Hiperbilirrubinemia Neonatal 2018

26/9/2018 IntraMed - Artículos - Hiperbilirrubinemia neonatal
Una perspectiva global | 23 SEP 18
Hiperbilirrubinemia neonatal
Epidemiología de la ictericia neonatal y manejo de la
hiperbilirrubinemia severa
Autor: Bolajoko O Olusanya, Michael Kaplan, Thor W R Hansen Published Online June 27, 2018
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Antecedentes
La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una condición ubicua y con

frecuencia benigna en recién nacidos, pero es la principal causa de hospitalización en la
primera semana de vida. En algunos lactantes la ictericia puede volverse severa y
progresar a encefalopatía bilirrubínica aguda y kernicterus con un riesgo sustancial de
mortalidad neonatal y de deterioro neurológico a largo plazo.
La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países

industrializados con sistemas médicos en funcionamiento y una carga
desproporcionadamente alta también persiste en los países de bajos y medianos ingresos
debido principalmente a demoras en la implementación de tratamientos efectivos que
están disponibles de manera rutinaria en los países de altos ingresos.
En esta revisión se resume la evidencia actualizada sobre la epidemiología de la ictericia

neonatal incluyendo su carga global basada en estimaciones de su prevalencia, y
resultados de salud fatales y no fatales. También se discute el manejo de la
hiperbilirrubinemia grave, incluyendo la prevención del kernicterus, y se destacan
direcciones futuras para la investigación.
Introducción
El bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un

equilibrio apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina
sérica y el riesgo de neurotoxicidad
La hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) es una condición ubicua y con frecuencia

benigna en neonatos que se manifiesta en los primeros días de vida como ictericia:
decoloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las membranas mucosas.1,2 La
condición es atribuible a un desequilibrio metabólico que favorece la producción de
bilirrubina sobre el clearance hepático-entérico de la misma.3,4
https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=93091&print=1 1/28
En algunos lactantes, las concentraciones excesivas de bilirrubina en suero pueden

ponerlos en riesgo de encefalopatía por bilirrubina y kernicterus (encefalopatía crónica
por bilirrubina) si no son apropiadamente monitorizados y tratados.5,6
Paradójicamente, la bilirrubina es un valioso y potente antioxidante; in vitro puede ser

activa incluso en concentraciones nanomolares a través de un ciclo de oxidación-
reducción entre la bilirrubina sérica y la biliverdina.7
La bilirrubina sérica también se ha establecido como el superóxido más potente con

actividad captadora de radical peroxilo.8 Sin embargo, la hiperbilirrubinemia
descontrolada o en rápido aumento puede llegar a concentraciones neurotóxicas con
consecuencias potencialmente letales.5,6
Por lo tanto, el bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un equilibrio
apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina sérica y el riesgo de
neurotoxicidad de la bilirrubina.
La forma conjugada (directa) de la hiperbilirrubinemia (ictericia colestásica) es

usualmente patológica e indicativa de enfermedad hepática o biliar. La condición rara vez
se asocia con neurotoxicidad por bilirrubina y por lo tanto no se explorará más en esta
reseña.
Los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de la ONU, que abarcan una robusta agenda
para la sobrevida, el desarrollo y el bienestar a largo plazo de todos los recién nacidos,10
han estimulado un creciente interés mundial en la ictericia neonatal como una importante
condición de salud.11,12
Esta revisión busca resumir la evidencia sobre la epidemiología, el diagnóstico y el manejo

de la hiperbilirrubinemia no conjugada, incluyendo la prevención del kernicterus.
También se destaca la futura dirección de los esfuerzos necesarios para reducir la carga de
enfermedad, particularmente en los países de bajos y medianos ingresos.
Epidemiología
Incidencia
Para que sea posible la identificación de la ictericia por inspección visual, las
concentraciones de bilirrubina sérica total (BST) deben ser mayores de 5-6 mg/dl (85-100
μmol/l), pero incluso los neonatólogos experimentados podrían identificar erróneamente
a niños con concentraciones mucho más altas que este umbral.13
La ictericia afecta al menos al 60% de los neonatos de término y al 80% de los nacidos
prematuros,14,15 sugiriendo que cerca de 84-112 millones de los 140 millones de niños
nacidos cada año a nivel mundial16 desarrollarán esta condición en las primeras 2
semanas de vida. Aproximadamente uno de cada diez neonatos es probable que desarrolle
ictericia clínicamente significativa o hiperbilirrubinemia, requiriendo vigilancia estrecha y
tratamiento.
El umbral preciso de BST para la ictericia clínicamente significativa es variable e

influenciado por la edad posnatal, la raza, la prematuridad comórbida, la sepsis y los
trastornos hemolíticos.14,17 Sin embargo, el grado de ictericia en prematuros tardíos y
neonatos de término puede clasificarse aproximadamente por las concentraciones de BST
como significativas, severas, extremas o peligrosas (Tabla 1).18,19
En una revisión sistemática,20 la incidencia global de ictericia severa a nivel mundial se

reportó como 99 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 28-356).
La mayor incidencia de 6678 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 6033-7385) se
reportó en África y la más baja de 37 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 17-80) en
Europa. Una observación importante fue la escasez de datos basados ??en población,
especialmente de países de bajos y medianos ingresos.
Los datos basados en hospitales han demostrado que la ictericia severa es una de las
principales causas de hospitalización en la primera semana de vida y representa hasta el
35% de las readmisiones hospitalarias en el primer mes de vida.21-23 La incidencia de
kernicterus varía de aproximadamente 0-2 a 2-7 casos por 100.000 nacidos vivos.24,25
Carga global de la enfermedad
Para abordar la escasez de datos basados en población y las limitaciones de las revisiones
sistemáticas para mostrar que la ictericia neonatal es una causa importante de morbilidad
y mortalidad neonatal, se pueden utilizar herramientas de modelado matemático para
estimar los resultados de salud fatales y no fatales de las enfermedades para la toma de
decisiones políticas.26,27 Bhutani y colegas28 fueron tal vez los primeros en modelar la
carga global de la ictericia severa.
Estimaron que aproximadamente el 18% (o 24 millones) de los 134 millones de niños

