Anda di halaman 1dari 16

Farmaka

Volume 14 Nomor 3 37

PERBEDAAN METODE PEMBUATAN OBAT


DENGAN SISTEM DISPERSI PADAT : REVIEW ARTIKEL

Yulina Saragih, Iyan Sofian


Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang Km.21 Jatinangor 45363
Telp. 022 7996200, Fax 022 779 6200
e-mail:yulinasaragih1@gmail.com

ABSTRAK

Biovaibilitas dari suatu obat merupakan faktor penting dalam mempengaruhi kelarutan suatu obat
yang rendah, kelarutan obat ini juga yang akan mempengaruhi kecepatan absorbsi dari suatu obat
didalam tubuh. Oleh karena itu dalam pengembangan formulasi suatu obat untuk meningkatkan
laju disolusi, bioavaibilitas serta kelarutan yang rendah dapat menggunakan dispersi padat
dengan metode preparasi nya adalah metode peleburan atau fusi, metode penguapan pelarut,
metode supercritical anti-solvent precipitation (SAS), dan metode kneading. Metode pnentuan
tipe dispersi padat dengan menggunakan metode penetapan pola difraksi sinar x, analisis
spektroskopi FTIR, analisis thermal dengan Differential Scanning Calorimetry, dan penetapan
laju disolusi.

Kata Kunci : Biovaibilitas, Kelarutan, Matriks, Dispersi Padat

ABSTRACT

Biovaibilitas of a drug is an important factor in influencing the low solubility of the drug,
solubility also will affect the speed of absorption of a drug in the body. Therefore, in the
development of a formulation of a drug to increase the dissolution rate, bioavailability and low
solubility can use solid dispersions by the method of preparation it is a method of melting or
fusion, solvent evaporation method, the method of supercritical anti-solvent precipitation (SAS),
and a method of kneading. The method of determining the type of solid dispersion by using a
determination method of x-ray diffraction pattern, FTIR spectroscopic analysis, thermal analysis
by Differential Scanning Calorimetry, and the determination of the rate of dissolution.

Keywords: Biovaibilitas, solubility, Matrix, Solid Dispersion

PENDAHULUAN disolusi rendah ini juga merupakan akibat


Biovaibilitas dari suatu obat dari biovaibilitas yang rendah juga [2]. Oleh
merupakan faktor penting dalam karena itu dalam pengembangan formulasi
mempengaruhi kelarutan suatu obat yang suatu obat untuk meningkatkan laju disolusi,
rendah, kelarutan obat ini juga yang akan bioavaibilitas serta kelarutan yang rendah
mempengaruhi kecepatan absorbsi dari suatu dapat dilakukan dengan memperkecil atau
obat didalam tubuh.[1] Daya absorbsi yang mengurangi ukuran partikel yang dapat
rendah didalam tubuh dapat disebabkan oleh memperbesar luas permukaan sehingga
laju disolusi rendah yang dimiliki suatu obat, dapat meningkatkan daya larut suatu obat.
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 38

[1]. Banyak metode yang dapat digunakan metode dispersi padat karena mudah dari
untuk meningkatkan kelarutan obat, salah segi persiapan optimasi dan
satunya adalah dengan menggunakan reproduksibilitas.[3,11-14].
metode dispersi padat. Dispersi padat DEFINISI DISPERSI PADAT
merupakan metode yang menggunakan suatu Sekiguchi dan Obi, pertama sekali
polimer pembawa, dimana zat aktif dari obat memanfaatkan dispersi padat untuk
terdispersi pada polimer dalam keadaan meningkatkan kelarutan dan absorbsi obat
padat. Obat yang memiliki kelarutan rendah secara peroral yang memiliki kelarutan
apabila didispersikan kedalam suatu polimer buruk atau kecil didalam air, menurut
yang mudah larut akan menghasilkan ukuran mereka pembentukan campuran bahan aktif
partikel lebih kecil yang dapat meningkatkan obat yang kelarutan nya buruk dalam air
kelarutannya [3]. Secara klinis, cara terbaik dengan pembawa yang mudah larut dala air
pemberian obat adalah obat mencapai onset dapat memperbaiki kelarutan dan absorbs
yang cepat, hal ini biasanya dilakukan obat [3] Produk yang terbentuk dengan
dengan pemberian secara iv (intravena), mengubah kombinasi pembawa obat yang
namun obat mencapai onset yang cepat tidak cair menjadi keadaan padat [15] Teknik
selalu diperlukan, keadaan seperti ini dispersi padat telah digunakan secara luas
diperlukan hanya pada saat kondisi kritis. unruk meningkatkan kelarutan dan disolusi
Secara umum pemberian obat yang paliang suatu obat yang memiliki daya melarut
umum dan mudah dilakukan adalah secara rendah.[13] Apabila obat dikonversi ke
perolal, namun peroral ini juga memiliki bentuk amorf dan bentuk yang satu sistem
beberapa masalah yaitu beberapa obat dengan polimer hal ini dapat diklasifikasikan
pemberian secara oral memiliki sebagai solusi padat, sedangkan apabila obat
bioavaibilitas dan kelarutan yang rendah , didispersikan sebagai mikrokristalin yaitu
sehingga dibuat strategi untuk mengatasi membentuk sistem dua fasa biasanya disebut
masalah ini adalah pembentukan prodrug sebagai dispersi padat [16,17]
[4], Kompleksasi [5], mikrokapsulasi [6], KLASIFIKASI SISTEM DISPERSI
penggunaan surfaktan, lemak, mikronisasi, PADAT
pembentukan garam, nanopartikel, [3] dalam review artikel mereka, dispersi
siklodekstrin dan dispersi padat.[7-10] padat diklasifikasikan kedalam enam
Namun dari semua strategi ini yang paling kategori berdasarkan mekanisme kecepatan
menjanjikan adalah dengan menggunakan pelepasan zat aktif.
Tabel 1.Tipe dari dispersi padat generasi pertama [18]

Tipe dispersi Matriks Obat Keterangan No


padat fase
I. Pencampuran Kristal Obat dalam bentuk Kristal Tipe persiapan dispersi 2
Eutektik terdispersi dalam matriks padat yang pertama
nya. sekali
II.Pengendapan Kristal Obat dalam bentuk amorf Jarang ditemui 2
Amorf pada terdispersi didalam matriks
Matriks
kristalin
III. Larutan padat Kristal Obat berukuran molekul Terlarut sempurna 1
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 39

