Pengobatan lithium jangka panjang pada gangguan bipolar : efek

pada tingkat filtrasi glomerulus dan parameter metabolik lainnya

Abstrak
Latar belakang: Kekhawatiran tentang efek samping potensial dari paparan jangka panjang
terhadap lithium sebagai perawatan penstabil suasana hati terutama termasuk perubahan fungsi
ginjal. Namun, kejadian disfungsi ginjal berat; laju penurunan seiring waktu; efek dari dosis
lithium, konsentrasi serum, dan durasi pengobatan; efek relatif dari paparan lithium vs
penuaan; dan kontribusi seks dan faktor-faktor lainnya semuanya tetap tidak jelas.
Metode: Dengan demikian, kami memperoleh data dari 12 situs internasional yang
berkolaborasi dan 312 pasien gangguan bipolar (6142 orang-tahun, 2669 tes) diobati dengan
lithium karbonat untuk 8-48 (rata-rata 18) tahun dan berusia 20-89 (rata-rata 56) tahun. Kami
mengevaluasi perubahan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) serta kreatinin serum, urea-
nitrogen, dan konsentrasi glukosa, jumlah sel darah putih, dan indeks massa tubuh, dan asosiasi
eGFR yang diuji dengan faktor yang dipilih, menggunakan kontras bivariat standar dan
pemodelan regresi.
Hasil: Secara keseluruhan, 29,5% subjek mengalami setidaknya satu nilai rendah eGFR (<60
mL / min / 1,73 m2), sebagian besar setelah ≥15 tahun perawatan dan usia> 55 tahun; risiko
≥2 nilai rendah adalah 18,1%; tidak ada yang mengalami gagal ginjal stadium akhir. eGFR
menurun sebesar 0,71% / tahun dan 0,92% / tahun perawatan, keduanya sebesar 19% lebih
banyak di antara wanita dibandingkan pria. Berarti serum kreatinin meningkat dari 0,87-1,17
mg / dL, BUN dari 23,7 menjadi 33,1 mg / dL, glukosa dari 88 menjadi 122 mg / dL, dan BMI
dari 25,9 hingga 26,6 kg / m2. Dengan regresi multivariat, faktor risiko untuk penurunan
peringkat eGFR: pengobatan lithium yang lebih lama, dosis lithium yang lebih rendah,
konsentrasi litium serum yang lebih tinggi, usia yang lebih tua, dan komorbiditas medis.
Kemudian eGFR rendah juga diprediksi oleh eGFR awal yang lebih rendah, dan memulai
lithium pada usia ≥ 40 tahun.
Keterbatasan: Data kontrol untuk subjek usia yang tidak terpapar lithium masih kurang.
Kesimpulan: Pengobatan lithium jangka panjang dikaitkan dengan penurunan fungsi ginjal
secara bertahap (eGFR) sekitar 30% lebih dari itu dikaitkan dengan penuaan saja. Risiko eGFR
subnormal adalah dari 18,1% (≥2 nilai rendah) menjadi 29,5% (≥1 nilai rendah), membutuhkan
sekitar 30 tahun eksposur. Faktor risiko tambahan untuk eGFR rendah adalah serum yang lebih
tinggi tingkat lithium, pengobatan lithium yang lebih panjang, eGFR awal yang lebih rendah,
dan komorbiditas medis, serta usia yang lebih tua.
Kata kunci: Nitrogen urea darah, indeks massa tubuh, Kreatinin, eGFR, laju filtrasi
Glomerular, Glukosa, Lithium, Staging fungsi ginjal, jumlah sel darah putih.

Pendahuluan
Puluhan tahun sudah tersebar luas penggunaan garam lithium dengan dosis terkontrol
di klinis internasional. serta penelitian terapeutik yang luas, mendukung lithium sebagai
landasan pengobatan jangka panjang, profilaksis pasien yang didiagnosis dengan gangguan
bipolar. Namun demikian, kekhawatiran utama yang terkait dengan pengobatan lithium jangka
panjang adalah risiko penyakit ginjal kronis (CKD). Hasil ini biasanya didefinisikan sebagai
penurunan glomerulus laju filtrasi (GFR) hingga <60 mL / menit per 1,73 m2 diamati
setidaknya dua kali dalam waktu tidak kurang dari 3 bulan. Kehilangan fungsi ginjal dan
penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang parah jarang terjadi dengan pengobatan lithium,
dengan prevalensi sekitar 1,5%, tetapi 7 kali lipat lebih tinggi dari pada populasi umum. Risiko
disfungsi ginjal diyakini terkait dengan paparan lebih lama terhadap lithium serta usia lanjut
dengan atau tanpa lithium, dan tampaknya telah berubah sedikit selama beberapa dekade
terakhir. Perubahan ginjal patologis yang terkait dengan paparan lama terhadap lithium dalam
dosis klinis sudah termasuk keberadaan makrokit, mikrokista, glomerulosklerosis, atrofi
tubulus proksimal, dan fibrosis interstisial kronis. Mekanisme molekuler yang terkait dengan
disfungsi semacam itu tampaknya multipel dan kompleks. Terutama berdasarkan pada model
praklinis, mereka termasuk perubahan dalam sinyal kalsium, aktivitas inositol monofosfat dan
fosfodiesterase, prostaglandin, transportasi natrium-terlarut, reseptor G-protein-coupled,
oksida nitrat, vasopresin aquaporin, dan jalur peradangan. Namun, tidak jelas mengapa hanya
beberapa pasien mengembangkan nefropati dalam hubungan dengan pengobatan lithium, tanpa
memandang usia atau paparan lithium.