nacidos vivos en 2010 desarrollaron ictericia clínicamente significativa y 481.000
neonatos de término y pretérmino tardío desarrollaron hiperbilirrubinemia extrema (BST
> 25 mg/dl), con 114.000 muertes y más de 63.000 sobrevivientes con alteraciones
neurológicas moderadas o severas a largo plazo.
Los datos del estudio de Carga Global de Enfermedad12,29 de 2016 mostraron que la
ictericia neonatal representó 1309,3 muertes por cada 100.000 nacidos vivos (Intervalo de
confianza 95% [IC 95%] 1116,8-1551,3) y clasificó séptima a nivel mundial entre todas las
causas de muertes neonatales en el período neonatal temprano (0-6 días).
La carga de ictericia fue más alta en el sur de Asia (séptima causa principal de mortalidad
neonatal) y África subsahariana (octava causa de mortalidad neonatal). Además, la
ictericia fue la decimotercera causa de mortalidad neonatal en América del Norte y novena
en Europa occidental. En el período neonatal temprano (7-27 días) la ictericia causó 187,1
muertes por 100.000 (IC 95% 156,7-225,6), ocupando el noveno lugar a nivel global.
La condición ocupó el séptimo lugar en el sur de Asia y 12º en el África subsahariana, en

comparación con el 15º en el oeste de Europa y el 21° en América del Norte; fue la 16°
causa de mortalidad en niños menores de 5 años dentro de más de 100 causas de
mortalidad infantil a nivel mundial.
Dado que los sobrevivientes de ictericia severa están frecuentemente en riesgo sustancial
de alteraciones del neurodesarrollo de por vida,5,30,31 puede ser útil examinar la carga de
esta condición mediante el uso de los años de vida ajustados por discapacidad (AVADs).
Los AVADs son la suma de los años de vida perdidos como resultado de la mortalidad
prematura y los años vividos con discapacidad.32
Conceptualmente, esta métrica combina resultados de mortalidad y morbilidad para

cualquier condición. Un AVAD representa 1 año de vida sana perdido debido a la
condición a nivel de población.
Globalmente, la ictericia neonatal representó 113.401 AVADs (IC 95% 96.728-134.352) en

2016 y ocupó el séptimo lugar como causa principal de AVADs en el período neonatal
temprano. Sin embargo, en el período neonatal tardío, la condición cayó al noveno lugar
con 16.214 AVADs (IC 95% 13.581-19.543) y fue la decimoséptima causa de AVADs entre
niños menores de 5 años en todo el mundo.12
Salvo las limitaciones generales asociadas con el modelo estadístico de carga de

enfermedad,27-29,32 los datos disponibles sugieren que la ictericia neonatal es una causa
importante de mortalidad y morbilidad, incluso aunque sea menos prevalente que otros
eventos más fatales, como el nacimiento prematuro y las complicaciones intraparto,

incluyendo la asfixia neonatal, las infecciones y las anomalías congénitas.11
Factores de riesgo
Un resumen de los factores de riesgo demográficos, biológicos, de laboratorio, y clínicos

para ictericia severa, incluyendo la encefalopatía aguda por bilirrubina y el kernicterus, se
muestra en la Tabla 2.
El conocimiento de estos factores de riesgo y su perfil epidemiológico en diferentes

poblaciones raciales es útil para la detección temprana y el manejo eficaz de lactantes con
ictericia grave o con riesgo de presentarla. Los factores más prevalentes son
probablemente la prematurez, la enfermedad hemolítica, la infección perinatal y la
lactancia materna exclusiva.2,14,33,34
Los lactantes prematuros (<37 semanas de edad gestacional) tienen un mayor riesgo de
ictericia severa con o sin neurotoxicidad inducida por bilirrubina que los nacidos a
término (≥ 37 semanas),
principalmente debido a la mayor producción de bilirrubina, a la inmadurez hepática para

la captación y conjugación de bilirrubina, y al aumento de la circulación enterohepática de
bilirrubina debido a inmadurez intestinal y retraso en la alimentación enteral.35,36
Aunque este riesgo disminuye con el aumento de la edad gestacional, incluso los niños
pretérmino tardíos (34-36 semanas) y de término tempranos (38 semanas) tienen un
mayor riesgo de padecer ictericia y neurotoxicidad que el recién nacido a término
completo.37
Por ejemplo, de los 125 recién nacidos reportados en el registro voluntario de Kernicterus
de EE.UU., 30 (24%) tenían una edad gestacional de 35 o 36 semanas.38 De los cinco
bebés que murieron en la primera semana posnatal, cuatro tenían una edad gestacional de
menos de 37 semanas.
La hemólisis puede presentarse como un acortamiento patológico de la sobrevida de los

glóbulos rojos debido a una amplia gama de trastornos genéticos y no genéticos como la
enfermedad hemolítica aloinmune (incompatibilidad de grupo sanguíneo), deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), y esferocitosis hereditaria.39
La exposición a sustancias oxidantes tales como productos de sulfonamida, azul de

metileno, naftaleno o habas ingeridas por la madre, desencadena o exacerba la hemólisis
en neonatos deficientes de G6PD. La enfermedad por incompatibilidad Rh ha sido

prácticamente eliminada en los países de altos ingresos, pero sigue siendo una causa
importante de hiperbilirrubinemia hemolítica.28,34,40
La deficiencia de G6PD, que alguna vez se pensó que estaba limitada a las regiones
geográficas indígenas, ahora se puede encontrar en todo el mundo debido a los patrones
de migración y a la facilidad de viaje.41
La sepsis predispone a los individuos a ictericia severa debido a una combinación de

