10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved.

Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation

Author: Stuart J Spechler, MD
Section Editor: Nicholas J Talley, MD, PhD
Deputy Editor: Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Feb 2018. | This topic last updated: May 12, 2016.

INTRODUCTION — Barrett's esophagus is the condition in which any extent of metaplastic columnar
epithelium that predisposes to cancer development replaces the stratified squamous epithelium that normally
lines the distal esophagus. The condition develops as a consequence of chronic gastroesophageal reflux
disease (GERD) and predisposes to the development of adenocarcinoma of the esophagus.

The pathogenesis of Barrett's esophagus and the mechanisms of transformation into adenocarcinoma will be
reviewed here. The clinical manifestations, diagnosis, and management of this disorder (including
surveillance for adenocarcinoma) are discussed, separately. (See "Barrett's esophagus: Epidemiology, clinical
manifestations, and diagnosis" and "Barrett's esophagus: Surveillance and management".)

PATHOPHYSIOLOGY — Barrett's esophagus develops through the process of metaplasia, in which one kind
of fully differentiated (adult) tissue replaces another [1]. Metaplasia commonly is a consequence of chronic
inflammation, and Barrett’s metaplasia results from chronic reflux esophagitis caused by the
gastroesophageal reflux of acid, bile, and other noxious substances. In most patients, reflux­induced mucosal
damage is repaired by the regeneration of more squamous cells. In some patients, for reasons that are not
clear, the reflux­damaged esophagus is repaired through a columnar metaplasia in which columnar cells
replace squamous cells. For more than a decade, the prevailing hypothesis has been that Barrett’s
metaplasia is the result of transcommitment, in which progenitor cells in the esophagus that normally would
differentiate into squamous cells instead differentiate into columnar cells. Research in animal models has
challenged this transcommitment hypothesis by providing evidence that Barrett’s metaplasia might result from
the proximal migration of stem cells from the gastric cardia [2], or from the expansion of a nest of residual
embryonic­type cells located at the gastroesophageal junction [3]. Finally, in a rat model of reflux esophagitis,
Barrett’s metaplasia appears to occur when circulating stem cells from the bone marrow are transported
through the blood to the damaged esophagus, where they differentiate into columnar cells [4]. It is not clear
which, if any, of these hypotheses on the pathogenesis of Barrett’s metaplasia is correct.

The metaplastic columnar cells of Barrett's esophagus are in some ways a favorable adaptation to chronic
reflux since they appear to be more resistant to reflux­induced injury than the native squamous cells.
Unfortunately, esophageal columnar metaplasia predisposes to the development of adenocarcinoma [5].

The pattern of acid secretion may be an important determinant in the neoplastic progression of Barrett's
metaplasia. An ex vivo study demonstrated that pulsed acid exposure increased cell proliferation, but
continuous acid exposure decreased cell proliferation [6]. Another report found that the length of Barrett's
esophagus correlated with the percent of supine reflux and percent of total time that esophageal pH was <4
[7]. Other studies have demonstrated that patients with longstanding and severe reflux symptoms are at
increased risk for adenocarcinoma of the esophagus [8].

Several physiologic abnormalities contribute to the severity of gastroesophageal reflux disease (GERD) in
patients with long segment Barrett's esophagus (table 1). As a result, patients who have long segment
https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 1/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Barrett's esophagus are predisposed to reflux highly caustic gastric contents (often without warning
symptoms) into an esophagus whose ability to protect itself is compromised by defective clearance
mechanisms and diminished secretion of growth factors.

Given the propensity for severe GERD in patients with long segment Barrett's esophagus, it was initially
assumed that the metaplasia progressed in extent over the years as columnar epithelium replaced more and
more reflux­damaged squamous epithelium. However, for reasons that are unclear, such progression is
observed only rarely [9]. In most cases, Barrett's esophagus appears to develop to its full extent over a short
period of time (ie, <1 year), with little or no subsequent progression. Why this occurs is not well understood.