Larutan padat besar tersdispersi keseluruhan dengan komposisi,namun


kontiniu didalam matriks tanpa dipersiapkan
Larutan padat Kristal Obat berukuran molekul Sebagian larut, terbentuk 2
diskontiniu besar tersdispersi keseluruhan dua fase,obat terdispersi
didalam matriks secara molecular
Larutan padat Kristal Obat berukuran molekul Molekuler obat (Zat 1 atau
substitusi besar tersdispersi keseluruhan terlarut) hilang sebesar 2
didalam matriks 15% dari diameter
matriks(pelarut). Dalam
kasus obat dan matriks
yang tersubstitusi bisa
kontiniu atau diskontiniu.
yaitu dapat terbentuk dua
fasa atau tedispersi
secara molecular.
Tipe dispersi Matriks Obat Keterangan No
padat fase
Larutan padat Kristal Obat berukuran molekul Zat terlarut obat 2
berisi cairan besar tersdispersi keseluruhan berkurang 59% dari
didalam matriks diameter matriks
(pelarut). Biasayanya
kemampuan bercampur
secara sempurna terbatas.
Contoh : obat dalam
cairan heliks PEG
IV. Suspensi Amorf Obat dalam bentuk Kristal Partikel pada fasa 2
media kaca terdispersi dalam matriks nya terdispersi tergantung
pada tingkat pendinginan
atau penguapan.
Diperoleh setelah
kristalisasi obat dalam
matriks amorf
V. Suspensi Amorf Obat dalam bentuk amorf Partikel dari fasa 2
media kaca terdispersi didalam matriks terdispersi tergantung
besarnya tingkat
pendinginan atau
penguapan.
VI. Larutan Amorf Obat dalam bentuk Kristal Membutuhkan pelarutan 1
media kaca terdispersi dalam matriks nya padat sempurna,
pembentukan kompleks
atau pendinginan cepat,
penguapan selama
persiapan. Contoh : PVP
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 40

Tipe diagram fase larutan padat Tipe diagram fase larutan padat
continiu dari sistem biner, A dan B diskontiniu dari sistem biner, A dan B, ᾳ
menunjukkan hubungan antara dan β adalah daerah pembentukan larutan
kelarutan yang rendah pada suhu padat.
yang rendah juga.

menunjukkan pembentukan larutan menunjukan pembentukan larutan


padat substitusi Lingkaran hitam padat interstitial. Lingkaran hitam
menunnjukkan atom atau molekul menunnjukkan atom atau molekul
yang terlarut, sementara lingkaran yang terlarut, sementara lingkaran
terbuka (putih) menunjukkan atom terbuka (putih) menunjukkan atom
atau molekul pelarut. atau molekul pelarut.
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 41

Diagram metode DTA thermal


Hubungan Volume dengan suhu antara
dari larutan continiu
suspensi media kaca, media cair,dan suspense
padat.

Diagram hubungan pengendapan. Pengendapan fase padat, β, dan larutan padat


terhadap suhu (yang ditunjukan tanda panah

Tabel 2. Perbedaan jenis polimer yang digunakan generasi kedua

Tipe polimer Polimer Sumber


Polimer sintetis penuh Polivinilpirolidon (Povidon) [17, 19-32]
Polietilengikol [3,15,31,32-42]
Polimetakrilat [43-48]
Polimer produk alam Hidroxipropil metilselulosa [49-54]
(turunan selulosa dan
turunan pati)
Etilselulosa [51,55-57]
Hidroxipropil-selulosa [58-61]
Siklodextrin [41,62-55]
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 42

Pada generasi ketiga sistem dispersi menghasilkan produk yang memiliki


padat disusun dengan menggunakan Bioavaibilitas yang tinggi.
pembawa yang memiliki aktivitas 2. Dapat meningkatkan kemampuan adhesi
dipermukaan atau memiliki sifat sebagai selama proses produksi dispersi padat,
pengemulsi. Dispersi padat ini berisi peningkatan kemampuan keterbasahan
surfaktan sebagai pembawa, campuran dibantu dengan pembawa yang
polimer amorf dan surfaktan. Contoh digunakan dalam dispersi padat.
pembawa pada generasi ketiga dispersi padat 3. Partikel pada dispersi padat memiliki
adalah inulin [19], inutec SP1 [45] compritol porositas yang tinggu, sehingga akan
888 ATO [66], gelucir 44/14 [67-69], mempercepat profil pelepasan obat.
poloxamer 188 [17,70], poloxamer 407 Peningkatan porositas ini tergantung
[71,72], Campuran polisorbat 80 dan PEG pada sifat pembawa yang digunakan
[73], HPMC-Polioksietilen terhidrogenasi dalam dispersi padat.
minyak jarak dan HPMC poloxomer [49], 4. Obat dalam dispersi padat dapat
HPMC-PEG [74,75]. Dispersi padat generasi ditingkatkan kelarutannya
ketiga ini dimaksudkan untuk mencapai KERUGIAN SISTEM DISPERSI PADAT
tingkat bioavaibilitas yang tinggi dari obat Menurut [77], beberapa masalah
yang memiliki kelarutan yang buruk dan dalam pengaplikasian sistem dispersi padat
menstabilkan dispersi padat atau yang melibatkan dari metode persiapan,
menghindari rekrirtalisasi.[76]. Menurut [13] reproduksibilitas sifat fisikokimia,
beberapa pembawa yang biasanya digunakan perumusan ke bentuk sediaan, skala up
dalam penyusunan dispersi padat yaitu dalam proses manufaktur dan sifat fisika
Polietilenglikol,hidroksipropilselulosa, gelita kimia obat yang berhubungan dengan
colagel, urea, gula, tween 80, produk stabilitas obat. Dispersi padat tidak
hidrolisis kolagen, pentaeritritol, fosfolipid, digunakan secara luas pada produk
kitosan, sorbitol,polivinilpirolidon,polivini komersial karena masalah kristalisasi bentuk
lakohol,crospovidone,polvinylpyrrolidone- amorf selama proses pengolahan(secara
polivinilasetat kopolimer, carboxy mekanik) atau penyimpanan (suhu dan batas
methylethyl cellulose,hidroksi propil metil kelembapan).[23,68,76,78]. Kelembapan
selulosa phthalate, poliakrilat dan mungkin dapat meningkatkan mobilitas obat
polimetakrilat, Emulsifers termasuk sodium dan mempromosikan kristalisasi obat
lauryl sulfat, alkali-surfaktan, sehingga dapat menghambat stabilitas dalam
dodecylsulphate, garam empedu dan penyimpanan obat obatan berbentuk amorf
turunannya, kolesterol dan berbagai ester [78-79]. Proses pemisahan fase pada produk
kolesterol, dan asam organik. yang dikonversi menjadi bentuk Kristal
KEUNTUNGAN SISTEM DISPERSI selama proses penyimpanan dapat
PADAT mengakibatkan penurunan kelarutan dan laju
[76] mengidentifikasikan keuntungan dari disolusi. [ 76,80].
dispersi padat yaitu : METODE
1. Hasil dari dispersi padat adalah Dalam review ini menggunakan
mengurangi ukuran partikel, berbagai jurnal penelitian yang telah
meningkatkan luas permukaan, dan didokumentasikan dan telah di publish baik
meningkatkan laju disolusi sehingga secara nasional maupun internasional dari 10
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 43