destrucción excesiva de glóbulos rojos y disfunción hepatocelular, con estasis biliar
intrahepática.42 Se ha informado que la contribución de las infecciones a la ictericia grave
o al kernicterus varía del 14% en África al 31% en Asia, en comparación con un 2% en
Europa y América del Norte.14
Los datos agrupados de una revisión sistemática posterior34 mostraron que los lactantes
diagnosticados con sepsis en los países de bajos y medianos ingresos estuvieron
independientemente en mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa en comparación con
los lactantes de países de altos ingresos (odds ratio [OR] 9,15, IC 95% 2,78-30,1, p <
0,0001).
El inicio temprano de la lactancia materna dentro de la primera hora de vida y la lactancia

materna exclusiva en los primeros 6 meses de vida es promovida ampliamente para los
recién nacidos tanto en países desarrollados como en desarrollo.43,44
Sin embargo, no todos los niños amamantados recibirán una ingesta óptima de leche
durante la primeros días de vida. Como resultado, hasta un 10-18% de los neonatos
amamantados exclusivamente en los Estados Unidos pierden más del 10% del peso al
nacer.44
La inanición o la ingesta calórica subóptima en neonatos amamantados más allá de

los 5 días podría dar lugar a aumentos en las concentraciones de BST debido al aumento
de la reabsorción intestinal de la bilirrubina no conjugada.44
La ictericia por lactancia debe ser distinguida de la ictericia por leche materna, que se
asocia comúnmente con bilirrubina no conjugada prolongada, con inicio típico después
del quinto día de vida y que persiste más allá de 2 semanas.44
Además, el clampeo tardío del cordón por 30-60s en lactantes de término es ampliamente
recomendado en muchos países y es respaldado por la OMS porque aumenta los niveles
de hemoglobina al nacer y mejora las reservas de hierro en los primeros meses de vida,
además de otros beneficios.45,46
Sin embargo, un retraso de 1 minuto antes del pinzamiento del cordón puede elevar la
concentración de hemoglobina del neonato sustancialmente y precipitar la necesidad de
fototerapia.46 Por lo tanto, esta práctica debe ser monitoreada cuidadosamente.
Secuelas a largo plazo
Las alteraciones del neurodesarrollo a largo plazo asociadas frecuentemente con ictericia
severa con o sin diagnóstico de encefalopatía por bilirrubina incluyen parálisis cerebral
coreoatetoide,47-49 trastornos del espectro auditivo,37,50-53 y retrasos generales del
desarrollo.30,54
Un número creciente de estudios están explorando el riesgo de neurotoxicidad inducida

por bilirrubina en lactantes con ictericia en base a la bilirrubina no unida más que a la
bilirrubina sérica o plasmática.37,53
Pocos estudios han encontrado una asociación entre la ictericia grave y la epilepsia,30,55
aunque la asociación con el autismo56-59 y el asma infantil60-62 sigue siendo un tema de
investigación en curso
y debate. En un estudio longitudinal63 realizado en Finlandia, se investigó el efecto a largo

plazo de la hiperbilirrubinemia grave (BST ≥ 20 mg/dl o 342 μmol/l) en el
funcionamiento educativo, ocupacional, y social (n = 128 vs. 82 controles) sobre un
período de 30 años; 45% de los lactantes que tuvieron ictericia mostraron anomalías
cognitivas en la infancia y en la edad adulta.
Este hallazgo se reflejó en el rendimiento académico (p < 0,0001) y en la finalización de la

escolarización secundaria (p < 0,0001) y terciaria (p < 0,004). Los síntomas infantiles de
hiperactividad o impulsividad (p < 0,0001) y falta de atención (p < 0,02) fueron más
comunes en el grupo que experimentó ictericia que en el grupo control.
La evidencia disponible subraya la necesidad de una perspectiva a largo plazo para los
sobrevivientes de ictericia severa, especialmente en países de bajos y medianos ingresos,
donde los servicios sanitarios, educativos, sociales, y de apoyo vocacional son
generalmente escasos.
Las intervenciones sistemáticas podrían abordar los retrasos observados en la búsqueda,

el acceso y la recepción oportuna y atención adecuada en muchos países de bajos y
medianos ingresos.12,31
En los países de altos ingresos, tales retrasos, así como las fallas del sistema en la
administración de los servicios de salud, no son infrecuentes después del alta de bebés
nacidos en hospitales, en el hogar o maternidades pequeñas.38
Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal
La fisiopatología del metabolismo de la bilirrubina está fuera del alcance de esta revisión,
pero está bien descripta en la literatura.3,4,64-68
El objetivo principal del manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal es evitar la mortalidad y la

neurotoxicidad inducidas por la bilirrubina en neonatos por otro lado sanos al prevenir que la
bilirrubina sérica alcance concentraciones potencialmente neurotóxicas.
Un resumen de las guías clínicas basadas en consenso para el manejo de la ictericia severa
en niños de término y pretérmino tardíos en países de altos, medianos y bajos ingresos
está disponible en la literatura;19,69 la más citada es la Declaración de la Academia
Americana de Pediatría (AAP) del 2004,33 que ha sido adoptada con modificaciones en
muchas guías nacionales.
También se han recomendado consideraciones adicionales para los bebés prematuros que
tienen un mayor riesgo de neurotoxicidad inducida por bilirrubina a menores
concentraciones de BST (kernicterus con baja bilirrubina) que los neonatos prematuros
tardíos o de término.14,70,71
Prevención primaria
La ictericia es una condición que ocurre naturalmente, y que no puede y probablemente

no debería ser prevenida en los neonatos. En el subconjunto de lactantes en riesgo de
ictericia severa es importante garantizar, en la medida de lo posible, que este riesgo sea
rápidamente reconocido y controlado.
Se requiere la educación de las madres y de los profesionales de la salud sobre la dificultad

de diferenciar la ictericia que es inocua de la ictericia que es peligrosa para el bebé.
También es esencial la toma de conciencia de los riesgos potenciales de la ictericia severa
con la exposición concomitante a agentes hemolíticos basados en el hogar, como las
sustancias con naftalina y mentol, en poblaciones con una alta frecuencia de deficiencia de
G6PD.72
Debido a que las concentraciones de bilirrubina en lactantes con ictericia fisiológica

