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Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza

Prof Dr Marcos Valério Zschornack

Capítulo II Robbins & Cotran.

Inflamação Aguda e Crónica

Visão geral da inflamação

 Inflamação – é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos


necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual;

 Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular.


Ambas são ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias
células;

- As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, que resultam


da reação vascular e resposta celular, são: calor, rubor e tumor;

- Os dois sinais cardinais adicionais da inflamação aguda, dor e perda de função,


ocorrem como consequência da elaboração do mediador e da lesão mediada por
leucócitos;

 As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas com os cinco Rs:


1. Reconhecimento do agente lesivo;
2. Recrutamento dos leucócitos;
3. Remoção do agente;
4. Regulação (controle) da resposta;
5. Resolução (reparo).
 O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do
declínio da reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em
inflamação crônica.

Inflamação aguda

 Inflamação aguda – é uma resposta rápida e de curta duração à lesão ou a micróbios


e outras substâncias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteínas
plasmáticas para os locais da lesão;

 A inflamação aguda possui dois componentes principais: alterações vasculares e


eventos celulares.

 Estímulos para a inflamação aguda: infecções, trauma, agentes químicos e físicos,


necrose tecidual, corpos estranhos e reações imunológicas.

Alterações vasculares

 Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam num aumento do


fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que as
proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular).

Alterações no fluxo e calibre vasculares


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 Iniciam-se rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em


velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório
original:

1. Após uma vasoconstricção transitória, ocorre vasodilatação das arteríolas,


resultando num aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares
(eritema e calor);

2. Como a microcirculação torna-se mais permeável, ocorre o extravasamento e


deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema). A perda de líquido faz com
que os eritrócitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do
sangue e diminuindo a velocidade da circulação (estase);

3. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos)


começam a acumular-se ao longo da superfície endotelial vascular (marginação)
que se caracteriza pela primeira etapa da migração e acumulação dos leucócitos
no local da lesão.

Alterações da permeabilidade vascular

 A vasodilatação das arteríolas e o volume do fluxo sanguíneo aumentado provocam


um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando na saída de líquido dos
capilares para os tecidos;

- Transudato: líquido que é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo e


contém poucas proteínas;

- Entretanto, a transudação é logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular,


que permite a saída de líquido rico em proteínas e células (exsudato) para o tecido
intersticial – líquido típico da inflamação;

- A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e eleva a


pressão osmótica do líquido intersticial, resultando no efluxo de água e de íons para
os tecidos extravasculares;

 Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular


nas reações inflamatórias agudas:

- Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vénulas pós-


capilares:

 Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um


processo reversível;

 Resposta transitória imediata: contração rápida após a ligação dos


mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores
específicos, geralmente de curta duração;

 Alterações do citoesqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam


uma contração mais lenta e prolongada;

- Lesão endotelial:
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 Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento


da célula endotelial;

 Resposta contínua imediata: o extravasamento começa imediatamente após


a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados
sejam trombosados ou reparados;

 Extravasamento prolongado tardio: começa após um certo tempo (de 2 a 12


horas), durando várias horas ou dias, e envolve vénulas e capilares (ex.:
queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol);

- Lesão endotelial mediada por leucócitos:


 Acumulação de leucócitos que libertam muitos mediadores tóxicos;

- Trancitose aumentada:
 Ocorre via canais formados pela fusão de vesículas intracelulares,
aumentando a permeabilidade vascular após exposição a certos mediadores
(ex.: VEGF);

- Extravasamento de novos vasos sanguíneos:


 O reparo do tecido envolve a formação de novos vasos (angiogénese).

Respostas dos vasos linfáticos

 A pequena quantidade de líquido intersticial normalmente formada é removida por


drenagem linfática;

 Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema


do espaço extravasculares;

 Além do líquido, os leucócitos e os restos celulares podem caminhar na linfa;


 Nas reações inflamatórias mais severas (ex.: micróbios), os linfáticos podem
transportar o agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente (linfagite),
bem como os nódulos linfáticos de drenagem (linfadenite), estes últimos estando
frequentemente aumentados.

Eventos celulares: recrutamento e ativação dos leucócitos

 Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e sua acumulação no


foco de lesão (recrutamento e ativação celulares). Os principais leucócitos na
inflamação aguda são so neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).