tahun terakhir ini, mengenai berbagai kelemahan yaitu banyak obat obatan atau zat
macam metode yang digunakan dalam aktif obat mungkin dapat terurai atau
sistem dispersi padat untuk meningkatkan menguap pada saat proses fusi atau suhu
kelarutan dan biovaibilitas dari suatu obat. tinggi contohnya asam suksinat yang
(2006-2016). Jurnal penelitian diutakan digunakan sebagai pembawa Gri88fulvin
jurnal internasional yang telah terakreditasi. [21] cukup stabil namun mungkin sebagian
Pencarian data yang digunakan adalah dapat terurai oleh dehidrasi mendekati titik
memasukkan kata kunci yang relevan leleh nya, permasalahan ini dapat diatasi
dengan jurnal yang diinginkan kemudian dengan pemanasan dilakukan dalam wadah
memasukakn rentang tahun dari 2006-2016, tertutup.[3] Untuk mengatasi kelemahan
dan sebagian besar mensitasi dari beberapa metode ini dibuat modifikasi yaitu dengan
jurnal yang di inginkan. Jumlah studi yang tahap ekstruksi panas [56,82]tahap Meltrex
digunakan dalam review jurnal ini sebanyak ® [83,84,], injection molding [85], Meleleh
25 jurnal. aglomerasi [86-88], hot-spin melebur [89-
HASIL DAN PEMBAHASAN 91].
METODE PREPARASI DISPERSI 2. Metode Penguapan Pelarutan
PADAT Metode penguapan pelarut merupakan cara
Terdapat dua metode dalam sederhana dalam mempersiapkan disperse
mempersiapkan disperse padat, yaitu metode padat, yaitu dengan melarutkan zat aktif obat
mencair (peleburan) dan metode penguapan dengan pembawa kedalam pelarut yang
pelarut. [18,76 ]. mudah menguap. [92]. Metode penguapan
1. Metode Peleburan pelarutan dapat meningkatkan kelarutan
Metode peleburan atau metode Fusi dari Glyburide dengan dispersi padat melalui
dispersi padat dilakukan untuk mempercepat teknik liofilisasi. Glyburide dan pembawa
pelepasan obat. Metode peleburan ini ditimbang kemudian dilarutkan dalam
dipakai pada penelitian pembuatan disperse jumlah tertentu klorofom didalam labu ukur,
padat Ketopren PEG 4000, dengan kemudian diuapkan di rotary evaporator.
perbandingan ketopren dan PEG yaitu 2:1, Kemudian dispersi padat PEG 4000, PEG
1:1, 1:2, 1:3, dan 1:4. Zat dengan 6000 dan Campuran keduanya dipindahkan
perbandingan ini dicampur dan dilebur ke dalamwadah dan dibiarkan kering di suhu
diatas penangas air hingga semua zat kamar. Dengan perbandingan Gliburide PEG
melebur dan tercampur merata. Setelah 6000 (1:1), PEG 4000: PEG 6000 (1:1), PEG
campuran melebur merata dibekukan pada 4000: Glyburide (0,1:10). Dengan
suhu kamar dan disimpan pada alat desikator menggunakan metode ini dapat
yag mengandung silica gel selama 21 hari. meningkatkan kelarutan dari Glyburide yang
Setelah camuran beku , campuran diayak sukar larut dalam air sehigga dapat
dengan ayakan mesh 60 (250 µm). meningkatkan bioavaibilitas dari Glyburide.
selanjutnya dilakukan uji disolusi dan uji [93]. Metode pelarutan ini juga digunakan
perolehan kembali dari setiap masing masing pada formulasi sediaan Tacrolimus, dengan
serbuk. Penambahan natrium lauril sulfat tiga polimer larut air yang bebeda beda yaitu
sebesar 2% dengan perbandingan komposisi PEG 6000, PVP, dan HPMC. Ketiga
pada Ketropen dan PEG memiliki disolusi polimer ini digunakan sebagai pembawa
yang baik. [81] .Namun metode ini memiliki SDF (Formulasi Dispersi Padat). 5 g
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 44

tacrolimus dan 5g dari masing masing (Hydroxypropylmethyl cellulose), hasil yang


polimer yang larut dalam air ditimbang diperoleh bahwa metode ini mampu
kemudian dilarutkan dalam campuran 50 ml meningkatkan kelarutan dari felodipin yang
etanol dan 25 ml diklorometana. Kemudian mempunyai daya larut buruk dalam air, dan
pelarut campuran ini diuapkan dengan meningkatkan laju disolusi dari felodipin
menggunakan vakum 40 ◦C, berdasarkan bila dibandingkan dengan metode pelarutan
studi stabilitas menunjukkan bahwa dengan konvensional , metode ini jauh lebih baik
metode pelarutan menggunakn polimer karena menunjukkan hasil yang signifikan
HPMC dapat meningkatkan kelarutan dari baik. [49] . Selain ini dalam penelitian [95]
tacrolimus. [94] menggunakan metode ini juga dengan
3. Metode supercritical anti-solvent menggunakan matriks PVP K30, hasil yang
precipitation (SAS) diperoleh adalah bahwa metode dengan
Metode ini digunakan dalam peningkatan matriks PVP K30 ini dapat meningkatkan
sifat fisikokimia dari zat aktif Felodipin kelarutan dan stabilitas dari Karbamazepin.
dalam sistem dispersi padat, dengan Hasil keduanya dapat dilihat sebagai berikut.
menggunakan matriks HPMC