alcanzan su punto máximo entre el tercer y el quinto día de vida, la mayoría de los niños
afectados ya estarían de alta, por lo que las madres suelen ser las primeras en observar la
aparición de ictericia grave. Evaluar el riesgo de ictericia severa antes del alta en los niños
nacidos en hospitales o maternidades es un aspecto importante de la prevención
primaria.33
Los factores de riesgo incluyen ictericia en las primeras 24 horas de vida, antecedentes de
ictericia neonatal en hermanos mayores, antecedentes familiares de enfermedad
hemolítica, evidencia de hematomas u otro tipo de secuestro de sangre, nacimiento más
de 2-3 semanas antes del término y pérdida de peso posnatal exagerada o recuperación
inadecuada de peso. Empoderar a las madres para buscar una derivación oportuna y
apropiada es un primer paso crucial en la prevención de la ictericia potencialmente
peligrosa.31,73
Entre las madres que dan a luz fuera de los hospitales y para quienes no tienen acceso a
los servicios de salud comunitarios después del nacimiento, este paso es aún más
importante. Se están desarrollando actualmente herramientas rentables y simples de usar
como icterómetros personalizados y aplicaciones de teléfonos inteligentes para ayudar a
las madres con la detección de la ictericia en sus bebés recién nacidos en el hogar antes de
que aparezcan los primeros síntomas de encefalopatía aguda por bilirrubina en países de
bajos y medianos ingresos.74-76
Se debe enfatizar la detección y el monitoreo de rutina para la deficiencia de G6PD y la

sensibilización para enfermedad Rh, especialmente en países de ingresos medios y bajos
donde esta última enfermedad todavía ocurre.
Detección temprana y diagnóstico
La identificación rápida de bebés con ictericia dentro y fuera del hospital debe ser
incorporada al cuidado neonatal, especialmente porque la ictericia podría fácilmente ser
pasada por alto en entornos con una carga abrumadora de otras enfermedades neonatales
fatales. La relación costo-efectividad de la detección universal de la bilirrubina sigue
siendo un tema de debate debido a la calidad de la evidencia disponible.
Por ejemplo, las pautas de la AAP recomiendan la detección universal del valor de
bilirrubina antes del alta midiendo la BST o las concentraciones transcutáneas de
bilirrubina para evaluar el riesgo de hiperbilirrubinemia severa subsecuente.33
Sin embargo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. ha declarado que la

evidencia disponible era insuficiente para hacer tal recomendación.77 Esta declaración fue
corroborada por otra revisión de evidencia en el Reino Unido.14
Sin embargo, la detección universal del valor de bilirrubina previa al alta es actualmente
implementada en varios lugares en países de altos ingresos. La evidencia sugiere que
aunque este programa podría ser costoso debido a la gran cantidad de neonatos evaluados
y tratados, es probable que sea un buen predictor de la necesidad de tratamiento si el
cribado utilizara la BST ajustada por la edad posnatal o la bilirrubina transcutánea
combinada con factores de riesgo clínicos, especialmente la edad gestacional.15,78
Las perspectivas en países de medianos y bajos ingresos permanecen desconocidas ya que

la detección de neonatos con ictericia en gran parte se basa en la evaluación visual de los
médicos en muchos lugares.
Aunque la BST es un mal predictor de neurotoxicidad en comparación con la bilirrubina

libre,79 sigue siendo la herramienta diagnóstica de elección y la medida para instituir y
monitorear la eficacia del tratamiento porque las herramientas para la evaluación de la
bilirrubina libre todavía no están rutinariamente disponibles.80,81
El uso de la relación bilirrubina-albúmina como sustituto de la bilirrubina libre en plasma

no mejora la predicción de encefalopatía bilirrubínica aguda o residual sobre la BST
sola.82,83
El método estándar de oro para medir la BST en muestras de suero es la cromatografía

líquida de alto rendimiento porque no está sujeta a la interferencia de la hemoglobina o la
lipemia.84 Sin embargo, este método requiere mucha mano de obra y no es práctico para
el uso de rutina; en la mayoría de los entornos clínicos, la BST es medida por el método de
reacción de Diazo (Jendrassik-Gróf) o espectrofotometría directa.84,85
El uso de la bilirrubina transcutánea como proxy o herramienta de pre-detección para la

BST a fin de reducir la extracción de sangre innecesaria y dolorosa en neonatos no es
infrecuente.14,25,33 Los dispositivos de bilirrubina transcutánea son no invasivos y
convierten el color de la piel del bebé en
un valor de bilirrubina mediante el uso de algoritmos específicos. Los dispositivos son

simples de usar y menos costosos que los bilirrubinómetros de BST y las mediciones están
altamente asociadas con la BST independientemente de la edad gestacional.86
Sin embargo, en pacientes individuales, las discrepancias entre la bilirrubina transcutánea

y las mediciones de BST a través de poblaciones raciales podrían tener implicaciones
clínicamente significativas para la toma de decisiones.87,88
Por ejemplo, aproximadamente uno de cada tres neonatos africanos con

hiperbilirrubinemia podrían ser propensos a la sobreestimación transcutánea de
bilirrubina (≥ 3 mg/dl), lo que resulta en tratamientos innecesarios cuando no se cuenta
con una BST confirmatoria.88
La fiabilidad de la bilirrubina transcutánea disminuye rápidamente al aumentar las

concentraciones de bilirrubina (típicamente > 12 mg/dl o 205 μmol/l), y la mayoría de los
dispositivos transcutáneos disponibles comercialmente no pueden medir concentraciones
de bilirrubina superiores a aproximadamente 20 mg/dl (340 μmol/l).88,89
La bilirrubina transcutánea tampoco es una alternativa confiable para la evaluación de la

bilirrubina no unida,90 y su uso para evaluar la necesidad de fototerapia o el monitoreo de
la eficacia del tratamiento sigue siendo controvertido.91,92
Están bajo desarrollo herramientas de bajo costo y mínimamente invasivas para

