen (540 mg / kg)
dan indometasin (25 mg / kg) (DiPasquale dan Mellace,
1977). Penyebab umum reaksi toksik ini, seperti NSAID
lainnya, berasal dari ulserasi gastrointestinal, perdarahan
dan perforasi (Adams et al., 1970). Pada tikus, indeks
terapeutik (TI) rasio toksisitas akut / edema kaki
karagenan untuk ibuprofen adalah 68, yang
membandingkan dengan aspirin 11, indometasin 7, asam
flufenamat 17, naproxen 190 dan fenilbutazon 14
(Swingle, Moore dan Grant, 1976). ).

3.4 Ulcerogenicity Gastrointestinal


Gastrointestinal (GI) ulcerogenicity adalah efek
samping utama dari NSAID, yang, berbeda dengan reaksi
merugikan lainnya dari obat-obatan ini. Itu adalah faktor
utama yang dipertimbangkan oleh Adams dan rekan kerja
dalam pilihan ibuprofen untuk pengembangan klinis (lihat
Bab 1 dan Adams et al., 1970). Beberapa mekanisme
ulkusogen lambung akut seperti yang telah ditemukan
mendasari cedera mukosa NSAID, seperti yang
ditunjukkan dari penelitian pada model hewan
laboratorium (Rainsford, 2001). Lesi mukosa lambung dan

53
ulkus disertai pendarahan dan fokal perdarahan
berkembang dengan semua NSAID ketika diberikan secara
oral dalam dosis harian tunggal atau ganda untuk tikus
dan hewan kecil atau besar lainnya (Rainsford, 1989a).
Aspek klinis ulserogenitas GI dari NSAID dan
perbandingan dengan ibuprofen adalah anggapan yang
masuk akal bahwa efek ulkusogen GI dari NSAID pada
hewan laboratorium menyerupai pada manusia, terutama
efek akut (Rainsford, 1989a, 1989b, 1991). , 2000).

3.5 Cedera Ginjal


Pada umumnya dianggap bahwa efek ginjal terjadi
pada sebagian besar NSAID hingga derajat yang bervariasi
(Reeves, Foley dan Weinman , 1985; Whelton dan
Hamilton, 1994). Bagian utama dari mekanisme
perubahan fungsi ginjal dan perkembangan cedera ginjal
berhubungan dengan efek dari obat ini dalam
menghambat produksi prostaglandin. Masalah untuk
banyak NSAID diperparah pada orang tua, yang telah
berkurang fungsi ginjal dan karena itu mengurangi
kemampuan untuk menghilangkan obat-obatan ini,
terutama dalam kasus NSAID dengan paruh panjang
(Cusack, 1988; Schmitt dan Guentert, 1989; Astbury dan
Bird, 1993; Ailabouni dan Eknoyan, 1996). Sementara
separuh umur ibuprofen plasma hanya sedikit lebih lama
pada orang lanjut usia, pembersihan obat berkurang
dalam kelompok ini (Schmitt dan Guentert, 1989; Astbury
and Bird, 1993). Signifikansi klinis ini mengurangi izin
ibuprofen rupanya relatif kecil sejak kejadian kelainan
fungsi ginjal rendah dibandingkan dengan NSAID lainnya

54
(Komite pada Keamanan Obat / Obat Control Agency,
1994).

3.6 Mutagenisitas dan Karsinogenisitas


Banyak dari studi klinis yang tersedia telah
melibatkan subjek pria dan wanita, dan setelah
pemeriksaan data tidak ada pengaruh gender pada
farmakokinetik ibuprofen. Knights dkk. (1995)
mendeteksi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
setiap parameter farmakokinetik antara laki-laki dan
perempuan diberikan 6 mg / kg (R) -ibuprofen. Namun,
ada saran dari efek ras pada kinetika ibuprofen.
Dibandingkan dengan penelitian lain, nilai AUC
enantiomer yang sangat tinggi dilaporkan pada semua
kelompok pasien yang dipelajari oleh Chen dan Chen
(1995). Perbedaan rasial mungkin membedakan studi ini
dari yang lain, karena melibatkan subyek oriental.
Sebaliknya, sebagian besar Amerika Utara yang tersedia,
Studi Eropa dan Australia telah memanfaatkan pasien dan
relawan Kaukasia. Small and Wood (1989) telah
melaporkan perbedaan antara subjek hitam dan putih
dalam farmakokinetik ibuprofen setelah pemberian
antagonis H2 (lihat di bawah pada Bagian 4.7.1). Studi
lebih lanjut diperlukan untuk memeriksa

Perbedaan yang mungkin antara ras dalam


farmakokinetik enantiomer ibuprofen. Diabetes mellitus
yang diinduksi eksperimental menyebabkan pengurangan
yang signifikan dalam eliminasi ibuprofen dalam
persiapan hepatosit (Xiaotao dan Hall, 1995). Perbedaan
terjadi pada eliminasi (S) - dan (R) ‐ibuprofen dalam

55
mengendalikan hepatosit hati tikus terhadap tikus
streptozotocin dan tikus lemak diabetes Zucker. Inversi
fraksional dari (R) ‐ibuprofen secara signifikan lebih tinggi
pada tikus yang diberi streptozotocin dan tikus lemak
diabetes Zucker daripada tikus kontrol. Namun, tidak ada
peningkatan aktivitas ibuprofenil-KoA sintetase pada
homogenat hati antara tikus kontrol dan diabetes,
menunjukkan bahwa peningkatan inversi pada diabetes
disebabkan peningkatan kadar CoA hepatoseluler.

Berdasarkan Price dan Wilson, 2002 menyatakan


bahwa usia berpengaruh terhadap kejadian penyakit
glomerulonefritis yang merupakan salah satu faktor risiko
gagal ginjal kronik. Distribusi responden dan kaitan jenis
kelamin dan usia dengan kejadian gagal ginjal kronik. Usia
pasien 46–75 tahun mempunyai risiko mengalami gagal
ginjal kronik 2,5 kali lebih besar dari usia pasien 15–45
tahun. Hal ini menunjukkan bahwa semakin bertambah
usia, semakin berkurang fungsi ginjal karena disebabkan
terjadinya penurunan kecepatan ekskresi glomerulus dan
penurunan fungsi tubulus pada ginjal. Jenis kelamin laki-
laki mempunyai risiko mengalami gagal ginjal kronik 2
kali dari jenis kelamin perempuan, hal ini kemungkinan
karena laki-laki kurang hati-hati dalam penggunaan obat
dan secara sosial kurang memperhatikan kesehatan.

Senyawa farmasi sebagian besar adalah molekul


lipofilik yang menjalani dua fase biotransformasi
metabolik utama pada mamalia [31]. Tahap I transformasi
termasuk oksidasi, reduksi dan hidrolisis untuk
memodifikasi struktur molekul asli dengan

56
memperkenalkan kelompok-kelompok fungsional yang
lebih mudah menerima reaksi fase II. Reaksi fase II (atau
reaksi konjugasi) terdiri dari penambahan kelompok
endogen (seperti asam glukuronat, sulfat, glutathione, dll.)
Ke kelompok-kelompok fungsional reseptif yang hadir
dalam molekul asli atau dalam metabolitnya yang berasal
dari fase I [87]. Semua proses ini membuat seluruh
molekul lebih polar, yang kemudian dengan mudah
disaring melalui ginjal untuk dihilangkan dari tubuh
melalui ekskresi ginjal [31]. Dalam kasus khusus
ibuprofen, sekitar 15% diekskresikan tidak berubah atau
lebih banyak mengandung glukuronida yang larut dalam
air (fase II metabolit yang dihasilkan dari hubungan
ibuprofen dengan asam glukuronat melalui ikatan
glikosidik). Persentase sisanya dialokasikan untuk
metabolit lebih lanjut seperti hidroksi-ibuprofen,
karboksi-ibuprofen, asam karboksilathidro, dan konjugasi
hidroksi-ibuprofen dengan asam glukuronat (Gambar 3),
bagian yang juga diekskresikan [31]. Namun, metabolit
fase II cenderung dibelah selama pengolahan limbah
untuk menghasilkan obat-obatan non-metabolisme, dan
karenanya dapat meningkatkan konsentrasi lingkungan
yang relevan [31]. Meringkas, dari dosis terapi awal
sekitar 70-80% diekskresikan sebagai senyawa induk
(bebas atau terkonjugasi) atau dalam bentuk metabolit.

57
Gambar 3. Jalur utama metabolisme oksidatif (fase I dan
II) ibuprofen pada manusia. Pada fase II, hidroksi dan
karboksi-ibuprofen (fase metabolit I) dikonjugasi dengan
asam glukuronat untuk meningkatkan polaritasnya
menjadi ekskresi.

Sifat fisikokimia ibuprofen (bebas atau


terkonjugasi) dan metabolitnya menunjukkan mobilitas
yang agak tinggi di lingkungan akuatik, dan faktanya,
bahan farmasi aktif ini telah terdeteksi dalam berbagai
jenis air, termasuk air minum.

58
Ibuprofen dalam Air

Laporan pertama tentang terjadinya ibuprofen


pada tanggal air limbah sejak 1986, di Kanada [18], tetapi
hanya pada akhir 1990-an jumlah penelitian melaporkan
terjadinya obat ini dalam aliran air menjadi signifikan.
Memang, mayoritas penelitian memantau terjadinya
ibuprofen dalam berbagai jenis air, termasuk air minum
jadi, tanggal dari sepuluh tahun terakhir (Tabel 3), dan di
antaranya, sekitar 30% dari data yang dilaporkan sesuai
dengan penelitian yang diterbitkan antara 2010 dan 2012.
Kisaran konsentrasi ibuprofen dilaporkan di pintu masuk
dan keluar dari kedua pabrik pengolahan limbah (STP) di
daerah perkotaan dan IPAL (tanaman yang menerima
industri dan / atau air limbah pertanian) sangat
bervariasi. Sebagai contoh, konsentrasi ibuprofen dalam
influen STP bervariasi dari puluhan ng L-1 di Barcelona
[89] hingga 168000 ng L-1 di Almería [90], kedua kota
Spanyol. Meskipun persentase penghapusan ibuprofen di
Almería mencapai 95%, harus dicatat bahwa konsentrasi
ibuprofen dalam limbah masih mencapai 28000 ng L-1 (28
ppb). Karena akan dibahas secara rinci di bagian
berikutnya mengenai ekotoksisitas ibuprofen, bahkan
pada konsentrasi rendah ini, senyawa ini dapat memiliki
efek pada pertumbuhan beberapa organisme akuatik.

Selain intermediet degradasi ibuprofen yang


dihasilkan dari metabolisme manusia, beberapa produk
sampingan ibuprofen lain yang timbul dari pemanasan
atau kondisi oksidatif telah diidentifikasi oleh Caviglioli et
al. [74]. Di antara mereka, setidaknya ada dua yang

59
diketahui beracun: 1- (4-isobutylphenyl) -1-etanol, dan
produk degradasinya 4-isobutylacetophenone (4-IBAP)
(lihat Gambar 5) [74]. Anehnya, 4-IBAP, yang beracun
untuk sistem saraf pusat [170], telah terdeteksi dalam
limbah dan air sungai Swedia pada konsentrasi setinggi
500 ng L-1 [110, 171]. Karena pemanasan atau kondisi
oksidatif tidak mungkin terjadi di perairan limbah Swedia,
tidak jelas apakah senyawa ini ada dalam limbah karena
degradasi ibuprofen dan / atau karena hadir dalam
produk medis yang dipasarkan yang mengandung
ibuprofen [110]. Zorita dkk. [110] melaporkan bahwa
setelah pengobatan biologis di STPs 4-IBAP menyajikan
penurunan beban keseluruhan sebesar 99,7%,
menunjukkan bahwa 4-IBAP serta ibuprofen, mudah
terurai dan / atau mudah teradsorpsi ke lumpur. Para
penulis menyimpulkan bahwa penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk membedakan apakah, selama tahap
biologis, ibuprofen menurun menjadi 4-IBAP yang
mengalami degradasi lebih lanjut, atau jika produk
degradasi ibuprofen adalah senyawa lain di luar yang
sudah diselidiki. Dalam kasus apapun, temuan ini
menyoroti pentingnya menyelidiki produk degradasi
ibuprofen, karena mereka dapat menimbulkan ancaman
yang lebih besar terhadap lingkungan daripada senyawa
murni.