Patients with short­segment Barrett's esophagus often have few or no symptoms and signs of GERD. The
development of the intestinal metaplasia typical of Barrett’s esophagus in patients with short­segment disease
may be due to exposure to noxious agents that accumulate at the gastroesophageal junction (GEJ). After
meals, there is a pocket of acid at the GEJ that escapes the buffering effects of ingested food [10]. This
postprandial acid pocket has a mean length of 2 cm, beginning in the most proximal stomach and extending
more than 1 cm above the squamocolumnar junction (Z­line) into the distal esophagus. In healthy volunteers,
the very distal esophagus (5 mm above the Z­line) is exposed to acid for more than 10 percent of the day [11].

Potential consequences of such persistent acid exposure include not only acid­peptic injury, but also
exposure to high concentrations of nitric oxide (NO) generated from dietary nitrates (NO3) in green, leafy
vegetables. Most ingested nitrate is absorbed by the small intestine and excreted unchanged in the urine, but
approximately 25 percent is concentrated by the salivary glands and secreted into the mouth where bacteria
on the tongue reduce the recycled nitrate to nitrite (NO2). When swallowed nitrite encounters acidic gastric
juice, the nitrite is converted rapidly to nitric oxide (NO). After nitrate ingestion, high levels of NO have been
demonstrated at the GEJ [12]. NO can be genotoxic and, potentially, carcinogenic. Thus, the GEJ is exposed
repeatedly to acid, pepsin, NO, and other noxious agents in gastric juice that can lead to chronic inflammation
and metaplasia.

In addition to GERD, smoking has also been associated with the risk of Barrett’s esophagus. In a pooled
analysis of five population­based case­control studies from the International BEACON (Barrett’s Esophagus
and Esophageal Adenocarcinoma Consortium), the risk of Barrett’s esophagus was 1.7 times greater in
smokers than in nonsmokers without GERD, and was 1.6 times greater than in nonsmokers with GERD [13].
In addition, smoking appeared to have a synergistic effect with GERD.

PATHOLOGY — Traditionally, three types of columnar epithelia have been described in Barrett's esophagus
[14]:

Cardiac epithelium (also called cardia­type or junctional epithelium), which has a foveolar (pitted) surface
and glands that are lined almost exclusively by mucus­secreting cells; these cells resemble gastric
foveolar cells.

Atrophic gastric fundic­type epithelium (also called oxyntocardiac epithelium), which has a foveolar
surface lined by mucus­secreting cells, and a deeper glandular layer that contains chief and parietal cells;
these cells resemble those in the gastric fundus.

Specialized intestinal metaplasia (also called specialized columnar epithelium), which has intestinal­type
crypts lined by mucus­secreting columnar cells and goblet cells (picture 1A).

Specialized intestinal metaplasia has intestinal features such as goblet cells and villi that readily distinguish it
from normal gastric and esophageal mucosae. It is the most common histologic type found in Barrett's
esophagus, and the only one that has a clear malignant potential [15]. Most authorities insist on the
demonstration of specialized intestinal metaplasia to confirm an endoscopic diagnosis of Barrett's esophagus,
although evidence has been accumulating that cardiac epithelium also might predispose to cancer
development.

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 2/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Specialized intestinal metaplasia — The two main mucosal components of Barrett's esophagus are the
surface epithelium and the underlying glands [16]. Reduplication of the muscularis mucosae with interposed
lamina propria may be present. The mucosa can be flat or villiform.

Specialized intestinal metaplasia comprises a number of columnar cell types including goblet cells, gastric­
type cells, small intestinal­like cells, and colonic­like columnar cells. Endocrine and Paneth cells have also
been described (picture 2) [11]. Specialized intestinal metaplasia can be indistinguishable histologically from
intestinal metaplasia type II or III of the stomach. (See "Metaplastic (chronic) atrophic gastritis".)

The presence of goblet cells is the most useful feature for distinguishing specialized intestinal metaplasia from
cardiac mucosa. The goblet cells of specialized intestinal metaplasia contain acidic mucins (sialomucins and
sulfomucins) that can be demonstrated by staining with Alcian blue (picture 1A­B). They may also contain
colonic­like mucins that can be demonstrated with high­iron diamine staining (picture 3).