A : hasil FTIR Karbamazepin saja


B : PVP K30
C :Pencamuran kimia Karbamazepin dengan PVP k30
D : Karbamazepin dan PVP K30 dengan Rotavapor
E : Karbamazepin dan PVP K30 dengan metode Superkritikal (SCP)
Hasil ini menunjukan bahwa dengan metode memiiki kelarutan rendah didalam air,
superkritikal ini memberikan niali FTIR dengan menggunakan poloxamer 188
yang bagus dibanding metode yang lainnya. menunjukkan hasil yang baik yaitu mampu
[95] . meningkatkan laju disolusi Meloxicam
4. Metode Kneading dengan menggunakan metode Kneading.
Metode ini digunakan dalam penelitian [96] .
meningkatkan laju disolusi Meloxicam yang
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 45

Pengaruh peningkatan konsentrasi poloxamer 188 mampu


meningkatkan disolusi dari meloxicam [96]

Dalam penelitian [97] , dengan Kelebihan dan kekurangan dari masing


menggunakan metode ini dapat
meningkatkan laju disolusi valdecoxib masing metode ini adalah sebagai berikut :
dengan menggunakan matriks PVP K30
dengan variasi sistem biner.
Persen kelarutan dari valdecoxib dalam
variasi sitem biner, menunjukkan kelarutan
yang meningkat dengan variasi sistem biner.

Dari keempat metode ini masing masing


mempunyai kelebihan dan kekurangannya,
untuk memilih salah satu dari metode ini
harus memperhatikan sifat fisikokimia dari
zat aktif suatu obat , apakah zat aktif tersebut
tahan terhadap panas, tekanan, dan lain
sebagainya . namun keempat metode ini
dengan matriks yang sesuai mampu
meningkatkan laju disolusi dan kelarutan
dari suatu obat yang memiliki biovaibiltas
dan kelarutan yang rendah.
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 46

NO METODE KELEBIHAN KEKURANGAN


1. Metode Peleburan atau Metode ini lebih - Metode ini hanya dapat
Fusi sederhana dan digunakan untuk obat dan
ekonomis pembawa yang bersifat
kompatibel dan bercampur
dengan baik pada suhu tinggi
atau suhu pemanasan.
- Kemungkinan dapat terjadi
proses pemisahan fase
selama proses pendinginan
sehingga terbentuk Kristal
dimana seharusnya dalam
proses pendinginan dispersi
padat menghasilkan bentuk
amorf.
-Obat dan pembawa yang
tidak tahan terhadap suhu
tinggi akan terurai selama
proses peleburan.
2. Metode Pelarutan Metode ini-Metode ini harus
dengan suhu
menggunakan dosis rendah
yang -Apabila obat dan pembawa
diperlukanmemiliki perbedaan
mampu kepolaran yang berbeda sulit
mencegah untuk dijadikan larutan
terurainyawalaupun bisa ditangani
obat maupun
dengan menambahkan
pembawa solubilizzers atau surfaktan
dengan suhu
namun terkadang jumlahnya
relative sering terurai.
rendah pada
penguapan
pelarut
organik.
3 Metode Cairan Metode ini tidak -Bergantung pada formulasi
Superkritikal toksik dan tidak dan parameter proses
mahal
[71].
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 47

METODE MENENTUKAN TIPE SISTEM DISPERSI PADAT

1. Metode Penetapan pola difraksi Sinar X

Difraktogram sinar X Povidon K-30,


Difraktogram sinar X dispersi padat dari 5%
dispersi padat (DP) 1:9 ; 2:8 ; 3:7 dan
gri88fulvin-95Z Polietilen glikol 6000, spectrum
isoxsuprini HCl
atas sampel tidak bubuk, yang bawah sampel
[98]
bubuk.

[3]

Difraktogram sinar X dispersi padat bagian atas


Difraktogram sinar X dispersi padat gri88fdvin saja dan bagian bawah bubuk PEG
bagian bawah Kolramfenikol dan 6000
bagian atas urea murni
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 48

2. Metode Analisis Spektroskopi FTIR

Spektrum serapan FTIR Povidon K-30, dispersi padat (DP) 1:9 ; 2:8 ; 3:7 dan
isoxsuprini HCl
3. Metode analisis Thermal dengan Differential Scanning Calorimetry

Thermograms DTA khas yang


Thermogram DSC Povidon K-30, dispersi sesuai dengan hipotesis
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 49

padat (DP) 1:9 ; 2:8 ; 3:7 dan isoxsuprini HCl sistem biner

4. Metode penentuan Disolusi

laju disolusi terhadap derajat


Grafik uji disolusi dispersi padat dan kristalinitas indornethaciiz
campuran fisik pada menit ke 45 di indometasin-polietilen glikol 6000

[98] dan [3]

