Anda di halaman 1dari 153

Samenvatting Endocriene Fysiologie

I. Ovariële functie

1.1 hypofysaire-gonadale as
 De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as.
o Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd worden door hormonen uit
de hypofyse
 die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de
hypothalamus.
o De hypothalamus en de hypofyse worden dan geinhibeerd door een
negatief feedbackmechanisme door de ovaria.
 De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de
hersenen:
o DA: dopamine
o NE: noradrenaline
o OP: opioide peptiden (endorfines)  reageren op morfinereceptor
 Mensen die aan topsport doen, krijgen veel hiervan
 Dit kan de puberteit bij meisjes uitstellen
o PRL: prolactine
o Ser: Serotonine
 Oiv bovenstaande stoffen zal de hypothalamus* volgens een pulsatiel
ritme GnRH° vrijstellen.
o *Nu. Arcuatus  plaats waar de cellichamen voor de productie van GnRH
liggen
 GnRH wordt gesecreteerd thv de capillairen onder de hypothalamus
o °synoniem = LHRH: lutheiniserend hormoon releasing hormoon
o Het is belangrijk dat het GnRH pulsatiel wordt toegevoegd
 Anders zullen de hormoonspiegels dalen door desensitisatie van
de receptor
 De receptor zal worden geïnternaliseerd en de second messengers
zullen onderbroken worden en hun werking niet meer uitvoeren
o Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse
terechtkomen waar het de secretie van gonadotrofines (LH, FSH) zal
stimuleren
 Zo gaat GnRH naar de anterieure hypofyse met de gonadotrofe
cellen.
 Het portaal systeem zorgt voor een goede signaaltransmissie. In
de perifere bloedbaan worden de peptiden (GnRH) het snel
afgebroken  in portaal systeem niet.
 Adenomen van de hypofyse hebben een weerslag op de
reproductiviteit. Goedaardig, maar “kwaadaardig” door zijn
omvang (compressieverschijnselen op hypofyse die dan
afsterft,..) en weerslag op het lichaam door verhinderen
productie van hormonen.
 Bv Prolactinoom (vooral bij vrouwen).
 Ter hoogte van het 3e ventrikel kunnen tumoren ook interfereren
met de gonadotrofe as.

1
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Gonadotrofines worden gesecreteerd in de systemische bloedstroom


o Komen zo in de ovaria terecht
 Voeren daar hun effecten uit
 In de follikels wordt oiv FSH en LH steroïdhormonen geproduceerd
 Gevormd uit cholesterol : (B en B p1158)
o Pregnenolone wordt door desmolase omgezet in DHEA
 Dehydroepiandrosteron
o Synthese van de geslachtssteroïden convergeert van DHEA en
progesteron tot androsteendion
o Daaruit wordt dan
 Oestradiol gevormd
o Receptoren voor FSH worden enkel uitgedrukt in :
 Granulosacellen : vrouw
 Sertolicellen : man
 Deze steroidhormonen zullen in het begin een negatieve feedback
geven naar hypothalamus en hypofyse
o In de laatste dagen voor de LH-piek geven ze een positieve stimulans
waardoor er massaal LH en FSH vrijkomt  LH-piek
 Deze omschakeling is het gevolg van de exponentiele stijging in
de concentratie van de steroidhormonen
 geproduceerd door de dominante follikel
 De exponentiele stijging wordt door het centraal zenuwstelsel als een trigger
gezien voor massale vrijlating van LH
 door een grotere gevoeligheid aan sex steroiden zoals oestrogeen.
o Met ovulatie tot gevolg.
 Met een elektrofysiologische meting kunnen we de relatie in de tijd tussen
actiepotentialen in de hersenen en LH-piekjes vaststellen.
o We gebruiken LH-piekjes in plaats van GnRH omdat GnRH moeilijk
vast te stellen is.
o LH-meting kan doorgaan in perifere bloed terwijl GnRH enkel in het
poortadersysteem voorkomt .
o Bovendien is GnRH een zeer klein peptide ( decapeptide ) wat moeilijk kan
worden aangetoond met immunoglobulines.
o GnRH werd ontdekt door Schally (nobelprijs)
o GnRH overleeft maar kort in bloed omdat enzymes de bindingen verbreken
o We kunnen het GnRH beschermen tegen de enzymes in de
bloedbaan om de cyclus te manipuleren of in kankertherapie.
 GnRH zorgt voor de afscheiding van 3 hormonen
o LH :
 Kort leven (1u)
o FSH
 Iets langer leven (2-3u)
o hCG : enkel bij zwangerschap
 Gaat veel langer mee (11-23u)
 Siaalzuur en het koolhydraatgehalte beschermen hCG
tegen enzymatische degradatie
 L
o Hebben alledrie :
 Het zijn glycoproteïnen
 MG van ong 30 kDa
 Zijn ong 200 AZ lang

2
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Het zijn dimeren


 Dezelfde 𝛼 keten
 Specifieke β-keten :
o Deze verpakte ketens zijn verantwoordelijk voor de eliminatie
o Hoe meer aanwezig, hoe langer ze leven
o De verhouding van het LH tov het FSH is afhankelijk van de frequentie
en de dosis van GnRh
 Mensen met het syndroom van Kalmann produceren geen endogeen GnRH.
o Deze mensen krijgen dus geen spontane puberteit en moeten dus geholpen
worden met een GnRH pompje dat pulsatiel GnRH vrijgeeft
 In het kort nog eens samengevat :
GnRH :
 gemaakt in de Nu Arcuatus door neuronen en oiv circadiaans ritme
een pulsatief ritme.
 decapeptide (10AZ)
 Pulsatiliteit belangrijk voor werking hypothalamus, regelen hoeveelheid
FSH en LH die thv de hypofyse uit de gonadotrofe cellen vrijkomen oiv
GnRH.

FSH en LH
Noodzakelijk voor functie van de gonaden (aanmaken en groei germinale
cellen -vooral belangrijk op einde van de groei- en aanmaken hormonen).

