Volume 14 Nomor 3 37
ABSTRAK
Biovaibilitas dari suatu obat merupakan faktor penting dalam mempengaruhi kelarutan suatu obat
yang rendah, kelarutan obat ini juga yang akan mempengaruhi kecepatan absorbsi dari suatu obat
didalam tubuh. Oleh karena itu dalam pengembangan formulasi suatu obat untuk meningkatkan
laju disolusi, bioavaibilitas serta kelarutan yang rendah dapat menggunakan dispersi padat
dengan metode preparasi nya adalah metode peleburan atau fusi, metode penguapan pelarut,
metode supercritical anti-solvent precipitation (SAS), dan metode kneading. Metode pnentuan
tipe dispersi padat dengan menggunakan metode penetapan pola difraksi sinar x, analisis
spektroskopi FTIR, analisis thermal dengan Differential Scanning Calorimetry, dan penetapan
laju disolusi.
ABSTRACT
Biovaibilitas of a drug is an important factor in influencing the low solubility of the drug,
solubility also will affect the speed of absorption of a drug in the body. Therefore, in the
development of a formulation of a drug to increase the dissolution rate, bioavailability and low
solubility can use solid dispersions by the method of preparation it is a method of melting or
fusion, solvent evaporation method, the method of supercritical anti-solvent precipitation (SAS),
and a method of kneading. The method of determining the type of solid dispersion by using a
determination method of x-ray diffraction pattern, FTIR spectroscopic analysis, thermal analysis
by Differential Scanning Calorimetry, and the determination of the rate of dissolution.
[1]. Banyak metode yang dapat digunakan metode dispersi padat karena mudah dari
untuk meningkatkan kelarutan obat, salah segi persiapan optimasi dan
satunya adalah dengan menggunakan reproduksibilitas.[3,11-14].
metode dispersi padat. Dispersi padat DEFINISI DISPERSI PADAT
merupakan metode yang menggunakan suatu Sekiguchi dan Obi, pertama sekali
polimer pembawa, dimana zat aktif dari obat memanfaatkan dispersi padat untuk
terdispersi pada polimer dalam keadaan meningkatkan kelarutan dan absorbsi obat
padat. Obat yang memiliki kelarutan rendah secara peroral yang memiliki kelarutan
apabila didispersikan kedalam suatu polimer buruk atau kecil didalam air, menurut
yang mudah larut akan menghasilkan ukuran mereka pembentukan campuran bahan aktif
partikel lebih kecil yang dapat meningkatkan obat yang kelarutan nya buruk dalam air
kelarutannya [3]. Secara klinis, cara terbaik dengan pembawa yang mudah larut dala air
pemberian obat adalah obat mencapai onset dapat memperbaiki kelarutan dan absorbs
yang cepat, hal ini biasanya dilakukan obat [3] Produk yang terbentuk dengan
dengan pemberian secara iv (intravena), mengubah kombinasi pembawa obat yang
namun obat mencapai onset yang cepat tidak cair menjadi keadaan padat [15] Teknik
selalu diperlukan, keadaan seperti ini dispersi padat telah digunakan secara luas
diperlukan hanya pada saat kondisi kritis. unruk meningkatkan kelarutan dan disolusi
Secara umum pemberian obat yang paliang suatu obat yang memiliki daya melarut
umum dan mudah dilakukan adalah secara rendah.[13] Apabila obat dikonversi ke
perolal, namun peroral ini juga memiliki bentuk amorf dan bentuk yang satu sistem
beberapa masalah yaitu beberapa obat dengan polimer hal ini dapat diklasifikasikan
pemberian secara oral memiliki sebagai solusi padat, sedangkan apabila obat
bioavaibilitas dan kelarutan yang rendah , didispersikan sebagai mikrokristalin yaitu
sehingga dibuat strategi untuk mengatasi membentuk sistem dua fasa biasanya disebut
masalah ini adalah pembentukan prodrug sebagai dispersi padat [16,17]
[4], Kompleksasi [5], mikrokapsulasi [6], KLASIFIKASI SISTEM DISPERSI
penggunaan surfaktan, lemak, mikronisasi, PADAT
pembentukan garam, nanopartikel, [3] dalam review artikel mereka, dispersi
siklodekstrin dan dispersi padat.[7-10] padat diklasifikasikan kedalam enam
Namun dari semua strategi ini yang paling kategori berdasarkan mekanisme kecepatan
menjanjikan adalah dengan menggunakan pelepasan zat aktif.
