ATORVASTATINA STADA COMPRIMIDOS EFG

RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

OBJETIVO

El Estudio de Bioequivalencia de Atorvastatina STADA se ha realizado siguiendo las Directrices

que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el
producto de referencia Cardyl®, de Pfizer. El estudio completo(1) forma parte de la
documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Atorvastatina STADA
comprimidos recubiertos con película EFG.

MATERIAL Y MÉTODOS

Atorvastatina STADA 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Atorvastatina STADA

20 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos
recubiertos con película EFG son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española
de Medicamentos en Junio de 2009, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación
publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los
medicamentos y productos sanitarios).

El estudio de bioequivalencia, se llevo a cabo en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd.,
siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2),
y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó
a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente (IEC Consultants).

Se ha realizado un estudio de bioequivalencia con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplir la

formulaciones de 10 y 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de
Medicamentos(2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución,
comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y
cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos.

Atorvastatina se metaboliza en o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina. El primer

metabolito muestra aproximadamente los mismos niveles plasmáticos que atorvastatina y se
considera que su efecto se suma a los efectos de la atorvastatina, mientras que el metabolito p-
hidroxiatorvastatina se encuentra en menor cantidad. El ensayo de bioequivalencia se diseñó para
el análisis tanto de la atorvastatina como de sus metabolitos (o-hidroxiatorvastatina y p-
hidroxiatorvastaina).

Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:

Nº de voluntarios sanos: 81 voluntarios sanos.

Tipo de estudio: Abierto, cruzado y aleatorizado tras la administración de
dosis única en ayunas.
Medicamento de referencia: Lipitor® 40 mg comprimidos (Pfizer Ireland
Pharmaceuticals, Irlanda), comercializado en España con la
marca Cardyl®.
Medicamento de ensayo: Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con
película EFG.
Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de un comprimido
conteniendo 40 mg de Atorvastatina en ayunas.
Período de lavado: 7 días entre periodos.
Tiempo de muestreo: 48 horas por periodo.
Nº de muestras por voluntario: 22 muestras por periodo.

RESULTADOS

1. Análisis farmacocinético:

El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de

Atorvastatina y sus metabolitos en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los
parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0-
t, AUC0-∞ y Cmax). La determinación de atorvastatina y sus metabolitos en plasma y el análisis
farmacocinético se realizaron en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd., utilizándose una
metódica analítica validada de LC/MS/MS.

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media

aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados
para cada voluntario (n=81).

Tabla 1. Atorvastatina:

Medicamento AUC0-∞ (ng·h/ml) AUC0-t (ng·h/ml) Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos
209,673 ± 100,872 205,546± 100,300 40,627 ± 21,556
EFG
Cardyl® 40 mg comprimidos 204,628 ± 92,376 199,580 ± 90,455 37,763 ± 22,236

Tabla 2. o-hidroxiatorvastatina:

Medicamento AUC0-∞ (ng·h/ml) AUC0-t (ng·h/ml) Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos
183,796 ± 72,761 178,114 ± 72,531 17,039 ± 6,651
EFG
Cardyl® 40 mg comprimidos 176,764 ± 58,121 170,783 ± 56,884 15,844 ± 6,557

Tabla 3. p-hidroxiatorvastatina:

Medicamento AUC0-∞ (ng·h/ml) AUC0-t (ng·h/ml) Cmax (ng/ml)

Atorvastatina 40 mg comprimidos
38,936 ± 20,784 34,844 ± 18,894 1,751 ± 0,958
EFG
Cardyl® 40 mg comprimidos 37,847 ± 17,256 33,738 ± 15,747 1,707 + 0,863

En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles
plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de atorvastatina,
o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina para la formulación de referencia (Cardyl® 40 mg
 comprimidos) y la de ensayo (Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la
administración de una dosis oral única de 40 mg de atrovastatina.

Figura 1.

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG

Concentración plasmática media de

Cardyl® 40 mg comprimidos
Atorvastatina(ng/mL)

Tiempo (horas)

Figura 2.

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG

Cardyl® 40 mg comprimidos
Concentración plasmática media de
o-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Tiempo (horas)
 Figura 3.

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG

Cardyl® 40 mg comprimidos
Concentración plasmática media de
p-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Tiempo (horas)

2. Análisis estadístico

El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el

análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax de atorvastatina
y sus metabolitos, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA).
Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros
farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC
90%).

Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4:

Tabla 4.

Parámetros Intervalo Intervalo obtenido (%)

aceptado (%) Atorvastatina o-hidroxiatorvastatina p-hidroxiatorvastatina
Ln(AUC0-∞) 80-125 102,00 (98,0 – 105,0) 103,00 (101,0 – 106,0) 102,00 (98,0 – 105,0)
Ln(AUC0-t) 80-125 102,00 (98,0 – 106,0) 103,00 (100,0 – 106,0) 102,00 (98,0 – 105,0)
Ln(Cmax) 80-125 105,00 (95,0 – 116,0) 108,00 (101,0 – 116,0) 102,00 (97,0 – 107,0)
CONCLUSIONES

El estudio de bioequivalencia realizado para Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG

frente a Cardyl® 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros
farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus
metabolitos, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para
concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones.

De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Atorvastatina STADA 40 mg

comprimidos recubiertos con película EFG y Cardyl® 40 mg comprimidos son
medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y
seguridad terapéutica.
Referencias:

(1) “Randomized, open-label, two treatment, two period, two sequence, single dose,
crossover, bioequivalence study of Atorvastatin 40 mg tablets and Lipitor® (Atorvastatin)* 40
mg tablets of Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Ireland in healthy adult male subjects, under fasting
conditions”. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.

(2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence.

CPMP/EWP/QWP/1401/98.

*Lipitor® es la marca de Atorvastatina comercializada por Pfizer en otros países de la Unión Europea, en España se
comercializa con la marca Cardyl®.
Glosario:

AUC0-t: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de

extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
AUC0-∞: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde
el último tiempo de extracción disponible.
Cmax: Concentración plasmática máxima.
ANOVA: Análisis de la Varianza.
LC/MS/MS: Cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas en tándem.
IC: Intervalo de confianza.