KESIMPULAN 6. Adeyeye C.M., Price J.C. (1994). Development and


evaluation of sustained-release ibuprofen- wax
Sistem dispersi padat dapat digunakan microspheres-II. In vitro dissolution studies.
Pharm Res. 11(4): 575– 579.
sebagai solusi dalam meningkatkan 7. Shakhtshneider T.P., Vasiltchenko M.A., Politov A.A.,
Boldyrev V.V. (1996) The mechanochemical
biovaibilitas dan kelarutan dari suatu obat preparation of solid disperse systems of ibuprofen-
yang memiliki daya larut kecil, dengan polyethylene glycol. Int J Pharm. 130: 25-32.
8. Craig D.Q.M. The mechanisms of drug release from
menggunakan matriks atau pembawa yang solid dispersions in water-soluble polymers.
Int J Pharm. 2002; 231(2): 131-144.
sesuai, metode preparasi sistem dispersi 9. Gao P., Morozowich W. Development of
supersaturatable selfemulsifying drug delivery
padat yang sesuai serta metode penentuan system formulations for improving the oral
tipe disprsi padat yang diinginkan. absorption of poorly soluble drugs. Expert Opin
Drug Deliv. 2006; 3(1): 97-110.
10. Tang J., Sun J., He Z.G. Self- emulsifying drug
delivery systems: strategy for improving oral
DAFTAR PUSTAKA delivery of poorly soluble drugs. Current
Drug Therapy. 2007; 2(1): 85-93.
1. Varshosaz J., et al., (2008). Dissolution 11. Ford J.L. The current status of solid dispersions. Pharm
enhancement of gliclazide using in situ Acta Helv. 1986; 61:69-88.
micronization by solvent change method. Powder 12. FDA. Waiver of in vivo Bioavailability and
Tech. 187: 222-300. Bioequivalence Studies for Immediate-
2. Shargel. L, & Andrew B.C.YU. (2005). Release Solid Oral Dosage Forms based on
Biofarmasetika dan Farmakoterapi Terapan a Biopharmaceutics Classification System.
Surabaya: Airlangga Press. 2000. Available at:http://www.fda.gov/downl
3. Chiou, W.L., Riegelman, S., (1971). Pharmaceutical oads/Drugs/GuidanceCompli anceRegulatoryInf
applications of solid dispersion systems. J. Pharm. ormation/Guidances/ucm070 246.pdf [Accessed
Sci. 60, 1281–1302. on:June 2, 2016].
4. Murtha J.L., Ando H.Y.(1994). Synthesis of the 13. Leuner, C., Dressman, J., 2000. Improving drug
cholesteryl ester prodrugs cholesteryl ibuprofen solubility for oral delivery using solid
and cholesteryl flufenamate and their dispersions. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50,47–60.
formulation into phospholipid 14. Uddin R., Saffoon N., Huda N.H., Jhanker Y.M. Effect
microemulsions. J Pharm Sci.; 83: 1222–1228. of Water Soluble Polymers on Dissolution Enhancement of
5. Ghorab M.K., Adeyeye M.C. (2001) Enhancement of Ibuprofen Solid Dispersion Prepared by Fusion
ibuprofen dissolution via wet granulation Method. Stamford Journal of Pharmaceutical
with beta- cyclodextrin. Pharm Dev Sciences. 2010; 3(1): 63-67
Technol. 6(3): 305–314.
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 50

15. Corrigan, O.I. Retardation of polymeric carrier troglitazone/polyvinylpyrroli done solid dispersion
dissolution by dispersed drugs: factors influencing by solid-state NMR. Int J Pharm. 2010; 383(1-2): 18-
the dissolution of solid dispersions containing 23.
polyethylene glycols. Drug Dev Ind Pharm. 1986; 29. Kubo Y., Yagi N., Sekikawa H. Stability of Probucol-
12(11- 13): 1777–1793. Polyvinylpyrrolidone Solid Dispersion
16. Goldberg A.H., Gibaldi M., Kanig, J.L. Increasing Systems, YAKUGAKU ZASSHI. 2011; 131:
dissolution rates and gastrointestinal absorption 629-634.
of drugs via solid solutions and eutectic mixtures. 30. Kaewnopparat N., Kaewnopparat S., Jangwang A.,
I-theoretical considerations and discussion Maneenaun D., Chuchome T.,
of the literature. J Pharm Sci. 1965; 54:1145– Panichayupakaranant P. Increased
1148. Solubility,Dissolution and
17. Chokshi R.J., Zia H., Sandhu H.K., Shah N.H., Malick Physicochemical Studies of Curcumin-
W.A.Improving the Dissolution Rate of Polyvinylpyrrolidone K-30 Solid
Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersions. World Academy of
Dispersion and Solid Solution—Pros and Cons. Science,Engineering and Technology. 2009;
Drug Delivery. 2007; 14(1): 33-45. 55:229- 234
18. Dhirendra K., Lewis S., Udupa N., Atin K. Solid 31. Papageorgiou G.Z., Bikiaris D., Kanaze F.I., Karavas
Dispersions: A Review. Pak J Pharm Sci. 2009; E., Stergiou A., Georgarakis E. Tailoring the Release
22 (2): 234-246. Rates of Fluconazole Using Solid
19. van Drooge D.J., Hinrichs W.L., Visser M.R., Frijlink Dispersions in Polymer Blends.