Setidaknya 20 temuan terkait dengan disfungsi ginjal muncul dari penelitian pasien
yang dirawat jangka panjang dengan lithium. Mereka termasuk (tabel 1) (a) tidak ada
perbedaan dalam eGFR di antara 30 pasien berusia 55, diobati dengan lithium untuk 6,2 tahun
dan 30 lainnya tidak terkena lithium (b) peningkatan yang signifikan dari konsentrasi kreatinin
serum, tidak terkait dengan usia, pada 99 pasien yang diobati dengan lithium diikuti hingga 10
tahun.(c) tidak ada perbedaan dalam eGFR di antara 32 pasien berusia 49 tahun, diobati dengan
lithium selama 5,7 tahun. (d) eGFR rendah lebih umum pada 13 pasien (usia rata-rata, 59 tahun)
diterapi dengan lithium selama 18 tahun (5/13), dibandingkan dengan 13 pasien yang kontrol
tidak pernah terkena lithium (0/13). (e) tidak ada perbedaan dalam eGFR pada 107 pasien
berusia 39 yang diobati dengan lithium selama 4,5 tahun dibandingkan dengan 29 pasien
dengan yang tidak menggunakan lithium. (f) EGFR rendah di antara 10 pasien / kelompok rata-
rata usia 35, terkena lithium selama 6,7 tahun dibandingkan dengan yang terpapar selama 1,3
tahun. (g) risiko ESRD 0,53% di antara 3369 subyek rata-rata usia 65 terkena lithium selama
23 tahun, dibandingkan dengan 0,082% dari populasi Swedia umum, selisih 6,5 kali lipat. (h)
eGFR <60 unit di 23,0% dari 80 pasien yang diobati dengan lithium (rata-rata, 17 tahun) dan
lebih sering di antara pria (38%) daripada wanita. (I) nilai eGFR lebih rendah di 27,3% dari
139 pasien dengan pengobatan lithium di usia rata-rata 54, terpapar ≥1 tahun, dibandingkan
dengan 5,71% di antara 70 tidak dengan pengobatan lithium. 4,8 kali lipat, dan lebih mungkin
di antara pasien yang lebih tua dan laki-laki. (j) rata-rata GFR 8,0% lebih rendah di antara 330
pasien yang memakai lithium dibandingkan dengan 659 tidak menggunakan lithium,
prevalensi nilai eGF R ≤60 unit pada kedua kelompok. (k) Dialisis atau transplantasi ginjal
dalam populasi umum Swedia adalah 0,019%, dibandingkan dengan tingkat 7,8 kali lipat lebih
tinggi dari 1,5% di antara 1995 pasien yang diobati lithium usia 66 tahun selama 27 tahun. (l)
tidak ada perbedaan dalam fungsi ginjal dalam 2 tahun percobaan kontrol acak untuk pasien
yang diberi lithium> 4 tahun. (m) eGFR <60 unit dalam 12,3% dari 2496 pasien yang diberikan
lithium untuk waktu yang tidak ditentukan, dibandingkan dengan 3,25 kali lipat risiko lebih
rendah 3,78% pada 3864 pasien gangguan bipolar tidak diberikan lithium, semua usia rata-rata
49. (n) nilai eGFR <60 unit ditemukan pada 32% dari 630 subjek berusia 66 tahun yang diobati
dengan lithium ≥10 tahun, dan 4,5% ESRD (stadium 4 atau 5; eGFR <30 unit), dengan sedikit
perbedaan jenis kelamin di kedua hasil (o) eGFR <60 unit ditemukan pada 12% dari 953 pasien
yang diberikan lithium selama 10 tahun dan dalam 50% oleh 25 tahun. (p) tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam penurunan eGFR dalam studi kasus kontrol: 305 pasien berusia 43
diberikan lithium selama 4,6 tahun dan 815 kontrol diberikan perawatan lain. setelah
penyesuaian untuk usia, eGFR awal , komorbiditas, paparan obat nefrotoksik, dan episode
toksisitas litium akut. (q) eGFR <60 unit adalah 1,21 kali lebih umum di antara 4678 subyek
yang diberikan lithium dari pada 689.228 kontrol, rata-rata usia 52 yang dirawat hingga 28
tahun, setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, dan diabetes. (r) risiko untuk eGFR <60
unit di antara 3850 pasien, berusia 54 tahun, diobati dengan lithium selama rata-rata 1,4 tahun
adalah 25,7%, dan lebih tinggi dengan dosis harian ganda, konsentrasi serum yang lebih tinggi,
dan pengobatan bersama dengan neuroleptik generasi pertama. (s) eGFR <60 unit adalah
sekitar dua kali lipat lebih umum di antara 2.488 pasien yang diterapi lithium daripada yang
diobati dengan valproate (n = 1670), olanzapine (n = 1477), atau quetiapine (n = 1376). (t)
dalam studi populasi nasional, CKD yang didiagnosis secara klinis meningkat hingga 3,6 kali
lipat dengan paparan lebih lama terhadap lithium, dan terkait dengan penggunaan
antikonvulsan (dengan risiko perancu oleh penghindaran selektif lithium dengan gagal ginjal),
tetapi bukan antidepresan atau antipsikotik. Untuk meringkas, semua studi ini menunjukkan
bahwa eGFR rendah dikaitkan dengan usia yang lebih tua dan paparan lebih lama terhadap
lithium.
Selain perubahan fungsi ginjal, kehadiran macrocysts atau microcysts sebagai
prekursor kemungkinan hilangnya fungsi ginjal, telah dilaporkan dalam beberapa studi ginjal
setelah pengobatan lithium jangka panjang. Juga, peningkatan neoplasia ginjal selama
pengobatan jangka panjang dengan lithium telah disarankan, tetapi tidak didukung oleh
pengamatan lain.
Untuk memperluas temuan sebelumnya, kami mengevaluasi efek lithium pada GFR
dan parameter metabolik lainnya dalam sampel gabungan dari 312 pasien gangguan bipolar
yang diikuti selama 8–48 tahun di 12 klinik gangguan mood khusus internasional dengan
pengalaman yang luas dalam penggunaan klinis lithium.
Metode
Studi kolaboratif internasional ini melibatkan data yang disediakan oleh 12 situs di Argentina,
Kanada, Jerman, Italia, Polandia, Spanyol, dan Swiss (Tabel 2).