It has been proposed that the specialized intestinal metaplasia of Barrett's esophagus has a characteristic
pattern of cytokeratin (CK) expression with immunoreactivity for CK20 seen in the surface epithelial cells and
superficial glands, but not in the deep glands, whereas immunoreactivity for CK 7 is observed in both the
superficial and deep glands [17,18]. The specificity and sensitivity of this so­called "Barrett's CK 7/20 pattern"
is disputed, and authorities have advised against basing clinical decisions on the results of cytokeratin
immunostaining in Barrett's esophagus.

Alterations in the bacteria of the distal esophagus associated with inflammation and intestinal metaplasia
have been identified [19], yet the clinical importance of this finding remains to be determined.

Dysplasia — Cancers in Barrett's esophagus evolve through a sequence of DNA alterations that give the
cells certain growth advantages, and cause morphological changes in the tissue that the pathologist can
recognize as dysplasia. Dysplasia is a constellation of histological abnormalities suggesting that one or more
clones of cells have acquired genetic damage rendering them neoplastic and predisposed to malignancy [20].

Pathologists diagnose dysplasia when they recognize a constellation of characteristic cytological and
architectural abnormalities in tissue biopsy specimens [21]. Cytologic abnormalities include nuclear
enlargement, pleomorphism, hyperchromatism, and stratification. Atypical mitoses and loss of cytoplasmic
maturation are also seen. Architectural changes include crowding of tubules and villiform surfaces. The
presence of these abnormalities suggests that the tissue has sustained genetic damage resulting in clonal
proliferations of cells with abnormal differentiation and a predisposition to malignancy. Dysplasia is graded as
low or high grade based upon the severity of architectural and cytologic features.

Unfortunately, dysplasia is an imperfect marker for malignancy because of interobserver disagreement in
grading its severity, biopsy sampling error, and incomplete data on natural history. Among experienced
pathologists, interobserver agreement for the diagnosis of low­grade dysplasia in Barrett's esophagus is less
than 50 percent, while for high­grade dysplasia interobserver agreement is approximately 85 percent [22­24].

Adenocarcinoma arising from Barrett's — Barrett's esophagus is thought to be the precursor of
adenocarcinoma of the esophagus and of the gastroesophageal junction (GEJ). Adenocarcinomas that
straddle the GEJ are approximately twice as common as adenocarcinomas that clearly arise from the
esophagus (picture 4) [25]. With straddling tumors, it can be difficult to determine whether the neoplasm arose
from the columnar epithelium in the distal esophagus or in the proximal stomach (the gastric cardia). These
tumors cannot be distinguished from one another morphologically, and they share a number of epidemiologic
features including an association with gastroesophageal reflux disease (GERD), a strong predilection for
white males, and a rapidly rising incidence in Western countries [25].

Biochemical studies are also consistent with the hypothesis that Barrett's esophagus is the precursor for most
GEJ tumors. In one series, for example, similar profiles of intestinal­type proteins were detected by
immunofluorescence microscopy in Barrett's esophagus and in 26 cases of adenocarcinoma with or without

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 3/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

obvious Barrett's in tumors from both esophagus and cardia [26]. These profiles were not seen in normal
stomach or esophageal mucosa, in peptic esophagitis, or in squamous cell carcinoma.

Mechanisms of malignant transformation — Carcinogenesis in metaplastic cells begins with genetic
alterations that either activate proto­oncogenes, disable tumor suppressor genes, or both [5,27]. Neoplastic
progression observed in patients with Barrett's esophagus commonly includes alterations in the tumor
suppressor genes p53 (also known as TP53) and p16 (also known as CDKN2A), and in the cyclin D1
protooncogene [5,28,29]. In addition to these changes, aneuploid or tetraploid populations can be found by
flow cytometry in more than 90 percent of adenocarcinomas, and these same flow cytometric abnormalities
may predict progression in Barrett's epithelium prior to malignant transformation [27].