H.W. Characterization of the molecular Drug Dev Ind Pharm. 2008; 34(3): 336-346.
distribution of drugs in glassy solid dispersions at the 32. Shinde V.R., Shelake M.R., Shetty S.S., Chavan-Patil
nano-meter scale, using differential scanning A.B., Pore1 Y.V., Late S.G. Enhanced
calorimetry and gravimetric water vapour solubility and dissolution rate of lamotrigine
sorption techniques. Int J Pharm. 2006a; by inclusion complexation and solid dispersion
310(1-2): 220–229. technique. J Pharm Pharmacol. 2008; 60(9):
20. Simonelli A.P., Mehta S.C., Higuchi W.I. Dissolution rates 1121–1129.
of high energy polyvinylpyrrolidone (PVP)- 33. Guyot M., Fawaz F., Bildet J., Bonini F.,
sulfathiazole coprecipitates. J Pharm Sci. 1969; 58: Lagueny A. -M. Physicochemical
538–549 characterization and dissolution of
21. Karavas E., Ktistis G., Xenakis A., Georgarakis E. Effect norfloxacin/cyclodextrin inclusion compounds
of hydrogen bonding interactions on the and PEG solid dispersions. Int J Pharm.
release mechanism of felodipine 1995; 123(1): 53–63.
from nanodispersions with polyvinylpyrrolidone. 34. Yao W.-W., Bai T.-C., Sun J.-P, Zhu C.-W., Hu J., Zhang
Eur J Pharm Biopharm.2006; 63(2): H.-L. Thermodynamic properties for
103–114. the system of silybin and poly(ethylene
22. van Drooge D.J., Braeckmans K., Hinrichs W.L.J., glycol) 6000. Thermochim Acta. 2005; 437(1-
Reniant K., de Smedt S.C., Frijlink H.W. 2): 17– 20.
Characterization of the Mode of Incorporation of 35. Chiou W.L., Riegelman S. Preparation and
Lipophilic Compounds in Solid Dispersions at Dissolution Characteristics of Several Fast-
the Nanoscale Using Fluorescence Resonance Release Solid Dispersions of Griseofulvin.J
Energy Transfer (FRET). Macromol Rapid Pharm Sci. 1969; 58(12): 1505–1510.
Commun. 2006b; 27(14): 1149–1155. 36. Newa M., Bhandari K.H., Lee D.X., Sung J.H., Kim J.A.,
23. Pokharkar V.B., Mandpe L.P., Padamwar M.P., Yoo B.K. et al. Enhanced Dissolution
Ambike A.A., Mahadik K.R., Paradkar A. of Ibuprofen Using Solid Dispersion with
Development, characterization and Polyethylene Glycol 20000. Drug Dev Ind
stabilization of amorphous form of a low Tg Pharm. 2008a; 34(10): 1013- 1021.
drug. Powder Technol. 2006; 167(1): 37. Yao R., Liu L., Deng S., Ren W. Preparation of
20–25. Carboxymethylchitosan Nanoparticles
24. Hasegawa S., Hamaura T., Furuyama N., Kusai A., with Acid-Sensitive Bond Based on
Yonemochi E., Terada K. Effects of water content in Solid Dispersion of 10- Hydroxycamptothecin.
physical mixture and heating temperature on ISRN Pharmaceutics. 2011; Article ID 624704.
crystallinity of troglitazone-PVP K30 solid Available at: http://www.isrn.com/journals/
dispersions prepared by closed melting pharmaceutics/2011/624704/ [Accessed on: May
method. Int J Pharm. 2005; 302(1-2): 103– 112. 31, 2016].
25. Lloyd G.R., Craig D.Q., Smith A. A calorimetric 38. Khoo S.-M., Porter C.J.H., Charman W.N. The formulation
investigation into the interaction between of Halofantrine as either non- solubilising PEG
paracetamol and polyethlene glycol 6000 or solubilising lipid based solid
4000 in physical mixes and solid dispersions: Physical stability and absolute
dispersions. Eur J Pharm Biopharm. 1999; bioavailability assessment. Int J Pharm.
48(1): 59–65. 2000; 205(1-2): 65-78
26. Yoshihashi Y., Iijima H., Yonemochi E., Terada K. 39. Dhumal R.S., Biradar S.V., Aher S., Paradkar A.R.
Estimation of physical stability of amorphous solid Cefuroxime axetil solid dispersion with
dispersion using differential scanning calorimetry. polyglycolized glycerides for improved
J Therm Anal Calorim. 2006; 85(3): stability and bioavailability. J Pharm Pharmacol.
689–692. 2009; 61(6): 743–751.
27. Newa M., Bhandari K.H., Lee D.X., Sung J.H., Kim J.A., 40. Newa M., Bhandari K.H., Li D.X., Kim J.O., Yoo D.S.,
Yoo B.K. et al. Enhanced Dissolution of Kim J.- A. et al. Preparation and Evaluation
Ibuprofen Using Solid Dispersion with of Immediate Release Ibuprofen Solid
Polyethylene Glycol 20000. Drug Dev Ind Pharm. Dispersions Using Polyethylene Glycol
2008a; 34(10): 1013- 1021. 4000. Biol Pharm Bull. 2008b; 31(5): 939-
28. Ito A., Watanabe T., Yada S., Hamaura T., 945.
Nakagami H., Higashi K. et al. Prediction of 41. Preetham A.C., Satish C.S. Formulation of a
recrystallization behavior of Poorly Water- Soluble Drug Sirolimus in
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 51