mediciones de bilirrubina en suero y plasma,89,93 una aplicación para teléfono inteligente
que usa imágenes digitales para estimar la concentración de bilirrubina,94 y una
tecnología de detección rápida de G6PD que utiliza fluorescencia digital de microfluidos95
que parecen ser una promesa para los países de medianos y bajos ingresos.
Tratamiento
La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una de las

principales causas de hospitalización en la primera semana de vida
La fototerapia y la exanguinotransfusión son los tratamientos principales para la

hiperbilirrubinemia grave. La fototerapia es siempre la primera línea de tratamiento,14,33
independientemente de los efectos secundarios, incluyendo la interferencia con el vínculo
madre-hijo, el desequilibrio del entorno térmico, y la pérdida de agua.96 Se requiere
fototerapia incluso cuando está indicada la exanguinotransfusión y se utiliza mientras se
espera la preparación de la sangre para la transfusión.
El objetivo de la intervención es reducir la concentración de bilirrubina circulante o evitar

que aumente. La terapia funciona mediante el uso de fotones que interactúan con los
isómeros predominantes de bilirrubina IXα (Z, Z) cambiando su estructura,

convirtiéndolos en isómeros que aumentan su polaridad (fotoisómeros) y que pueden
excretarse en la orina y la bilis sin necesidad de conjugación. Por lo tanto, los productos de
bilirrubina producidos después de la fototerapia evitan los mecanismos de conjugación
inadecuados en recién nacidos acelerando así su eliminación.96
Un dispositivo de fototerapia eficaz debe producir longitudes de onda específicas de luz

azul (emisión máxima: 430-470 nm), preferiblemente en un ancho de banda estrecho,
aplicadas a la mayor superficie posible de la piel del bebé.97 La fototerapia convencional
debe tener una irradiancia de al menos 8-10 μW/cm²/nm, y la fototerapia intensiva
debería tener una irradiancia de 30 μW/cm² por nm o mayor (ya sea de unidades de
fototerapia individuales o múltiples).33
Varios dispositivos de fototerapia disponibles utilizan diferentes fuentes de luz,

incluyendo tubos fluorescentes, lámparas halógenas y diodos emisores de luz (LED). En
áreas donde las lámparas especiales de fototerapia azul no están disponibles o asequibles,
las lámparas fluorescentes blancas convencionales o la luz verde también pueden lograr
un buen resultado terapéutico.14
Los dispositivos LED son más eficientes y portátiles, pesan menos, tiene una vida útil más
larga y producen menos calor que las bombillas fluorescentes, haciéndolos más adecuados
para la fototerapia intensiva.97,98
Es necesario el monitoreo regular de la irradiancia de los dispositivos de fototerapia para

garantizar que se mantengan dentro del rango terapéutico. En lugares tropicales remotos,
donde el acceso al tratamiento no está asegurado, se puede considerar la helioterapia (ej.,
con doseles filtrados especialmente) para minimizar el riesgo de kernicterus.99
La evidencia para apoyar el uso del clofibrato en combinación con fototerapia100 y

suplementación de líquidos para neonatos que requieren fototerapia no es concluyente.101
La inmunoglobulina intravenosa ha demostrado reducir sustancialmente la necesidad de

exanguinotransfusión en niños con incompatibilidad Rh o ABO en algunos entornos.25,102
Cabe destacar que Huizing y col.102 utilizaron inmunoglobulina intravenosa efectivamente
como terapia de rescate en neonatos que habían cruzado, o estaban a punto de cruzar, el
umbral de intervención para exanguinotransfusión.
Dado que la mayoría de los neonatos con isoinmunización por grupo sanguíneo pueden
manejarse bien solo con fototerapia, el tratamiento con inmunoglobulina para todos los
lactantes con isoinmunización por grupo sanguíneo sería un gasto inútil y podría llevar a
una idea equivocada sobre la utilidad de la inmunoglobulina intravenosa entre los
profesionales de la salud.25
La exanguinotransfusión inmediata está garantizada cuando la fototerapia no ha logrado

reducir de manera efectiva la tasa de aumento de la bilirrubina y la BST o la medida de
bilirrubina transcutánea es cercana o superior a las concentraciones de intercambio, o si el
neonato tiene algún signo de encefalopatía aguda por bilirrubina.14,19,33 Este
procedimiento invasivo reduce la concentración de BST mediante la remoción de la
bilirrubina circulante.
Las ventajas secundarias incluyen la eliminación de glóbulos rojos recubiertos con

anticuerpos en la enfermedad hemolítica (por ejemplo, en la sensibilización Rh y ABO) o
de glóbulos rojos que se han vuelto vulnerables debido a la deficiencia de G6PD u otras
deficiencias de enzimas eritrocitarias.103
Los eventos adversos asociados con la exanguinotransfusión, que pueden ser fatales,
incluyen sepsis, desequilibrio electrolítico, embolia gaseosa, trombosis de la vena porta,
sobrecarga cardíaca, tromboflebitis, trombocitopenia, enterocolitis necrotizante, así como
la transmisión de enfermedades transmisibles por sangre, incluso en entornos con
atención clínica avanzada.103
La fototerapia ineficaz en lactantes con ictericia grave que acuden tarde a los hospitales
podría aumentar el riesgo de exanguinotransfusiones repetidas en entornos de escasos
recursos.104 Debe evitarse la exanguinotransfusión con sangre de donantes con
deficiencia de G6PD, ya que podría prolongar el tiempo de fototerapia y dar lugar a
nuevas transfusiones de intercambio. Además, la sangre debe analizarse para detectar
VIH y hepatitis. Debe utilizarse sangre Rh negativa para neonatos con isoinmunización
Rh y sangre del grupo O para neonatos con incompatibilidad ABO.
La evidencia en apoyo del uso de farmacoterapias como D-penicilamina, fenobarbital,

sales biliares, laxantes y bilirrubina oxidasa no es concluyente.105 Además, las hierbas
tradicionales o medicamentos utilizados para tratar la ictericia del recién nacido en
muchos países de bajos y medianos ingresos generalmente no se recomiendan en
entornos clínicos debido a la escasez de evidencia sobre su eficacia, seguridad y efectos a
largo plazo.
Los beneficios terapéuticos del masaje infantil en la hiperbilirrubinemia neonatal aún se