Tabel 1.Tipe dari dispersi padat generasi pertama [18]
Tipe diagram fase larutan padat Tipe diagram fase larutan padat
continiu dari sistem biner, A dan B diskontiniu dari sistem biner, A dan B, ᾳ
menunjukkan hubungan antara dan β adalah daerah pembentukan larutan
kelarutan yang rendah pada suhu padat.
yang rendah juga.
tahun terakhir ini, mengenai berbagai kelemahan yaitu banyak obat obatan atau zat
macam metode yang digunakan dalam aktif obat mungkin dapat terurai atau
sistem dispersi padat untuk meningkatkan menguap pada saat proses fusi atau suhu
kelarutan dan biovaibilitas dari suatu obat. tinggi contohnya asam suksinat yang
(2006-2016). Jurnal penelitian diutakan digunakan sebagai pembawa Gri88fulvin
jurnal internasional yang telah terakreditasi. [21] cukup stabil namun mungkin sebagian
Pencarian data yang digunakan adalah dapat terurai oleh dehidrasi mendekati titik
memasukkan kata kunci yang relevan leleh nya, permasalahan ini dapat diatasi
dengan jurnal yang diinginkan kemudian dengan pemanasan dilakukan dalam wadah
memasukakn rentang tahun dari 2006-2016, tertutup.[3] Untuk mengatasi kelemahan
dan sebagian besar mensitasi dari beberapa metode ini dibuat modifikasi yaitu dengan
jurnal yang di inginkan. Jumlah studi yang tahap ekstruksi panas [56,82]tahap Meltrex
digunakan dalam review jurnal ini sebanyak ® [83,84,], injection molding [85], Meleleh
25 jurnal. aglomerasi [86-88], hot-spin melebur [89-
HASIL DAN PEMBAHASAN 91].
METODE PREPARASI DISPERSI 2. Metode Penguapan Pelarutan
PADAT Metode penguapan pelarut merupakan cara
Terdapat dua metode dalam sederhana dalam mempersiapkan disperse
mempersiapkan disperse padat, yaitu metode padat, yaitu dengan melarutkan zat aktif obat
mencair (peleburan) dan metode penguapan dengan pembawa kedalam pelarut yang
pelarut. [18,76 ]. mudah menguap. [92]. Metode penguapan
1. Metode Peleburan pelarutan dapat meningkatkan kelarutan
Metode peleburan atau metode Fusi dari Glyburide dengan dispersi padat melalui
dispersi padat dilakukan untuk mempercepat teknik liofilisasi. Glyburide dan pembawa
pelepasan obat. Metode peleburan ini ditimbang kemudian dilarutkan dalam
dipakai pada penelitian pembuatan disperse jumlah tertentu klorofom didalam labu ukur,
padat Ketopren PEG 4000, dengan kemudian diuapkan di rotary evaporator.
perbandingan ketopren dan PEG yaitu 2:1, Kemudian dispersi padat PEG 4000, PEG
1:1, 1:2, 1:3, dan 1:4. Zat dengan 6000 dan Campuran keduanya dipindahkan
perbandingan ini dicampur dan dilebur ke dalamwadah dan dibiarkan kering di suhu
diatas penangas air hingga semua zat kamar. Dengan perbandingan Gliburide PEG
melebur dan tercampur merata. Setelah 6000 (1:1), PEG 4000: PEG 6000 (1:1), PEG
campuran melebur merata dibekukan pada 4000: Glyburide (0,1:10). Dengan
suhu kamar dan disimpan pada alat desikator menggunakan metode ini dapat
yag mengandung silica gel selama 21 hari. meningkatkan kelarutan dari Glyburide yang
Setelah camuran beku , campuran diayak sukar larut dalam air sehigga dapat
dengan ayakan mesh 60 (250 µm). meningkatkan bioavaibilitas dari Glyburide.