60
Gambar 5. Produk sampingan degradasi toksik dari
ibuprofen.

Kontaminasi ibuprofen dari aliran air adalah


kenyataan; telah terdeteksi di semua jenis air di seluruh
dunia, dalam banyak kasus pada konsentrasi di atas batas
yang direkomendasikan oleh European Medicines Agency
untuk obat-obatan di permukaan air. Efisiensi penyisihan
Ibuprofen mungkin jauh lebih rendah daripada nilai yang
dilaporkan sejauh ini, karena sebagian besar penelitian
hanya melacak nasib senyawa induk di fasilitas perawatan
dan di aliran lingkungan. Beberapa penelitian melaporkan
deteksi senyawa murni dan metabolit hidroksi dan
karbonya menunjukkan bahwa konsentrasi metabolit
dapat lebih tinggi. Selain itu, juga mengkhawatirkan
bahwa produk sampingan ibuprofen beracun 4-IBAP baru-
baru ini terdeteksi dalam aliran air. Jadi, untuk evaluasi
yang lebih akurat dari efisiensi perawatan, memantau
nasib metabolitnya adalah wajib. Ini juga harus
dipertimbangkan bahwa metode analitis yang digunakan
untuk memantau bahan-bahan farmasi pada tingkat jejak
jauh dari standar karena kompleksitasnya (yaitu
pengambilan sampel, proses pra-konsentrasi dan
instrumentasi).BAB 4 Mekanisme Peradangan dan
Tempat-Tempat Aksi NSAID
61
BAB 4 Me ka ni s me Pe r a da ng a n da n Te mpa t Te
mpa t Aks i NS AI

4.1 Pengantar Ibuprofen untuk Penggunaan Non-


Resep (OTC)
Penekanan pada penggunaan awal yang hati-hati
ibuprofen adalah salah satu keunggulan dari keberhasilan
awal dan pengembangan kepercayaan dalam
penggunaannya yang aman (Rainsford 1999a). Itu
mengikuti periode panjang evaluasi keselamatan dosis
resep-tingkat ibuprofen untuk mengobati kondisi rematik
bahwa Boots Company Ltd (Nottingham, Inggris)
diterapkan dan diberikan lisensi pada tahun 1983 untuk
memasarkan ibuprofen sebagai non-resep (NP ) obat
untuk penjualan over-the-counter (OTC) (atau General
Sales Listing, GSL) dengan dosis harian hingga 1.200 mg.
Pada tahun berikutnya, Perusahaan Upjohn bekerja sama
dengan Perusahaan Sepatu diberi lisensi oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk
memasarkan ibuprofen sebagai obat OTC di AS. Keputusan
oleh FDA didasarkan atas dasar obat yang memiliki
catatan keamanan yang terbukti, karena pada tahap itu
diberikan bahwa obat itu berkhasiat dalam pengobatan
rasa sakit dan berhubungan dengan kondisi peradangan
(Paulus 1990). Setelah dua perkenalan sukses ibuprofen
untuk penggunaan NP-OTC, ada persetujuan yang diikuti
di sejumlah besar negara di seluruh dunia. Secara
keseluruhan, obat ini berlisensi untuk penggunaan OTC di
27 negara Eropa dan 55 negara non-Eropa, membuat total
82 negara di seluruh dunia. Berbeda dengan beberapa
NSAID lainnya, ibuprofen tidak pernah dicabut izinnya
62
atau ditangguhkan karena alasan yang berkaitan dengan
keselamatan atau faktor lain yang berkaitan dengan
penggunaan obat ini.

Pesaing utama untuk ibuprofen adalah


parasetamol (acetaminophen), terutama di lapangan OTC
tetapi juga, seperti yang dibahas kemudian, dalam terapi
osteoartritis. Dalam penggunaan OTC yang tidak
diresepkan untuk penggunaan pediatrik, ibuprofen dan
parasetamol sama-sama efektif dalam mengendalikan
demam, tetapi ada data terbaru yang menunjukkan bahwa
kombinasi kedua obat ini dapat sangat berguna pada
kondisi demam atau nyeri yang parah. Tampaknya
ibuprofen dan parasetamol memiliki cara kerja yang
berbeda, dan ibuprofen adalah yang paling kuat dari
keduanya untuk aktivitas anti-inflamasi. Ada
kemungkinan bahwa mereka mungkin memiliki efek
analgesik aditif atau sinergis. Klaim oleh mereka yang
menganjurkan parasetamol adalah bahwa obat ini
dikaitkan dengan reaksi gastrointestinal (GI) dan ginjal
yang lebih rendah daripada yang diamati dengan
ibuprofen. Untuk penggunaan OTC, perbedaan ini minimal
atau tidak ada (Rainsford et al. 1997, Rainsford 2009).
Pada dosis resep yang lebih tinggi seperti yang digunakan
dalam terapi arthritis, konsensus adalah bahwa perbedaan
dalam reaksi merugikan GI relatif rendah, sementara
reaksi merugikan ginjal mungkin lebih umum pada pasien
yang memakai ibuprofen. Masalah utama dengan
parasetamol adalah hepatotoksisitas terutama bila
diambil dalam kisaran 3–4 g setiap hari dalam jangka
panjang dan dengan alkohol. Situasi yang berkaitan
63
dengan konsumsi alkohol dan penggunaan parasetamol
pada pasien dengan penyakit hati alkoholik atau tanda-
tanda penyalahgunaan alkohol cukup serius. Reaksi hati
ringan sampai sedang telah diamati jarang dengan dosis
resep ibuprofen yang tinggi, tetapi jarang dengan dosis
NP-OTC obat ini. Di beberapa negara (misalnya, AS,
Inggris, Australia) di mana naproksen dan ketoprofen
dipasarkan untuk penggunaan OTC, ini telah menjadi
pesaing ibuprofen. Kedua obat ini lebih kuat sebagai agen
anti-inflamasi dan inhibitor prostaglandin daripada
ibuprofen, dan berhubungan dengan risiko yang lebih
tinggi dari efek samping GI atas pada dosis yang
diresepkan. Naproxen cenderung digunakan sebagai obat
lini kedua untuk pengobatan dismenorea primer di mana
aspirin, ibuprofen, dan parasetamol ditemukan kurang
efektif. Ketoprofen disukai oleh beberapa untuk nyeri
sendi yang lebih parah pada penyakit rematik. Secara
keseluruhan, ibuprofen telah bertahan dalam persaingan
dan tantangan selama empat dekade sejak diperkenalkan
sebagai obat resep, dan dalam periode lebih dari dua
dekade sejak diperkenalkan untuk penjualan over-the-
counter.

4.2 Alur Peradangan


Urutan perubahan dalam mikrovaskular dan
kejadian seluler yang menjadi ciri peradangan akut telah
terdefinisi dengan baik (Gallin et al. 1992; Rainsford
2004c). Respon seluler dan mediator yang dihasilkan oleh
leukosit ditunjukkan pada Gambar. 3.2. Untuk
mengilustrasikan bagaimana peristiwa-peristiwa seluler
yang memicu inflamasi akut, dan transisi ke kronis, cocok
64
dengan patogenesis keadaan artritis, perlu
dipertimbangkan hubungan antar-hubungan dengan jalur
imun yang terlibat dalam kondisi seperti rheumatoid
arthritis. Gambar 3.3 menunjukkan hubungan-hubungan
ini dan bagaimana hal itu berdampak pada proses-proses
perusakan gabungan. Karena ibuprofen mempengaruhi
sejumlah mediator dan reaksi seluler yang terbatas, tetapi
hanya sedikit jika ada jalur kekebalan (misalnya, fungsi sel
T dan sel B, terbukti bahwa obat tersebut memiliki efek
terbatas yang melibatkan reaksi seluler lokal dan
mediator yang mendasari peradangan jaringan lunak. dan
enzim yang merusak sendi, sama halnya dengan
kerusakan sendi lokal pada osteoartritis.

65
Gambar. 4.1 Sel dan mediator yang terlibat dalam
ekspresi dan perkembangan inflamasi dan interaksinya
dengan sistem saraf perifer

4.3 Hubungan Efek Analgesik dengan COX-1 dan COX-2


Inhibition
Telah terbukti bahwa efek anti-inflamasi dan
analgesik dari ibuprofen sebagian besar disebabkan oleh
penghambatan siklooksigenase pro-inflamasi yang dapat
diinduksi (COX-2), serta konstitutif, terkait secara
fisiologis COX-1 (Rainsford 2009). ). Untuk menetapkan
apa yang dapat dianggap sebagai efek “signifikan secara
klinis” dari NSAID / coxib pada aktivitas COX-1 dan COX-2
pada manusia membutuhkan penggunaan baik dari whole
blood exvovo atau in-vivo blood atau teknik pengambilan
sampel jaringan yang sekarang mapan (Rainsford et al.
1993; Warner dkk. 1999; Brooks dkk. 1999; Bjarnason
dan Rainsford 2001). Di antara studi yang telah membahas
masalah PK NSAID untuk kegiatan in-vivo mereka sebagai
inhibitor COX adalah studi oleh Blain et al. (2002). Dengan
menggunakan seluruh pemeriksaan darah, para penulis
ini membandingkan efek ibuprofen, diklofenak, dan
meloxicam pada aktivitas in-vitro isoenzim COX
menggunakan darah dari 24 sukarelawan pria yang sehat,
dan produksi ex-vivo COX-1 yang diturunkan TxB2 selama
pembekuan dan PGE2 yang berasal dari COX-2 setelah
stimulasi dengan endotoksin setelah sukarelawan yang
sama mengambil dosis tunggal dan ganda (3 hari untuk
ibuprofen dan diklofenak dan 5 hari untuk meloxicam)
dengan dosis 400 mg ibuprofen (Brufen®), 75 mg
diklofenak SR (Voltaren®), atau 7,5 mg meloxicam
66
(Mobic®). Konsentrasi plasma obat-obatan dan dalam
kasus ibuprofen enantiomer R / S ditentukan dan
digunakan untuk menghubungkan ini sebagai konsentrasi
bebas dan tidak terikat ke profil inhibisi in-vitro. Para
penulis ini kemudian memodelkan waktu-waktu
konsentrasi plasma obat-obatan untuk penghambatan
isoenzim COX. Konsentrasi plasma ibuprofen setelah dosis
tunggal 400 mg adalah 24,0 8,0 mg / mL (116 mM)
sementara itu setelah 400 mg t.i.d. selama 3 hari adalah
14,8 5,9 mg / mL (70,4 mM). Pada konsentrasi ini
penghambatan ex-vivo COX-1 dan COX-2 adalah 83%,
sementara COX-1 adalah 96% setelah dosis tunggal 400
mg dan 76% dan 83% setelah pemberian dosis ganda,
masing-masing.

Data ini pada dasarnya berarti bahwa selama


analgesia dengan 400 mg ibuprofen, konsentrasi obat
terapi ibuprofen rasemat adalah 24 mg / mL (dosis
tunggal) dan 14,9 mg / mL (dosis ganda). Konsentrasi ini
berada dalam yang diperlukan untuk analgesia (Tabel
2.1), menunjukkan bahwa konsentrasi obat terapi yang
relevan untuk ibuprofen berada di urutan 15-25 mg / mL.
Ibuprofen, diambil secara tunggal atau berulang-ulang,
menghambat produksi TxB2 dengan COX-1 masing-
masing 96% dan 90%. Produksi COX-2 PGE2 dihambat
oleh 84% dan 76% masing-masing setelah dosis tunggal
dan ganda. Penghambatan yang hampir lengkap baik COX-
1 dan COX-2 dicapai di bawah kondisi in-vivo dan ini
disejajarkan dengan pemodelan in-vitro profil inhibisi.
Penghambatan COX2 lengkap secara in vitro dicapai pada
konsentrasi bebas rasemat serta enantiomer S (+), yang
67
hampir sepenuhnya menghambat COX-1 dan COX2 secara
in vitro. Ketika data ini dibandingkan dengan
penghambatan ex vivo, itu jelas bahwa meskipun ada
penyebaran luas sekitar 10% dari data terakhir yang
paling jatuh dalam sekitar 80% penghambatan COX-1 dan
COX-2 yang diamati secara in vitro.