debate. La lactancia inadecuada en virtud de la Iniciativa del Hospital Amigo del Niño
para la lactancia materna exclusiva sigue planteando dilemas éticos entre proporcionar la
mejor forma de nutrición y reducir el riesgo de ictericia grave causada por la ingesta
calórica inadecuada, especialmente en ambientes de escasos recursos donde las personas
tienen poco acceso a un tratamiento efectivo y oportuno.
Seguimiento y evaluación del desarrollo neurológico
Puede producirse un rebote de bilirrubina clínicamente significativo, por ejemplo, en

neonatos con más de 37 semanas de edad gestacional, en aquellos con una prueba de
Coombs directa positiva, y en aquellos que recibieron fototerapia antes de las primeras 72
hs de vida.106 Dichos neonatos de alto riesgo deben tener una prueba de bilirrubina
repetida alrededor de 24 hs después del cese de la fototerapia, aunque no tienen que
permanecer hospitalizados.33
Muchos casos de kernicterus reportados en los países industrializados han ocurrido en

neonatos que habían sido dados de alta como sanos desde su hospital de nacimiento.38
Varios casos que habían mostrado signos clínicos de encefalopatía aguda por bilirrubina
pero que fueron rescatados mediante una intervención terapéutica inmediata y agresiva,
tenían antecedentes de haber sido dados de alta para luego ser readmitidos con ictericia
extrema.38,107
Un sistema en el cual la responsabilidad del seguimiento de la ictericia en recién nacidos

durante las primeras 2 semanas de vida se localice en el hospital de nacimiento, puede
tener éxito en establecer un nivel excepcionalmente bajo de incidencia de kernicterus (ej.,
1: 600.000 en Noruega).25
Este enfoque sugiere que el manejo de la ictericia neonatal con el objetivo de evitar el
kernicterus no puede limitarse al diseño de gráficos de tratamiento y a la mejora en el
control de calidad de la fototerapia, sino que debe abarcar el seguimiento posterior al alta
según lo dispuesto en varias directrices nacionales. Eliminar barreras para la admisión y
readmisión, y el manejo de lactantes que desarrollan ictericia en el hogar, también son
importantes.25,38,107,108
En la mayoría de los entornos, los médicos aún consideran la sobrevida como el punto
final de un tratamiento exitoso para las enfermedades agudas neonatales. Algunos
neonatos con reversión inmediata de los síntomas de encefalopatía aguda por bilirrubina
después del tratamiento podrían enmascarar secuelas neurológicas y de desarrollo
subyacentes a largo plazo que posteriormente se manifiestan en la primera infancia. Los

ODSs reclaman un marco de trabajo sobre salud infantil que incorpore la sobrevida y la
prosperidad para el bienestar de todos los niños.11,109
El seguimiento de rutina y la evaluación de los sobrevivientes de hiperbilirrubinemia

severa por posibles secuelas del neurodesarrollo, incluyendo la evaluación objetiva de
deficiencias auditivas, son por lo tanto necesarios para facilitar la detección temprana y la
intervención en los bebés afectados.30
Dicho seguimiento debe ser una parte integral de cualquier protocolo clínico para el
manejo de neonatos que han sido tratados por hiperbilirrubinemia grave. El seguimiento
es igualmente relevante para el nuevo marco de cuidado de crianza para el desarrollo de la
primera infancia con inclusión de la discapacidad recomendado por la OMS, UNICEF y el
Banco Mundial.110
Direcciones futuras y conclusiones
A pesar de que 2018 marca el 60° aniversario del descubrimiento de la fototerapia,111 y del
hecho de que la exanguinotransfusión había sido utilizada desde una década antes,112
muchos aspectos de la ictericia neonatal permanecen siendo un enigma.
Por ejemplo, la búsqueda de un mecanismo de base putativo de neurotoxicidad de la

bilirrubina continúa 71 años después de que Richard Day publicara el primer estudio en
ratas, que incluyó experimentos in vivo e in vitro.113 El tema ha sido ampliamente
revisado por varios investigadores y todos parecen tener su teoría favorita.4,6,36,114,115
El acuerdo sobre los mecanismos básicos permitiría la planificación de nuevos estudios

para evaluar cómo los mecanismos podrían ser manipulados para reducir la
vulnerabilidad del cerebro a la toxicidad de la bilirrubina.
Los mecanismos que se han propuesto para ser dirigidos con intervenciones
farmacológicas u otras incluyen la inflamación y el rol de las células gliales,115 y las
moléculas de transporte de la barrera hematoencefálica (flipasas).114 La atención también
se ha centrado en los fotoisómeros de bilirrubina y sus características de solubilidad en
relación con el paso a través de la barrera hematoencefálica.4
Hipotéticamente, los fotoisómeros de bilirrubina, debido a su mayor polaridad, deberían

tener una capacidad reducida para cruzar la barrera hematoencefálica ya que las
moléculas polares parecen necesitar transportadores específicos para lograr la entrada en
el cerebro. Aunque no se ha descripto la molécula capaz de transportar bilirrubina hacia el

cerebro, los transportadores ABC pueden reducir la bilirrubina que ingresa en el
cerebro.114
A pesar de los múltiples intentos de varios grupos, aún no se ha diseñado el modelo

perfecto para evaluar la hipótesis de los fotoisómeros de bilirrubina y su ingreso al
cerebro.4
También se requiere investigación adicional para predecir el desarrollo de ictericia