Solid Dispersions to Improve Dissolution. of thermal analysis techniques. Thermochimica Acta.


Journal of Dispersion Science and 2005; 439(1-2): 58-67
Technology. 2011; 32(6): 778-783. 55. Desai J., Alexander K., Riga A. Characterization of
42. Ceballos A., Cirri M., Maestrelli F., Corti G., Mura P. polymeric dispersions of dimenhydrinate in
Influence of formulation and process variables ethyl cellulose for controlled release. Int
on in vitro release of theophylline from directly- J Pharm. 2006; 308(1-2): 115–123.
compressed Eudragit matrix tablets. IL 56. Verreck G., Decorte A., Heymans K., Adriaensen J., Cleeren
Farmaco. 2005; 60(11-12): 913–918. D., Jacobs A. et al. The effect of pressurized carbon
43. Huang J., Wigent R.J., Bentzley C.M., Schwartz J.B. dioxide as a temporary plasticizer and foaming
Nifedipine solid dispersion in microparticles of agent on the hot stage extrusion process and
ammonio methacrylate copolymer and extrudate properties of solid dispersions of
ethylcellulose binary blend for controlled itraconazole with PVP-VA 64. Eur J
drug delivery: Effect of drug loading on Pharm Sci. 2005; 26(3-4): 349–358.
release kinetics. Int J Pharm. 2006; 57. Ying L., Jiang C., Meihua H., Xueying Y., Xiangtao
319(1-2): 44–54. W. Preparation and in Vitro Release Evaluation
44. Nollenberger K., Gryczke A., Morita T., Ishii T. Using of Isoniazid Solid Dispersion. Chinese
Polymers to Enhance Solubility of Poorly Soluble Journal of Modern Applied Pharmacy. 2011. Issue
Drugs. Pharmaceutical Technology. 2009. 02. Abstract available at:
Available at: http://pharmtech.findpharma. http://en.cnki.com.cn/Article_
com/pharmtech/Ingredients/U sing-Polymersto- en/CJFDTOTALXDYD2011 02015. htm
Enhance- Solubility-of- Poorly- [Accessed on: May31, 2016].
Sol/ArticleStandard/Article/d etail/590452 58. Tanaka N., Imai K., Okimoto K., Ueda S., Tokunaga Y.,
[Accessed on: June 5,2016]. Ibuki R., et al. Development of novel
45. Goddeeris C., Willems T., Houthoofd K., Martens J.A., sustained-release system,
Van den Mooter G. Dissolution disintegrationcontrolled matrix tablet (DCMT)
enhancement of the anti-HIV drug UC with solid dispersion granules of nilvadipine (II): In
781 by formulation in a ternary solid vivo evaluation. J Contr Release. 2006; 112(1):
dispersion with TPGS 1000 and Eudragit E100. Eur J 51–56.
Pharm Biopharm. 2008; 70(3): 861-868. 59. Tanaka N., Imai K., Okimoto K., Ueda S., Tokunaga Y.,
46. Wiranidchapong C., Tucker I.G., Rades T., Kulvanich Ohike A. et al. Development of novel
P. Miscibility and interactions between 17β-estradiol sustained-release system,
and Eudragit® RS in solid dispersion. J Pharm disintegrationcontrolled matrix tablet (DCMT)
Sci. 2008; 97(11): 4879–4888. with solid dispersion granules ofnilvadipine. J Contr
47. Sriamornsak P., Kontong S., Weerapol Y., Release. 2005; 108 (2-3): 386–395.
Nunthanid J., Sungthongjeen S., Limmatvapirat S. 60. Tiwari G., Tiwari R., Srivastava B., Rai A.K.
Manufacture of Ternary Solid Dispersions Development and optimization of multi-unit
Composed of Nifedipine, Eudragit® E and Adsorbent. solid dispersion systems of poorly water soluble
Advanced Materials Research. 2011; 317 drug. Research J Pharm and Tech.
– 319: 185-188. 2008; 1(4): 444-449
48. Sahoo J., Murthy P. N., Biswal S., Manik. Formulation 61. Park Y.-J., Ryu D.-S., Li D.X., Quan Q.Z., Oh D.H., Kim
of Sustained-Release Dosage Form of Verapamil J.O. et al. Physicochemical characterization of
Hydrochloride by Solid Dispersion Technique tacrolimus-loaded solid dispersion with
Using Eudragit RLPO or Kollidon®SR. AAPS sodium carboxylmethyl cellulose and sodium
PharmSciTech. 2009; 10(1): 27-33. lauryl sulfate. Arch Pharm Res. 2009;
49. Won D.H., Kim M.S., Lee S., Park J.S., Hwang S.J. 32(6): 893-898.
Improved physicochemical characteristics of 62. García-Zubiri I.X., González-Gaitano G., Isasi J.R. Thermal
felodipine solid dispersion particles by stability of solid dispersions of naphthalene
supercritical anti-solvent precipitation process. derivatives with [beta]- cyclodextrin and [beta]-
Int J Pharm. 2005; 301(1-2): 199– 208. cyclodextrin polymers. Thermochim Acta. 2006;444
50. Konno H., Taylor L.S. Influence of different polymers on (1): 57–64.
the crystallization tendency of 63. Rodier E., Lochard H., Sauceau M., Letourneau J.J., Freiss
molecularly dispersed amorphous felodipine. B., Fages J. A three step supercritical process to
J Pharm Sci. 2006; 95(12): 2692– 2705. improve the dissolution rate of Eflucimibe. Eur J
51. Ohara T., Kitamura S., Kitagawa T., Terada K. Dissolution Pharm Sci. 2005; 26(2): 184– 193.
mechanism of poorly water- soluble drug from 64. Rahman Z., Zidan A.S., Khan M.A. Risperidone solid
extended release solid dispersion system dispersion for orally disintegrating
with ethylcellulose and tablet: Its formulation design and
hydroxypropylmethylcelluloe .Int J Pharm. 2005; non-destructive methods of evaluation. Int J
302(1- 2): 95–102. Pharm. 2010; 400(1-2): 49- 58.
52. Engers D., Teng J., Jimenez-Novoa J., Gent P., Hossack 65. Srinarong P., Faber J.H., Visser M.R., Hinrichs
S., Campbell C. et al. A solid- state approach W.L.J., Frijlink H.W. Strongly enhanced
to enable early development compounds: Selection dissolution rate of fenofibrate solid
and animal bioavailability studies of an dispersion tablets by incorporation of
itraconazole amorphous solid dispersion. J superdisintegrants. Eur J Pharm Biopharm.
Pharm Sci. 2010; 99(9): 3901– 2009; 73(1): 154-161.
3922. 66. Li F.Q., Hu J.H., Deng J.X., Su H., Xu S., Liu
53. Dobaria N.B., Mashru R.C., Badhan A.C., Thakkar A.R. A J.Y. In vitro controlled release of sodium ferulate
Novel Intravaginal Delivery System for from Compritol 888 ATO-based matrix tablets. Int
Itraconazole: In Vitro and In Vivo Evaluation. Curr J Pharm. 2006; 324(2): 152–157.
Drug Deliv. 2009; 6(2): 151- 158. 67. Karataş A., Yüksel N., Baykara T. Improved solubility
54. Bikiaris D., Papageorgiou G.Z., Stergiou A., Pavlidou and dissolution rate of piroxicam using gelucire 44/14
E., Karavas E., Kanaze F. et al. Physicochemical and labrasol. Farmaco. 2005; 60(9): 777–782.
studies on solid dispersions of poorly water- 68. Chauhan B., Shimpi S., Paradkar A. Preparation and
soluble drugs: Evaluation of capabilities and limitations evaluation of glibenclamide- polyglycolized
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 52