Sebagai perbandingan, setelah asupan diklofenak


oral menghambat COX-1 sebesar 70% dan COX2 sebesar
95% dan 97%. Penghambatan COX-1 dari meloxicam
adalah 30% dan 55%, dan COX-2 adalah 63% dan 83%
masing-masing setelah dosis tunggal dan berulang. Waktu
penghambatan oleh ibuprofen 400 mg COX-1 dan COX-2
kegiatan ex vivo telah ditunjukkan oleh Kerola et al.
(2008) untuk memperpanjang dari 1 hingga 6 jam, dan ini
adalah dalam waktu analgesia dengan obat ini. Dengan
demikian, kesimpulannya, konsentrasi terapi ibuprofen
yang relevan dengan terapi setelah 400 mg dosis adalah
yang di mana ada cukup besar dan penghambatan
kegiatan COX. Data yang diperoleh dalam penelitian ini
memberikan dasar yang jelas untuk menghubungkan efek
in-vivo ibuprofen pada prostanoid dari aktivitas COX-1
dan COX-2 dengan efek antiinflamasi dan analgesik dari
obat dalam berbagai model klinis dan selama terapi.
Karena dosis ibuprofen yang digunakan dalam penelitian
ini (1,2 g / hari) sesuai dengan yang digunakan OTC, dan
dosis ini menghasilkan aktivitas analgesik yang efektif
dalam berbagai model nyeri, terutama juga pada keadaan
inflamasi seperti nyeri gigi yang melibatkan ekstraksi
molar, atau nyeri tenggorokan di mana ada peradangan
lokal, dapat disimpulkan bahwa penghambatan COX-2
68
serta COX-1 mendasari efek terapi ibuprofen dalam
kondisi ini.

Dapat dikatakan bahwa studi Blain et al. (2002)


berada di sukarelawan normal, dan selama peradangan
nyeri kemungkinan ada lebih banyak aktivitas COX-2.
Namun, profil inhibisi in-vitro yang dimodelkan terhadap
profil konsentrasi plasma R (-) dan S (+) ibuprofen yang
ditentukan sebelum dan sesudah operasi memungkinkan
untuk menunjukkan bahwa konsentrasi ini serta
konsentrasi bebas dari obat akan cukup untuk mencapai
sekitar 70–80% penghambatan. Dengan demikian, bukti
ini menunjukkan bahwa ada hubungan langsung antara
penghambatan sintesis prostanoid pro-inflamasi yang
berada dalam rentang dosis ibuprofen yang sesuai dengan
yang digunakan dalam kondisi OTC untuk menghilangkan
nyeri ringan sampai sedang; prinsip sentral dari tindakan
terapeutik ibuprofen dalam konteks dosis OTC obat.

4.4 Beberapa Mode Kegiatan Anti-Peradangan


Ciri utama lain tentang cara kerja ibuprofen dalam
radang adalah ia memiliki banyak mode aksi (Rainsford
1999b, 2009; gambar 4.1, 4.2, 4.3). Ada beberapa situs
aksi enantiomer ibuprofen, termasuk :

a) pencegahan akumulasi leukosit aktif (neutrofil


PMN, monosit-makrofag),
b) mengurangi ekspresi molekul adhesi leukosit yang
mendasari pengurangan akumulasi leukosit pada
jaringan yang radang,
c) penghambatan produksi dan aksi-aksi derivat
yang berasal dari leukosit (misalnya, leukotrien B4
69
[LTB4], nitric oxide [NO]), sitokin pro-inflamasi
(mis., interleukin-1 [IL-1], tumor necrosis factor-
[TNFa]), dan
d) pengurangan jalur aferen dan eferen saraf tertentu
yang memediasi nyeri yang dihasilkan dari
penghambatan PG, NO serta Na + dan Ca ++ fluxes
(Malmberg dan Yaksh 1992a, 1992b; Bjo ¨rkman
1995a, b; Rainsford 2009).

70
Beberapa penelitian telah menekankan
diferensiasi analgesik dari mekanisme anti-inflamasi
NSAID (McCormack dan Brune 1991) tetapi ada
komponen anti-inflamasi yang jelas yang memberikan
kontribusi untuk menghilangkan rasa sakit, terutama
yang dalam kondisi kronis (Rainsford 1999b, 2009).
Selain berbagai tindakan ibuprofen pada cyclo-
oxygenases, leukotrienes, oxyradicals, nitric oxide dan

leucocyte adhesi dan akumulasi ada berbagai tindakan


anti-inflamasi ibuprofen pada jalur pensinyalan
(misalnya NFkB / IkB disosiasi dan aktivasi) yang
mendasari aktivasi leukosit dan sel lain yang
memediasi peradangan (Rainsford 2009)

Gambar 4.2 Hubungan antar-aksi antara R (-) dan S (+) -


ibuprofen dan metabolit perantara pada siklo-oksigenase,

71
leukotrien, dan mediator dan fungsi inflamasi yang berasal
dari leukosit. Diubah dan digambar ulang dari Rainsford
(2009) dengan izin Springer, penerbit Inflamofarmakologi

Gambar. 4.3 Situs aksi dari enansiomer ibuprofen pada


leukosit, sel endotel, dan lokalisasi efek postulated pada
sendi arthritis pasien rematik. Diubah dari Rainsford
(2004c, 2009) dengan izin Springer, penerbit
Inflamofarmakologi.

72
Gambar 4.4 Situs aksi ibuprofen dibandingkan dengan
salisilat dan parasetamol (sebagai pemulung oksiradis)
pada (a) reseptor dan reseptor sinyal dan hubungan antar
antara PGE dan sitokin pro-inflamasi, interleukin-1 (IL-1 )
dan tumor necrosis factor-a (TNF-a), (b) efek relatif pada
oxyradicals yang mengatur aktivasi faktor nuklir kappa B
(NFkB) dan produksi nitrit oksida dari sintesis nitrit
oksida yang diregulasi-rinatif (iNOS), dan (c) kontrol
produksi gen-diatur COX-1, iNOS, metalloproteinase
(MMP) dan pro-inflamasi sitokin. Berdasarkan Rainsford
(1999b, 2009) dengan izin Springer, penerbit
Inflamopharmacology. IBU ibuprofen, PAR parasetamol,
salisilat SAL.

4.5 Kegiatan Antipiretik


Tindakan lain anti-inflamasi ibuprofen dan NSAID
lainnya adalah kemampuan untuk mengendalikan demam.
73
Respon antipiretik terhadap ibuprofen dan beberapa
NSAID lain memiliki dua komponen:

a) kontrol produksi leukosit yang diturunkan


interleukin-1 dan komponen peptida lainnya dari
pirogen endogen, dan
b) penghambatan langsung dari produksi pirogen
endogen ( atau IL-1) menginduksi PGE2 oleh
hipotalamus

4.6 Profil Keamanan Umum


Ada indikasi profil keamanan yang
menguntungkan untuk ibuprofen dari data pasca-
pemasaran selama periode 15 tahun setelah persetujuan
di AS (Royer et al. 1984). Informasi ini penting dalam
keputusan yang dibuat oleh FDA dalam memberikan
persetujuan untuk penggunaan OTC di AS (Rainsford
1999c). Sejak itu, profil keamanan ibuprofen telah
dibandingkan dengan berbagai OAINS baru dan mapan
lainnya dengan dasar menjadi "tolak ukur" yang diakui
untuk perbandingan keamanan dan efikasi (Kean et al.
1999). Secara khusus, ibuprofen telah digunakan sebagai
obat pembanding dalam beberapa uji coba dengan kelas
Coxib yang lebih baru dari NSAID; sebuah aspek yang akan
dibahas nanti di bagian ini dan bagian selanjutnya tentang
efek samping dan toksisitas dalam sistem organ individu.

4.7 Kejadian Merugikan Dikaitkan ke Ibuprofen pada


Dosis Non-resep (OTC)
Sejumlah besar penelitian telah dilaporkan
membandingkan efek samping dari dosis non-resep (OTC)
ibuprofen dengan plasebo, parasetamol (acetaminophen)
74
atau analgesik lainnya. Studi-studi ini telah dilakukan
menggunakan berbagai metodologi dan desain studi.
Ulasan sebelumnya literatur yang diterbitkan telah
melaporkan OTC ibuprofen menyebabkan efek samping
(AE) sebanding dengan parasetamol atau plasebo (Furey
et al. 1993; DeArmond dkk. 1995; Moore et al. 1996).
Sebuah tinjauan analitis data sistematis dari studi yang
diterbitkan membandingkan OTC ibuprofen dengan
parasetamol di mana obat-obatan diambil sebagai dosis
tunggal atau dosis harian hingga 10 hari. Subyek dalam
penelitian ini adalah sukarelawan sehat, atau mereka yang
mengalami berbagai jenis nyeri akut atau kondisi
peradangan kronis. Beberapa penelitian melibatkan
perbandingan dengan analgesik / NSAID atau plasebo
lainnya. Dengan demikian, ada berbagai kondisi di mana
perawatan dibandingkan. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara
ibuprofen dan parasetamol dalam terjadinya AE setelah
dosis tunggal atau beberapa dosis harian yang diambil
hingga 10 hari meskipun ada kecenderungan peningkatan
GI AE pada kedua kelompok dengan peningkatan durasi
asupan obat. Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam AE
kelompok pasien yang berbeda, meskipun jumlah pasien
di masing-masing kelompok mungkin tidak cukup untuk
memenuhi persyaratan statistik untuk dinilai. Karena
parasetamol dapat dianggap sebagai obat “patokan” untuk
kecenderungan rendah untuk menyebabkan kejadian GI
serius, penelitian ini menunjukkan bahwa karena tidak
ada perbedaan pada GI AE antara ibuprofen dan
parasetamol pada dosis OTC, ibuprofen dapat dianggap

75
memiliki risiko rendah pada reaksi GI. sebanding dengan
parasetamol.

Tabel 4.1 Keseluruhan tingkat kejadian buruk dan


paparan dikelompokkan berdasarkan durasi pemberian
dosis.

dosis Obat Jum Exposu Jumla Kesel Jumlah Jumla


Hari lah rea h uruha total h
gru total n dengan total
p pasie perse efek efek
n n sampingb sampi
denga ng c
n efek
sampi
ng
1 Paracet 27 0 4,64 10 444 479
amol 4
1 Ibufrop 25 0 2,31 6 148 172
en 2
1 Paraset 11 420 420 10 43 49
amol
1 Ibuprof 5 215 215 8 18 22
en
2-7 Paraset 15 2,882 687 8 57 64
amol
2-7 Ibufrop 9 1,015 227 9 20 29
en
8-30 Paraset 6 5,496 207 19 39 39
amol
8-30 Ibufrop 9 5,960 272 19 52 52
en
31-90 Ibufrop 5 6,504 85 29 25 29
76
en
Total Paraset 59 8,798 5,95 10 583 631
amol 8
Total Ibupfro 53 13,69 3,11 8 263 304
pen 4 1

ajumlah pasien
b Kejadian-kejadian yang disengaja dikelompokkan
sebagai jumlah total pasien yang mengalami kejadian-
kejadian ini.
c Kejadian cacar dikelompokkan sebagai total semua

kejadian buruk yang tercatat .


Dari: Rainsford dkk. (1997). Direproduksi dengan izin dari
Springer, penerbit Inflamopharmacology

Gambar 6,3 Persen dari ADR dilaporkan dalam studi di


mana dosis OTC ibuprofen dibandingkan dengan aspirin
dan parasetamol (Rainsford 2011, tidak dipublikasikan)

77
4.7.1 Toksisitas Gastro-Intestinal

GI serius (perdarahan GI) adalah penyebab utama


kekhawatiran dan dalam tiga hingga empat dekade
terakhir telah menimbulkan banyak minat di kalangan
dokter, eksperimentalis dan pengatur (Voutilainen dkk.
1998; Wolfe dkk. 1999; Lewis et al. 2005, Schaffer dkk.
2006; Arroyo dan Lanas 2006; Lanas dkk. 2006; Laine dkk.
2006; Lanas 2010). Masalahnya sangat jelas pada pasien
rematik (Singh et al. 1996; Singh dan Rosen Ramey 1998)
dan lansia (Grifin et al. 1988; Beyth dan Shorr 1999;
Seinela ¨ dan Ahvenainen 2000; Mamdani dkk. 2002; Kean
et al. 2008).

Studi awal menunjukkan bahwa ibuprofen


ditoleransi dengan baik pada pasien lanjut usia (Buckler et
al. 1975). Berbagai faktor mempengaruhi perkembangan
ulkus GI dan perdarahan GI terkait OAINS Hal ini
menyulitkan untuk menganggap komponen kuantitatif
dari NSAID untuk terjadinya peristiwa GI serius.

Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa


dosis resep ibuprofen menghasilkan waktu dan
kehilangan darah tergantung dosis (dinilai dengan
menggunakan teknik kehilangan darah radiochromium)
dari saluran GI sukarelawan atau pasien (Teixeira et al.
1977; Warrington et al. 1982; Aabakken et al. 1989a; Hunt
et al. 2000; Bowen dkk. 2005) dan perubahan endoskopik
ringan-sedang dibandingkan dengan NSAID lain dalam
relawan manusia berpuasa (Lanza et al. 1979, 1981, 1987,
2008; Aabakken et al. 1989a; Friedman et al. 1990b;

78
Bergmann dkk. 1992; Roth dkk. 1993; Mu ¨ lller dkk. 1995)
atau mereka dengan penyakit rematik (Teixeira et al.
1977). Tampaknya ada variabilitas inheren dalam
kehilangan darah baik di dalam dan di antara subjek
(Bowen et al. 2005), alasan yang tidak sepenuhnya
dipahami. Luasnya kehilangan darah mungkin berlebihan
menggunakan teknik radiochromium, sebagai
konsekuensi dari kehilangan 51Cr dari sel-sel merah
berlabel dan ekskresi bilier berikutnya dari kromium
radiolabelled (De Medicinis et al. 1988; Rainsford 2004a).
Selain itu, beberapa obat seperti salisilat adalah
choleretics dan dapat merangsang aliran bilier (Schneider
et al. 1990; Rainsford 2004a). Luasnya perubahan mukosa
(lesi, bisul) dibandingkan dengan kehilangan darah
bervariasi dengan berbagai NSAID, dan tidak selalu
sebanding (Aabakken et al. 1989b). Kehilangan darah dari
ibuprofen relatif rendah dibandingkan dengan NSAID
lainnya, tetapi di atas plasebo dan parasetamol (Rainsford
1999c).

Tabel 7.1 Faktor risiko untuk pengembangan ulkus


gastro-duodenum terkait NSAID

Faktor resiko yang Faktor risiko yang mungkin


ditetapkan

Usia lanjut Konsumsi alkohol tinggi

NSAID dosis tinggi atau Merokok


parasetamol

79
Penggunaan lebih dari dua Infeksi Helicobacter pylori
NSAID

Penggunaan bersamaan
paracetamol

Penggunaan bersama anti-


koagulan

Penggunaan bersama
aspirin (bahkan dosis
rendah)

Riwayat penyakit ulkus


peptikum

Rheumatoid arthritis

Berdasarkan Wolfe et al. (1999), Wolfe (2003) dan


Laine (2001); dimodifikasi dan dengan informasi
tambahan dari Rainsford (2004a, 2005b)

80
gambar 7.1 Ringkasan faktor yang terlibat dalam
pengembangan cedera mukosa lambung. Berdasarkan
Lanas (2010) dan Rainsford (2009)

4.7.2 Keamanan Kardiovaskular

Ada tiga masalah utama tentang keselamatan


cardio-vascular (ibuprofen). Yang pertama dari ini
menyangkut risiko yang mungkin memicu kondisi CV
serius seperti gagal jantung kongestif (CHF) dan infark
miokard (MI), situasi yang telah muncul sebagai
konsekuensi dari evaluasi ulang risiko MI dari semua
NSAIDs setelah Identifikasi risiko kondisi ini dengan
rofecoxib dan coxib lainnya. Yang kedua menyangkut efek
NSAID, termasuk ibuprofen, pada tekanan darah pada
individu hipertensi, peningkatan tekanan darah dianggap
sebagai penanda pengganti untuk risiko MI atau stroke.
Terkait dengan efek NSAID dalam meningkatkan tekanan
darah adalah efeknya pada fungsi ginjal, yang dapat

81
berkontribusi terhadap potensi hipertensi mereka sebagai
konsekuensi dari penghambatan produksi prostaglandin
ginjal. Hal ini telah menimbulkan apa yang disebut
sindrom “cardio-renal” NSAID, dan lagi-lagi berasal dari
pengenalan efek renal coxib yang diucapkan sebagai
konsekuensi dari penghambatan COX-2 di makula densa
(Harris et al. 1994 ; Haas et al. 1998; Khan et al. 1998;
Inoue et al. 1998; Ichihara dkk. 1999; Wolf dkk. 1999; Roig
dkk. 2002); aspek ini dibahas dalam Chap. 9. Masalah
ketiga adalah kemungkinan bahwa ibuprofen dapat
mengurangi efek antiplatelet aspirin, dan dengan
demikian mengurangi efektivitas anti-trombosis yang
terakhir.

4.7.3 Efek dalam Hipertensi

Peningkatan tekanan darah dianggap sebagai


pengganti risiko CV, terutama pada pasien yang berisiko
kejadian CV. Studi dengan coxib, terutama rofecoxib,
menunjukkan bahwa mereka dapat meningkatkan
tekanan darah dan menghasilkan edema pada pasien
dengan kondisi rematik (Topol 2004, 2005; Khanna dkk.
2005; O ¨sto ¨r dan Hazleman 2005; Rainsford 2005a;
Antman et al 2007). NSAID, termasuk ibuprofen,
menyebabkan sedikit atau tidak ada peningkatan tekanan
darah pada individu normotensif (Paus et al. 1993;
Johnson et al. 1994; Miwa dan Jones 1999; Nurmohamed
et al. 2002). Ini telah dikonfirmasi dalam meta-analisis
ekstensif dari berbagai uji klinis (Johnson et al. 1994).
Masalahnya adalah, bagaimanapun, bahwa NSAID
mengganggu tindakan b-blocker (Johnson et al. 1994).
82
Dalam uji klinis terkontrol pada pasien dengan hipertensi
ringan sampai sedang yang menerima obat anti-hipertensi
(b-blocker dan diuretik), 3 minggu pengobatan dengan
ibuprofen 1.200 mg / hari menyebabkan peningkatan
tekanan darah supine 5,3 mmHg dan dalam tekanan arteri
duduk 5,8 mmHg, dibandingkan dengan plasebo (Radack
et al. 1987). Demikian pula, peningkatan tekanan darah
tercatat dalam uji klinis terkontrol plasebo pada pasien
yang menerima hidroklorotiazid dan 1.800 mg / hari
ibuprofen (Gurwitz et al. 1996). Namun, dalam studi di
tahap 1 dan 2 pasien hipertensi pada diet rendah dan
tinggi sodium menerima enhibitor angiotensin-converting
enzyme (ACE) enalapril, ibuprofen 1.200 mg / hari tidak
mempengaruhi tekanan darah sistolik atau diastolik,
meskipun dalam studi lain indometasin mengurangi efek
capropril (Velo et al. 1987). NSAID terkenal untuk
mengganggu tindakan inhibitor ACE (Badin et al. 1997).
Calcium channel blockers tampaknya tidak terpengaruh
oleh ibuprofen dan NSAID lainnya pada pasien hipertensi
(Miwa dan Jones 1999).

4.7.4 Gagal Jantung Kongestif dan Efek Cardio-Renal

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa


penggunaan NSAID pada pasien dengan riwayat penyakit
jantung dapat menyebabkan peningkatan risiko gagal
jantung kongestif (McGettigan et al. 2000, 2008).
Tampaknya efek asupan NSAID ini mungkin merupakan
efek kelas, dan terbatas pada pasien yang telah
menggunakan dosis anti-arthritis yang normal dari obat-
obatan ini. Risiko peningkatan kejadian gagal jantung
83
kongestif secara keseluruhan adalah rasio odds 2,8, tetapi
bagi mereka yang memiliki riwayat penyakit jantung ini
dapat meningkat menjadi 10,5. Tampaknya bahwa paruh
plasma eliminasi memainkan peran dalam risiko gagal
jantung koroner, karena risiko ini tampaknya menjadi dua
kali lipat dalam paruh panjang versus OAINS paruh waktu
singkat (McGettigan et al. 2000; McGettigan et al. 2008).
Karena gangguan yang tidak dapat dihindari oleh NSAID
dalam proses yang bergantung pada prostaglandin
termasuk hemostasis, vasodilatasi, keseimbangan
vasokonstriktor, dan fungsi ginjal termasuk keseimbangan
elektrolit mempengaruhi potensi toksisitas jantung
melalui efek ginjal, efek kelas ini dengan NSAID biasanya
terlihat pada dosis tinggi NSAID dengan setengah panjang.
-Hidup dapat menjadi ciri yang signifikan dalam
peningkatan hipertensi dan risiko penyakit
kardiovaskular (McGettigan et al. 2000).

4.7.5 Keracunan Ginjal

Efek ginjal ibuprofen adalah umum untuk semua


sindrom yang diketahui diproduksi oleh NSAID (Dunn et
al. 1984; Breyer 1999; Murray dan Brater 1999; Mounier
et al. 2006). Empat jenis utama utama dari gangguan ginjal
yang diamati oleh NSAID adalah:

a) insufisiensi ginjal iskemik akut,


b) efek pada natrium kalium dan homeostasis air
dengan interferensi dengan efek diuretik dan
terapi anti-hipertensi,
c) nefritis interstisial akut , dan

84
d) nekrosis papiler ginjal.

Hubungan asupan ibuprofen dengan


pengembangan efek ginjal yang buruk mungkin karena
penggunaannya secara luas daripada karakteristik
tertentu dari obat tersebut, karena efek ireversibel jarang
terjadi (Murray dan Brater 1999). Disfungsi ginjal dapat
lebih jelas pada pasien yang memiliki faktor risiko
termasuk penyakit ginjal sebelumnya, stres, atau
gangguan fungsi ginjal (misalnya, perubahan dalam
bersihan kreatinin) (Chen et al. 1994; Bennett 1997;
Castellani dkk. 1997; Galzin et al. 1997; Schwartz et al.
2002). Masalahnya mungkin kekhawatiran yang lebih
besar pada orang tua, karena prevalensi penyakit rematik
yang lebih tinggi di antara mereka dan kebutuhan yang
lebih besar untuk terapi NSAID (Murray dan Brater 1999).

Pada kesempatan langka, patologi ginjal yang


serius telah diamati dengan ibuprofen (Carmichael dan
Shankel 1985; Radford et al. 1996; Cook et al. 1997;
Silvarajan dan Wasse 1997; Murray dan Brater 1999),
tetapi ini tidak pernah diamati dalam uji coba dengan OTC
ibuprofen (Whelton et al. 1990; Whelton 1995), dan bukti
dari analisis literatur dan uji klinis menunjukkan
penggunaan OTC ibuprofen belum ditemukan untuk
menyebabkan cedera ginjal yang signifikan (Rainsford et
al. 1997, 2001; Doyle et al. 1999 ; Kellstein et al. 1999;
Hersh dkk. 2000a; Ashraf et al. 2001; Le Parc dkk. 2002;
Boureau dkk. 2004). Griff dan rekan kerja (2000),
menggunakan Tennessee (USA) Medicaid US Federal State
Program Database dengan pasien pada usia lebih dari 65
85
tahun, melakukan analisis efek NSAID pada
pengembangan gagal ginjal akut pada pasien lanjut usia
ini.

Dalam penelitian mereka mereka mengidentifikasi


1.799 orang yang berusia lebih dari 65 tahun dengan
kegagalan ginjal pra-ginjal atau gagal ginjal intrinsik yang
diperlukan rawat inap untuk berbagai periode waktu.
Pasien dengan gagal ginjal akut berbeda dari kontrol
dalam berbagai faktor terkait populasi dan terkait obat.
NSAID ditampilkan dalam peningkatan risiko kegagalan
pra-ginjal di antara mereka yang tidak memiliki
insufisiensi ginjal yang mendasarinya. Data pada
perkiraan odds-ratio dan interval kepercayaan 95% risiko
hubungan antara penggunaan OAINS individu dan rawat
inap untuk gagal ginjal akut di antara populasi ini dalam
perbandingan kasus-kontrol menunjukkan bahwa
ibuprofen memiliki rasio odds 1,63 ( 1.23–2.08 95% CI),
hanya dilampaui oleh piroksikam, fenoprofen dan
beberapa NSAID tunggal atau multi-penggunaan lainnya.
Risiko sedikit lebih tinggi yang terkait dengan asupan
ibuprofen mungkin merupakan refleksi dari
penggunaannya yang luas. Sehubungan dengan
penggunaan ibuprofen secara over-the-counter dan
kemungkinan hubungannya dengan pengembangan efek
samping nefrotoksisitas, telah diketahui bahwa nefropati
analgesik bukan efek yang diakui secara luas atau
dilaporkan OTC ibuprofen (Mann et al. 1993), dan tentu
ini hanya jarang dilaporkan dalam laporan ADR yang
dibuat untuk UK CSM (Prescott dan Martin 1992).

