Insuficiência hepatica – 07 / 05 / 2008

Hoje nós começaremos a ver função hepática. Paralelo as células do parênquima existe uma
rede de vasinhos, fora as artérias principais e junto com esses vasos sinusóides nos temos tbem
os ductos biliares portanto os ductos biliares são por onde vcs terão a produção da bile no
parênquima, dentro do hepatócito e a liberação dessa bile que é recolhida por esses ductos
biliares portanto além dos sinusóides nós temos os ductos biliares. Quando por ventura a célula
hepática está infectada por um vírus, como na hepatite, ela vai estar com esse parênquima todo
inflamado, tem um processo inflamatório lá por conta da invasão desses vírus e
consequentemente muitas vezes vc tem a inflamação se estendendo para o ducto biliar tbem
então a bile que iria ser liberada pelo ducto biliar principal, muitas vezes não consegue sair
porque esses ductos são caninhos que estão no meio do fígado e eles estando inflamado a
passagem da bile por esses caninhos fica difícil e daí ele acaba fluindo essa bile para o próprio
sangue então para nos sabermos se existe uma colestase e o que vem a ser uma colestase?
Colestase é uma estase ( significa parada, situação em que o liquido que passa por determinado
local está parado ), estase urinária: rim está tendo dificuldade em liberar o filtrado urinário,
estase biliar, ou seja, a bile não está conseguindo liberar, quando nós falamos em colestase nós
estamos nos relacionando a estase dos ductos biliares portanto colestase biliar é quando os
ductos biliares eles se encontram de alguma forma inflamados ou obstruídos impedindo a saída
da bile. Nós podemos ter uma colestase biliar intra-hepática ( ductos biliares intra fígado ),
quando o ducto do fígado está em estase nós chamamos a isso de colestase biliar intra-hepática.
Esses ductos biliares vão se afunilando e caindo num ducto principal que é chamado de
colédoco e esse colédoco recolhe tbem o que vem da vesícula biliar onde a vesícula biliar fica
abaixo do fígado e ela se liga tbem ao colédoco e daí quando a colestase biliar é extra-hepatica
significa que existe algum processo inflamatório depois do fígado, alguma coisa aconteceu
depois do fígado. Vamos imaginar que existe uma vesícula cheia de cálculos biliares e por
acaso um desses cálculos é expelido pela vesícula e esse calculo pára no colédoco eu vou ter
uma colestase extra-hepática mas qual é a importância disso que eu estou dizendo que eu tenho
uma colestase extra-hepatica, os aumentos que vcs irão observar somente é na fosfatase alcalina
e gama GT, portanto guardem isso!!! Portanto nessa situação de colestase extra hepática eu vou
ter TGO, TGP, fosfatase alcalina aumentada de duas as três vezes, GGT cerca de 3 a 10 vezes
aumentada então quando eu tenho uma situação de colestase extra hepática, por exemplo um
paciente que chegou na emergência com dor abdominal, uma dor intensa onde o medico fez
apalpação local e percebe que ele pode ter um calculo biliar e a como é que o medico vai
confirmar se realmente é um calculo biliar? Ele vai pedir uma ultrasonografia que é um exame
de imagem que irá avaliar esse abomen e vai solicitar um exame de sangue onde nesse exame
de sangue são as enzimas: TGO, TGP, Fosfatase alcalina e GGT!!! Se a pessoa tem essa dor
abdominal com náusea e vômito e é só relacioná-la com um calcula biliar, um calculo de
vesícula, eu vou ter: TGO normal, TGP normal, aumento de fosfatase alcalina de 2 a 3 vezes e
GGT aumentada de 3 a 10 vezes!!! Por exemplo se o paciente for magrinho, tiver mais ou
menos 70 anos existe a possibilidade de isso não ser um calculo e sim ser um tumor e os
tumores de vesícula aparecem na idade mais avançada e as vovozinhas tbem tem muito calculo
biliar então como é que irá diferenciar?!! As enzimas não diferenciam, se esse paciente tiver um
tumor no colédoco, um tumor na vesícula, se a causa dessa dor for uma massa tumoral, vcs irão
ter o mesmo padrão de aumento: fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada com TGO,
TGP normais e o que irá diferenciar se é uma pedra ou se é um tumor? Se o exame de imagem
porque o toque vai ser a mesma coisa, a sintomatologia que o paciente vai ter será a mesma
coisa..., então o que irá diferenciar é o exame de imagem!!!