neonatal severa. En los países industrializados, el kernicterus es poco frecuente, por lo que
se utilizan otros aspectos de la bilirrubina para predecir el desarrollo de ictericia severa,
incluyendo la tasa de readmisión por hiperbilirrubinemia o las concentraciones de BST
superiores a un umbral predeterminado.
Por lo tanto, los países donde el kernicterus ocurre con relativa frecuencia serían más
adecuados que los países industrializados para investigar el uso de signos clínicos
tempranos de encefalopatía aguda por bilirrubina (ej., sistema de puntuación de
disfunción neurológica inducida por bilirrubina) como herramienta predictiva. Múltiples
enzimas y vías están involucradas en el metabolismo de la bilirrubina.
Por lo tanto, además de delinear los parámetros de riesgo clínico, se ha propuesto el uso
de los principios de la vía de carga genética para mejorar las habilidades de predicción.116
Además, al reconocer que lograr estos objetivos tomará tiempo, también debe priorizarse
el manejo agudo de los neonatos con hiperbilirrubinemia extrema y signos de
encefalopatía aguda por bilirrubina. La encefalopatía aguda por bilirrubina podría ser
reversible, al menos en algunos casos, si se los trata agresivamente.107 Por lo tanto, los
procedimientos de admisión para dichos lactantes deberían simplificarse para reducir el
tiempo entre la identificación y el inicio del tratamiento.
Los enfoques diagnósticos incluyen la medición de monóxido de carbono con un

dispositivo de cabecera no invasivo para establecer la presencia de hemólisis asociada con
un alto riesgo de hiperbilirrubinemia grave y neurotoxicidad. Un método terapéutico que
se espera esté disponible en un futuro cercano es la metaloporfirina, un medicamento
capaz de bloquear la hemooxigenasa, previniendo por lo tanto la producción de
bilirrubina.105
En conclusión, la hiperbilirrubinemia neonatal se asocia con resultados de salud fatales y

no fatales a nivel mundial, con posibles consecuencias devastadoras a largo plazo en
algunos sobrevivientes. Deben priorizarse las intervenciones orientadas a la comunidad

para reducir la incidencia de ictericia hemolítica, asegurar el acceso oportuno a un
tratamiento efectivo, y proporcionar un seguimiento apropiado para todos los recién
nacidos con o en riesgo de hiperbilirrubinemia severa.
Este enfoque contribuirá a la salud y el bienestar de los muchos beneficiarios de las

inversiones globales orientadas a reducir la mortalidad infantil, especialmente en los
países de bajos ingresos, como se recomienda en la agenda de los ODSs.
Comentario:
La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una de las principales causas de

hospitalización en la primera semana de vida.
En algunos lactantes la ictericia puede volverse severa y progresar a encefalopatía bilirrubínica

aguda y kernicterus con un riesgo sustancial de mortalidad neonatal y de deterioro neurológico
a largo plazo.
La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países industrializados

con sistemas médicos en funcionamiento y una carga desproporcionadamente alta también
persiste en los países de bajos y medianos ingresos debido principalmente a demoras en la
implementación del tratamiento.
Deben priorizarse las intervenciones orientadas a reducir la incidencia de la ictericia,

garantizar el acceso oportuno a un tratamiento efectivo, y proporcionar un seguimiento
apropiado para todos los recién nacidos con o en riesgo de hiperbilirrubinemia severa.
Tabla 1. Categorías de hiperbilirrubinemia clínicamente significativa

Hiperbilirrubinemia significativa
Concentración de bilirrubina no conjugada que requiere tratamiento con fototerapia y que varía con
la edad posparto y la causa de la enfermedad (típicamente bilirrubina sérica total [BST] ≥12 mg/dl o
205 μmol/l)
Hiperbilirrubinemia severa
Concentraciones de bilirrubina en o cerca del umbral de exanguinotransfusión en base a la edad
postnatal y la causa de la condición (típicamente TSB ≥ 20 mg/dl o 342 μmol/l) o cualquier BST
elevada asociada con signos tempranos de encefalopatía por bilirrubina aguda leve
Hiperbilirrubinemia extrema
Concentraciones de bilirrubina en el umbral de exanguinotransfusión (típicamente TSB ≥ 25 mg/dl
o 428 μmol/l) o cualquier BST elevada asociada con signos leves a moderados de encefalopatía
aguda por bilirrubina
Hiperbilirrubinemia peligrosa o crítica
Concentraciones de bilirrubina en el umbral de exanguinotransfusión (típicamente TSB ≥ 30 mg/dl
o 513 μmol/l) o cualquier BST elevada asociada con signos moderados a graves de encefalopatía
aguda por bilirrubina
Encefalopatía por bilirrubina
Signos neurológicos anormales causados por toxicidad por bilirrubina a nivel de los ganglios basales
y varios núcleos del tallo cerebral.

Progresa de una fase aguda a una forma crónica como kernicterus
Encefalopatía aguda por bilirrubina
Manifestaciones agudas de toxicidad por bilirrubina observadas dentro de los 14 días de nacimiento.
Los signos de encefalopatía aguda por bilirrubina son típicamente clasificados como leves
(alimentación deficiente, letargo y alteraciones del tono muscular), moderados o intermedios (llanto
de tono agudo, irritabilidad e hipertonía creciente), o severos o avanzados (estupor profundo, fiebre,
apnea, incapacidad para alimentarse, retrócolis, opistótonos y obnubilación)
Encefalopatía por bilirrubina crónica (o kernicterus)
Daño neurológico permanente o crónico, que incluye parálisis cerebral coreoatetoidea, displasia del
esmalte, parálisis de la mirada hacia arriba, y alteraciones de la audición, incluyendo trastornos del
espectro de la neuropatía auditiva
Tabla 2. Factores de riesgo para hiperbilirrubinemia neonatal severa