Germinale cellen komen uit de reserve=pool van primordiale follikels.


Wanneer een primordiale follikel begint te groeien zal deze pas drie cycli
verder de ovulatie ondergaan (als ze dominant is). FSH werkt vooral in op de
laatste 14 dagen van deze groeiperiode.

De follikelcellen maken steroïdhormonen aan: oestrogenen (oestradiol E2 en


oestronen E1) en na de ovulatie progesterone.
De oestrogenen zijn afkomstig van de androgenen (=substraat/voorloper
oestrogenen, worden oiv FSH geconverteerd).

Oestrogeen zal terugkoppelen naar de hypofyse= feedback (+/-) voor een


evenwichtsituatie.

DUS laatste 14 dagen groeiperiode zorgt FSH voor de groei van de follikels
E2/E1 aangemaakt, E2 koppelt terug naar de productie van FSH.

1.2 De puberteit:
 De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige
hormoonspiegels naar een cyclische adulte reproductieve functie.
 Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn:
o Adolescente groeispurt
o Secundaire geslachtskenmerken:
o menarche (opkomen van maandstonden)
o thelarche (borstgroei)
o andrenarche (androgeensynthese)
 Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt
enorm verlaagd.

3
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Men vermoedt dat dit te maken heeft met de betere voedingstoestand.


 Dit is zeker niet de enige reden.
 Langs de andere kant zien we ook dat sommige factoren de puberteit

kunnen uitstellen
o obesitas
o zware inspanningen zoals topsport.
 anovulatie (geen vrijstelling eicel oiv LH)
 afwezigheid menstruatie
o Kan ook voorkomen bij stress, oorlog
o De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode.
o Er zijn wel twee pieken
 een foetale
 1 na de geboorte
o Vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit
 Tegen 8- 9jaar op hun minimum
o Uitzonderlijk dat een jong meisje vaginale bloedingen heeft, door zo’n piek
o Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een hoge
gevoeligheid aan de negatieve feedback van sex steroiden.
 Hierdoor zijn zelfs lage oestrogeenspiegels voldoende om de hypothalame-
hypofysaire as te inhiberen.
 Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release
van gonadotrofines tijdens de REM slaap in de puberteit.
o Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de
secundaire geslachtskenmerken

4
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Door de vergrote pulsatiliteit van GnRH zal de eerste LH-piek


plaatsvinden.
 Tijdens de vroege puberteit is deze piek alles behalve regelmatig, wat de
onregelmatige cycli van jonge meisjes verklaart.
 Dit verbeterd met de maturatie van het reproductief systeem.
 De eerste pulsatiliteit van GnRH wordt geassocieerd met een verlaagde
gevoeligheid van de hypothalame-hypofysaire as voor sex steroiden
o Waardoor de negatieve feedback zijn effect verliest
o Tegelijkertijd zullen de spiegels van de sex steroiden ook stijgen tot de negatieve
feedback omslaat in een positieve en de eerste LHpiek ontstaat.

1.3 De menstruële cyclus:

 Oestrogenen :
o stijgen gestaag tot aan de ovulatie
o nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de oestrogeenconcentraties
ineen
o na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze het
verdere verloop van progesteron.
 Progesteron :
o blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag
o pas vlak voor de LH-piek zal deze stijgen om samen met de gestegen
oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek
o Na de LH-piek stijgt progesteron spectaculair  wordt het
belangrijkste hormoon uit de luteale fase.
 Inhibine
o Volgt het verloop van oestrogeen
o Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel

5
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Er zijn dus twee stijgingen van FSH en 1 LH-piek:


 Bij de primaire stijging van FSH beginnen de follikels te groeien.
 Hierdoor zullen de oestrogenen het FSH doen dalen (negatieve feedback
samen met inhibine)
 Dit is belangrijk voor het selectieproces, enkel het follikel met de beste
receptoren zal in staat zijn om te overleven bij lage concentraties aan
FSH.
 Uiteindelijk zal er dus bij de mens maar 1 follikel overblijven
o In tegenstelling tot sommige andere diersoorten waar meerdere
follikels uitrijpen
 De secundaire stijging van FSH komt overeen met de LH piek.
 Oestrogenen hebben tijdens het grootste deel van de cyclus een
negatieve feedback op de hypothalame-hypofysaire as
o Tijdens de dagen van de cyclus voorafgaand aan de LH-piek zullen oestrogenen
een positieve feedback geven
 Dit door hun exponentiele stijging in concentratie
 Geproduceerd door de rijpe follikel
 Dit heeft twee effecten:
 Hierdoor gaat de pulsgenerator (Nu arcuatus ) frequenter vuren
 Hierdoor wordt de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH verhoogt
en stijgt de concentratie aan LH
o uiteindelijk tegen dag 12 leidt tot de LH piek
 Naast oestrogeen zijn nog een aantal andere stoffen belangrijk voor het
ontstaan van de LH-piek en FSH-piek:
o activine:
 gesecreteerd door granulosacellen
 zorgt mee voor de FSH piek door
 de productie van β-FSH
 stimulatie van de oestrogeen synthese
o progesteron:
 de stijgende LH-spiegels doen de progesteronspiegels stijgen.
 Progesteron zelf heeft een synergistisch effect met oestradiol
 Geen primaire trigger, belangrijk in 2de deel cyclus
 Zal wel de werking van het oestrogeen verhogen
 36 uur later volgt de ovulatie
o Na de ovulatie is er minder LH en is vooral progesteron belangrijk.
 LH is belangrijk voor de functie van het gele lichaam
 De eerste 7 dagen hebben ze nog reserve van de LH-piek
 de 7 dagen daarna hebben ze de kleine pulsaties nodig om tot
dag 28 te kunnen overleven
 Dag 28
 indien er geen zwangerschap is het corpus luteum afsterven
 indien er wel zwangerschap is zal hCG de functie van LH overnemen
o Na de LH-piek daalt de concentratie aan steroidhormonen
 waardoor het positieve effect wegvalt en er een negatieve feedback
ontstaat
 Dit omdat de follikels nu progesteron zullen aanmaken  niet
meer omzetten tot oestrogenen.
 Deze negatieve feedback bestaat uit volgende stoffen:
 oestrogeen: zelfs in lage concentraties
 progesteron: enkel in hoge concentraties