selanjutnya dilakukan uji disolusi dan uji [93]. Metode pelarutan ini juga digunakan
perolehan kembali dari setiap masing masing pada formulasi sediaan Tacrolimus, dengan
serbuk. Penambahan natrium lauril sulfat tiga polimer larut air yang bebeda beda yaitu
sebesar 2% dengan perbandingan komposisi PEG 6000, PVP, dan HPMC. Ketiga
pada Ketropen dan PEG memiliki disolusi polimer ini digunakan sebagai pembawa
yang baik. [81] .Namun metode ini memiliki SDF (Formulasi Dispersi Padat). 5 g
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 44
[3]
Spektrum serapan FTIR Povidon K-30, dispersi padat (DP) 1:9 ; 2:8 ; 3:7 dan
isoxsuprini HCl
3. Metode analisis Thermal dengan Differential Scanning Calorimetry
padat (DP) 1:9 ; 2:8 ; 3:7 dan isoxsuprini HCl sistem biner
15. Corrigan, O.I. Retardation of polymeric carrier troglitazone/polyvinylpyrroli done solid dispersion
dissolution by dispersed drugs: factors influencing by solid-state NMR. Int J Pharm. 2010; 383(1-2): 18-
the dissolution of solid dispersions containing 23.
polyethylene glycols. Drug Dev Ind Pharm. 1986; 29. Kubo Y., Yagi N., Sekikawa H. Stability of Probucol-
12(11- 13): 1777–1793. Polyvinylpyrrolidone Solid Dispersion
16. Goldberg A.H., Gibaldi M., Kanig, J.L. Increasing Systems, YAKUGAKU ZASSHI. 2011; 131:
dissolution rates and gastrointestinal absorption 629-634.
of drugs via solid solutions and eutectic mixtures. 30. Kaewnopparat N., Kaewnopparat S., Jangwang A.,
I-theoretical considerations and discussion Maneenaun D., Chuchome T.,
of the literature. J Pharm Sci. 1965; 54:1145– Panichayupakaranant P. Increased
1148. Solubility,Dissolution and
17. Chokshi R.J., Zia H., Sandhu H.K., Shah N.H., Malick Physicochemical Studies of Curcumin-
W.A.Improving the Dissolution Rate of Polyvinylpyrrolidone K-30 Solid
Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersions. World Academy of
Dispersion and Solid Solution—Pros and Cons. Science,Engineering and Technology. 2009;
Drug Delivery. 2007; 14(1): 33-45. 55:229- 234
18. Dhirendra K., Lewis S., Udupa N., Atin K. Solid 31. Papageorgiou G.Z., Bikiaris D., Kanaze F.I., Karavas
Dispersions: A Review. Pak J Pharm Sci. 2009; E., Stergiou A., Georgarakis E. Tailoring the Release
22 (2): 234-246. Rates of Fluconazole Using Solid
19. van Drooge D.J., Hinrichs W.L., Visser M.R., Frijlink Dispersions in Polymer Blends.
H.W. Characterization of the molecular Drug Dev Ind Pharm. 2008; 34(3): 336-346.
distribution of drugs in glassy solid dispersions at the 32. Shinde V.R., Shelake M.R., Shetty S.S., Chavan-Patil
nano-meter scale, using differential scanning A.B., Pore1 Y.V., Late S.G. Enhanced
calorimetry and gravimetric water vapour solubility and dissolution rate of lamotrigine
sorption techniques. Int J Pharm. 2006a; by inclusion complexation and solid dispersion
310(1-2): 220–229. technique. J Pharm Pharmacol. 2008; 60(9):
20. Simonelli A.P., Mehta S.C., Higuchi W.I. Dissolution rates 1121–1129.
of high energy polyvinylpyrrolidone (PVP)- 33. Guyot M., Fawaz F., Bildet J., Bonini F.,
sulfathiazole coprecipitates. J Pharm Sci. 1969; 58: Lagueny A. -M. Physicochemical
538–549 characterization and dissolution of
21. Karavas E., Ktistis G., Xenakis A., Georgarakis E. Effect norfloxacin/cyclodextrin inclusion compounds
of hydrogen bonding interactions on the and PEG solid dispersions. Int J Pharm.