86
Dalam analisis risiko efek samping ginjal
ibuprofen oleh Mann et al. (1993), ditemukan bahwa efek
ginjal tergantung pada dosis, dan bahwa efek ini hampir
secara eksklusif pada subyek usia lanjut dengan volume
intravaskular rendah dan curah jantung rendah. Furey et
al. (1993) mengamati bahwa efek ginjal-vaskular OTC
ibuprofen pada pasien usia lanjut dengan hipertensi
ringan thiazidetated dan insufisiensi ginjal tidak tampak
menjadi faktor risiko untuk pengembangan kompromi
ginjal atau hipertensi. Farquhar dkk. (1999) dan Farquhar
dan Kenney (1999) telah menunjukkan bahwa dosis OTC
ibuprofen (1,2 g / hari) pada subjek normal yang
mengalami stres panas, diet lowsodium atau dehidrasi
dapat menyebabkan gangguan aliran darah ginjal, filtrasi
glomerulus dan ekskresi elektrolit yang terkait dengan
penghambatan produksi prostaglandin. Studi pada kelinci
menunjukkan bahwa mereka dengan gagal ginjal yang
sudah ada menerima ibuprofen mungkin memiliki
perubahan dalam farmakokinetik dari dua enantiomer
dari obat (Chen et al. 1994), dengan izin isomer aktif (S +)
yang secara signifikan terganggu dalam model ini.
disfungsi ginjal. Dengan demikian, mungkin ada
peningkatan penghambatan prostaglandin dalam sistem
tubular ginjal pada individu dengan gangguan ginjal.
Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa
OTC ibuprofen merupakan faktor risiko rendah untuk
mengembangkan kondisi ginjal akut atau kronis, tetapi
seperti halnya dengan NSAID lainnya ada peningkatan
risiko, terutama pada orang tua atau mereka dengan
gangguan fungsi ginjal ketika obat diambil dengan resep
yang tinggi. dosis anti-rematik.
87
4.7.6 Toksisitas Hepatik

Reaksi hati telah menjadi perhatian karena cedera


hati serius yang dilaporkan dengan beberapa NSAID dan
coxib, misalnya, diklofenak, sulindac (di AS), celecoxib,
dan lumiracoxib (O'Brien dan Bagby 1985; O'Brien 1987;
Stricker 1992; Cameron et al. 1996; Tolman 1998;
Zimmerman 2000; Lacroix et al. 2004; Bannwarth dan
Berenbaum 2005; Chang dan Schiano 2007), serta
parasetamol bahkan pada dosis OTC biasa (Watkins dkk.
2006; Heard dkk. 2006) , 2007). Masalah dengan
menghubungkan reaksi hati terhadap obat tertentu,
apakah itu NSAID atau tidak, adalah bahwa ada begitu
banyak obat yang biasa digunakan yang bersifat
hepatotoksik, terutama obat-obatan yang digunakan oleh
pasien rematik, misalnya, antibiotik, anti-hipertensi, statin
dll (Stricker 1992; Cameron et al. 1996; Zimmerman 2000;
Motola et al. 2007). Selain itu, pola hepatopathies
bervariasi antara obat yang berbeda yang dapat diambil
dengan ibuprofen (atau NSAID lainnya) dan yang terkait
dengan hepatoxicity (Sabate ´ et al. 2007). Seperti yang
diilustrasikan pada Gambar 2.6, kerumitan tuntutan pada
metabolisme hati dari begitu banyak obat yang umum
digunakan pasti membuat interaksi kompleks yang
mengarah ke hepatotoksisitas. Untuk mendapatkan
beberapa indikasi kejadian reaksi hati pada pasien yang
memakai NSAID, Traversa et al. (2003) menyelidiki
terjadinya hepatotoksisitas dalam penelitian kohort di
Umbria (Italia Utara) pada subjek yang baru saja
mengambil NSAID. Sebanyak dua peristiwa dicatat sebagai
"semua hepatopathies" (dari 122 kasus yang telah
88
mengambil NSAID) dan dua dengan cedera hati terkait
dengan penggunaan ibuprofen baru-baru ini (dari 126
kasus yang memiliki NSAID). Mempertimbangkan
penggunaan luas ibuprofen, ini adalah insiden yang
rendah.
Pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan
ankylosing spondilitis yang menerima metotreksat, obat
hepatotoksik ini dapat mempersulit hubungan dengan
NSAID dan reaksi hati (Colebatch et al. 2011). Namun,
jumlah reaksi hati yang dilaporkan melibatkan NSAID dan
metotreksat tampak kecil, dan paling signifikan untuk
aspirin (Colebatch et al. 2011). Secara keseluruhan, data
yang tersedia menunjukkan bahwa reaksi hepatik
mungkin jarang dikaitkan dengan ibuprofen. Karena tidak
ada indikasi spesifik dari laporan reaksi hati dengan
penggunaan OTC ibuprofen dari uji coba (Doyle et al.
1999; Kellstein et al. 1999; Boureau et al. 2004) atau
dalam analisis literatur (Whelton 1995; Rainsford et al.
1997), kemungkinan hepatotoksisitas bukan faktor risiko
yang signifikan pada dosis OTC. Reaksi hati tampaknya
tidak pernah dilaporkan dalam salah satu penelitian
berbasis praktisi rawat inap skala besar pada anak-anak
(Lesko dan Mitchell 1995, 1999; Ashraf et al. 1999) atau
dalam tinjauan kritis terhadap uji klinis (Rainsford et al.
1997 , 1999b, 2001). Hepatitis telah sering dilaporkan
dalam uji coba NSAID termasuk ibuprofen dan aspirin di
JRA atau JIA (Giannini et al. 1990), tetapi dalam penelitian
jangka panjang kecil, Ansell (1973) menemukan bahwa tes
fungsi hati tidak berubah pada pasien ini. Risiko reaksi
hati, terutama di JRA atau JIA, akan tampak rendah kecuali
jika obat hepatotoksik bersamaan diambil (misalnya,
89
parasetamol, metotreksat) (Furst 1992; Hollingworth
1993).

4.7.7 Reaksi Kulit

Reaksi kulit ringan atau “tidak serius” adalah salah


satu reaksi yang lebih sering diamati dengan NSAID
termasuk ibuprofen (Bigby dan Stern 1985; O’Brien 1987;
Ponvert dan Scheinmann 2007). Risiko berbagai reaksi
kulit yang terjadi dengan "ibuprofen-containmedications"
telah disorot olehSa ´nchez-Borgesetal. (2005). Ulasan
mereka menarik perhatian pada berbagai jenis reaksi kulit
dan kurangnya informasi kuantitatif pada asosiasi dengan
ibuprofen. Sebuah studi kasus-kontrol dilakukan di
wilayah di Denmark terjadinya angio-edema antara
pengguna NSAID dan coxib dalam penerimaan rumah
sakit oleh Downing et al. (2006) menunjukkan bahwa
risiko relatif untuk kondisi ini lebih tinggi pada pengguna
coxib dibandingkan pada mereka yang menggunakan
NSAID tradisional. Ada 25 kasus dari total 377 pasien.
Data dari laporan reaksi kulit serius dan non-serius untuk
NSAID dilaporkan di Italia sebagai bagian dari program
keseluruhan pengawasan obat oleh Naldi dan rekan kerja
(1999) ditunjukkan pada Gambar. 4.5 Ini menunjukkan
bahwa ibuprofen menduduki peringkat di tengah-tengah
laporan. Ibuprofen, seperti NSAID lainnya, dikaitkan
dengan terjadinya reaksi kulit, banyak yang dapat dinilai
sebagai ringan. ADRs yang serius di kulit jarang terjadi.
Kadang-kadang ada laporan tentang sindrom Stevens-
Johnson dan Lyell serta reaksi bullous yang berat (Bigby
dan Stern 1985; Miwa dan Jones 1999; Sa ´nchez-Borges et

90
al. 2005). Namun, kondisi serius ini belum dilaporkan
dalam uji coba terkontrol atau dalam literatur dengan
kejadian OTC dengan ibuprofen

Gambar 4.5 Melaporkan tingkat reaksi serius (hitam) dan


reaksi kulit non-serius terhadap NSAID dan analgesik
dibandingkan dengan laporan / konsumsi dalam DDD's /
1.000 penduduk / hari di empat wilayah di Italia. Data
konsumsi obat berasal dari data penjualan farmasi atau
apotek rumah sakit. Jumlah laporan untuk setiap obat
ditampilkan dalam tanda kurung. Digambar ulang dari

Naldi et al. (1999) dengan izin dari Wiley-Blackwell untuk


British Journal of Clinical Pharmacology (Rainsford dkk.
1997, 2001; Doyle dkk. 1999; Kellstein dkk. 1999; Hersh
dkk. 2000a; Ashraf dkk. 2001; Le Parc dkk. 2002; Boureau
dkk. 2004). Dalam studi Boston University Fever berskala
besar, Lesko, Mitchell dan rekan (Lesko dan Mitchell 1995;
Lesko et al. 2002; Lesko 2003) tidak mengamati rawat

91
inap untuk anafilaksis. Namun, tiga kasus eritema
multiforme terjadi pada pasien yang telah menerima
ibuprofen dan satu yang telah menerima parasetamol,
sehingga membuat risiko kejadian ini sangat rendah
(Lesko dan Mitchell 1995). Ashraf dkk. (2001) dalam uji
coba OA skala besar juga mencatat tidak ada kasus
sindrom Stevens-Johnson di antara pasien mereka.

4.7.8 Reaksi yang merugikan lainnya

Efek samping yang jarang yang telah dilaporkan


pada dosis dosis resep dengan ibuprofen, dan lebih jarang
dengan dosis OTC, adalah umum untuk yang terlihat
dengan semua NSAID. Di antaranya adalah
trombositopenia, agranulositosis, anemia, meningitis
aseptik, dan reaksi anafilaktoid, interaksi dengan
kekebalan tubuh, endokrin, dan sistem metabolisme,
sistem saraf pusat dan efek okular, dan beberapa kondisi
kulit termasuk eritema multiforme, dermatitis bullus,
sindrom StevensJohnson dan Lyell ( Hoffman dan Gray
1982; O'Brien dan Bagby 1985; Haupt et al. 1991; Miwa
dan Jones 1999; Jackson et al. 2006; Layton dkk. 2006;
Neuman dan Nicar 2007).

Sebagian besar tetapi tidak semua efek samping ini


jarang terjadi, dengan pengecualian alergi termasuk asma
sensitif aspirin, terutama dengan dosis OTC ibuprofen.

92
4.8 Laporan Kematian setelah Overdosis Ibuprofen
Penelusuran literatur menyeluruh yang
dipublikasikan hingga tahun 2010 telah mengidentifikasi
hanya dua belas laporan yang dipublikasikan mengenai
overdosis fatal yang terkait dengan ibuprofen (Court,
Streete dan Volans, 1983; Hall, Smolinski dan Conrad,
1986; Bernstein dkk., 1992; Kunsman dan Rohig, 1993;
Levine et al., 1993; Krenova dan Pelclova, 2005; Wood et
al., 2006; Holubek et al., 2007; Lodise et al., 2012). Oleh
karena itu penting untuk meninjau rincian setiap kasus
untuk memastikan bahwa setiap faktor risiko
diidentifikasi dengan benar.

Dari sini dapat dilihat bahwa laporan tentang


kematian yang terkait dengan overdosis ibuprofen sangat
jarang dan bahwa penilaian toksisitas ibuprofen pada
sebagian besar kasus ini terbatas baik oleh kurangnya
informasi atau oleh bukti untuk faktor-faktor yang
menyulitkan, seperti pemakaian bersama obat-obatan
(termasuk aspirin, cyclobenzaprine, phenyl-
propanolamine, chlorpheniramine dan paracetamol) atau
masalah sekunder, misalnya sepsis mengikuti aspirasi
atau hipotensi setelah self-exsanguination yang disengaja.

Oleh karena itu, tidak mungkin mendefinisikan


dosis ibuprofen fatal pada manusia dengan dosis per
kilogram. Namun, adalah mungkin untuk menentukan
dosis (> 400 mg / kg atau tablet 140x200 mg / 70 × 400
mg) di mana ada potensi toksisitas yang serius dan dengan
demikian perawatan yang lebih besar dalam manajemen
klinis. Penting juga untuk menekankan kemungkinan

93
peningkatan toksisitas pada pasien yang pengobatannya
tertunda atau rumit oleh adanya overdosis atau penyakit
yang mendasari.