Continuação da aula de insuficiência hepática – 12 / 05 / 2008

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Então eu comentei que para avaliar função hepática nós fazemos dosagem de enzimas e quem
são essas enzimas? TGO, TGP, Fosfatase alcalina e GGT!! Foi comentado que quando se tem
uma lesão hepática vai haver a liberaçao das enzimas mais as enzimas citoplasmáticas do que
mitocondriais, por exemplo, numa hepatite viral, qual é o perfil que vcs irão ter? TGP>TGO e
por que é que isso acontece? No citoplasma vc encontra 98% de TGP e 60 % de TGO então
quando se tem uma lesão hepática, a liberação sempre vai ser do conteúdo citoplasmático
porque quando se tem uma lesão hepática e essa lesão provoca necrose, nós temos enzimas
chamadas fosfolipases que furam, fazem orifícios na membrana dos hepatocitos; essas
fosfolipases fazendo orifícios na membrana, a membrana fica cheia de buracos, que facilitam a
liberação das enzimas no plasma então se tiver a liberação do conteúdo de TGP>TGO isso é
uma hepatite viral!! Por exemplo, tbem pode ser uma hepatite B ou uma hepatite C, então vai
ter aumento de TGP>TGO, isso é marcante, uma situação de hepatite, seja A, B, C, faz-se
sorologia para diferenciar uma da outra. Foi comentado que quando há lesão de mitocôndria, 40
% da TGO se encontra dentro da mitocôndria e qual é a situação que se faz lesão mitocondrial?
Álcool, bebida alcoólica, algumas drogas, alguns medicamentos fazem lesão mitocondrial e
consequentemente lesando a mitocôndria vc vai ter a liberação do conteúdo mitocondrial tbem
e nessa situação a TGO>TGP, ou seja, TGO ÷ TGP > 2 = Cirrose alcoólica, por exemplo,
TGO= 106 e TGP = 23, ou seja, 106 ÷ 23 > 2, isso é característico de Cirrose alcoólica mas foi
dito tbem que existem enzimas que são marcadores de ducto biliar e que elas não são
especificas onde a fosfatase alcalina e GGT estão em grande nos tecidos então essas enzimas
são inespecíficas e se há aumento de fosfatase alcalina mas o paciente tem um problema ósseo,
uma das células que tem grande quantidade de fosfatase alcalina onde por exemplo se nós
fossemos dosar a fosfatase alcalina da Estela, a fosfatase alcalina da Estela vai estar alta e a de
todos nós vai estar normal e qual a razão dessa diferença? Porque na gravidez, a mulher tem
níveis mais ativos de osteoblastos principalmente no 2 e 3 trimestre da gravidez que é a época
em que há a formação óssea do feto, então a atividade da fosfatase alcalina nessas mulheres é
um aumento de fosfatase alcalina fisiológico, onde o nível de fosfatase alcalina dela vai estar
mais elevado do que em qualquer um de nós; uma outra situação de alteração é que se houver
distúrbio ósseo, por exemplo, um quadro de osteoporose no idoso, há elevação nos níveis de
fosfatase alcalina, a fosfatase alcalina tbem se eleva na metástase, então eu digo para vcs que
não é um exame especifico para função hepática, se o paciente tiver alguma historia clinica
associada com algum problema ósseo, a fosfatase alcalina que esta sendo liberada tbem é
fosfatase alcalina óssea, então vai haver duvida se aquele aumento de fosfatase alcalina se deve
à uma lesão de ducto biliar ou se deve à problema ósseo do paciente, só é usada como marcador
de lesão de ducto biliar, quando o paciente não tem problema ósseo!!! Portanto se o paciente
não tem nenhum problema ósseo pode-se usar a fosfatase alcalina como marcador de lesão de
ducto biliar. Na maioria dos tecidos o aumento da fosfatase alcalina é muito pequeno, por
exemplo, se o paciente tiver uma prostratite, não vai haver um aumento significativo da
fosfatase alcalina!! No caso de uma doença inflamatória intestinal, o aumento da fosfatase
alcalina não vai ser significativo!!! Não vai dar indícios de doença biliar mas tbem não vai dar
indícios de qualquer outra doença!! A fosfatase alcalina elevada, 2 a 3 vezes o seu valor de
referencia, está relacionado ou com lesão de ducto biliar ou com problema ósseo!! Então por
que é que se dosa as duas: a fosfatase alcalina e a GGT? Porque por exemplo se vcs tiverem um