6
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 inhibine: verminderd de synthese van α-LH/FSH en β-FSH


sub-eenheden en verminderd de oestrogeensynthese.
o Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze luteale fase
 Het zal de hypothalamus inhiberen waardoor de LH-pulsen
zullen vertragen
 Tegen het einde van de cyclus zullen de LH-pieken bijna
verdwenen zijn (1 per 3-4 uur) waardoor de progesteronspiegels
ook beginnen dalen
 Hierdoor kunnen de maandstonden beginnen
o Na de maandstonden kan de cyclus weer herbeginnen.
 De LH-piek heeft verschillende effecten:
o eicelmaturatie:
 corticale maturatie: het rijpen van de granules nodig voor de
corticale reactie
 nucleaire maturatie: mogelijkheid tot het afbreken van de
kernmembraan (hormoonindependent)
 hervatten meiose I en vorming eerste poollichaampje
 starten meiose II tot metafase II.
 cytoplasmatische maturatie: productie van mRNA’s
 nodig voor de productie van proteines gedurende de
eerste dagen tot aan de innesteling van het embryo.
 Steroidedependent
o luteinisatie:
 granulosacellen beginnen vet op te stapelen voor de productie
van progesteron
o vacuolisatie en vascularisatie van thecacellen
o synthese van prostaglandines en andere processen nodig voor de
ruptuur van de follikel.
 Nu kan het zijn dat de LH-piek niet hoog genoeg is
o wat wil zeggen dat bij een lagere LH-concentratie dus wel eicelmaturatie kan
doorgaan maar dat het follikel niet zal openscheuren.
o Waardoor er anovulatie zal plaatsvinden
 In dit geval zal de cyclus doorgaan zonder eisprong
 Dit kan voorkomen in ongeveer 10% van de cycli van vrouwen met een
regelmatige cyclus.
 Dit kan op twee manieren in de pathologie:
 LUF: luteinized unruptured follicle
 Polycystische ovaria: kapsel is te dik om door te geraken
met een normale LH-piek in dit geval moeten we hCG°
bijspuiten om alsnog een ovulatie te bekomen.
o °analoog aan LH maar makkelijker te bekomen
 Onregelmatige cycli in de vroege puberteit of premenopausaal worden
veroorzaakt door de frequentie aan anovulaties.
 De eicel zelf zal nooit matureren zelfs onder hoge LH-concentratie zolang
ze binnen het follikel zit
o door de actie van OMI: oögonia maturation inhibitor
 Dit wordt afgescheiden door de granulosacellen

7
Samenvatting Endocriene Fysiologie

1.4 De endometriale cyclus

 Als de productie van oestrogeen en progesteron stopt omdat het corpus


luteum geregresseerd is zal het opgebouwde endometrium degenereren
met bloedingen tot gevolg en beginnende maandstonden.
 De eerste dag van de maandstonden worden gedefinieerd als dag 1
van de endometriale cyclus.
o We spreken van de menstruele fase.
 Na de menstruele fase volgt de folliculaire fase
o vanaf dag 5 beginnen de basale cellen van de uterus en vagina
mitosen aan te gaan (gestuurd door oestrogeen)
o Dit gaat door tot een paar dagen (3-4dagen) na de ovulatie.
o Tijdens de folliculaire fase doet FSH een follikel uitrijpen en zullen de
granulosacellen oestradiol produceren.
 Het is dit oestradiol dat de proliferatieve fase van het endometrium
ondersteunt.
 Oestrogeen zorgt voor de synthese van groeifactoren (IGF, FGF) die
zorgen voor de groei en maturatie van het endometrium
 Oestrogeen zorgt ook de synthese van progestinereceptoren ter voorbereiding van
de luteale fase van de ovariele cyclus.
 Progesteron heeft het omgekeerde effect van oestrogeen.
o Waar oestrogeen mitosen gaat initieren zal progesteron celproliferatie inhiberen
maar wel stromaproliferatie stimuleren.
o Tijdens de Secretoire fase zal progesteron verschillende veranderingen teweeg
brengen in het ontwikkelende endometrium:
 endometrium wordt sterker doorbloed door spiraalarterien
 klieren zwellen op door de secreties
 het endometrium wordt dikker door de opstapeling van bindweefsel.

1.5 Hormoonproductie tijdens de menstruële cyclus


 Folliculaire fase:
o oiv het LH zal in de thecacel progesteron worden omgezet tot
androgenen (testosteron).
o Deze androgenen worden dan naar de granulosacellen getransporteerd waar ze
dan oiv FSH omgezet worden tot oestrogenen (E2/E1)
 Luteale fase:
o in de luteale fase kan progesteron ook in de granulosacel gevormd
worden ( dankzij de ontwikkelde LH receptor ).
o Het enzym nodig voor de omzetting naar androgenen is echter niet aanwezig.

8
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Progesteron wordt gevormd vanaf cholesterol.


 cholesterol wordt hiervoor naar de mito’s getransporteerd, waar
het zal worden omgezet.
 transport wordt gemedieerd door het STARproteine (steroidogenic acute
regulatory proteïn )
 enkel aanwezig is in alle steroidogene cellen (bijnier, ovarium)
 Er zijn ≠ manieren om tot aan progesteron te gaan. De bijnier gebruikt de
Δ4, het ovarium de Δ5.