Recrutamento dos leucócitos

1. Marginação e rolagem
- Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos,
daí, estes últimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma
oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento,
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especialmente quando ocorre estase – marginação (acumulação de leucócitos na


periferia dos vasos);

- Subsequentemente, os leucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo


transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas
adesões fracas são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas;

- Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão


presentes em todas as células normais, sendo hiper-reguladas após estimulação por
mediadores específicos;

- Portanto, a ligação dos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da


infecção ou lesão, onde os mediadores são produzidos.

2. Adesão e transmigração
- A adesão firme às superfícies endoteliais é mediada pelas integrinas expressas nas
superfícies celulares dos leucócitos;

 Têm baixa afinidade até que haja ativação dos leucócitos por quimiocinas
(citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos locais de
inflamação, e ligam- se a proteoglicanos na superfície do endotélio);

 Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são


ativadas e as suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se
e convertem-se a um estado de alta afinidade;

- Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), ativam as células endoteliais para
aumentar a sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1);

- Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso


(principalmente nas vénulas da circulação sistémica), espremendo-se entre as células
ao nível das junções intercelulares (diapedese);

 A migração é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos


extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em
direção aos seus gradientes químicos;

 Além disso, a PECAM-1 (CD31), uma molécula de adesão celular expressa em


leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários
para os leucócitos atravessarem o endotélio;

- Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam


focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a.

*As interações CD34-L-selectina estão também envolvidas na “migração” dos linfócitos


circulantes para as vénulas de endotélio alto dos nódulos linfáticos.

3. Quimiotaxia
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- Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou


infecção, ao longo de um gradiente químico (quimiotaxia);

- Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os


leucócitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas
(quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos do
metabolismo do ácido araquidónico (leucotrieno B4);

- A ligação dos quimioatraentes aos receptores específicos na superfície celular resulta


em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G-7, alguns dos quais
elevam o cálcio citosólico, que suscita a montagem dos elementos contrácteis do cito-
esqueleto, necessários para o movimento;

- Os leucócitos movem-se projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e que


puxam a célula na direção da projeção;

 A direção deste movimento é especificada pela alta densidade de interações


ligante quimiotático-receptor, na margem dianteira da célula.

 Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado


inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos em
24 a 48 horas;

 Algumas exceções: infecções por Pseudomonas (recrutamento contínuo de


neutrófilos, por vários dias); infecções virais (linfócitos são os primeiros a chegar);
algumas reações de hipersensibilidade (granulócitos eosinófilos podem ser o principal
tipo celular);

 Resumindo: O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapas


consistindo na aderência fraca e rolagem no endotélio (mediadas por selectinas);
aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas); e migração por entre os
espaços interendoteliais.

Ativação dos leucócitos

 Os estímulos para a ativação dos leucócitos incluem os micróbios, os produtos das


células necróticas e vários mediadores;

 Os leucócitos expressam nas suas superfícies diferentes classes de receptores que


percebem a presença de micróbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll)
reconhecem endotoxina (LPS); receptores transmembranares acoplados à proteína
G-7; e outras famílias de receptores;

 A ativação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas: fagocitose, produção de


substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos; e
produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória.

1. Fagocitose
- A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas:
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1. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico;


 Os leucócitos possuem receptores de superfície específicos que reconhecem
os componentes do micróbios e células mortas ou as proteínas do hospedeiro
(opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose
(opsonização);

 Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de FcγRI);


fragmentos 1 e 3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3);
colectinas (ligam-se a receptores C1q);

2. Invaginação, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico;


 A ligação de partículas opsonizadas desencadeia a invaginação e induzem a
ativação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos;

 Os pseudópodes estendem-se em torno do material, formando um vacúolo


fagocítico;

 De seguida, a membrana do vacúolo funde-se com a membrana de um


grânulo lisossómico, formando um fagolisossoma;

3. Destruição e degradação do material ingerido;


 As etapas-chave nesta reação são a produção de substâncias microbicidas
dentro dos lisossomos e a fusão dos lisossomos com os fagossomas, expondo,
seletivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos
leucócitos;

 As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies recativas do


oxigénio e as enzimas lisossômicas;

 A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um súbito


aumento do consumo de oxigénio, do catabolismo do glicogénio
(glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO;

 Os lisossomos dos neutrófilos (grânulos azurófilos) contêm a enzima


mieloperoxidase (MPO), que na presença de um haloide como o Cl-, converte
H2O2 em HOCl., que é um potente oxidante e agente antimicrobiano que
destrói bactérias por halogenação ou por peroxidação de proteínas e lipídios;

 Após o surto oxidativo, o H2O2 é degradado pela ação da catalase em água e


O2 e as outras ERO também são degradadas;

 Os microrganismos mortos são então degradados pela ação de hidrolases


lisossômicas (provavelmente a mais importante é a elastase);

 Vários outros componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de


destruir patógenos infecciosos: proteína por aumento da permeabilidade
bactericida; lisozima; proteína básica principal; e defensinas.