Subjek adalah orang dewasa yang memenuhi kriteria diagnostik DSM-IV untuk gangguan
bipolar I atau II. Partisipasi didasarkan pada pemenuhan persyaratan kelembagaan lokal untuk
perilaku etis penelitian. Pengukuran termasuk usia; jenis kelamin; tahun paparan pengobatan
lithium; dosis harian lithium karbonat dan rata-rata setiap hari melalui konsentrasi serum
lithium; indeks massa tubuh (BMI), jumlah sel darah putih (WBC), dan tes konsentrasi serum
glukosa, nitrogen urea darah (BUN), dan kreatinin, dengan perkiraan GFR (eGFR, dalam
satuan mL / menit / 1,73 m2) dihitung sesuai dengan penyakit ginjal kronis (CKD) - kolaborasi
epidemiologi (CKDEPI) formula untuk Kaukasia (karena semua subjek penelitian) perempuan
dan laki-laki (Levey et al. 2009):

Masa paparan pengobatan lithium, mulai 8 hingga 48 tahun, menggunakan metode

ANOVA (t-Score). Analisis tambahan difokuskan pada prevalensi disfungsi ginjal berdasarkan
eGFR rendah (<60 mL / min / 1,73 m2), dan dianggap sebagai fungsional standar, seperti:
Tahap 1 fungsi normal (GFR ≥ 90); Tahap 2 berfungsi sedikit menurun (GFR = 60-89); Tahap
3 disfungsi moderat (GFR = 30-59); Tahap 4 disfungsi berat (GFR = 15-29); dan gagal ginjal
Tahap 5 (GFR <15 atau perlu dialisis) EGFR rendah termasuk Tahap 3 dan 4.
Penelitian ini membahas prevalensi nilai rendah eGFR di seluruh lokasi penelitian,
dengan ukuran yang dipilih, termasuk usia (saat onset, pada awal lithium dan pada kunjungan
terakhir), jenis kelamin, penyakit medis yang menyertai, dan paparan lithium (dengan dosis
harian, konsentrasi serum, dan waktu) serta obat psikotropika lainnya (antikonvulsan,
antidepresan, antipsikotik). Asosiasi faktor risiko potensial diuji dengan membandingkan
subyek yang memenuhi kriteria setidaknya satu nilai rendah eGFR (<60 unit) atau tidak, dalam
perbandingan bivariat menggunakan metode ANOVA (t-skor) untuk pengukuran kontinyu dan
tabel kontijensi (χ2) untuk ukuran kategorik, diikuti oleh pemodelan regresi logistik
multivariabel. Untuk membedakan efek pada eGFR usia dan paparan lithium, sampel subjek
yang cocok untuk paparan lithium jangka panjang (20-25 tahun), tetapi memulai pengobatan
pada usia <40 vs ≥40 tahun. Data ditampilkan sebagai rata-rata ± standar deviasi (SD) atau
dengan 95% confidence interval (CI), kecuali dinyatakan sebaliknya. Analisis menggunakan
perangkat lunak komersial: Statview.5 dan Stata.12.

Hasil
Karakteristik Subjek
Sampel penelitian dikumpulkan terdiri dari 312 orang dewasa, subjek denganbipolar gangguan,
diobati dengan lithium karbonat untuk 8–48 (rata-rata 17,9 ± 8,62) tahun (dengan atau tanpa
perawatan lainnya), mewakili total paparan 6142 orang. Karakteristik yang dipilih dari subjek
dari setiap situs (jumlah subjek, usia saat masuk ke situs studi, usia pada kontak terakhir, dan
tahun-tahun yang diterapi dengan lithium) dirangkum pada Tabel 2. Proporsi wanita / pria
adalah 57,7 / 42,3%; usia di situs penelitian asupan rata-rata 37,9 ± 12,9 (kisaran 11-76) tahun,
dan usia terakhir rata-rata 55,8 ± 14,2 (kisaran 20-89) tahun. Diagnosis adalah 78,2% bipolar I
dan 21,8% bipolar II, dengan usia rata-rata saat onset penyakit 28,5 ± 11,1 tahun.