release mechanism of felodipine 1995; 123(1): 53–63.
from nanodispersions with polyvinylpyrrolidone. 34. Yao W.-W., Bai T.-C., Sun J.-P, Zhu C.-W., Hu J., Zhang
Eur J Pharm Biopharm.2006; 63(2): H.-L. Thermodynamic properties for
103–114. the system of silybin and poly(ethylene
22. van Drooge D.J., Braeckmans K., Hinrichs W.L.J., glycol) 6000. Thermochim Acta. 2005; 437(1-
Reniant K., de Smedt S.C., Frijlink H.W. 2): 17– 20.
Characterization of the Mode of Incorporation of 35. Chiou W.L., Riegelman S. Preparation and
Lipophilic Compounds in Solid Dispersions at Dissolution Characteristics of Several Fast-
the Nanoscale Using Fluorescence Resonance Release Solid Dispersions of Griseofulvin.J
Energy Transfer (FRET). Macromol Rapid Pharm Sci. 1969; 58(12): 1505–1510.
Commun. 2006b; 27(14): 1149–1155. 36. Newa M., Bhandari K.H., Lee D.X., Sung J.H., Kim J.A.,
23. Pokharkar V.B., Mandpe L.P., Padamwar M.P., Yoo B.K. et al. Enhanced Dissolution
Ambike A.A., Mahadik K.R., Paradkar A. of Ibuprofen Using Solid Dispersion with
Development, characterization and Polyethylene Glycol 20000. Drug Dev Ind
stabilization of amorphous form of a low Tg Pharm. 2008a; 34(10): 1013- 1021.
drug. Powder Technol. 2006; 167(1): 37. Yao R., Liu L., Deng S., Ren W. Preparation of
20–25. Carboxymethylchitosan Nanoparticles
24. Hasegawa S., Hamaura T., Furuyama N., Kusai A., with Acid-Sensitive Bond Based on
Yonemochi E., Terada K. Effects of water content in Solid Dispersion of 10- Hydroxycamptothecin.
physical mixture and heating temperature on ISRN Pharmaceutics. 2011; Article ID 624704.
crystallinity of troglitazone-PVP K30 solid Available at: http://www.isrn.com/journals/
dispersions prepared by closed melting pharmaceutics/2011/624704/ [Accessed on: May
method. Int J Pharm. 2005; 302(1-2): 103– 112. 31, 2016].
25. Lloyd G.R., Craig D.Q., Smith A. A calorimetric 38. Khoo S.-M., Porter C.J.H., Charman W.N. The formulation
investigation into the interaction between of Halofantrine as either non- solubilising PEG
paracetamol and polyethlene glycol 6000 or solubilising lipid based solid
4000 in physical mixes and solid dispersions: Physical stability and absolute
dispersions. Eur J Pharm Biopharm. 1999; bioavailability assessment. Int J Pharm.
48(1): 59–65. 2000; 205(1-2): 65-78
26. Yoshihashi Y., Iijima H., Yonemochi E., Terada K. 39. Dhumal R.S., Biradar S.V., Aher S., Paradkar A.R.
Estimation of physical stability of amorphous solid Cefuroxime axetil solid dispersion with
dispersion using differential scanning calorimetry. polyglycolized glycerides for improved
J Therm Anal Calorim. 2006; 85(3): stability and bioavailability. J Pharm Pharmacol.
689–692. 2009; 61(6): 743–751.