Lesão tecidual induzida por leucócitos


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 Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose


seguida de destruição nos fagolisossomas;

 A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos ativados
e nas enzimas lisossômicas;

 As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vários
mecanismos:

- Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do


fechamento completo do fagolisossoma (regurgitação durante a alimentação);

- Se as células encontrarem materiais que não podem ser facilmente ingeridos (ex.:
imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de
fagocitar estas substâncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte ativação dos
leucócitos e as enzimas são libertadas dentro do tecido circundante ou no lúmen;

- Depois da fagocitose de substâncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato),


que lesam a membrana do fagolisossoma.
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Padrões morfológicos da inflamação aguda


 Extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteínas (efusão);
 Dependendo do local da lesão, origina-se do soro sanguíneo ou das
secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal,
Inflamação serosa
pleural e pericárdica;

 Ex.: bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral.


 Ocorre em consequência de lesões mais graves;
 Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a
passagem de moléculas maiores (ex.: fibrinogénio) para o meio
extravasculares;

 A fibrina extravasculares acumulada aparece como uma rede eosinifílica


Inflamação fibrinosa de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo;

 É característica no revestimento de cavidades corporais (ex.: meninges,


pericárdio e pleura);

 A organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso


tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e
restringe a função do miocárdio.

 Presença de grandes quantidades de exsudato purulento (pus)


consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquido de edema;

 Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supuração


Inflamação supurativa
localizada (piogénicos);
(purulenta)
 Os abscessos (coleções localizadas de pus) possuem uma região central
de células necróticas, tendo à volta uma camada de neutrófilos
preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em
proliferação, indicando o início do reparo.

 É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que


é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento)
do tecido inflamatório necrótico;

 É encontrada mais comumente: na necrose inflamatória da mucosa da


boca, estômago, intestino e trato gênito-urinário; e no tecido necrótico e
inflamação subcutânea dos membros inferiores dos idosos com
distúrbios circulatórios;
Úlcera
 Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e
dilatação vascular nas margens do defeito;

 Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem


cicatrização, com acumulação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
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Mediadores químicos da inflamação

 Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio da inflamação, ou podem estar em
circulação no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inativos que são ativados no local da
inflamação;

 A maioria dos mediadores induz os seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo;
 Os mediadores podem estimular a libertação de moléculas efetoras secundárias pelas células- alvo;
 As ações da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas.
Ações dos principais mediadores da inflamação

Mediador Fonte Principais ações

Histamina Mastócitos, basófilos, Vasodilatação, aumento da permeabilidade

plaquetas vascular, ativação endotelial

Serotonina Plaquetas Vasodilatação, aumento da permeabilidade

Vascular

Prostaglandinas Mastócitos, leucócitos Vasodilatação, dor, febre

Prostaciclina I2 Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária


Tromboxano A2 Vasoconstricção, promove agregação plaquetária

Prostaciclinas D2, E2 Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular

Leucotrienos Mastócitos, leucócitos Aumento da permeabilidade vascular,

quimiotaxia, adesão, ativação de leucócitos,


broncoespasmo, vasoconstricção

Fator ativador Leucócitos, células Vasodilatação, aumento da permeabilidade

plaquetário endoteliais vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia,


desgranulação, surto oxidativo

ERO Leucócitos Destruição de micróbios, lesão tecidual

NO Endotélio, macrófagos Relaxamento do músculo liso vascular,

destruição de micróbios
Der. Prot. Derivado de células

Citocinas Macrófagos, linfócitos, Ativação endotelial local (expressão de

(ex.: TNF e IL-1) células endoteliais,moléculas de adesão), resposta sistémica da fase


mastócitos aguda; em infecções graves, choque séptico

Quimiocinas Leucócitos, macrófagos Quimiotaxia, ativação de leucócitos

Complemento Plasma (produzido no Ativação e quimiotaxia de leucócito,


Plasm.