Parameter metabolik pada awal dan selama pengobatan lithium

Data ringkasan untuk pengukuran rata-rata dan status mereka selama bertahun-tahun
pengobatan dengan lithium didasarkan pada 2669 tes (Tabel 3). Mereka termasuk: lithium
karbonat dosis (833 ± 311 mg / hari), rata-rata harian melalui konsentrasi serum lithium (0,656
± 0,184 mEq / L), indeks tubuh-massa (BMI, 27,0 ± 4,86 kg / m2), konsentrasi glukosa serum
( 97,3 ± 28,4 mg / dL), nitrogen urea darah (BUN, 26,1 ± 12,9 mg / dL), konsentrasi kreatinin
serum (0,92 ± 0,24 mg / dL), dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR; 83,3 ± 21,8 mL /
min / 1,73 m2). Selain itu, jumlah sel darah putih ([WBC] tidak ditampilkan) awalnya 7,29 dan
akhirnya 7,59 × 10−3 / μL, tanpa perubahan yang berarti selama bertahun-tahun pengobatan
lithium.
Dosis lithium karbonat menurun secara signifikan selama bertahun-tahun (0,78% /
tahun) sedangkan konsentrasi lithium serum tetap stabil dari waktu ke waktu, yang
mencerminkan penyesuaian dosis lithium menurun dengan usia lanjut (Tabel 3). BMI
meningkat sedikit, dari 25,9 awalnya menjadi nilai rata-rata akhir 26,6 kg / m2, pada tingkat
0,16% / tahun, dan tidak berbeda secara signifikan antara mereka yang diberi obat psikotropika
selain lithium atau tidak (27,0 ± 5,36 vs 26,3 ± 3,72 kg / m2; t = 1,36, p = 0,18). Konsentrasi
glukosa juga meningkat secara signifikan selama bertahun-tahun pengobatan dan dengan usia
lanjut, pada 0,79% / tahun. BUN meningkat lumayan (dari 23,7 menjadi 33,1 mg / dL), pada
tingkat 1,4% / tahun, dan kreatinin naik sekitar setengah dari tingkat BUN, dari 0,87-1,17 mg
/ dL, pada 0,72% / tahun.
Ukuran metabolik dari kepentingan partikular, eGFR, menurun dari rata-rata pada
asupan 94,2, ke rata-rata akhir 62,2 mL / menit / 1,73 m2, pada tingkat penurunan rata-rata
0,915% / tahun (Tabel 3). untuk pertama kali diamati peningkatan yang signifikan dalam
berbagai langkah vs baseline termasuk: BMI, tepat setelah tahun pertama; glukosa, dari tahun
6–10; kreatinin, tahun 16-20; dan BUN, tahun 21–30. Penurunan eGFR tercatat mulai dari
tahun 6-10, dengan proyeksi penurunan ke batas bawah normal (60 unit) setelah 30 tahun atau
lebih paparan lithium (Tabel 3).

Tahapan defisiensi ginjal

Kami mempertimbangkan perubahan dalam prevalensi tahapan fungsi ginjal
berdasarkan pada nilai standar (American National Kidney Foundation, NKF 2002, 2014) dari
eGFR, vs tahun pengobatan lithium (Gambar 1). Prevalensi normal atau Tahap I eGFR (≥90
mL / min / 1,73 m2) menurun selama bertahun-tahun paparan lithium (dan usia lanjut), dari
48,3% pada asupan menjadi 9,80% setelah paparan selama 31-48 tahun, sedangkan Tahap 2 (
60-89 unit) sedikit menurun (dari 50,8 hingga 44,1% subjek), dan prevalensi eGFR yang
abnormal Tahapan 3 dan 4 eGFR (15-59 unit) meningkat dari 0,85 menjadi 46,1%. Tidak ada
subjek yang mencapai gagal ginjal stadium akhir (Tahap 5). Risiko relatif setiap tahap
berdasarkan jenis kelamin (wanita / pria) adalah: Tahap 1, 0,72 (lebih banyak pada pria); Tahap
2, 1.11; Tahap 3, 1.68; dan Tahap 4, 9.29 (ketiganya lagi pada wanita); perbedaan jenis kelamin
ini sangat signifikan (secara keseluruhan χ2 [df = 3] = 51,3, p <0,0001).
Perbandingan subyek dengan EGFR rendah vs normal

Sebanyak 92 (29,5%) dari 312 subjek memiliki setidaknya satu perkiraan eGFR di
bawah batas bawah normal (<60 mL / min / 1,73 m2). Berdasarkan kriteria yang diterima secara
luas ≥2 nilai rendah (Azab et al. 2015), risiko eGFR <60 unit adalah 18,1% [CI 13,9-22,7].
Karakteristik subyek dengan vs tanpa nilai eGFR rendah dibandingkan dalam perbandingan
bivariat awal (Tabel 4, 5). Subyek dengan eGFR yang jauh lebih rendah adalah (a) lebih sering
wanita daripada pria; (b) lebih tua pada onset penyakit, saat memulai litium, dan pada observasi
terakhir; (c) secara signifikan lebih kecil kemungkinan diberikan pengobatan bersama dengan
antikonvulsan atau antipsikotik; dan (d) memiliki nilai awal eGFR yang lebih rendah secara
signifikan (Tabel 4). Selain itu, langkah-langkah yang terkait dengan eGFR rendah berdasarkan
semua tes, termasuk (e) yang lebih tua pada saat tes; (F) lebih cenderung memiliki komorbiditas
medis (terutama penyakit kardiovaskular, diabetes, hiperkolesterolemia, hipertensi,
hipertrigliseridemia, hipotiroidisme, atau penyakit pernapasan); (G) paparan lebih lama untuk
lithium; (h) dosis karbonat lithium yang lebih rendah; (i) tanpa perbedaan konsentrasi litium
serum rata-rata; (j) rata-rata BUN lebih tinggi; (k) konsentrasi glukosa serum yang lebih tinggi;
dan (l) BMI lebih tinggi (Tabel 5). Faktor-faktor yang tidak terkait dengan eGFR rendah
termasuk (a) diagnosis; (b) tingkat pendidikan; (c) sindrom metabolik; (d) penyalahgunaan
alkohol atau obat-obatan; (e) merokok; (f) perilaku bunuh diri seumur hidup, dan (g) tingkat
serum TSH.
 Dari catatan, obat antipsikotik (59,2% dari semua subyek) diberikan dengan lithium
variabel pemodelan regresi logistik, disesuaikan untuk usia dan jenis kelamin (tidak
ditampilkan), antikonvulsan mengubah suasana hati dikaitkan dengan paparan yang lebih
pendek untuk konsentrasi lithium dan rendah serebral. Penggunaan antipsikotik secara
signifikan lebih besar di antara subjek yang didiagnosis dengan gangguan bipolar I daripada II,
serta paparan lebih pendek terhadap lithium tetapi pada dosis yang lebih tinggi dan konsentrasi
serum. Antidepresan diberikan lebih sering ke bipolar II daripada subjek gangguan bipolar I.