1.6 GnRH agonisten en antagonisten


 Binding van GnRH aan zijn receptor zal naast zijn fysiologische actie ook
zorgen voor een self priming effect :
o dus een toename in het aantal receptoren bij pulsatiele toediening
o Als de toediening continu is dan zorgt binding van GnRH voor
desensitisatie van de receptor
 aangezien de receptoren geïnternaliseerd worden onderbreking van de
second-messengers
o Dezelfde werking kan bekomen worden met een agonist zoals busereline.
 Toediening van een agonist zal eerst voor een FLARE-effect
zorgen
 zeer veel hormonen in het bloed
 daarna desensitisatie/onderdrukking
o dit duurt enkele dagen (+/- 10 dagen)
o kan hoger bij hogere dosis en hogere frequentie.
o We spreken hier van een reversiebele castratie
 hypogonadotroop hypogonadisme
 Het nadeel van deze methode is het FLARE-effect  ongewenste effecten
 bv. Kankertherapie met hormoongevoelige tumor  tumor
zal groeien
 We kunnen dit vermijden door te werken met een GnRH-
antagonist.
o De antagonist zal door een competitieve inhibitie de
receptoren gaan bezetten waardoor GnRH niet meer
kan binden.
o Het nadeel hiervan is dat de cel na een paar uur
weer zijn activiteit zal hervatten
 dus de medicatie mag nooit vergeten worden
=therapietrouwheid v/d patient

1.7 Ovariële reserve


 De hypofyse heeft een duidelijke invloed op de ovariële reserve
 Als we de hypofyse uitschakelen is de pool van eicellen duidelijk kleiner.
 Tijdens de embryologische periode wordt een voorraad primordiale
follikels aangelegd.
o Deze voorraad begint reeds kleiner te worden voor de geboorte en
zal tijdens het leven alleen maar kleiner worden
AMH:
 antimulleriaans hormoon, afkomstig van groeiende follikels.

9
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Belangrijk bij de differentiatie van de foetus naar een mannelijk


fenotype + om de ovariële reserve te bepalen tijdens het
reproductieve leven: inzetten menopauze is afhankelijk van
hoeveelheid follikels in het ovarium aanwezig zijn.
 Primordiale germinale cellen (PGC), koloniseren genitale groeve (latere
gonaden)
o 1e trimester zwangerschap (week 12-14): PGC, nu oögonia (voorlopers eicellen)
genoemd
 worden door somatische cellen omringd (latere follikelcellen) vanuit de
mesonephros of vanuit het coeloomepitheel, de granulosacellen
 Primordiale follikel
 Eicellen die niet in granulosacellen verpakt worden sterven af, waarna
nog atresie volgt
o prepubertair : afsterven follikels doordat er geen FSH en LH is in de
laatste 2 weken in de juveniele periode, vanaf de puberteit stijgen de
FSH- en LH-spiegels

 Primordiale follikels
o hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen.
o vormen de ovariëlereserve.
o Ze zijn in rust
 Tijdens de primaire rekrutering beginnen de primordiale follikels te
groeien.
o De eicel zal vooral in het begin groeien
o De follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping
o Tijdens deze groei zal de eicel een reserve opstapelen die ze nodig
heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de
embryogenese
o Tijdens de primaire rekrutering zullen de platte cellen cuboidaal
worden.
o Een tweede kenmerk is de vorming van de zona pellucida.
 Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteines (ZP1, ZP2, ZP3)
o Na de primaire recrutering spreken we over secundaire follikels.
 Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien
o de enkele laag cuboidale cellen zal een dubbele laag vormen.
o De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen.
 Vochtophoping in de follikel  antrum
o Vanaf nu spreken we over een teriaire follikel.
o De eicel heeft nu al 80% van haar uiteindelijke volume bereikt.
o Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor stoffen uit
het bloed

10
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o murale granulosacellen beginnen met de productie van oestrogenen.


o We spreken nu van een Graafse follikel.
 De follikel is nu klaar voor de ovulatie
o als ze het geluk heeft op het juiste moment op de juiste plaats klaar
te zijn met haar groei zal ze oiv de LH-piek loskomen uit het ovarium.
o Anders zal graafse follikel regresseren.
o Ondertussen is er een onderlinge selectie tussen de follikels, slechts
eentje kan normaalgezien dominant zijn en zal de anderen
onderdrukken (secundaire recrutering).
 Deze selectie is FSH-afhankelijk
 enkel de follikel met de beste receptor zal overleven.
 Voor deze fase speelt FSH slechts een beperkte rol,
 follikels kunnen in principe zonder FSH ook groeien.
 Als we FSH bijspuiten vanaf klasse 5 zullen meerdere follikels
ovuleren.
 Follikels hebben receptoren voor FSH op granulosacellen.
 Receptoren voor LH zowel
o op granulosacellen : pas als rijpe follikel
o op thecacellen : vroeg in de ontwikkeling.
 progesteron wordt gevormd en omgezet tot testosteron.
 In de luteale fase kan dit niet meer worden omgezet tot
testosteron en zal het, het belangrijkste hormoon in de
bloedbaan worden.
 Het testosteron wordt normaal in de granulosacellen door
aromatase omgezet tot oestradiol (oiv FSH)
 De lagen cellen die mee loskomen met de eicel
o zullen hyaluronzuur produceren wat een rol speelt in de capacitatie
van de zaadcellen
o De achtergebleven granulosacellen en thecacellen zullen nu differentieren tot
luteale cellen
 zij zullen zorgen voor de initiële productie van progesteron nodig voor het
ondersteunen van een eventuele zwangerschap.
 Later zal de placenta deze rol overnemen en zal het corpus luteum
regresseren.
 Om het progesteron in de bloedbaan te krijgen zullen bloedvaten het
corpus luteum ingresseren.
 Het proces van de vroege groei van het follikel is nog niet volledig opgehelderd.
o In een poging dit proces te onderzoeken kunnen we gaan kijken naar mRNA en
proteinen van groeifactoren zoals
 ckit
 SCF (stam cell factor ook wel kit-ligand genoemd)
o Indien er op een bepaald moment RNA voor deze groeifactoren
aanwezig is
 is de cel op dat moment bezig de proteïnen aan te maken.
o Als we al proteinen vinden is er al een actieve productie van de
groeifactor en is die op dat moment al belangrijk voor de verdere
groei.
o Een andere methode is werken met knock out muizen, en kijken hoe
ver de follikels kunnen uitrijpen zonder 1 bepaalde groeifactor.