paciente com lesão de ducto biliar, tanto a GGT quanto a fosfatase alcalina vão estar
aumentadas e por que é que ambas aumentam? Porque ambas são marcadores de colestase intra
e extra hepática!!! E onde ocorre a colestase? Dentro dos ductos biliares portanto se o paciente
tem uma lesão intra-hepatica por conta de uma cirrose, ou por conta de uma hepatite, ele vai ter
aumento de fosfatase alcalina e GGT!! ; se esse paciente tem uma lesão extra hepática por conta
de um calculo, por conta de um tumor, qualquer razão, vai haver aumento tanto da fosfatase
alcalina quanto da GGT, agora se há um aumento da fosfatase alcalina com GGT normal, deve-
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se começar a pensar se realmente esse aumento de fosfatase alcalina se deve a lesao de ducto
biliar porque se o paciente tiver uma historia clinica de lesão óssea, esse aumento de fosfatase
alcalina pode estar relacionado à problema ósseo. Daí a GGT vai acompanhar no diagnostico,
juntamente com a fosfatase alcalina onde uma GGT aumenta de 5 a 10 vezes e uma fosfatase
alcalina que aumenta junto de 2 a 3 vezes, isso é uma forte característica de doença de ducto
biliar!!! Porque a fosfatase alcalina e a GGT aumentam na lesão de ducto? Porque quando vcs
viram que na hipertensão portal quando eu falei que quando um paciente tem hipertensão
portal, o que é que foi dito? Os vasos sinusoides não tem capacidade de dilatação, e o fluxo
sanguineo então é transferido para vasos periféricos e o que é que vai acontecer com o fluxo
biliar? O fluxo biliar tbem fica em estase, ele tbem pára, só o que é que é liberado pelo fluxo
biliar? Sais biliares e quando vc não consegue liberar sais biliares no intestino, esses sais
biliares quando estão dentro do ducto em estase e esse ducto está cheio de bile com os sais
biliares, o que é que esses sais biliares fazem? Eles acabam solubilizando as membranas do
ducto e quando isso acontece porque os sais biliares tem função de emulsificaçao de gorduras,
lipídios e as membranas são fosfolipídios e quando ele solubiliza essas membranas, essas
membranas ficam abertas e é por isso que os níveis de GGT e fosfatase alcalina aumentam,
caem na corrente sanguinea porque de uma certa forma as membranas do ducto ficaram
solubilizadas e todo conteúdo citoplasmático de dentro dessas células do epitélio do ducto, esse
conteúdo citoplasmático é transferido para o sangue. Então isso é um efeito causado pela
solubilização dos sais biliares, são sais biliares que estão solubilizando porque aonde é que ele
tem que exercer a sua função? Dentro do intestino delgado mas como não chega no intestino
delgado ficando ali parado, esses sais biliares começam a agir ali naqueles ductos e
consequentemente as células do ducto, por ação dos sais biliares, elas vão ficando sensíveis,
solubilizadas, furadas e GGT aumenta no sangue porque é induzido a liberação de sais biliares
nos ductos. Se eu tiver uma colestase, um calculo biliar, um tumor ou uma estase na bile, vai
haver aumento de GGT e fosfatase alcalina. Mas será que são só esses marcadores que nós
utilizamos para função hepática? Não, nós usamos outros marcadores além das enzimas!! Por
exemplo, vamos pensar se o meu fígado está lesado, ele faz síntese e será que a síntese desse
fígado está diminuída? E quais são os marcadores de síntese hepática? Então o médico vai pedir
duas dosagens: dosagem de albumina e tempo de protrombina e atividade de protrombina. Por
que é que pede dosagem de albumina? Porque todas as proteínas do organismo com exceção
das imunoglobulinas, porque as imunoglobulinas são sintetizadas aonde? Dentro dos linfócitos
B mais especificamente nos plasmócitos, são as únicas proteínas que o fígado não produz, as
demais proteínas: albumina e outras globulinas, são produzidas pelo fígado, fibrinogênio,
transferrina, ferritina, todas essas proteínas são produzidas pelo fígado e quando se tem uma
diminuição de síntese hepática, porque é que se pede especificamente dosagem de albumina?