27. Newa M., Bhandari K.H., Lee D.X., Sung J.H., Kim J.A., 40. Newa M., Bhandari K.H., Li D.X., Kim J.O., Yoo D.S.,
Yoo B.K. et al. Enhanced Dissolution of Kim J.- A. et al. Preparation and Evaluation
Ibuprofen Using Solid Dispersion with of Immediate Release Ibuprofen Solid
Polyethylene Glycol 20000. Drug Dev Ind Pharm. Dispersions Using Polyethylene Glycol
2008a; 34(10): 1013- 1021. 4000. Biol Pharm Bull. 2008b; 31(5): 939-
28. Ito A., Watanabe T., Yada S., Hamaura T., 945.
Nakagami H., Higashi K. et al. Prediction of 41. Preetham A.C., Satish C.S. Formulation of a
recrystallization behavior of Poorly Water- Soluble Drug Sirolimus in
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 51
glycerides solid dispersions with silicon dioxide release from Verapamil Meltrex®, an innovative
by spray drying technique. Eur J Pharm Sci. melt extruded formulation. Int J Pharm. 2009;
2005; 26(2): 219– 230. 368(1-2): 72-75.
69. Karataş A., Yüksel N., Baykara T. Improved 84. Breitenbach J., Lewis J. (2003). Two concepts, one
solubility and dissolution rate of piroxicam using technology:controlled release and solid
gelucire 44/14 and labrasol. Farmaco.2005; dispersion with meltrex. In: Rathbone
60(9): 777–782. M.J.,Hadgraft J., Roberts M.S. (Ed.) Modified
70. Tran H.T., Park J.B., Hong K.H., Choi H.G., Han H.K., Release Drug Delivery Technology (pp. 125–
Lee J. et al. Preparation and characterization of 134). USA: Marcel Dekker
pH- independent sustained release tablet 85. Wacker S., Soliva M., Speiser P. Injection
containing solid dispersion granules of a molding as a suitable process for manufacturing solid
poorly water-soluble drug. Int J Pharm. 2011; 415(1- dispersions or solutions, Pharmazeutische
2):838. Industrie. 1991; 53: 853-856.
71. Majerik V., Charbit G., Badens E., Horváth G., Szokonya 86. Johansen A., Schaefer T., Kristensen H.G. Evaluation of
L.,Bosc N. et al. Bioavailability melt agglomeration properties of
enhancement of an active substance by polyethylene glycols using a mixer torque
supercritical antisolvent precipitation. J Supercrit rheometer. Int J Pharm. 1999;
Fluids. 2007; 40(1): 101–110. 183(2):155-64.
72. Newa M., Bhandari K.H., Oh D.H., Kim Y.R., Sung J.H., 87. Gupta M.K., Tseng Y.C., Goldman D., Bogner R.H.
Kim J.O. et al. Enhanced dissolution of Hydrogen bonding with adsorbent during
ibuprofen using solid dispersion with poloxamer storage governs drug dissolution from solid-
407. Arch Pharm Res. 2008c; 31(11): 1497- dispersion granules. Pharm Res. 2002;
1507. 19(11): 1663– 1672.
73. Dannenfelser R.M., He H., Joshi Y., Bateman S., 88. Seo A., Holm P., Kristensen H.G., Schaefer T. The
Serajuddin A.T. Development of clinical preparation of agglomerates containing solid
dosage forms for a poorly water soluble drug I: dispersions of diazepam by melt agglomeration in a
Application of polyethylene glycol- high shear mixer. Int J Pharm. 2003; 259(1-2):
polysorbate 80 solid dispersion carrier system. J 161–171.
Pharm Sci. 2004; 93(5): 1165– 89. Dittgen M., Fricke S., Gerecke H., Osterwald H. Hot spin
1175. mixing: a new technology to manufacture solid
74. Mesnukul A., Yodkhum K., Phaechamud T. Solid dispersions- part 1: testosterone. Pharmazie.
Dispersion Matrix Tablet Comprising 1995a; 50: 225- 226.
Indomethacin- PEG-HPMC Fabricated with 90. Dittgen M., Fricke S., Gerecke H., Osterwald H. Hot spin
Fusion and Mold Technique. Indian J Pharm Sci. mixing: a new technology to manufacture solid
2009; 71(4): 413–420. dispersions- part 3: progesterone. Pharmazie.