Penurunan eGFR dengan usia dan paparan lithium

Seperti yang diharapkan, usia lanjut dan tahun pengobatan lithium dikaitkan dengan
nilai rendah untuk eGFR (<60 mL / min / 1,73 m2), dengan peningkatan yang sesuai dalam
tingkat konsentrasi kreatinin serum yang tinggi (didefinisikan sebagai> 1,2 mg / dL,
berdasarkan nilai standar yang lebih rendah untuk wanita daripada 1,5 mg / dL untuk pria)
(Gbr. 2; Tabel 3). Tingkat penurunan (kemiringan berfungsi sebagai% / tahun) rata-rata 0,710%
/ tahun, dengan penurunan yang lebih tidak signifikan di antara wanita dibandingkan pria
(0,756 vs 0,631% / tahun), dan 0,915% / tahun paparan lithium, dengan secara signifikan lebih
besar (non-tumpang tindih CI) tingkat penurunan di antara wanita dibandingkan pria (0,934 vs
0,785% / tahun lithium; Tabel 6). Tingkat penurunan keseluruhan eGFR diamati adalah 28,9%
lebih besar untuk tahun pengobatan lithium dibandingkan dengan usia tahun (0,915 vs 0,710%
/ tahun; Tabel 6).
Untuk perbandingan dengan subjek yang tidak terkena lithium, kami memperoleh data
dari penelitian oleh Rule et al. (2004) yang mengukur efek usia pada 365 subyek sehat pada
perkiraan EGFR seperti dalam penelitian ini. Data ini menunjukkan tingkat penurunan yang
tidak signifikan lebih rendah dengan usia tanpa dibandingkan dengan pengobatan lithium
(0,637 vs 0,710% / tahun), serta penurunan yang sedikit lebih besar di antara wanita
dibandingkan pria (Tabel 6). Selain itu, laju penurunan eGFR secara signifikan lebih besar
dengan tahun paparan lithium (0,915% / tahun) dibandingkan dengan usia pada subyek yang
tidak terkena lithium (0,637% / tahun; Tabel 6).
Efek ginjal pada usia saat memulai pengobatan lithium
Mengingat kontribusi relatif tidak menentu dari penuaan dan paparan lithium pada
eGFR menurun, kami menganggap sampel terbatas dari 610 tes, dicocokkan untuk pengobatan
jangka panjang dengan lithium selama 20-25 tahun (rata-rata untuk kedua = 22 tahun), tetapi
memulai pengobatan pada usia < 40 vs. ≥40 tahun (Tabel 7). Mean eGFR sangat jauh lebih
rendah di antara peserta yang memulai lithium pada usia ≥ 40 tahun. Selain itu, risiko nilai
rendah eGFR hampir dua kali lebih tinggi (1,94 kali) di antara subjek yang lebih tua, meskipun
paparan terhadap lithium serupa.
Pemodelan regresi multivariabel
Akhirnya, kami melakukan pemodelan regresi logistik multivariabel dari faktor-faktor
yang terkait dengan eGFR rendah (<60 mL / min / 1,73 m2). Faktor-faktor yang tersisa secara
independen dan terkait secara signifikan peringkat: (a) pengobatan yang lebih lama dengan
lithium, (b) dosis harian yang lebih rendah dari lithium karbonat, (c) konsentrasi litium serum
yang lebih tinggi, (d) usia yang lebih tua pada saat tes, (e) penyakit medis yang terjadi
bersamaan (Tabel 8). Tidak signifikan terkait dengan eGFR rendah dalam pemodelan seperti
seks, BMI, dan pengobatan bersama denganobat antikonvulsan, antipsikotik, atau antidepresan.
Dari catatan, konsentrasi serum dikaitkan dengan loweGFR hanya ketika disesuaikan untuk
usia, dosis, dan durasi paparan (Tabel 8), tetapi tidak tanpa penyesuaian seperti itu. (Tabel 4,
5).