11
Samenvatting Endocriene Fysiologie

1.8 Controle van de vruchtbaarheid


 Een eicel kan 24u overleven
 een zaadcel kan 72u overleven.
 Men kan dus in theorie de coitus vermijden door 7 dagen voor en na de
verwachte ovulatie geen geslachtsgemeenschap te hebben
o Het precieze moment van de ovulatie is echter moeilijk te voorspellen
 het kan altijd 2 dagen later of vroeger zijn.
 Deze methode is dus niet echt aangenaam en ook niet echt
veilig
 Een betere methode is het innemen van een orale contraceptiepil
o Dit is een pil die progestageen en oestrogeen bevat
o In dit geval geeft men gedurende 21 dagen de pil met hormonen en
7 dagen een placebo
o Dit werkt volgens het volgende mechanisme:
 De bedoeling is de hypothalame-hypofysaire as te
onderdrukken
 Als deze onderdrukt is komt er geen FSH vrij waardoor de follikels
niet uitrijpen en er geen oestrogenen geproduceerd worden
 Geen goed cervixslijm voor implantatie en geen
endometrium
 Zonder deze twee factoren is een zwangerschap
normaalgezien uitgesloten.
 Er zijn experimenten met een progesteron only pil, maar deze zijn minder
veilig.
o Deze pil is een uitweg voor mensen met een tumor die afhankelijk is
van oestrogenen.
o Deze pil gaat de ovulatie zelf niet onderdrukken
 zorgt alleen dat het endometrium en cervixslijm niet goed
ontwikkelen
 Waardoor door individuele variatie soms toch nog een
zwangerschap zou kunnen optreden.

1.9 Effecten van progesteron


 Progesteron zorgt normaalgezien voor een transformatie van het
endometrium
o het endometrium gaat over in de secretoire fase waardoor het
receptief wordt
 En de mitosen oiv oestrogeen stoppen door het tekort aan
oestrogeen
o Indien er een tekort aan progesteron ontstaat zullen er
dervingsbloedingen optreden en spreekt men van maandstonden.
 Vlak voor de menopauze kan het gebeuren dat het endometrium enkele
maanden kan blijven groeien tot het te groot wordt en begint te bloeden
o In dit geval spreken we van doorbraakbloedingen.
 Het kan ook zijn dat meisjes last hebben van amenorrhea*
o *niet hebben van maandstonden
o We kunnen deze indelen in twee groepen.
 De primaire amenorhhea : tot op een leeftijd van 16j
 De secundaire amenorrhea : geen maandstonden tijdens 3
cycli

12
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Oorzaak onderzoeken als zwangerschap uitgesloten is

1.10 Zwangerschap
 Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels
van hCG en Progesteron meten en vergelijken met de rest van de
populatie (p10, p50, p90  percentielen).
 Tijdens een beginnende zwangerschap is het mogelijk om toch nog
maandstonden te krijgen.
 Als hCG/FSH spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede
implantatie:
o extra uteriene zwangerschap:
 ruptuur
 operatie indien men er op tijd bij is  wegnemen stukje eileider
o miskraam
 Als de hCG spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid
voor meerlingen

13
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Prent :

14
Samenvatting Endocriene Fysiologie

II. Testiculaire functie


2.1. Inleiding

Mannelijk reproductief systeem:


 Testis
o Tubuli seminferi
o Leydigcellen
 Productie gameten (spermatozoa) + productie hormonen nodig voor
functionaliteit sex organen, controle gonadotrofine-release en moduleren
seksueel gedrag.
 Sex accessories
o Epidididymis
o Vas deferens
o Vesiculae seminales
o Ducti ejaculatorii
o Prostaat
o Bulbourethrale klieren (Cowper’s glands)
o Urethra
o Penis
 Opslag en transport spermatozoa naar extern op juiste moment

Hypothalame-hypofysaire as man:
Controleert twee functies:
 Spermatogenese
 Biosynthese androgenen in Leydigcellen
Hypothalamus produceert GnRH anterieure hypofyse secreteert
gonadotrofines LH en FSH controleren respectievelijk Leydig en Sertoli-
cellen.

Hormonale controle man lijkt op die van vrouw.

15
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Leydigcellen equivalent thecacellen


o Productie testosteron negatieve feedback naar
hypothalamus en hypofyse
o Hebben LH-receptor: binding LH stimuleert steroïdogenese
 Sertoli cellen equivalent granulosacellen
o Hebben een FSH-receptor
 Binding FSH stimuleert transcriptie genen voor productie
van:
 ABP
 Aromatase
 Groeifactoren
 Inhibine

Belangrijk molecule in testikels: Androgen Binding Protein ABP behoud zeer


hoge intratesticulaire androgeenspiegels nabij ontwikkelende zaadcellen.
 Synergistische werking FSH met androgenen voor stimulatie productie
ABP
 Gemaakt thv testis
 Bindt androgenen en met lagere affiniteit oestrogeen
 Hoge androgeenspiegels nodig voor normale spermatogenese

Negatieve feedbackmechanismen:
 Testosteron: negatieve feedback op hypofyse voor FSH en LH-
productie + op hypothalamus voor GnRH-productie
 Testosteronoestrogeen, zelfde effect
 Inhibine vermindert productie van FSH + GnRH release, afkomstig van
Sertolicellen en productie stijgt oiv androgenen
o FSH FSH-receptor Inhibine B (belangrijke controlerende rol)
(1) ABP (2) aromatase (3)

Mogelijk fouten op elk niveau van de hypothalame-hypofysaire as, voor elk


niveau specifieke tests:
 Testen reactie hypothalamus:
Clomifeencitraat bindt oestrogeenreceptor productie LH en FSH
 reactie hypothalamus?
 Testen reactie hypofyse:
o Toedienen GnRH indien receptoren op hypofyse aanwezig
normaal enorme stijging LH en FSH
o Bolusinjectie E2 stijging LH in n.o.
 Testen eindorgaan:
Meten testosteronspiegels.
Nagaan hoever in puberteit patiënt gevorderd is inspuiten LH of
structuuranaloog hCG (ook gebruikt om spermatogenese te
initiëren bij azoospermie of oligospermie)