glycerides solid dispersions with silicon dioxide release from Verapamil Meltrex®, an innovative
by spray drying technique. Eur J Pharm Sci. melt extruded formulation. Int J Pharm. 2009;
2005; 26(2): 219– 230. 368(1-2): 72-75.
69. Karataş A., Yüksel N., Baykara T. Improved 84. Breitenbach J., Lewis J. (2003). Two concepts, one
solubility and dissolution rate of piroxicam using technology:controlled release and solid
gelucire 44/14 and labrasol. Farmaco.2005; dispersion with meltrex. In: Rathbone
60(9): 777–782. M.J.,Hadgraft J., Roberts M.S. (Ed.) Modified
70. Tran H.T., Park J.B., Hong K.H., Choi H.G., Han H.K., Release Drug Delivery Technology (pp. 125–
Lee J. et al. Preparation and characterization of 134). USA: Marcel Dekker
pH- independent sustained release tablet 85. Wacker S., Soliva M., Speiser P. Injection
containing solid dispersion granules of a molding as a suitable process for manufacturing solid
poorly water-soluble drug. Int J Pharm. 2011; 415(1- dispersions or solutions, Pharmazeutische
2):838. Industrie. 1991; 53: 853-856.
71. Majerik V., Charbit G., Badens E., Horváth G., Szokonya 86. Johansen A., Schaefer T., Kristensen H.G. Evaluation of
L.,Bosc N. et al. Bioavailability melt agglomeration properties of
enhancement of an active substance by polyethylene glycols using a mixer torque
supercritical antisolvent precipitation. J Supercrit rheometer. Int J Pharm. 1999;
Fluids. 2007; 40(1): 101–110. 183(2):155-64.
72. Newa M., Bhandari K.H., Oh D.H., Kim Y.R., Sung J.H., 87. Gupta M.K., Tseng Y.C., Goldman D., Bogner R.H.
Kim J.O. et al. Enhanced dissolution of Hydrogen bonding with adsorbent during
ibuprofen using solid dispersion with poloxamer storage governs drug dissolution from solid-
407. Arch Pharm Res. 2008c; 31(11): 1497- dispersion granules. Pharm Res. 2002;
1507. 19(11): 1663– 1672.
73. Dannenfelser R.M., He H., Joshi Y., Bateman S., 88. Seo A., Holm P., Kristensen H.G., Schaefer T. The
Serajuddin A.T. Development of clinical preparation of agglomerates containing solid
dosage forms for a poorly water soluble drug I: dispersions of diazepam by melt agglomeration in a
Application of polyethylene glycol- high shear mixer. Int J Pharm. 2003; 259(1-2):
polysorbate 80 solid dispersion carrier system. J 161–171.
Pharm Sci. 2004; 93(5): 1165– 89. Dittgen M., Fricke S., Gerecke H., Osterwald H. Hot spin
1175. mixing: a new technology to manufacture solid
74. Mesnukul A., Yodkhum K., Phaechamud T. Solid dispersions- part 1: testosterone. Pharmazie.
Dispersion Matrix Tablet Comprising 1995a; 50: 225- 226.
Indomethacin- PEG-HPMC Fabricated with 90. Dittgen M., Fricke S., Gerecke H., Osterwald H. Hot spin
Fusion and Mold Technique. Indian J Pharm Sci. mixing: a new technology to manufacture solid
2009; 71(4): 413–420. dispersions- part 3: progesterone. Pharmazie.
75. Janssens S., Denivelle S., Rombaut P., Van den Mooter G. 1995c; 50: 507- 508.
Influence of polyethylene glycol chain length on 91. Dittgen M., GraÈser T., Kaufmann G., Gerecke H.,
compatibility and release characteristics of Osterwald H., Oettel M. Hot spin mixing: a
ternary solid dispersions of itraconazole in new technology to manufacture
polyethyleneglycol/hydroxyp ropylmethylcellulose solid dispersions- part 2: dienogest. Pharmazie.
2910 E5 blends. Eur J Pharm Sci.2008; 1995b; 50: 50- 51.
35(3): 203-210. 92. Tachibana T., Nakamura A. A method for preparing
76. Vasconcelos T., Sarmento B., Costa P. Solid dispersions as an aqueous colloidal dispersion of organic
strategy to improve oral bioavailability of poor materials by using water-soluble polymers: dispersion
water soluble drugs. Drug Discov Today. of beta- carotene by polyvinylpyrrolidone.
2007; 12 (23/24): 1068-1075. Colloid & Polymer Science. 1965;
77. Serajuddin A.T.M. Solid Dispersion of Poorly Water- 203(2):130-133.
Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent 93. Betageri, G.V., Makarla, K.R. 1995, Enhancement of
Problems, and Recent Breakthroughs. J Pharm Sci. Dissolution of Glyburide by Solid Dispersion and
1999; 88(10): 1058-1066. Lyophilization Techniques. Int. J. Pharm, 126:
78. Vasanthavada M., Tong W.Q., Joshi Y., Kislalioglu M.S. 155-160
Phase behavior of amorphous molecular 94. Yamashita, K., Nakate, T., Okimoto, K., Ohike, A.,
dispersions I: Determination of the degree and Tokunaga, Y., Ibuki, R., Higaki, K., Kimura, T., 2003.
mechanism of solid solubility. Pharm Res. 2004; Establishment of new preparation method for solid
21(9): 1598–1606. dispersion formulation of tacrolimus. Int. J.
79. Johari G.P., Kim S., Shanker R.M. Dielectric studies of Pharm. 267, 79–91.
molecular motions in amorphous solid and 95. Sethia, S., Squillante, E., 2004. Solid dispersion of
ultraviscous acetaminophen. J Pharm Sci. 2005; carbamazepine in PVP K30 by conventional solvent
94(10): 2207–2223. evaporation and supercritical methods. Int. J.
80. Wang X., Michoel A., Van den Mooter G. Solid state Pharm. 272, 1– 10.
characteristics of ternary solid dispersions composed 96. Ghareeb, M.M., Abdulrasool, A.A., Hussein, A.A.,
of PVP VA64, Myrj 52 and itraconazole. Int J Noordin, M.I., 2009. Kneading technique for
Pharm. 2005; 303(1-2): 54–61. preparation of binary solid dispersion of meloxicam
81. Alatas, F., Nurono, S., Asyarie, S., 2006. Pengaruh with poloxamer 188. Aaps Pharmscitech 10,
konsentrasi PEG 4000 terhadap laju disolusi 1206–1215.
ketoprofen dalam sistem dispersi padat 97. Modi, A., Tayade, P., 2006. Enhancement of
ketoprofen-PEG 4000. Dalam Maj. Farm. dissolution profile by solid dispersion (kneading)
Indones. Fak. Farm. UJAY Dan ITB Hlm 57–62. technique. AAPS Pharmscitech 7, E87–E92.
82. Henrist D., Lefebvre R.A., Remon J.P. Bioavailability of 98. Taslim, T., Halim, A., Suardi, M., 2010. STUDI
starch based hot stage extrusion SISTEM DISPERSI PADAT ISOXSUPRINE HCL
formulations. Int J Pharm. 1999; 187(2):185-91. POVIDON K-30. J. Sains Dan Teknol. Farm. 15
83. Roth W., Setnik B., Zietsch M., Burst A., Breitenbach
J., Sellers E. et al. Ethanol effects on drug