Diskusi
Di antara 312 pasien gangguan bipolar dewasa, dirawat selama 8–48 tahun dengan
lithium karbonat (6142 orang-tahun eksposur), dari 12 pusat kerja sama internasional, kami
menemukan insiden eGFR rendah (<60 unit) dari 18,1% subyek untuk ≥2 nilai rendah.
Risikonya 29,5% menggunakan kriteria luas dari satu nilai rendah, di mana keseluruhan rasio
risiko perempuan / laki-laki adalah 1,76. Tahap 1 eGFR (nilai ≥90 unit) adalah 39% lebih
umum di antara pria daripada wanita, sedangkan Tahapan 2 (60-89; sebesar 11%), 3 (30-59,
68%), dan 4 (15–29 unit) , dengan 9,3 kali lipat) lebih sering terjadi pada wanita. Tidak ada
subjek yang mencapai disfungsi ginjal stadium akhir (ESRD), mungkin mencerminkan sumber
data penelitian dari klinik gangguan-mood khusus di mana tindak lanjut klinis yang ketat akan
menyebabkan penangguhan pengobatan sebelum mencapai ESRD. Pemantauan klinis tertutup
mungkin juga tercermin dalam kurangnya penurunan konsentrasi serum lithium selama
bertahun-tahun pengobatan, meskipun penurunan yang signifikan dalam jumlah dosis harian,
mungkin disesuaikan untuk mempertahankan kadar darah yang stabil.
Temuan yang sangat penting adalah bahwa eGFR menurun dengan paparan lebih lama
terhadap pengobatan lithium, tetapi juga dengan peningkatan usia yang sesuai (Gambar 2;
Tabel 6). Kedua faktor dipertahankan sebagai signifikan dan independen dalam pemodelan
multivariabel (Tabel 8). Efek penuaan pada fungsi ginjal sudah mapan bahkan di antara subjek
manusia tanpa penyakit yang diketahui atau faktor beracun (Rule et al. 2004; Weinstein dan
Anderson 2010). Meskipun kami tidak memiliki sampel perbandingan pasien yang diikuti dari
waktu ke waktu tanpa pengobatan lithium, kita bisa membandingkan tingkat penurunan eGFR
sebagai fungsi usia dan waktu paparan lithium, dan dengan tingkat penurunan yang dilaporkan.
dalam subyek sehat (Rule et al. 2004). Tanpa pengobatan lithium, tingkat penurunan eGFR (%
/ tahun) vs usia pada subjek normal rata-rata 0,637 [CI 0,497-0,777] (Rule et al. 2004),
dibandingkan dengan 0,710 [0,653-0,7767] untuk usia di lithium- subyek yang diobati, dan
0,915 [0,822-1,08] selama bertahun-tahun pengobatan lithium (Tabel 6). Perkiraan ini serupa,
dengan interval keyakinan yang tumpang tindih untuk efek penuaan, tetapi tingkat yang lebih
tinggi dengan paparan lithium. Data tambahan yang dilaporkan menunjukkan tingkat
penurunan eGFR pada subyek sehat 0,708 [0,644-0,772]% / tahun (American National Kidney
Foundation, NKF 2014) —sebuah nilai yang bahkan lebih dekat dengan yang ditemukan dalam
penelitian kami untuk usia di antara subyek yang diobati dengan lithium . Kami juga membahas
kontribusi relatif terhadap penurunan eGFR dengan mempertimbangkan sampel subjek yang
cocok untuk paparan jangka panjang terhadap lithium (22 tahun), tetapi memulai perawatan
pada usia <40 vs. ≥40 tahun (Tabel 7). Mean eGFR secara signifikan lebih tinggi di antara
peserta yang memulai lithium pada usia yang lebih tua, dan risiko nilai eGFR yang rendah
hampir dua kali lebih besar di antara subyek yang lebih tua, meskipun paparan terhadap lithium
serupa. Temuan ini menunjukkan bahwa efek penuaan lebih besar dari paparan lithium.
Bahkan, efek buruk dari lithium pada fungsi ginjal dapat terjadi pada usia yang lebih tua.
Tingkat penurunan eGFR rata-rata 0,92% per tahun dari pengobatan lithium, dan 19%
lebih tinggi di antara wanita dibandingkan pria. Tingkat penurunan keseluruhan yang diamati
konsisten dengan sebagian besar (Bendz et al. 1996, 2010; Bocchetta et al. 2013, 2015; Tutup
et al. 2014; Aiff et al. 2015; Shine dkk. 2015; Kessing dkk. 2015; Hayes dkk. 2016), tetapi
tidak semua (Clos et al. 2015) laporan retrospektif tentang efek lithium pada fungsi ginjal.
Dalam studi oleh Clos et al. (2015), bagaimanapun, pasien terkena lithium untuk rata-rata 55
bulan, mungkin terlalu singkat untuk mendukung deteksi efek pada fungsi ginjal (Davis et al.
2015; Bocchetta et al. 2016). Menariknya, bagaimanapun, serupa Kurangnya efek lithium pada
fungsi ginjal ditemukan dalam studi prospektif 4-tahun pada pasien usia lanjut dengan
gangguan kognitif ringan (Aprahamian et al. 2014). Dalam temuan ini, nilai rata-rata eGFR
menjadi signifikan lebih rendah dari tingkat dasar oleh 6-10 tahun pengobatan, dan penurunan
rata-rata ke batas bawah normal (60 unit) diperlukan ≥30 tahun paparan lithium (Tabel 3).
Laporan lain dari efek pengobatan lithium jangka panjang pada fungsi ginjal konsisten dengan
pengamatan ini (Bendz et al. 2010; Bocchetta et al. 2015; Shine dkk. 2015). Kami juga