 FIGUUR TESTS NOG INVOEGEN NA SCANNEN

16
Samenvatting Endocriene Fysiologie

2.2. Histologie

Testes:
 Bestaan uit:
o Seminifere tubulen
 Germinaal epitheel gelegen op een basaal membraan
 Sertolicellen (heel belangrijk voor
spermatogenese)
 Spermatogonia
o Voorlopers zaadecellen, vormen basale
laag
 Cellen van de spermatogonische reeks
o Hoe verder in maturatieproces, hoe meer
naar lumen
o Interstitiële cellen van Leydig
 Bloedbaan nodig voor hun functie, liggen achter basale
membraan buiten bloed-testisbarrière.
 Bloed-testisbarrière
o Testis=avasculair
o Trauma die barrière verbreekt Ig’s tegen eigen spermacellen
 Verminderde motiliteit omdat spermacellen vol Ig’s
hangen
 Uitrijpen spermacellen vanaf stamcellen, de spermatogonia
o Verzekeren fertiliteit tot op latere leeftijd ( vrouw: menopauze)
o Verklaart waarom fertiliteit regenereert bij man na te te zware
chemotherapie (te zwaar: stamcellen dood, infertiel)
 Belangrijkste plaats voor productie androgenen ( 5% in bijnier) door
Leydigcellen
 omzetten cholesterol tot pregnenolone tot testosteron
o Testosteron:
 Direct effect op spieren en externe genitalieën
 Indirect effect op andere organen
 Moet eerst omgezet worden naar
dihydroxytestosteron door 5α-reductase
o Tot 40x actiever thv androgeenreceptor

17
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Veel hogere affiniteit thv


testosteronreceptor dan testosteron
hogere activiteit
 Testosteron kan worden omgezet in oestradiol E2
via aromatase in targetcellen, bv Sertolicel
 kan niet met DHT
 Inhibitorische actie op hypothalame-hypofysaire-
gonadale axis
 Inhibines: negatieve feedback naar anterieure
hypofyse
 Testosteron: negatieve feedback naar anterieure
hypofyse en hypothalamus
 Invloed op seksuele gedrag

2.3. Coöperatie tussen LC en SC


Inzetten puberteit:
 Stijgen LH en FSH spiegels
 Proliferatie Leydigcellen en groei seminifere tubulen  testiculaire
vergroting
 Stijgen testosteronspiegels groeispurt samen met GH

Andere androgeen-afhankelijke pubertaire effecten:


 Haargroei
 Lager worden stem
 Groei 2e geslachtskenmerken (penis, scrotum)

Noodzakelijk voor goede spermatogenese:


 Leydig- en Sertoli cellen + spermatogonia
 Gonadotrofines: LH en FSH
 Androgeen: testosteron

Testosteronspiegels:
 Enkele pieken voor puberteit

18
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Functie?
o Hypofyse van mannelijke foetus bevat functionele gonadotrofe
cellen op eind 3e trimester  stijgen naar maximum, dan
plateau
o In later foetaal leven daling secretie
o Terug stijging in vroege postnatale periode
 Korte postnatale stijging LH
 Oorzaak???
 Onafhankelijk van sex steroïden
 Erna uitdoven gevoeligheid gonadotrofe cellen
aan stimulatie tot aan puberteit
 Prepubertaire periode: grotere secretie FSH dan LH, draait om na
puberteit.
o Postpubertair meer LH-secretie, waarschijnlijk door inhibine die
specifiek FSH-secretie inhibeert + hypothalamus
 Tijdens puberteit: stijgen tot aan plateau waar ze op blijven tot op
latere leeftijd
 Volwassen: plateau tot op bejaarde leeftijd daling
o Verklaart ouderdomsverschijnselen zoals:
 Verlies been- en spiermassa
 Verminderde eetlust
 Verminderde haargroei
 Verminderd libido
 Oplossing: toedienen testosteron

Leydigcel maakt oiv LH testosteron dat zal inwerken op de Sertolicel die een
androgeenreceptor tot expressie brengt
 FSH-receptoren op Sertolicellen op basale membraan
 + FSH = Expressie androgeenreceptor op SC
 FSH en testosteron reageren synergistisch op SC  stijgen
spermatogenese
 Effecten van Sertolicel oiv FSH reguleren op hun beurt de Leydigcellen

19
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 INVOEGEN INGESCAND SCHEMA COÖPERATIE LC EN SC

1. Sertolicel converteert testosteron naar een kleine hoeveelheid


oestrogeen (oestradiol)  effect op Leydigcel
 Volwassen mannen: weinig P450 aromatase
2. Groeifactoren gemaakt oiv FSH
 Verhoogde expressie LH-receptoren op Leydigcellen
Verhoogde steroïdogenese
 Ondersteuning spermatogenese
i. Stimulatoir effect van FSH op spermatogenese is niet
rechtstreeks, maar verloopt via stimuleren van
Sertolicellen
 Verhoging motiliteit spermatozoa
3. Hoge ABP-concentraties= non-genomische werking testosteron
 Werking niet via androgeenreceptor maar via
membraanreceptor
 Resulteert inhogere proteïnesynthese in spermatocyt
4. Inhibine B:
 Antagoniseert werking FSH op Sertolicel (nl. proliferatieve
stimulus)
 Limiteert groei tubuli seminiferi (defect: tumor)
 Behoort tot TGF-bèta familie (samen met AMH en activines)
 Covalent gebonden alpha- en bèta-subunit.
 Afkomstig van Sertoli-cellen testis ( bij vrouw: granulosacellen)
 Gesecreteerd in interstitiële vloeistof + in vloeistof in seminifere
tubulen  endocriene en paracriene effecten
i. Werken in op Leydig cellen
ii. Negatieve feedback
5. Transferrine: shuttlesysteem om ijzeratomen nodig voor mitochondriale
cytochromen over bloed-testisbarrière te krijgen
 Transferrine-deficiënte muis: defecte spermatogenese

