assorbente, non ultimo il pH del mezzo. Tra i fattori legati alle proprietà
parte del farmaco sia la sua diffusione negli spazi inter- e intracellulari.
1
molecole di passare dal sangue al cervello.
anche con agenti terapeutici [Abbott, 2004]. Infatti più del 98% dei
meno di un secondo, poiché esse distano dai capillari in media non più di
20 µm [Pardridge, 2001].
2
collagene) e microglia (macrofagi residenti nel SNC) [Blasi et al., 2007]
(Figura 1). Essi creano attorno ai vasi cerebrali una struttura altamente
• presenza di astrociti.
3
Figura 1. Sezione di un capillare cerebrale
Il ruolo della BEE è inoltre adiuvato dalla presenza di altre due strutture:
Tali cellule costituiscono circa il 90% della massa cerebrale, hanno una
4
controllo della concentrazione di ioni potassio, l’inattivazione dei
molecole dal lume dei capillari cerebrali all’interno del cervello, regolando
5
di attraversare le membrane biologiche per semplice diffusione grazie alla
loro alta lipofilia, al loro peso molecolare inferiore a 500 Da e alla loro
GLUT1, dal quale dipende il passaggio dal sangue al SNC non soltanto di
6
l’isoforma predominante del recettore è la GLUT3, la quale è presente
anche nei neuroni del cervello sano [Boado et al., 1994]. Sfruttando proprio
Un altro trasportatore che è presente sulla BEE e che può perciò essere utile
per l’organismo umano [Allen and Smith, 2001]. In seguito al rilascio e alla
causa della maggiore attività delle cellule cancerose rispetto a quelle sane,
7
cariche positivamente preparate a partire da maltodestrine e rivestite con
8
cervello e la loro espressione aumenta in dipendenza dello stadio del
1989].
sangue, a meno che non venga adoperato in quantità di gran lunga maggiori
9
terapeutica di principi attivi capaci di attraversare virtualmente la BEE.
incluse quelle che formano la BEE [Schinkel et al., 1999; Stouch and
Gudmundsson, 2002]. Dal momento che l’azione della P-gp è uno dei
10
inconvenienti [Cohen and Bernstein, 1996].
• degradarsi lentamente;
farmaco;
1995].
2.1. Liposomi
11
unilamellari piccole (10-50 nm) e vescicole unilamellari grandi (LUV, 50-
peghilati, cioè sistemi in cui i fosfolipidi erano stati coniugati con PEG,
12
2.2. Nanoparticelle
13
lipidica solida che è stabilizzata da un tensioattivo [Wissing et al., 2004].
degli svantaggi che sono stati superati dai carriers lipidici nanostrutturati
2002].
14
copolimeri anfifilici formati da unità ripetitive idrofobe e idrofile, in
membrane;
15
stabili dei sistemi ottenuti dalla micellizzazione di piccole molecole di
di energia libera del sistema, dovuto alla sottrazione dei gruppi lipofili
16
Figura 3. Organizzazione strutturale di una micella
loro interno
17
L’incorporazione di farmaci apolari all’interno delle micelle è resa
(Figura 4). Il principio attivo infatti, man mano che l’acqua viene spinta
18
processo dipende inoltre dalle dimensioni delle porzioni idrofile e lipofile
interazioni fisiche, il suo rilascio dal sistema risulterà dipendente dalla sua
principali.
19
aggiunta ad una soluzione organica di principio attivo, oppure che un
20
2.3.3. Stabilità delle micelle polimeriche
attivo in esse contenuto, sia in vitro sia in vivo, dipende dal valore della
21
2.3.4. Composizione delle micelle polimeriche
largo uso di questo polimero è da ricercarsi nel basso costo, nella limitata
Kupffer del fegato, macrofagi della milza o del midollo osseo [Couvreur
and Gref, 2006]. È stato inoltre approvato dalla Food and Drugs
22
Administration (FDA) per le somministrazioni parenterali [Veronese and
Harris, 2002].
al., 2002].
acido aspartico [Yokoyama et al., 1990; Harada and Kataoka, 1998], acido
1990].
23
formano il core delle micelle.
dispersione in acqua delle micelle [Gref et al., 1995; Inoue et al., 1998].
Queste ultime inoltre, come la maggior parte dei veicoli colloidali, quando
collaterali tossici [Jones and Leroux, 1999; Torchilin, 2001; Kwon and
24
Kataoka, 1995].
coniugare sulla loro superficie dei ligandi specifici per alcuni tessuti [Gref
a) Targeting passivo
25
alterazioni di tipo infettivo, infiammatorio o ischemico, producono nelle
aree colpite anche una aumentata permeabilità dei vasi sanguigni che le
2000]. Nei tumori solidi inoltre, insieme alla maggiore permeabilità dei
variano in base al tipo stesso di tumore [Yuan et al., 1995; Monsky et al.,
1999].
26
rispetto al farmaco libero [Yokoyama et al., 1999].
al., 1990], fenomeno che potrebbe essere in parte attribuito alle dimensioni
27
attraversamento dei vasi [Weissig et al., 1998].
b) Micelle stimolo-sensibili
acrilato, che sono stati usati per preparare micelle contenenti nel core
28
interno il pH è acido [Jones et al., 2003; Wang et al., 2005].
Ogris et al., 1999] e residui di folato [Dash et al., 2000]. Gli ultimi due
29
sovraesprimono il suo recettore [Torchilin, 2004]. Analoghi risultati si sono
folato [Park et al., 2005; Leamon and Low, 2001]. È risaputo infatti che i
non fisiologica alti livelli di recettori per il folato (FR-α) [Wu et al., 1999].
tessuto neoplastico, essi possono anche depositarsi in organi del RES quali
tumorale.
30
organo o tessuto al fine di diminuire gli effetti collaterali tossici del
di farmaco da somministrare.
Una delle interpretazioni di tale interazione ritiene che ciò sia dovuto
31
delle cellule endoteliali
endoteliali che formano la BEE. In seguito all’interazione del
[Dehouck
Dehouck et al., 1994; Meresse et al., 1989].
1989
Figura 6.
6 Processo di endocitosi
endocitosi in seguito al legame dell’Apo E con le LDL
[Kreuter
Kreuter et al., 2002].
2002].
32
Numerosi studi in vivo hanno dimostrato che il PS80 presente sulla
et al., 1988].
33
effetto tossico delle nanoparticelle di PBCA funzionalizzate con PS80 nei
proposte come possibili carriers per il rilascio nel SNC del fattore di
34
di PBCA, rivestite con PS80 e su cui veniva fatto adsorbire NGF,
Sono stati quindi proposti diversi meccanismi per spiegare il trasporto del
35