Demikian pula, pengalaman overdosis dengan


produk-produk yang diluncurkan secara mendadak dan
berkelanjutan juga harus dipantau secara ketat. Oleh
karena itu tetap ada kebutuhan untuk memastikan bahwa
semua ahli kesehatan yang relevan dilatih untuk
mengenali kasus-kasus luar biasa di mana ada risiko
toksisitas yang serius dari overdosis ibuprofen, sehingga
diagnosis dan manajemen dioptimalkan.

4.9 Dosis-Respon dan Toksikokinetik


Penelanan lebih dari 400 mg / kg (28 g dalam 70 kg
pasien) membawa risiko tinggi toksisitas serius (Halpern,
Fitzpatrick dan Volans, 1993; Hall, Smolinski dan Conrad,
1986) tetapi kelangsungan hidup telah dilaporkan dalam
jumlah pasien setelah overdosis yang diduga sangat besar.

94
Bab 5 Liquid dan Semi-Solid

5.1 Pengenalan
Presentasi cairan ibuprofen menawarkan
keuntungan bagi pasien dan konsumen tertentu atas
bentuk dosis padat konvensional. Diperkirakan bahwa 8%
dari populasi orang dewasa mengalami kesulitan menelan
tablet atau kapsul dan biasanya lebih mudah untuk
memberi dosis anak kecil dengan sirup atau suspensi
daripada dengan tablet. Produk pediatrik telah tersedia
sejak akhir tahun 1970 dan telah tersedia di Inggris
dengan status OTC (P) sejak tahun 1994. Kesesuaian dan
keamanan ibuprofen untuk penggunaan pediatrik telah
dibahas dalam literatur (Reekie, 1990; Anon, 1991) .
Persiapan presentasi cairan ibuprofen, bagaimanapun,
bukan tanpa kesulitan farmasi. Yang paling menantang
adalah rasa. Sudah diindikasikan bahwa ibuprofen
memiliki rasa tidak enak dan menghasilkan sensasi
terbakar atau 'tendangan' di tenggorokan ketika tertelan.
Karena ini lebih baik menghasilkan presentasi cair
ibuprofen dalam bentuk suspensi. Dalam presentasi
semacam itu, ibuprofen pada dasarnya dijauhkan dari
solusi dan dampak rasa berkurang. Metode lain untuk
mengatasi tastemasking ibuprofen akan dipertimbangkan
kemudian.

Setelah mengidentifikasi bahwa suspensi adalah


bentuk dosis yang lebih disukai, masalah utamanya adalah
menemukan sistem suspensi yang akan menghasilkan
produk yang stabil secara fisik. Hashem dkk. (1987)
menyelidiki sejumlah agen menangguhkan menggunakan

95
asam mefenamat, asam flufenamat, glafenine
azapropazone dan ibuprofen sebagai senyawa model dan
menunjukkan bahwa kombinasi 1% masing-masing
veegum, sorbitol dan algin memberikan suspensi stabil
seperti yang ditunjukkan oleh volume suspensi yang
relatif tinggi pada penyimpanan. Suspensi yang dihasilkan
juga mudah diremix pada inversi dan menghasilkan
pelepasan in vitro yang baik. Kimura dkk. (1992)
membandingkan bioavailabilitas suspensi menggunakan
2% hidroksipropilmetilselulosa sebagai agen pensuspensi,
'sirup kering' dalam bentuk serbuk berbasis sukrosa yang
diambil dengan air dan tablet konvensional dan
menunjukkan baik suspensi maupun sirup kering untuk
menunjukkan tingkat pembubaran superior. Ini juga
tercermin dalam kecepatan penyerapan in vivo pada
anjing. Haas (1989) mematenkan formulasi sirup
ibuprofen yang mengandung tingkat stabilizer yang relatif
rendah yang diklaim, disesuaikan untuk membentuk film
molekuler di sekitar partikel ibuprofen, dan. Khan dan
Lampard (1987) telah mengembangkan formulasi di mana
suspensi dibentuk secara in situ ketika campuran bubuk
ditambahkan ke air.

5.2 Penyerapan Ibuprofen


Ibuprofen biasanya diberikan sebagai bentuk
asamnya, meskipun formulasi garam dan ester tersedia di
beberapa negara (Reynolds, 1993). Untuk penggunaan
klinis rutin, rute oral sebagian besar digunakan untuk
administrasi ibuprofen. Dosis oral biasa 1,2-1,8 g setiap
hari diberikan dalam dosis terbagi untuk pasien dewasa,
biasanya dalam bentuk tablet. Pada beberapa pasien, dosis
96
yang mencapai hingga 2,4-3,2 g / hari dapat digunakan.
Pada anak-anak, dosis biasa 20-40 mg / kg dapat
diberikan sebagai dosis oral dibagi.

Ada beberapa formulasi 5% krim atau gel yang


tersed ia juga (Reynolds, 1993). Kebanyakan formulasi
oral ibuprofen menampilkan bioavailabilitas sistemik
yang hampir lengkap, terlepas dari tingkat
penyerapannya. Hall et al. (1993) memberikan
paduprofen dosis oral dan intravena kepada sukarelawan
sehat, dan berdasarkan rata-rata AUC bioavailabilitas
absolut adalah lebih dari 92% untuk setiap enansiomer
juga mengatur pencocokan i.v. dan dosis oral ibuprofen,
dan melaporkan bioavailabilitas absolut dari enantiomer
R dan S menjadi 83,6% dan 92,0%, masing-masing. Secara
umum, formulasi yang berbeda dapat menunjukkan
perbedaan dalam tingkat penyerapan, dan karenanya nilai
tmax dan Cmax bergantung pada formulasi.

Secara umum ketika enantiomer R diberikan


sendiri, nilai tmax dari yang terbentuk (S) -ibuprofen
tertinggal di belakang antipoda, mungkin karena waktu
yang diperlukan untuk pembentukan enansiomer S karena
inversi kiral. Secara umum, pengamatan ini juga
tampaknya berlaku untuk perbandingan tmax enantiomer
S dan R setelah pemberian rasemat. Dalam satu studi
dicatat bahwa ketika S enansiomer diberikan sendiri,
konsentrasi puncak lebih tinggi dan dicapai lebih cepat
daripada ketika enansiomer S diberikan dalam bentuk
rasemat (Geisslinger et al., 1990).

97
Pentingnya pengamatan tersebut digaris bawahi
dengan menunjukkan bahwa untuk analgesia onset yang
cepat dari tindakan yang diinginkan. Sebagai penjelasan
yang mungkin untuk perbedaan dalam tmax, penulis
menyarankan perbedaan formulasi yang disebabkan oleh
pengenalan enansiomer R, seperti yang diketahui bahwa
rasemat bukan hanya campuran dua enansiomer,
melainkan senyawa yang memiliki sifat fisikokimia yang
berbeda dari murni. enantiomer (Dwivedi et al., 1992).
Enantiomer murni stereochemically ibuprofen
menunjukkan sekitar 2 kali lipat kelarutan lebih besar dan
pembubaran lebih cepat daripada rasemat (Dwivedi et al.,
1992). Penjelasan tidak ditawarkan oleh Geisslinger et al.
(1990) adalah bahwa penundaan dalam Cmax setelah
rasemate adalah karena waktu yang diperlukan untuk
pembangkitan enansiomer S oleh inversi kiral enantiomer
R.

Sebagaimana diuraikan lebih lanjut dalam bab ini,


dengan adanya proses inversi presistemik, akan
diantisipasi bahwa persentase dosis tersedia secara
sistemik sebagai Enantiomer S terapeutik aktif akan lebih
tinggi dari itu setelah bentuk sediaan melepaskan segera
mengandung jumlah yang sama dari senyawa rasemat
(Jamali dkk., 1988; Mehvar dan Jamali, 1988b). Efek
makanan pada penyerapan enantiomer ibuprofen telah
dinilai pada sukarelawan pria sehat yang diberikan 600
mg ibuprofen dengan atau tanpa makanan tinggi
kandungan lemak (Levine et al., 1992). Dibandingkan
dengan kondisi berpuasa, tidak ada efek yang terlihat dari
makanan pada tingkat atau tingkat penyerapan ibuprofen..
98
Disimpulkan bahwa pemberian rektal ibuprofen
menawarkan alternatif yang layak untuk rute oral, dan
mungkin bermanfaat khusus pada pasien dengan sindrom
gangguan pernapasan dewasa.

5.3 Metabolisme ibuprofen


Metabolik ibuprofen Ibuprofen secara ekstensif
dimetabolisme pada manusia menjadi metabolit
farmakologi yang tidak aktif. Setelah pemberian senyawa
radiolabelled sebagai bagian dari rejimen dosis 200 mg q
6 jam, untuk manusia, kurang dari 1% dari total dosis
telah dilaporkan diekskresikan ke dalam urin sebagai
ibuprofen yang tidak berubah atau asil glukuronat (Mills
et al., 1973) . Peneliti lain telah menemukan pemulihan
yang lebih besar dari obat dalam urin sebagai ibuprofen
asil glucuronidated. Misalnya, Lee et al. (1985)
menetapkan bahwa 1,5% dan 12,5% dari dosis yang
diberikan (R) - dan (S) -ibuprofen, masing-masing,
diekskresikan dalam urin sebagai asil-glukuronida setelah
pemberian 400 mg setiap enansiomer. Rudy dkk. (1991)
juga menemukan persentase yang lebih tinggi dari asil
glukuronat dalam urin dari Mills et al., Dengan 8,9% dari
dosis rasemat pulih dalam urin selama 24 jam.

Dibandingkan dengan piropofen NSAID dan


flurbiprofen, glukuronasi hati inhroksin ibuprofen terjadi
pada tingkat yang lebih lambat di sejumlah spesies hewan,
termasuk tikus Gunn, anjing, monyet, kelinci, tikus dan
manusia. Satu-satunya spesies di mana tingkat
glucuronidation Dalam plasma, mayoritas materi terkait
ibuprofen yang bersirkulasi hadir dalam bentuk senyawa

99
induk. Metabolisme oksidatif tampaknya menjadi nasib
utama ibuprofen, diikuti oleh asil-glukuronidasi dari
metabolit teroksidasi. Metabolisme utama ibuprofen yang
dilaporkan adalah 2- [4- (2-carboxypropyl) phenyl]
propionic acid dan 2- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl)
phenyl] propionic acid (Gambar 4.1), masing-masing
adalah produk modifikasi struktural dari bagian isobutil
dari senyawa induk (Mills et al., 1973). Kedua metabolit
ini menyumbang 35% dan 26%, masing-masing, dari total
pemulihan metabolit urin selama 24 jam (Mills et al.,
1973). Metabolisme hidroksilasi lain yang kurang lazim
dari ibuprofen juga telah dikarakterisasi dalam urin
manusia (Brooks dan Gilbert, 1974). Salah satu produk
metabolik unik (S) -ibuprofen sebenarnya adalah
enansiomer S, seperti yang dijelaskan di bawah ini. Hall et
al. (1993) melaporkan bahwa pembentukan CL dari
metabolit utama ibuprofen lebih besar untuk enansiomer
S daripada enantiomer R, setelah pemberian intravena
dan oral. Untuk semua metabolit, nilai CL pembentukan
rata-rata sedikit lebih tinggi setelah oral dibandingkan
dengan dosis intravena.mikrosomal melebihi dari
pirprofen dan flurbiprofen dalam kucing (Magdalou et al.,
1990).

Konjugasi asam karboksilat xenobiotik dengan


asam amino adalah reaksi biotransformasi umum. Reaksi
ini diketahui difasilitasi oleh pembentukan COA thioesters,
yang juga terlibat dalam proses inversi kiral. Shirley dkk.
(1994) menemukan bahwa rute ini terdiri dari rute minor
dalam biotransformasi ibuprofen; mengikuti ibuprofen
400 mg dosis tunggal untuk empat subjek yang sehat,
100
kurang dari 2% dari pemulihan urin 24 jam yang terdiri
dari konjugat taurin, dan tidak ada konjugasi glycine yang
terdeteksi. Mayoritas bahan ini memiliki konfigurasi S.
Studi yang melibatkan mitokondria hati tikus
menunjukkan bahwa pembentukan konjugat ini terjadi
terutama di mitokondria, dan diperlukan formasi awal
dari Tioester CoA. Sanins et al. (1990) telah menunjukkan
bahwa proporsi relatif dari metabolit hidroksi dan
karboksihibrofen yang dibentuk oleh hepatosit tikus yang
terisolasi sejalan dengan pemulihan kemih masing-masing
dalam penelitian in vivo. Glucuronidation adalah jalur
kecil metabolisme oleh hepatosit tikus.