fígado)
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opsonização, vasodilatação (estimulação de


mastócito)

Cininas Plasma (produzido no Aumento da permeabilidade vascular,

fígado) contração do músculo liso, vasodilatação, dor

Proteases ativadas Plasma (produzido no Ativação endotelial, recrutamento de

durante a coagulação fígado) Leucócitos


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Inflamação crónica

 Inflamação crónica – é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou


anos) na qual a inflamação cativa, destruição tecidual e reparação ocorrem
simultaneamente;

 Caracteriza-se por:
- Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
- Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias;
- Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogénese) e fibrose;
 A inflamação aguda pode progredir para inflamação crónica quando a resposta aguda
não pode ser resolvida, ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da
interferência com o processo normal de cura;

 A inflamação crónica origina-se nos seguintes contextos:


- Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar (ex.: micobactérias,
Treponema pallidum), que causam infecções persistentes e suscitam uma resposta
imune mediada por linfócitos T (hipersensibilidade tardia);

- Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade);


- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Células e mediadores da inflamação crônica

 Uma característica principal da inflamação crónica é a sua persistência, que resulta


das interações complexas entre as células que são recrutadas para o local da
inflamação e que são ativadas neste local;

 Macrófagos
- São as células dominantes da inflamação crónica;
- Estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são encontrados
também em órgãos;

- Em conjunto, estas células constituem o sistema de fagócitos mononucleares;


- Quando os monócitos alcançam o tecido extravasculares, sofrem transformação em
macrófagos maiores, os quais possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior
para fagocitose do que os monócitos sanguíneos;

- Os macrófagos também podem tornar-se ativados, que em MO aparecem grandes,


achatados e róseos;

- Após ativação, os macrófagos secretam uma grande variedade de produtos


biologicamente ativos que, se desimpedidos, resulta em lesão tecidual e fibrose
(proteases neutras e ácidas, ERO, NO, eicosanoides, citocinas (TNF e IL-1) e fatores de
crescimento;
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- Depois do estímulo inicial ser eliminado e a reação inflamatória cessar, nos locais de
inflamação crónica, persiste a acumulação de macrófagos, os quais podem proliferar;

- O IFN-γ pode induzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas,


chamadas células gigantes.

 Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos


- Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional e essas interações têm um
papel importante na inflamação crónica;

- Em algumas reações inflamatórias crónicas severas (ex.: artrite reumatoide de longa


duração), a acumulação de linfócitos, de células apresentadores de antigênicos e
plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfoides com
aparência de nódulos linfáticos, contendo centros germinativos bem formados;

- Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno


de infecções parasitárias ou alergias e contêm a proteína básica principal;

- Os mastócitos com IgE são figuras centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque
anafilático;

 Embora os neutrófilos sejam a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de


inflamação crónica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos,
como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores
produzidos pelos macrófagos.

Inflamação granulomatosa

 Consiste num padrão distintivo da inflamação crónica, caracterizada por agregados


de macrófagos ativados que assumem uma aparência epitelial;

 Ex.: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn;


 Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto,
é um mecanismo útil de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas
doenças (ex.: tuberculose) a inflamação granulomatosa com fibrose subsequente
pode ser a principal causa da disfunção do órgão;

 Morfologia
- Nas preparações com H&E, as células epiteliais nos granulomas exibem um
citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos;

- Os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar de linfócitos;


- Normalmente, são encontradas células gigantes multinucleadas nos granulomas;
- Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da
tuberculose), a combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central
de necrose com aparência granular caseosa macroscopicamente (necrose caseosa).

Efeitos sistémicos da inflamação


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 Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo;


 Produção de proteínas da fase aguda: proteína C reativa, fibrinogénio e proteína
amiloide A sérica; síntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas células do
fígado;

 Leucocitose: as citocinas (fatores estimulantes de colónias) estimulam a produção de


leucócitos dos precursores na medula óssea;

 Outras manifestações da resposta da fase aguda: aumento da frequência cardíaca e


da pressão arterial; redução da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolência e
mal-estar;

 Em diversas infecções graves, choque séptico: queda na pressão sanguínea,


coagulação intravascular disseminada, anomalias metabólicas; induzidas por altos
níveis de TNF.

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