Porque a albumina representa 50% do conteúdo de proteína no nosso sangue, ela é a que tem
porção maior dentro das proteínas do nosso sangue portanto se for medido o componente
maior, nós vamos ter idéia de que a síntese hepática esta diminuída. Então valor de albumina
no sangue é em torno de 3,5 a 5g/dl, por exemplo, se tiver um paciente cirrótico, com cirrose,
em que o grau de degeneração do hepatócito é tão avançado que ele vai ter lesão de fígado e
diminuição de síntese, então o nível de albumina vai estar em torno de 1,5 a 2,5 g/dl portanto
isso vai me falar que o fígado está com comprometimento de síntese, quanto mais baixo o nível
de albumina, que ele tiver produzindo, que ele tiver no sangue, é porque a produção dele está
muito diminuída, a síntese está muito diminuída, então o grau de estágio de comprometimento
de cirrose é maior. Por que é que esse paciente tem edema? Porque uma das funções da
albumina, é controle da pressão coloidosmótica portanto se a albumina é diminuída no sangue,
o organismo tenta um controle, uma regulação, um equilíbrio e começa a por água para fora do
vaso daí o paciente começa a ter edema e ascite, porque é que eu falei para vcs que um dos
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sintomas do paciente com cirrose é ascite, barrigão? Porque o peritoneo é um lugar flácido,
facilmente de ser distendido, então começa a acumular líquido no peritoneo e esse líquido se dá
por dois motivos: a hipertensão portal é uma das causas porque o fluxo de sangue que o fígado
tinha que fazer, não consegue suportar porque os vasos perderam a complascencia, eles não se
dilatam, então esses fluxo sanguíneo está distribuído para os vasos periféricos, isso faz com que
aumente um volume naquela região dos vasos e se os vasos não suportam, eles extravasam a
linfa para dentro do peritoneo e fora isso, qual é o outro problema? Diminuição da albumina
que vai fazer com que vc tenha a liberação de água dos vasos para os tecidos, especificamente
para o peritoneo e esse paciente então desenvolve um edema e principalmente a ascite que vai
ser um dos sintomas clínicos da cirrose portanto ele vai ter hemorróida, hérnia umbilical,
varizes esofágicas porque tem distensão dos vasos porque o fluxo está maior nesses vasos,
porque o fluxo não consegue passar pelo fígado. Então quando o paciente tem esse sinal de
ascite, e é uma suspeita de cirrose, então faz-se dosagem de albumina e quanto menor for o
nível da albumina, mais grave é a cirrose mas será que é só a albumina? Não, nós usamos tbem
tempo de protrombina e atividade de protrombina onde ele é o melhor marcador de síntese
sendo melhor do que a albumina e por que é que ele é melhor que a albumina? Porque a
albumina sofre algumas condições do próprio paciente. Vejam só: do que é feita a albumina?
De aminoácidos, se nós temos um paciente que é alcoólatra, será que a nutrição dele é normal?
Ele bebe mais do que come e consequentemente ele pode ter uma desnutrição protéico-
calórica? Pode e se ele tem uma oferta de aminoácidos diminuída, consequentemente o nível de
albumina pode ser influenciado pela oferta, pela dieta porque a síntese protéica se faz na
presença de aas que vieram da dieta e se eu não tenho oferta de aas vindo da dieta, como é que
o fígado pode sintetizar a albumina? Outra situação é que o paciente pode estar numa situação
de desidratação porque esses pacientes que tem problema de alcoolismo, eles tem quadro
diarréico tbem portanto eles podem perder água, eles podem estar desidratados e isso pode
modificar o perfil da albumina então por isso que o tempo de protrombina passa a ser mais
especifico do que a própria dosagem de albumina, ele é um marcador mais fiel da síntese
hepática. E aí, o que é dosado no tempo de protrombina? Ele é mais específico porque ele não
vai sofrer interferência nem da dieta e nem da hidratação do paciente e o que é dosado no
tempo de protrombina? A protrombina é um fator de coagulação, que depende da via da cascata
da coagulação que é o fator V e o fator X, e ela é o próprio fator II, então esses fatores II, V ,X,
a própria protrombina são sintetizados no fígado e quando esses fatores existem a protrombina
é transformada em trombina e a trombina em fibrina na presença do fibrinogênio e isso vai dar
o processo de coagulação do sangue, na formação da fibrina para haver a formação do sangue.