20
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Transferrine gesecreteerd naar lumen zaadbuisjes

Leydigcel: steroïdogenese na de puberteit is LH-afhankelijk


 Binding op LH-receptor (GPCR)
 Stimuleert membraangebonden adenylyl cyclase
 cAMP-productie
 Activatie PKA
 Geactiveerd PKA moduleert gentranscriptie
 Productie enzymen en andere EW nodig voor synthese testosteron
vanaf cholesterol.
o Onder andere SCP-2 (Sterol carrier protein) en STAR
(Steroidogenic acute regulatory protein)
LH LH-receptor PKA STAR  expressie p450 SCC afsplitsen 1e
keten cholesterol
STAR: Proteïne in binnenmembraan mitochondria transport cholesterol naar
binnenkant mitochondrium, waar p450 SCC (side chain cleavage) er
pregnenolone van maakt.

 LH zorgt voor productie testosteron (T) door Leydigcellen


 FSH zorgt voor secretie groeifactoren, oestrogeen, inhibine,… etc om
ervoor te zorgen via effecten op de Leydigcellen dat er genoeg Leydigcellen
zijn voor de testosteronproductie, maar ook niet te veel.

2.4. Testosteron: productie, metabolisme en werking


 Precursor= cholesterol
Twee manieren om hieraan te komen:
o Vanaf LDL via voeding
o Via de novo synthese vanaf acetaat (acetyl coenzym A)
 Preferentiële weg voor hormoonsynthese langs DHEA en
androsteendiol.
o Mitochondria: P450-SCC verwijdert zijketen van cholesterol
Rate-limiting stap: cholesterol pregnenolone
 Gestimuleerd door LH primaire regulator van overall
rate T-synthese door Leydigcel
 Verhoogt affiniteit enzym voor cholesterol
 Lange termijn actie: verhogen synthese SCC-
enzym verhogen steroïdogenese
o Pregnenolone wordt in SER door 17-hydroxylase omgevormd
tot 17-hydroxypregnenolone
o 17-hydroxypregnenolone: in SER wordt OH-zijketen verwijderd
door 17-20-desmolase met vorming van
dehydroepiandrosteron DHEA
o In SER Leydigcel zet 17-hydroxy steroid dehydrogenase de
ketongroep op positie 17 om in een hydroxylgroep
androsteendiol
o 3-hydroxy steroid dehydrogenase oxideert OH-groep op
positie 3 van de A ring naar een keton testosteron
o Evt. 5-reductase om omzetting tot dihydrotestosteron DHT thv
testis, meestal echter extratesticulair.
 Productie testosteron:

21
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Leydigcel 95% mbv P450-enzymen


 Hiernaast ook nog:
 Voorlopermoleculen: pregnenolone, progesteron,
17-OH-progesteron, androsteendion, androsteron,
DHT
o !! Androsteendion dient als precursor voor
extraglandulaire oestrogeenvorming!!
 DHT
 Klein beetje E2
o Gyneacomastie bij hypersecretie van LH,
normaliseert mettertijd
o Bijnier 5%
 Ook productie testosteron door vetweefsel, hersenen, huid en
adrenale cortex:
o Op twee wijzen:
 De novo
 Uit circulerende precursoren
o Kunnen ook actief testosteron omzetten naar minder actieve
vormen
o Belangrijke plaatsen: huid en vetweefsel
 Androsteendion testosteron
 Testosteron oestrogeen of DHT
 Testosteron androsteendion (terugconversie)
 Merendeel DHT in targetcellen extratesticulair gemaakt door 5α-
reductase
 Androsteendion in perifere weefsels omgezet tot oestrogenen (oestron
E1 en oestradiol E2)
o 80-90%: vetweefsel correlatie BMI en gyneacomastie
 Andere productiesites van testosteron en zwakkere androgenen
o Vetweefsel: androsteendiontestosteron
o Huid: testosteron E2 door aromatase of naar DHT door 5α-
reductase
o Bijnier maakt zwakke androgenen:
belangrijke bijdrage aan androgeenspiegels maar slechts
beperkte bijdrage tot groei mannelijke accesoire organen
o DHEA
o DHEAS
o Androsteendion(= sterker androgeen)
  Alle DHEA in plasma man is van bijnier afkomstig, echter <1% van de
totale testosteron in plasma komt van de DHEA
 Testosteron en precursoren kunnen in elkaar worden omgezet
o Bv in huid weer omgezet tot androsteendion
 Sterke androgenen:
o Oestrogeen
o DHT

TESTOSTERON
 45% testosteron is SHBG gebonden (reservefunctie)
o SHBG= Seks Hormone Binding Globuline
 55% testosteron is albuminegebonden en gebonden op corticosteroid-
bindend globuline CBG(door lever gemaakt)

22
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Slechts 2% vrij testosteron, kan in cel diffunderen, waar het biologisch


actief is of gemetaboliseerd (lever, darmen, prostaat)
Drie mogelijkheden:
o Bindt op nucleaire androgeenreceptor gedraagt zich als
transcriptiefactor
o Omgezet tot DHT (30-50x zo actief) en bindt op zelfde
androgeenreceptor
o Non-genomisch effect: niet via androgeenreceptor
 Hersenen: door aromatase omgezet tot oestrogeen,
bindt op oestrogeenreceptoren
 Prostaat: effect via adenylylcyclase/PKA systeem
 Stimuleren hepatische microsomale proteïnesynthese

Androgeenreceptor:
 Werkt als een homodimeer
 Nucleaire receptorfamilie
 Androgeen-receptorcomplex fungeert als transcriptiefactor bindt op
hormone responsive element in DNA dat aan 5’ einde ligt van de
androgeen-gecontroleerde genen  interactie leidt tot transcriptie
specifieke EW-synthese specifieke celfuncties uitgevoerd
 Of actieve component DHT of testosteron is, is afhankelijk van de
aanwezigheid van 5α-reductase in een targetcel.
o Uitz: hersenen metaboliseren TE2, reacies via
oestrogeenreceptor ipv androgeenreceptor!