5.4 Perbedaan interspecies dari (R) dan (S) Ibuprofen


Seperti halnya untuk sebagian besar obat,
perbedaan antarspecies dalam farmakokinetik ibuprofen
dan metabolisme telah dilaporkan. Pada kebanyakan
spesies, metabolit ibuprofen yang terbentuk adalah
serupa, dan termasuk hydroxyibuprofen dan
carboxyibuprofen. Inversi kiral ibuprofen terjadi pada
banyak spesies, dan dengan pengecualian satu studi (Chen
et al., 1991), proses inversi sebagian besar telah diamati
terjadi secara unidireksional dari R ke enansiomer S.
Perbedaan interspesies hadir dalam ikatan protein plasma
ibuprofen. Pada konsentrasi plasma yang relevan secara
klinis, fraksi terikat (R + S) -ibuprofen in vitro adalah 95%
pada babon, 96% pada tikus Sprague-Dawley, dan lebih
dari 99% pada manusia dan plasma anjing (Mills et al.,
1973) . Pada tikus Wistar jantan, nilai Vds dari enantiomer
R dan S adalah 0,57 dan 0,96 l / kg, masing-masing
(Knihinicki et al., 1990), dan lebih tinggi daripada yang
101
dilaporkan pada manusia. Pada anjing, Vdss adalah sekitar
0,14 dan 0,18 l / kg, masing-masing, untuk enantiomer R
dan S (Beck et al., 1991), dan mirip dengan nilai-nilai
manusia. Temuan Vdss ini pada tikus dan anjing sejalan
dengan protein plasma yang mengikat hasil Mills et al.
(1973) Tracy dkk. (1993) melakukan inkubasi dengan
ibuprofen dan homogenat seluruh hati, dan menunjukkan
bahwa pembentukan ibuprofenyl-CoA thioesters 4 kali
lipat lebih efisien pada tikus daripada manusia. Namun,
secara keseluruhan tingkat inversi tampaknya sama
antara kedua spesies tersebut. Jumlah inversi dalam tikus
dapat dikompensasikan dengan tingkat proses
metabolisme non-inversi yang lebih cepat (misalnya
oksidasi dan glukurokonjugasi). Protein tikus mikrosomal
memiliki dua kali lipat Vmax / km dari protein
mitokondria, yang sesuai dengan distribusi hepatoseluler
yang diketahui dari enzim sintetase. Tidak ada aktivitas
sintetase hadir dalam fraksi sitosol tikus.

Pada kelinci (Williams et al., 1991), ditemukan


bahwa sebagai dosis ibuprofen meningkat, CL arteri kedua
enantiomer menurun secara signifikan (24% untuk (S)
ibuprofen, dan 28% untuk (R) -ibuprofen). Ini mirip
dengan temuan lain pada tikus, di mana kejenuhan
metabolisme untuk hidroksi dan karboksimetabolit
ibuprofen dilaporkan (Shah dan Jung, 1987). Ini tidak
seperti situasi pada manusia, di mana protein plasma
mengikat jenuh menyebabkan peningkatan terkait dosis
dalam plasma CL dari total terikat + obat tidak terikat.
Pada kelinci, fraksi dosis (R) -ibuprofen yang dibalik ke S

102
enantiomer adalah 0,30-0,33, yang lebih kecil dari yang
diamati pada manusia.

Chen et al. (1991) mempelajari inversi ibuprofen


pada tikus Wistar, Hartley guinea-babi, kelinci jantan
Belanda dan relawan manusia yang sehat. Sampel darah
tunggal diperoleh dari masing-masing hewan, dan
komposisi stereokimia ibuprofen dan metabolit
terhidroksilasi dalam sampel ditentukan. Perbedaan
dicatat antara spesies dalam rasio R: S, meskipun waktu
yang digunakan untuk pengambilan sampel berbeda antar
hewan. Perlu dicatat bahwa setelah pemberian
enansiomer S, ada tingkat signifikan enansiomer R yang
terdeteksi dalam plasma babi guinea. Pada tikus dan
kelinci, ada juga terlihat, meskipun lebih rendah, jumlah
enansiomer R dalam plasma. Temuan ini menunjukkan
bahwa proses inversi mungkin dua arah pada beberapa
spesies atau strain tikus, kelinci dan kelinci percobaan,
tetapi tidak pada yang lain. Ahn dkk. (199la) melaporkan
bahwa farmakokinetik ibuprofen adalah stereoselektif
pada anjing beagle. Inversi kiral fraksional dari (R) -
ibuprofen adalah 0,73, nilai yang serupa dengan yang
dilaporkan untuk manusia. Inversi yang signifikan juga
diamati pada anjing duktus kaninus setelah pemberian i.v.
atau intraduodenal dosis (R) - dan (S) -ibuprofen (Beck et
al., 1991). Tidak ada bukti inversi kiral oleh saluran
gastrointestinal pada penelitian ini; pecahan obat terbalik
adalah 72% dan 70% untuk i.v. dan i.d. rute, masing-
masing, yang sesuai dengan nilai-nilai manusia. Bentuk
sediaan larutan dengan penyerapan cepat digunakan, dan
ini diakui oleh penulis sebagai mungkin telah
103
meminimalkan tingkat inversi usus presistemik. Pada
anjing, hampir semua pemulihan enantiomer kemih dan
bilier adalah sebagai konfigurasi-S (Beck et al., 1991).

5.5 Ekskresi urin Ibuprofen


Ekskresi urin ibuprofen yang tidak berubah dapat
diabaikan; rute utama eliminasi ibuprofen dimediasi
melalui metabolisme obat oksidatif (Mills et al., 1973).
Dalam kebanyakan penelitian, pemulihan kemih terkait
ibuprofen lebih dari 80% (Evans et al., 1990; Hall et al.,
1993). Penghapusan bilier ibuprofen setelah pemberian
dosis tunggal 600 mg telah diteliti pada tiga pasien (2F;
1M) dengan cholangiodrainage dari saluran empedu
(Schneider et al., 1990).

Empedu merupakan jalur kecil eliminasi ibuprofen


dan metabolit utamanya. Kurang dari 2% dari dosis itu
ditemukan dalam empedu sebagai jumlah obat induk,
glukuronida dan spesies metabolit fase I. Sebaliknya, rata-
rata 50% dari total dosis yang diberikan pulih dalam urin
dari pasien yang sama selama periode waktu yang sama.
Untuk mendapatkan wawasan mengenai ekskresi ginjal
enantiomer ibuprofen, Ahn et al. (1991b) mempelajari
ekskresi enantiomer-enantiomer ibuprofen di dalam ginjal
tikus yang diisolasi. Setelah implantasi kateter di ureter
dan arteri ginjal kanan, organ dipotong dan ditempatkan
di aparatus perfusi resirkulasi. Dosis bolus enantiomer
ibuprofen individu dimasukkan ke perfusate resirkulasi
untuk memungkinkan konsentrasi awal 10 µg / ml atau
100 µg / ml (n = 4 per dosis). Peningkatan ditemukan
dalam aliran perfusate setelah ibuprofen pada kedua

104
tingkat dosis. Meskipun fraksi plasma tak terikat dari (S) -
ibuprofen adalah 10-17% lebih besar daripada
enansiomer R, klirens ginjal enansiomer R terkonjugasi
lebih dari 2 kali lipat lebih besar daripada enansiomer S.
Ketika dikoreksi untuk fraksi tak terikat dan laju filtrasi
glomerulus, rasio ekstraksi dari (R) -ibuprofen adalah 3,9
kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan enansiomer S.
Ini menunjukkan bahwa ginjal memiliki aktivitas
glucuroconjugative.

Contoh Saran dan hal yang harus di perhatikan


dalam pengkonsumsian Ibuprofen

a) jangan mengkonsumsi Alkohol (bir, anggur, wiski)


b) jangan mengkonsumsi ibuprofen bersamaan obat
penghilang rasa sakit lainnya
c) Jika Anda mengalami sakit perut sebaiknya jangan
mengkonsumsi ibuprofen.
d) Jika Anda menerima perawatan untuk kanker,
penyakit jantung, atau penyakit serius lainnya
kecuali disarankan secara khusus oleh dokter
Anda
e) Jika Anda memiliki masalah atau reaksi terhadap
obat ini, maka segera konsultasikan kepada
apoteker atau dokter Anda
f) Jangan konsumsi Obat-obatan tradisional Cina
atau sediaan herbal bersama ibuprofen.