A protrombina para se transformar em trombina, ela depende de fatores de coagulação: fator II,
V, X e todos esses fatores inclusive a protrombina, são sintetizados pelo fígado e o fígado só
não sintetiza fator VIII que é o fator de Von Willebrand, todos os outros ele sintetiza, e aí o que
é que acontece? Se o tempo de protrombina se alonga, o que é que está faltando? Fatores de
coagulação portanto se eu meço o tempo de protrombina está 12 segundos com atividade de
100%, isso significa que o tempo de protrombina está normal; agora se for medido e der 48
segundos numa porcentagem de 40%, isso significa que está faltando ativação dos fatores de
coagulação mas não é tão simples assim, se vc tiver, por exemplo 48 segundos numa atividade
de 40% isso significa que vc tem o tempo de protrombina prolongado, quando o tempo de
protrombina se prolonga é porque falta os fatores de coagulação e isso é indicativo de síntese
hepática diminuída mas será que é tão simples assim? Não, não é!!! Porque as vezes o que falta
não são os fatores de coagulação mas sim a vitamina K, então se o paciente falta vitamina K
pode tbém não ter os fatores de coagulação então como é que o médico vai se certificar de que
é por deficiência de síntese ou por falta de vitamina K?! ele vai ligar lá farmácia hospitalar e vai
solicitar uma ampola de KanaKion!!! Então vai sair uma ampola de KanaKion e vai injetar no
paciente e depois o médico vai, depois de 2 horas, pedir para o laboratório a dosagem do tempo
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de protrombina novamente porque se o tempo de protrombina com a KanaKion abaixar, qual
era a deficiência do meu paciente? Vitamina k, se o tempo de protrombina continuar 48
segundos, qual é a deficiência do meu paciente? Hepática!! Então essa é a correlação da
farmácia hospitalar com o laboratório!!! Então para esse paciente cirrótico ele vai solicitar uma
ampola de Kanakion, vai injetar nesse paciente e vai orientar: daqui 2 a 3 horas no máximo,
para saber o efeito do Kanakion, vcs irão colher o tempo de protrombina novamente e se o
tempo de protrombina cair de 48 para 24 segundos, esse paciente ainda faz síntese hepática, o
que falta para ele é vitamina K, caso o tempo de protrombina continuar elevado, falta síntese
dos fatores de coagulação, vc comprovou que o paciente falta síntese de coagulação. Por que
que esse paciente pode ter deficiência de vitamina K? A vitamina K vem da dieta e ela é
absorvida no intestino e quando o paciente tem ascite, o que é que acontece com a alça
intestinal? Dilata e ela tem má absorção e essa má absorção faz com que vc não tenha absorção
das vitaminas lipossolúveis, então o paciente por conta da hipertensão portal, por conta da
própria ascite causada pela cirrose, tem uma má absorção intestinal, então muitas vezes ele
pode ter deficiência de vitamina K por má absorção!! E aí como ele não está absorvendo a
vitamina K, ele tem o tempo de protrombina prolongado por deficiência de vitamina K, nós
administramos vitamina K para ter certeza se é falha da síntese ou se é por deficiência da
vitamina K. existe uma parte da vitamina K que é sintetizada pela microbiota, portanto se o
paciente não tem essa microbiota por conta do quadro diarréico, a síntese de vitamina K é
diminuída. Como é dosado o tempo de protrombina? Colhe-se o sangue do paciente com um
anticoagulante especial chamado citrato de sódio e esse citrato de sódio inibe a coagulação
portanto vc tem uma amostra de sangue com coagulação inibida, daí essa amostra será
centrifugada e retirada o plasma daí tira-se uma alíquota de plasma e misturar com reagente que
está com excesso de cálcio e excesso de todos os fatores que ativam a protrombina e como
esses fatores estão em excesso eles induzem a coagulação daí quando for colocado o plasma
desse paciente em contato com esse reagente dispara o cronometro e marca o tempo
observando a formação do coágulo, do grumo.