menemukan bahwa risiko nilai EGFR rendah kemudian sangat diprediksi oleh nilai awal yang
lebih rendah (Tabel 4). Paparan pengobatan litium diperlukan setidaknya 6–10 tahun untuk
dihubungkan dengan penurunan eGFR yang signifikan (Tabel 3).
Temuan kami tentang risiko yang lebih besar dari penurunan eGFR di kalangan wanita
juga konsisten dengan beberapa laporan terbaru (Bocchetta et al. 2015; Shine dkk. 2015)
menunjukkan kerentanan yang lebih tinggi dari wanita untuk mengembangkan efek terkait
lithium pada ginjal. Dari catatan, bagaimanapun, penelitian lain telah menemukan risiko yang
lebih besar dari penurunan eGFR di antara laki-laki (Rybakowski et al. 2012; Bocchetta et al.
2013) atau tidak ada perbedaan jenis kelamin (Aiff et al. 2015).
Konsentrasi serum urea (BUN) meningkat sebesar 1,41% / tahun, glukosa sebesar
0,787% / tahun, dan kreatinin sebesar 0,724% / tahun — semua meningkat dengan paparan
lebih lama terhadap lithium dan seiring bertambahnya usia. Yang diamati peningkatan kadar
glukosa serum berbeda dengan penelitian yang melaporkan peningkatan kadar glukosa yang
tidak signifikan setelah empat tahun pengobatan dengan lithium pada pasien usia lanjut
(Aprahamian et al. 2014). Menariknya, penelitian pada hewan yang mengevaluasi efek lithium
pada metabolisme glukosa juga mungkin bertentangan dengan temuan kami (Shah dan Pishdad
1980; Tabata et al. 1994). Memang, sedangkan Shah dan Pishdad (1980) menemukan bahwa
lithium menginduksi hiperglikemia pada tikus, Tabata et al. (1994) menemukan peningkatan
yang nyata dari transportasi glukosa ke insulin setelah pengobatan lithium.
Kami juga menemukan bahwa rata-rata BMI meningkat 0,162% / tahun perawatan
dengan lithium, dengan peningkatan yang signifikan atas nilai-nilai dasar pada akhir tahun
pertama paparan, tetapi sedikit lebih sesudahnya (Tabel 3). Temuan ini menegaskan bahwa
lithium dapat berkontribusi terhadap penambahan berat badan (Mathew et al. 1989; Atmaca et
al. 2002), meskipun efeknya mungkin mencerminkan paparan terhadap agen penambah berat
badan lainnya termasuk obat antipsikotik (Calkin et al. 2009). Namun, potensi risiko buruk
yang terkait dengan pengobatan jangka panjang dengan lithium perlu diimbangi dengan
manfaat klinis utama dari pengobatan dengan lithium (McKnight et al. 2012; Severus dan
Bauer 2013; Kessing et al. 2015).
Beberapa faktor dikaitkan dengan hilangnya eGFR selama pengobatan jangka panjang
dengan lithium (Tabel 4, 5, 6, 7 dan 8). Khususnya, penurunan eGFR dikaitkan dengan
konsentrasi lithium serum hanya jika disesuaikan usia, dosis lithium, dan durasi paparan
lithium, sedangkan total dosis harian lithium karbonat sebenarnya lebih rendah dengan eGFR
rendah, dalam hubungan dengan usia yang lebih tua (Tabel 4, 5, dan 8). Temuan ini
menunjukkan bahwa dosis disesuaikan untuk mempertahankan tingkat serum terapeutik dalam
menghadapi penurunan pembersihan ginjal dan usia. Kami juga menemukan bahwa
komorbiditas medis (terutama diabetes dan hipertensi) dikaitkan dengan penurunan eGFR.
Sebaliknya, penggunaan perawatan ajuvan, terutama obat antipsikotik modern dan antikejang
yang mengubah suasana hati, dikaitkan dengan risiko lebih rendah dari nilai eGFR rendah
(Tabel 4, 5). Asosiasi ini tidak mudah dijelaskan. Pasien dengan eGFR rendah lebih tua,
memiliki komorbiditas medis yang lebih umum, dan diberi lebih sedikit obat psikotropika dari
semua jenis serta dosis rendah lithium. Dari catatan, ada bukti sugestif bahwa antikonvulsan
dan antipsikotik mungkin sendiri berkontribusi terhadap risiko kerusakan ginjal (Hwang et al.
2014; Kessing et al. 2015). Temuan lain melibatkan episode intoksikasi lithium akut
(kemungkinan indikasi pengobatan yang lebih agresif) dengan penurunan fungsi ginjal (Rej et
al. 2012).
Mungkin ada efek dosis harian sekali-hari vs beberapa kali dengan lithium pada fungsi
ginjal (Carter et al. 2013; Castro et al. 2016). Beberapa bukti menunjukkan toksisitas ginjal
kurang dengan dosis sekali sehari, tetapi temuan tidak konsisten, dan mungkin bingung oleh
kemungkinan penggunaan dosis rendah dengan rejimen sekali sehari (Schou et al. 1982; Carter
et al. 2013). Selain itu, efek yang diamati berkaitan terutama untuk pengurangan kecil dalam
volume urin 24 jam (Kusalic dan Engelsmann 1996). Dosis satu kali sehari mungkin paling
baik diberikan untuk pasien muda dan kuat yang diberi dosis moderat lithium untuk membatasi
potensi dampak toksik dari konsentrasi serum puncak harian yang tinggi. Mengurangi dosis
lithium mungkin diharapkan untuk membatasi efek toksik seperti yang didukung oleh temuan