105
DAFTAR PUSTAKA

Aabakken L, Dybdahl JH, Larsen S, Mowinckel P, Osnes M,


Quiding H (1989a) A double-blind comparison of
gastrointestinal effects of ibuprofen standard and
ibuprofen sustained release assessed by means of
endoscopy and 51Cr-labelled erythrocytes. Scand J
Gastroenterol 24:307–313.
Aabakken L, Dybdahl JH, Larsen S, Mowinckel P, Osnes M,
Aabakken L, Dybdahl JH, Eidsaunet W, Haaland A,
Larsen S, Osnes M (1989b) Optimal assessment of
gastrointestinal side effects induced by non-
steroidal anti-inflammatory drugs. Endoscopic
lesions, faecal blood loss, and symptoms not
necessarily correlated, as observed after naproxen
and oxindanac in healthy volunteers. Scand J
Gastroenterol 24:1007–1013
Adams SS, Breslof P, Mason CG (1976) Pharmacological
differences between the optical isomers of
ibuprofen: evidence for metabolic inversion of the
()-isomer. J Pharm Pharmacol 28:256–257
American College of Rheumatology, Hotline (2005) The
safety of COX-2 inhibitors. Deliberations from the
February 16–18, 2005, FDA Meeting.
http://www.rheumatology.org/publications/hotli
ne/0305COX2.asp?aud+mem. Accessed 24 Mei
2018
Barclay L (2005) Platelet function may normalize by 24
hours after last ibuprofen dose. Medscape Medical
News.http://www.medscape.com/viewarticle/50
2566?src¼mp. Accessed 20 Mei 2018
106
Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, Lanas A, Morton DG,
Iverson ER, Riddell R, DeMets D (2008)
Cardiovascular events associated with rofecoxib:
final analysis of the APPROVe trial. Lancet
372:1756–1764
Benjie W, Meiyuan N, Ruichen G (2002) Bioavailability of
ibuprofen suspension and tablets in healthy
volunteers. Chin J Clin Pharm. doi:cnkr ISSN 1007-
4406 0 2002-01-011
Bennett WM (1997) Drug interactions and consequences
of sodium restriction. Am J Clin Nutr 65:678S–
681S
Bergmann JF, Chassany O, Geneve J, Abiteboul M, Caulin C,
Segrestaa JM (1992) Endoscopic evaluation of the
effect of ketoprofen, ibuprofen and aspirin on the
gastroduodenal mucosa. Eur J Clin Pharmacol
42:685–688
Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B (2007) A
randomized, controlled trial of acetaminophen,
ibuprofen and codeine for acute pain relief in
children with musculoskeletal trauma. Pediatrics
119:460–467
Cooper SA (1986) The relative efficacy of ibuprofen in
dental pain. Compend Contin Educ Dent 7(8):578,
580–581, 584–588 passim
Cross PL, Ashby D, Harding G, Hennessy EM, Letley L,
Parsons S, Spencer AE, Underwood M, TOIB Study
Team (2005) Are topical or oral ibuprofen equally
effective for the treatment of chronic knee pain
presenting in primary care: a randomised
controlled trial with patient preference study
107
[ISRCTN79353052]. BMC Musculoskelet Disord
6:55
Daniels S, Reader S, Berry P, Goulder M (2009) Onset of
analgesia with sodium ibuprofen, ibuprofen acid
incorporating poloxamer and acetaminophen–a
single-dose, double-blind, placebo-controlled
study in patients with post-operative dental pain.
Eur J Clin Pharmacol 65:343–353
Daniels SE, Goulder MA, Aspley S, Reader S (2011) A
randomised, five-parallel group, placebocontrolled
trial comparing the efficacy and tolerability of
analgesic combinations including a novel single-
tablet combination of ibuprofen/paracetamol for
postoperative dental pain. Pain 152:632–642
Davies NM (1998) Clinical pharmacokinetics of ibuprofen.
Clin Pharmacokinet 34:101–154 Day RO, Williams
KM, Graham GG, Lee EJ, Knihinicki RR, Champion
GD (1988) Stereoselective disposition of ibuprofen
enantiomers in synovial fluid. Clin Pharmacol Ther
43:480–487
Eller MG, Wright C III, Della-Coletta AA (1989) Absorption
kinetics of rectally and orally administered
ibuprofen. Biopharm Drug Dispos 10:269–278
Ellinwood EH, Lee TH (1996) Central nervous system
stimulants and anorectic agents. In: Dukes MNG
(ed) Meyler’s side effects of drugs, 13th edn.
Elsevier, Amsterdam, pp 1–30 Ellison J, Dager W (2007)
Recent FDA warning of the concomitant use of
aspirin and ibuprofen and the effects on platelet
aggregation. Prev Cardiol 10:61–63
Evans AM (1996) Pharmacodynamics and
108
pharmacokinetics of the profens:
enantioselectivity, clinical implications, and special
reference to S(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol
36(12 Suppl): 7S–15S
Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, Jick H, Meier CR
(2005) Current use of nonsteroidal
antiinflammatory drugs and the risk of acute
myocardial infarction. Pharmacotherapy 25:503–
510
Fornasini G, Monti N, Brogin G, Gallina M, Eandi M,
Persiani S, Bani M, Della Pepa C, Zara G, Strolin
Benedetti M (1997) Preliminary pharmacokinetic
study of ibuprofen enantiomers after
administration of a new oral formulation
(ibuprofen arginine) to healthy male volunteers.
Chirality 9:297–302
Frei MY, Nielsen S, Dobbin MD, Tobin CL (2010) Serious
morbidity associated with misuse over the counter
codeine ibuprofen analgesics: a series of 27 cases.
Garcia-Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S (2001) The risk of
upper gastrointestinal complications associated
with nonsteroidal anti-inflammatory drugs,
glucocorticoids, acetaminophen, and combinations
of these agents. Arthritis Res 3:98–101
Hamman MA, Thompson GA, Hall SD (1997)
Regioselective and stereoselective metabolism of
ibuprofen by human cytochrome P450 2C.
Biochem Pharmacol 54:33–41
Hargreaves KM, Keiser K (2002) Development of new pain
management strategies. J Dent Educ 66:113–121
Harrington LS, Lucas R, McMaster SK, Moreno L, Scadding
109
G, Warner TD, Mitchell JA (2008) COX-1, and not
COX-2 activity, regulates airway function:
relevance to aspirin-sensitive asthma. FASEB J
22:4005–4010
Henry D, Lim LL-Y, Garcia Rodriguez LA, Perez Gutthann S,
Carson JL, Griffin M, Savage R, Logan R, Moride Y,
Hawkey C et al (1996) Variability in risk of
gastrointestinal complications with individual
non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a
collaborative meta-analysis. Br Med J 312:1563–
1566
Ikegawa S, Murao N, Oohashi J, Goto J (1998) Separatory
determination of diastereomeric ibuprofen
glucuronides in human urine. Biomed Chromatogr
12:317–321
Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Kuebel JO, Walters PJ,
Noveck C (1986) Analgesic efficacy of low-dose
ibuprofen in dental extraction pain.
Pharmacotherapy 6(6):318–322
Jamali F, Singh NN, Pasutto FM, Russell AS, Coutts RT
(1988) Pharmacokinetics of ibuprofen
enantiomers in humans following oral
administration of tablets with different absorption
rates. Pharm Res 5:40–43
Kaufman DW, Kelly JP, Sheehan JE, Laszlo A, Wiholm BE,
Alfredsson L, Koft RS, Shapiro S (1993)
Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in
relation to major gastrointestinal bleeding. Clin
Pharmacol Ther 53:485–494
Kean WF, Buchanan WW (1987) Antirheumatic drug

110
therapy in the elderly: a case of failure to identify
the correct issues? J Am Geriatr Soc 35:363–364
Kean WF, Buchanan WW, Rainsford KD (1999)
Therapeutics of ibuprofen in rheumatic and other
chronic and painful diseases. In: Rainsford KD (ed)
Ibuprofen: a critical bibliographic review. Taylor &
Francis, London, pp 279–353
Lui S, Mo H, Pan Q, Li (2008). Literature analysis on 80
cases of adverse drug reactions caused by
ibuprofen. Chin Pharm 17:48–49.
Manjanna KM, Shivakumar B, Pramod Kumar TM (2010)
Microencapsulation: an acclaimed novel drug-
delivery system for NSAIDs in arthritis. Crit Rev
Ther Drug Carrier Syst 27:509–545
Mann JF, Goerig M, Brune K, Luft FC (1993) Ibuprofen as
an over-the-counter drug: is there a risk for renal
injury? Clin Nephrol 39:1–6
National Institute for Health and Clinical Excellence
(2007) Feverish illness in children. Guideline No
CG47. Royal College of Obstetrics and Gynecology,
RCOG, London. http://guidance.nice.
org.uk/CG47/Guidance/pdf/English
Noyelle RM et al (1987) Ibuprofen, aspirin, and
paracetamol compared in a community study.
Pharm J 238:561–564

Ong CKS, Seymour RA, Lirk P, Merry AF (2010) Combining


paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal
anti-inflammatory drugs: a qualitative systematic

111
review of analgesic efficacy for acute postoperative
pain. Anesth Analg 110:1170–1179
Perrone MG, Scilimati A, Simone L, Vitale P (2010)
Selective COX-1 inhibition: a therapeutic target to
be reconsidered. Curr Med Chem 17:3769–3805
Persson PE, Nilsson OS, Berggren AM (2005) Do non-
steroidal anti-inflammatory drugs cause
endoprosthetic loosening? A 10-year follow-up of
a randomized trial on ibuprofen for prevention of
heterotopic ossification after hip arthroplasty. Acta
Orthop 76:735–740
Quiralte J, Blanco C, Delgado J, Ortega N, Alcnta ´ra M,
Castillo R, Anguita JL, de San Sa ´enz, Pedro B,
Carrillo T (2007) Challenge-based clinical patterns
of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti-
inflammatory-drug-induced-reactions. J Investig
Allergol Clin Immunol 17:182–188
Rainsford KD (ed) (1984) Aspirin and the salicylates.
Butterworth, London Rainsford KD (1987)
Introduction and historical aspects of the side-
effects of anti-inflammatory analgesic drugs. In:
Rainsford KD, Velo GP (eds) Side-effects of anti-
inflammatory drugs. Part 1. Clinical and
epidemiological aspects. MTP Press, Lancaster, pp
3–26
Rainsford KD (1996) Mode of action, uses and side-effects
of anti-rheumatic drugs. In: Rainsford KD (ed)
Advances in anti-rheumatic therapy. CRC, Boca
Raton, FL, pp 59–111
Rainsford KD (1999a) History and development of

112
ibuprofen. In: Rainsford KD (ed) Ibuprofen: a
critical bibliographic review. Taylor & Francis,
London, pp 3–24
Rainsford KD (1999b) Pharmacology and toxicology of
ibuprofen. In: Rainsford KD (ed) Ibuprofen: a
critical bibliographic review. Taylor & Francis,
London, pp 145–275
Rainsford KD (1999c) Safety and efficacy of non-
prescription (OTC) ibuprofen. In: Rainsford KD
(ed) Ibuprofen: a critical bibliographic review.
Taylor & Francis, London, pp 357–405
Rainsford KD (2003) Discovery, mechanisms of action and
safety of ibuprofen. Int J Clin Pract S135:3–8
Rainsford KD (2004a) Side effects and toxicology of the
salicylates. In: Rainsford KD (ed) Aspirin and
related drugs. Taylor & Francis, London, pp 367–
554
Rainsford KD (2004b) Inhibitors of eicosanoids. In: Curtis-
Prior P (ed) The eicosanoids. Wiley, Chichester, pp
189–210 Rainsford KD (2004c) Pharmacology and
biochemistry of salicylates and related drugs. In:
Rainsford KD (ed) Aspirin and related drugs. Taylor &
Francis, London, pp 215–366 Rainsford KD
(2005a) Introduction—The coxib controversies.
Inflammopharmacology 13:331–341
Rainsford KD (ed) (2005b) Nimesulide. Actions and uses.
Birkha ¨user, Basel
Rainsford KD (2007) Anti-inflammatory drugs in the 21st
century. Subcell Biochem 42:3–27
Rainsford KD (2009) Ibuprofen: pharmacology, efficacy
and safety. Inflammopharmacology 17:275–342
113
Schachtel BP, Furey SA, Thoden WR (1996)
Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in
the treatment of tension-type headache. J Clin
Pharmacol 36:1120–1125
Schlienger RG, Jick H, Meier CR (2002) Use of nonsteroidal
anti-inflammatory drugs and the risk of first-time
acute myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol
54:327–332 Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner
KM,
Schachtel EP, Bey M (2007) Utility and sensitivity of the
sore throat pain model: results of a randomized
controlled trial on the COX-2 selective inhibitor
valdecoxib. J Clin Pharmacol 47:860–870
Troconiz I, Armenteros S, Planelles MV, Benitez J, Calvo R,
Dominguez R (2000) Pharmacokinetic-
pharmacodynamic modelling of the antipyretic
effect of two oral formulations of ibuprofen. Clin
Pharmacokinet 38:505–518
Turesson C, Jarenros A, Jacobsson L (2004) Increased
incidence of cardiovascular disease in patients
with rheumatoid arthritis: results from a
community based study. Ann Rheum Dis 63:952–
955
US Food and Drug Administration (2006) Information for
healthcare professionals: concomitant use of
ibuprofen and aspirin New Information [9/2006].
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmark
etDrugSafetyInformationforPatients.
Underwood M, Ashby D, Carnes D, Castelnuovo E, Cross P,
Harding G, Hennessy E, Letley L, Martin J, Mt-Isa S,
Parsons S, Spencer A, Vickers M, Whyte K (2008b)
114
Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in
older people. The TOIB study. Health Technol
Assess 12(22)
Vane JR, Botting RM (eds) (2001) Therapeutic roles of
selective COX-2 inhibitors. William Harvey,
London
Wiholm BE, Myrhed M, Ekman E (1987) Trends and
patterns in adverse drug reactions to non-steroidal
anti-inflammatory drugs reported in Sweden. In:
Rainsford KD, Velo GP (eds) Side-effects of
antiinflammatory drugs. Part 1: Clinical and
epidemiological aspects. MTP Press, Lancaster, pp
55–72
Wu L-H, Zhao H-G, Fan H-W et al (2001) Pharmacokinetics
and relative bioavailability after multiple doses
oral of sustained release and conventional tablets
of ibuprofen in male volunteers. Chin J Clin
Pharmacol. doi:cnki:ISSN:1001-6821.0.2001-02-
013
Xu MJ, Zou C, Chu H, Wu T et al (2011) Pharmacokinetics
and bioequivalence of single dose and multiple
doses of immediate- and extended-release
formulations of dexibuprofen in healthy Chinese
subjects. Int J CLin Pharmacol Ther 49:237–246
Yoon JS, Jeong D-C, Oh J-W, Lee K-Y, Lee HS, Koh YY, Kim
JT, Kang JH, Lee JS (2008b) The effects and safety
of dexibuprofen compared with ibuprofen in
febrile children caused by upper respiratory tract
infection. Br J Clin Pharmacol 66:854–860
Yoshino H, Kobayashi M, Samejima M (1983) Influence of

115
fatty acid composition on the properties and
polymorphic transition of fatty suppository bases.
Chem Pharm Bull (Tokyo) 31:237–246
Zhang WY (2001) A benefit-risk assessment of caffeine as
an analgesic adjuvant. Drug Saf 24:1127–1142
Zhang WY, Li Wan Po A (1998) Efficacy of minor
analgesics in primary dysmenorrhoea: a
systematic review. Br J Obstet Gynecol 105:780–
789 Zhao X, P-h Sun, Zhou Y, Y-w Liu, D-f Zhao, Y-m
Cui, Z-m Sun (2004) Determination of ibuprofen in
human serum by HPLC. Chin J Clin Pharmacol.
doi:cnki:ISSN:10016821.0.2004-04-014
Zheng J, Wu LJ, Zheng L, Wu B, Song AH (2003) Two new
monoterpenoid glycosides from Mentha spicata L.
J Asian Nat Prod Res 5:69–73

116