75. Janssens S., Denivelle S., Rombaut P., Van den Mooter G. 1995c; 50: 507- 508.
Influence of polyethylene glycol chain length on 91. Dittgen M., GraÈser T., Kaufmann G., Gerecke H.,
compatibility and release characteristics of Osterwald H., Oettel M. Hot spin mixing: a
ternary solid dispersions of itraconazole in new technology to manufacture
polyethyleneglycol/hydroxyp ropylmethylcellulose solid dispersions- part 2: dienogest. Pharmazie.
2910 E5 blends. Eur J Pharm Sci.2008; 1995b; 50: 50- 51.
35(3): 203-210. 92. Tachibana T., Nakamura A. A method for preparing
76. Vasconcelos T., Sarmento B., Costa P. Solid dispersions as an aqueous colloidal dispersion of organic
strategy to improve oral bioavailability of poor materials by using water-soluble polymers: dispersion
water soluble drugs. Drug Discov Today. of beta- carotene by polyvinylpyrrolidone.
2007; 12 (23/24): 1068-1075. Colloid & Polymer Science. 1965;
77. Serajuddin A.T.M. Solid Dispersion of Poorly Water- 203(2):130-133.
Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent 93. Betageri, G.V., Makarla, K.R. 1995, Enhancement of
Problems, and Recent Breakthroughs. J Pharm Sci. Dissolution of Glyburide by Solid Dispersion and
1999; 88(10): 1058-1066. Lyophilization Techniques. Int. J. Pharm, 126:
78. Vasanthavada M., Tong W.Q., Joshi Y., Kislalioglu M.S. 155-160
Phase behavior of amorphous molecular 94. Yamashita, K., Nakate, T., Okimoto, K., Ohike, A.,
dispersions I: Determination of the degree and Tokunaga, Y., Ibuki, R., Higaki, K., Kimura, T., 2003.
mechanism of solid solubility. Pharm Res. 2004; Establishment of new preparation method for solid
21(9): 1598–1606. dispersion formulation of tacrolimus. Int. J.
79. Johari G.P., Kim S., Shanker R.M. Dielectric studies of Pharm. 267, 79–91.
molecular motions in amorphous solid and 95. Sethia, S., Squillante, E., 2004. Solid dispersion of
ultraviscous acetaminophen. J Pharm Sci. 2005; carbamazepine in PVP K30 by conventional solvent
94(10): 2207–2223. evaporation and supercritical methods. Int. J.
80. Wang X., Michoel A., Van den Mooter G. Solid state Pharm. 272, 1– 10.
characteristics of ternary solid dispersions composed 96. Ghareeb, M.M., Abdulrasool, A.A., Hussein, A.A.,
of PVP VA64, Myrj 52 and itraconazole. Int J Noordin, M.I., 2009. Kneading technique for
Pharm. 2005; 303(1-2): 54–61. preparation of binary solid dispersion of meloxicam
81. Alatas, F., Nurono, S., Asyarie, S., 2006. Pengaruh with poloxamer 188. Aaps Pharmscitech 10,
konsentrasi PEG 4000 terhadap laju disolusi 1206–1215.
ketoprofen dalam sistem dispersi padat 97. Modi, A., Tayade, P., 2006. Enhancement of
ketoprofen-PEG 4000. Dalam Maj. Farm. dissolution profile by solid dispersion (kneading)
Indones. Fak. Farm. UJAY Dan ITB Hlm 57–62. technique. AAPS Pharmscitech 7, E87–E92.
82. Henrist D., Lefebvre R.A., Remon J.P. Bioavailability of 98. Taslim, T., Halim, A., Suardi, M., 2010. STUDI
starch based hot stage extrusion SISTEM DISPERSI PADAT ISOXSUPRINE HCL
formulations. Int J Pharm. 1999; 187(2):185-91. POVIDON K-30. J. Sains Dan Teknol. Farm. 15
83. Roth W., Setnik B., Zietsch M., Burst A., Breitenbach
J., Sellers E. et al. Ethanol effects on drug