Factores genéticos
• Síndrome de Gilbert
• Síndrome de Crigler-Najjar
• Síndrome de Alagille
• β talasemia
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
• Polimorfismo de la glucuronosiltransferasa de bilirrubina
• Deficiencia de piruvato quinasa
• Defectos estructurales de los eritrocitos (incluyendo esferocitosis y eliptocitosis hereditaria)
• Galactosemia
Factores perinatales
• Raza o grupo étnico (raza asiática o negra)
• Antecedentes familiares de ictericia grave
• Primiparidad
• Embarazo en la adolescencia
• Diabetes
• Incompatibilidad Rh
• Incompatibilidad ABO
• Uso de drogas durante el parto (incluida la oxitocina, la prometazina y la bupivacaína)
• Lactancia materna exclusiva
Factores perinatales
• Modo de parto (podálica vs. cefálica, instrumentación)
• Trauma de nacimiento (cefalohematoma o hematomas sustanciales, extravasación)
• Asfixia al nacer
• Retraso en el clampeo del cordón
• Infecciones congénitas (que incluyen citomegalovirus y sífilis)
• Sepsis
Factores neonatales
• Sexo masculino
• Prematuridad o bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional
• Hipotiroidismo
• Policitemia
• Hipoglucemia
• Bajo consumo de leche materna, deshidratación o pérdida de peso
• Ictericia por leche materna
Otros factores de riesgo y marcadores

• Hermano con antecedente de fototerapia o exanguinotransfusión
• Concentración de BST o bilirrubina transcutánea antes del alta en zona de alto riesgo
• Uso de agentes hemolíticos (ej., naftaleno o productos a base de mentol) en poblaciones
deficiente de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa
• Deficiencia de folato
• Aflatoxinas
• Hipotermia
• Nacimiento fuera de un centro de atención médica
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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Hiperbilirrubinemia Neonatal 2018

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Hiperbilirrubinemia Neonatal 2018

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26/9/2018 IntraMed - Artículos - Hiperbilirrubinemia neonatal

Una perspectiva global | 23 SEP 18

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una condición ubicua y con

La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países

En esta revisión se resume la evidencia actualizada sobre la epidemiología de la ictericia

El bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un

La hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) es una condición ubicua y con frecuencia

En algunos lactantes, las concentraciones excesivas de bilirrubina en suero pueden

Paradójicamente, la bilirrubina es un valioso y potente antioxidante; in vitro puede ser

La bilirrubina sérica también se ha establecido como el superóxido más potente con

La forma conjugada (directa) de la hiperbilirrubinemia (ictericia colestásica) es

Esta revisión busca resumir la evidencia sobre la epidemiología, el diagnóstico y el manejo

El umbral preciso de BST para la ictericia clínicamente significativa es variable e

En una revisión sistemática,20 la incidencia global de ictericia severa a nivel mundial se

Carga global de la enfermedad

Estimaron que aproximadamente el 18% (o 24 millones) de los 134 millones de niños

La condición ocupó el séptimo lugar en el sur de Asia y 12º en el África subsahariana, en

Conceptualmente, esta métrica combina resultados de mortalidad y morbilidad para

Globalmente, la ictericia neonatal representó 113.401 AVADs (IC 95% 96.728-134.352) en

Salvo las limitaciones generales asociadas con el modelo estadístico de carga de

eventos más fatales, como el nacimiento prematuro y las complicaciones intraparto,

Un resumen de los factores de riesgo demográficos, biológicos, de laboratorio, y clínicos

El conocimiento de estos factores de riesgo y su perfil epidemiológico en diferentes

principalmente debido a la mayor producción de bilirrubina, a la inmadurez hepática para

La hemólisis puede presentarse como un acortamiento patológico de la sobrevida de los

La exposición a sustancias oxidantes tales como productos de sulfonamida, azul de

en neonatos deficientes de G6PD. La enfermedad por incompatibilidad Rh ha sido

La sepsis predispone a los individuos a ictericia severa debido a una combinación de

El inicio temprano de la lactancia materna dentro de la primera hora de vida y la lactancia

La inanición o la ingesta calórica subóptima en neonatos amamantados más allá de

Secuelas a largo plazo

Un número creciente de estudios están explorando el riesgo de neurotoxicidad inducida

y debate. En un estudio longitudinal63 realizado en Finlandia, se investigó el efecto a largo

Este hallazgo se reflejó en el rendimiento académico (p < 0,0001) y en la finalización de la

Las intervenciones sistemáticas podrían abordar los retrasos observados en la búsqueda,

Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal

El objetivo principal del manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal es evitar la mortalidad y la

La ictericia es una condición que ocurre naturalmente, y que no puede y probablemente

Se requiere la educación de las madres y de los profesionales de la salud sobre la dificultad

Debido a que las concentraciones de bilirrubina en lactantes con ictericia fisiológica

Se debe enfatizar la detección y el monitoreo de rutina para la deficiencia de G6PD y la

Detección temprana y diagnóstico

Sin embargo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. ha declarado que la

Las perspectivas en países de medianos y bajos ingresos permanecen desconocidas ya que

Aunque la BST es un mal predictor de neurotoxicidad en comparación con la bilirrubina

El uso de la relación bilirrubina-albúmina como sustituto de la bilirrubina libre en plasma

El método estándar de oro para medir la BST en muestras de suero es la cromatografía

El uso de la bilirrubina transcutánea como proxy o herramienta de pre-detección para la

un valor de bilirrubina mediante el uso de algoritmos específicos. Los dispositivos son

Sin embargo, en pacientes individuales, las discrepancias entre la bilirrubina transcutánea

Por ejemplo, aproximadamente uno de cada tres neonatos africanos con

La fiabilidad de la bilirrubina transcutánea disminuye rápidamente al aumentar las

La bilirrubina transcutánea tampoco es una alternativa confiable para la evaluación de la

Están bajo desarrollo herramientas de bajo costo y mínimamente invasivas para

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una de las

La fototerapia y la exanguinotransfusión son los tratamientos principales para la

El objetivo de la intervención es reducir la concentración de bilirrubina circulante o evitar

isómeros predominantes de bilirrubina IXα (Z, Z) cambiando su estructura,

Un dispositivo de fototerapia eficaz debe producir longitudes de onda específicas de luz

Varios dispositivos de fototerapia disponibles utilizan diferentes fuentes de luz,

Es necesario el monitoreo regular de la irradiancia de los dispositivos de fototerapia para

La evidencia para apoyar el uso del clofibrato en combinación con fototerapia100 y

La inmunoglobulina intravenosa ha demostrado reducir sustancialmente la necesidad de

La exanguinotransfusión inmediata está garantizada cuando la fototerapia no ha logrado