These DNA abnormalities endow the cells with certain growth advantages, permitting them to
hyperproliferate. During hyperproliferation, the cells acquire more genetic changes that eventuate in
autonomous cell growth (neoplasia) (figure 1) [18]. When enough DNA abnormalities accumulate, a clone of
malignant cells emerges that has the ability to invade adjacent tissues and to proliferate in unnatural
locations.

The evolution of genetic changes leading from Barrett's esophagus to adenocarcinoma is incompletely
understood. It appears that diploid progenitor cells first develop abnormalities in p53 and p16, which permit
clonal expansion [30]. These abnormal cells are capable of spreading within large regions of the esophageal
mucosa. Subsequently, a number of additional genetic alterations develop involving loss of heterozygosity at
chromosome 5q, 13q, and 18q in no discernible order relative to one another.

Before the cells acquire enough DNA damage to become frankly malignant, the earlier genetic alterations
often cause morphologic changes that can be recognized on histologic examination as dysplasia. As
discussed above, the dysplastic changes are graded as low­grade or high­grade depending upon the degree
of alterations in nuclear morphology and glandular architecture (see 'Dysplasia' above).

Whether acid suppression influences the genetic evolution of Barrett's epithelium is uncertain. However,
effective acid suppression with a proton pump inhibitor has been associated with increased epithelial cell
differentiation and decreased proliferation, suggesting that it has a favorable effect on dysplasia progression
[31]. The COX­2 inhibitors may also hinder cell proliferation in vitro, suggesting a possible role in
chemoprevention [32].

The gastroesophageal reflux of bile acids also appears to contribute to carcinogenesis in Barrett’s esophagus.
One study revealed that bile acids cause both DNA damage and activation of the NF­κB pathway in Barrett’s
metaplastic cells. Ordinarily, severe DNA damage that might predispose to malignancy triggers apoptosis
(programmed cell death), which destroys those cells that have potentially carcinogenic mutations. However,
NF­κB activation prevents apoptosis in Barrett’s metaplasia. Thus, bile acid reflux can simultaneously damage
DNA and activate a process that enables the survival of cells with cancer­causing mutations [33].

Helicobacter pylori infection — Gastric infection with Helicobacter pylori causes chronic inflammation
that can result in intestinal metaplasia and cancer in the stomach. However, the organism does not infect the
esophagus and there is no positive association between H. pylori infection and GERD. Indeed, a number of
studies suggest that H. pylori infection may protect the esophagus from GERD and its complications like
Barrett's esophagus, perhaps by causing a chronic gastritis that interferes with acid production. H. pylori
strains that express cytotoxin­associated gene A (cagA) appear to be especially damaging to the stomach,
and especially protective for the esophagus. Despite the theoretical protective benefit, studies evaluating the
association of Barrett's esophagus and H. pylori infection have shown mixed results [34,35]. (See
"Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease".)

INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics"
and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th
grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given
condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy­to­
https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 4/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more
detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want
in­depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e­mail
these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by
searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

Basics topics (see "Patient education: Barrett's esophagus (The Basics)")

Beyond the Basics topics (see "Patient education: Barrett's esophagus (Beyond the Basics)")

SUMMARY

Barrett's esophagus is the condition in which any extent of metaplastic columnar epithelium that
predisposes to cancer development replaces the stratified squamous epithelium that normally lines the
distal esophagus. (See 'Introduction' above.)

Barrett's esophagus develops through the process of metaplasia, in which one kind of fully differentiated
(adult) tissue replaces another. Metaplasia commonly is a consequence of chronic inflammation, and
Barrett’s metaplasia results from chronic reflux esophagitis caused by the gastroesophageal reflux of
acid, bile, and other noxious substances. (See 'Pathophysiology' above.)

Traditionally, three types of columnar epithelia have been described in Barrett's esophagus:

• Cardiac epithelium (also called cardia­type or junctional epithelium), which has a foveolar (pitted)
surface and glands that are lined almost exclusively by mucus­secreting cells; these cells resemble
gastric foveolar cells.