ini (Tabel 4, 5, dengan asumsi bahwa dosis tidak diturunkan karena menurunnya fungsi ginjal).
Dosis litium dapat dikurangi dengan menggunakan kombinasi dengan agen lain dengan efek
penstabil mood, termasuk beberapa antikonvulsan atau antipsikotik.
Pertimbangan faktor-faktor ini selama pemantauan klinis jangka panjang yang tepat
harus membantu membatasi risiko kerusakan ginjal dengan pengobatan lithium jangka panjang
(Paul et al. 2010). Selain itu, mungkin ada manfaatnya dalam memantau konsentrasi serum
tingkat lithium relatif sering, terutama pada pasien usia lanjut. Telah disarankan bahwa tingkat
lithium harus dipantau setiap 3 bulan sejak bahkan satu tingkat tunggal yang lebih tinggi dari
1,0 mEq / L dapat menghasilkan yang sederhana tetapi signifikan penurunan GFR berlangsung
setidaknya 3 bulan (Bauer et al. 2006; Van Beneden dkk. 2011; Kirkham dkk. 2014; Davis dkk.
2015; Shine dkk. 2015). Secara umum, kami akan menekankan pentingnya pemilihan pasien
yang tepat untuk pengobatan lithium jangka panjang, mempertahankan mereka pada dosis
efektif minimum dan konsentrasi serum harian terutama untuk populasi yang lebih tua, dan
pemantauan rutin untuk menilai kepatuhan terhadap pengobatan yang diresepkan. Prinsip-
prinsip praktik aman ini penting untuk ditekankan, terutama karena banyak pasien gangguan
suasana hati yang diikuti oleh dokter perawatan primer dan tidak diikuti dalam program khusus
yang diarahkan oleh para ahli (Müller-Oerlinghausen et al. 2012)
Keterbatasan
Temuan ini harus ditafsirkan dalam konteks beberapa keterbatasan. Pertama, penelitian
ini bersifat retrospektif. Namun, data klinis dikumpulkan secara longitudinal di klinik khusus
gangguan mood di mana pasien ditindaklanjuti secara sistematis dan secara berkala,
meningkatkan akurasi statistik dari informasi yang dikumpulkan. Kedua, ukuran utama fungsi
ginjal dalam penelitian ini adalah perkiraan GFR berdasarkan konsentrasi serum kreatinin, dan
bukan pada pemeriksaan independen yang diverifikasi dari molekul tes eksogen. Rumus yang
digunakan mungkin tidak cukup mencerminkan tingkat filtrasi glomerulus pada konsentrasi
kreatinin yang sangat tinggi, seperti> 1,75 mg / dL (Levey et al. 2009; Stevens 2013). Namun
demikian, eGFR secara luas digunakan mengukur fungsi ginjal dan mudah diperoleh untuk
penggunaan klinis rutin. Akhirnya, kami tidak memiliki kelompok pembanding tanpa
pengobatan lithium, meninggalkan pertanyaan penting tentang efek penuaan vs lithium pada
eGFR yang belum terselesaikan
Kesimpulan
Penelitian multisite, internasional, jangka panjang ini menemukan perubahan signifikan dalam
fungsi ginjal dan pengukuran metabolik lainnya yang berkaitan dengan pengobatan yang sangat
lama dengan lithium karbonat yang diberikan untuk mencegah rekuren gangguan bipolar. Ini
menambah bukti bahwa pengobatan lithium jangka panjang dikaitkan dengan penurunan fungsi
ginjal sebagaimana dinyatakan oleh penurunan eGFR yang signifikan dari waktu ke waktu.
Kami menemukan penurunan moderat dalam eGFR setelah paparan yang berkepanjangan
terhadap lithium (setidaknya 6-10 tahun) dan usia lanjut, bersama dengan peningkatan
konsentrasi serum kreatinin dan BUN, dan peningkatan kecil dalam kadar glukosa dan BMI.
Tidak ada kasus gagal ginjal berat atau stadium akhir yang ditemui, mungkin karena
pemantauan klinis yang ketat dan intervensi tepat waktu pada kasus dengan penurunan fungsi
ginjal. Kami menemukan penurunan EGFR yang lebih besar di kalangan wanita dibandingkan
pria, dan mengikuti nilai awal eGFR yang lebih rendah, serta ketika pengobatan lithium dimulai
pada usia yang lebih tua. Temuan penelitian berkontribusi untuk memperjelas hubungan antara
pengobatan lithium jangka panjang dan profil keamanan metaboliknya. Secara keseluruhan,
penelitian ini dan yang diringkas di atas (Tabel 1) menunjukkan, dengan beberapa inkonsistensi
penting, bahwa ada risiko besar penurunan eGFR dengan pengobatan yang sangat lama dengan
garam lithium, tetapi efek dari usia lanjut juga menonjol dan membingungkan kuantifikasi
risiko- oleh waktu khusus untuk paparan lithium. Faktor risiko penting untuk eGFR rendah
termasuk jenis kelamin perempuan, tingkat litium serum yang lebih tinggi, pengobatan lithium
yang lebih lama, eGFR awal yang lebih rendah, dan komorbiditas medis, serta usia yang lebih
tua. Kesimpulan klinis yang baik adalah penurunan fungsi ginjal yang muncul dapat segera
dideteksi dengan pemantauan metabolik rutin, dan mungkin dimodifikasi oleh intervensi tepat
waktu. itu termasuk semakin banyak pilihan pengobatan yang tampaknya efektif untuk lithium.