• Atrophic gastric fundic­type epithelium (also called oxyntocardiac epithelium), which has a foveolar
surface lined by mucus­secreting cells, and a deeper glandular layer that contains chief and parietal
cells; these cells resemble those in the gastric fundus.

• Specialized intestinal metaplasia (also called specialized columnar epithelium), which has intestinal­
type crypts lined by mucus­secreting columnar cells and goblet cells (picture 1A).

Cancers in Barrett's esophagus evolve through a sequence of DNA alterations that give the cells certain
growth advantages, and cause morphological changes in the tissue that the pathologist can recognize as
dysplasia. (See 'Dysplasia' above.)

Neoplastic progression observed in patients with Barrett's esophagus commonly includes alterations in
the tumor suppressor genes p53 (also known as TP53) and p16 (also known as CDKN2A), and in the
cyclin D1 protooncogene. In addition to these changes, aneuploid or tetraploid populations can be found
by flow cytometry in more than 90 percent of adenocarcinomas, and these same flow cytometric
abnormalities may predict progression in Barrett's epithelium prior to malignant transformation. (See
'Mechanisms of malignant transformation' above.)

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

Topic 2276 Version 12.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 5/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

GRAPHICS

Physiologic abnormalities that may contribute to gastroesophageal reflux disease
(GERD) in Barrett's esophagus

Abnormality Contribution to GERD

Gastric acid hypersecretion with or Gastric contents available for reflux are highly caustic to the esophagus due to
without duodenogastric reflux high concentrations of acid and, with duodenogastric reflux, bile

Extreme hypotension of the lower Impairment in primary antireflux barrier
esophageal sphincter

Poor esophageal contractility Reduced ability to clear esophagus of refluxed material

Diminished esophageal pain Reduced warning of esophageal injury which can also decrease compliance
sensitivity with antireflux therapy

Decreased salivary secretion of May delay healing of esophagus
epidermal growth factor

Adapted from: Spechler SJ. Barrett's esophagus. Semin Gastrointest Dis 1996; 7:51.

Graphic 66514 Version 3.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 6/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Barrett's esophagus

Biopsy specimen of a patient with Barrett's esophagus shows intestinalized
columnar epithelium with goblet cells.

From: Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor
pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC.
Armed Forces Institute of Pathology.

Graphic 80518 Version 3.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 7/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Barrett's esophagus

Low power view of a biopsy specimen from a patient with Barrett's esophagus
shows predominantly columnar­lined surface epithelium. Gastric­type pits,
mucous glands, and occasional intestinalized crypts are also visible.

From: Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor
pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC.
Armed Forces Institute of Pathology.

Graphic 77542 Version 3.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 8/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Barrett's esophagus

Low power view of a biopsy specimen from a patient with Barrett's esophagus
has been stained with Alcian blue, which demonstrates the abundant goblet
cells.

From: Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor
pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC.
Armed Forces Institute of Pathology.

Graphic 68357 Version 3.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sour… 9/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Barrett's esophagus

High power view of a biopsy specimen from a patient with Barrett's esophagus
has been stained with diamine. This stain demonstrates goblet cells containing
sulfated mucins (brown) and nonsulfated mucins (blue).

From: Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor
pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC.
Armed Forces Institute of Pathology.

Graphic 58143 Version 3.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sou… 10/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Esophageal adenocarcinoma

Esophageal adenocarcinoma at the gastroesophageal junction in a patient with
Barrett's esophagus.

Courtesy of Robert Odze, MD.

Graphic 50584 Version 1.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sou… 11/12
10/3/2018 Barrett's esophagus: Pathogenesis and malignant transformation - UpToDate

Carcinogenesis in Barrett's esophagus

Graphic 80916 Version 1.0

https://www-uptodate-com.ezproxy.conricyt.org/contents/barretts-esophagus-pathogenesis-and-malignant-transformation/print?search=esofago%20barret&sou… 12/12