2.5. Uitrijping mannelijk germinatief weefsel


Van immature germinale cel tot rijpe zaadcel:
 Foetale periode: PGC in testikel
 Puberteit: start spermatogenese
 Adolescentie: spermatogenese

Sertolicel= cruciaal!
 Secretie meiosis activating factor MAF (sterol)
 Tijdens meiose blijven alle spermacellen verbonden dmv
cytoplasmatische bruggen (omringen cellen spermatogonische reeks)
 Strekken uit van basale membraan tot lumen tubuli seminiferi.
 Tight junctions tussen de verschillende Sertoli cellen bloed-
testisbarrière
 Gap junctions tussen Sertolicellen en uitrijpende spermacellen: transfer
stoffen
 Spermiatie= release spermacellen vanaf cytoplasmatische bruggen

23
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Volledig uitrijpen spermatogonium tot


functioneel spermatozoön: 74 dagen  vrouw:
uitrijpen follikel duurt 84 dagen

Tegen basale membraan aan in tubuli


seminiferi liggen meest onrijpe germ cells, naar
lumen toe steeds rijper.

Twee types spermatogonia:


 Spermatogonium type A
o Ondergaan mitose
 Keuze tussen stamcel
blijven of verder
differentiëren tot type B
 Clonale expansie
voor start
differentiatie
 Ontstaan van
rustende primaire
spermatocyten
stockfunctie
 Spermatogonium type B
o Rustende primaire spermatocyt
rijpen verder uit, komen uit
basale compartiment
(adluminaal)
 meiose I (duurt 23 dagen)
uitgevoerd oiv Meiosis Activating
Substance MAS
 Crossing over
 Gedupliceerde set van 46 chromosomen: 22 paren
autosomaal, gedupliceerde X en gedupliceerde Y. (4N)
o Ontstaan secundaire spermatocyten met haploïd aantal
gedupliceerde chromosomen: 22 gedupliceerde autosomale
chrom en ofwel 1 gedupliceerde X ofwel Y. (2N)
 Meiose II uitgevoerd (duurt 8u), verdeling
zusterchromatiden, onstaan haploïde set van
ongedupliceerde chromosomen (1N)
o Resultaat= ronde spermatiden
 Hangen vast dmv cytoplasmatische bruggen
 Ronde cel, differentieert verder naar spermatozoön via
spermiogenese
o Differentiatie tot lange spermatiden
 Tijdens differentiatie loskomen uit cytoplasmatische
bruggen
o Uiteindelijk spermatozoa via proces van spermiogenese
(cytoplasmatische reductie en ontwikkelen staart)
 Cytoplasma uitgestoten en enkel kern en acrosomaal
vesikel blijven over
Differentiatie van spermatogonia spermatide = spermacytogenese,
functionele differentiatie

24
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Differentiatie van spermatide spermatozoön= spermiogenese,


morfologische differentiatie
Tesamen: spermatogenese.
Constante transformatiesnelheid, kan niet worden versneld door
gonadotrofines of androgenen.

25
Samenvatting Endocriene Fysiologie

2.6. Morfologische differentiatie


2.6.1. Spermiogenese

Verloopt in 4 fasen:
 Golgi fase:
Anterieure-posterieure as vastgelegd door Golgi apparaat:
o Anterieur: acrosomale vesikel
o Posterieur 2 centriolen (diplosoom) die het axonemaal complex
initiëren voor vorming van de staart
 Capfase:
Acrosomale vesikel plat af en vormt een kap
Axonemaal complex groeit
 Acrosoomfase:
Proximale centriole verbindt zich met nucleus vorming middenstuk,
cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën
rond middenstuk= mitochondriale schede
 Maturatiefase:
Cytoplasma afgesplitst en gefagocyteerd door Sertoli cel

Spermatozoa krijgen elementen nodig voor hun functionaliteit:


 Haploïd chromosoom
o ½ X sex chromosoom
o ½ Y sex chromosoom
o Heterogeen door meiotische crossing over en ad random
toekenning van de chromosomen van vader en moeder over
de gameten
 Acrosoom met enzymen voor penetratie van
o Mucus eileider, cervix, uterus
o Coronacellen rond eicel
o Zona pellucida
 Flagel mobiliteit
 Mitochondria voor ATP-productie
o Energie wordt overgedragen op dyneïne-armen flagel

26
Samenvatting Endocriene Fysiologie

2.6.2. Verdere rijping spermatozoa


Spermatozoa gaan van:
 Tubuli seminiferi
o Rete testis
 Ductuli efferentes
 Epididymis (6 à 7 meter: tijd voor migratie is 7-
14dagen, hier dan opslag)
o Bij ejaculatie naar vas deferens: spierwand
faciliteert beweging sperma
 Ampulla
 Bijvoegen vocht uit prostaat
en vesiculae seminales
o Vas deferens + ducten
uit vesiculae seminales
en prostaat vormen
samen: Ductus
ejaculatorius
 Urethra

2.6.3. Sperma-maturatie in epididymis


 Spermatozoa zijn immotiel na spermatogenese passief transport naar
rete testis
 Rete testis= reservoir
 Via gladde spiercellen rondom ductuli efferentes vervoer naar
epididymis + flow vloeistof in lumen + ciliaire beweging epithelium
 passief transport
 Pas na verdere uitrijping in epididymis motiel + in staat te fertiliseren
 74 dagen om spermatozoa te produceren, waarvan 50 dagen in
epididymis.
 Vanuit epididymis tot in ejaculaat= 12-26 dagen
 Epididymis:
o Kop: zaad nog niet in staat tot fertilisatie
o Tussenstuk: zaad deels in staat tot fertilisatie
o Staart: competent te fertiliseren
 Epididymair maturatieproces:
o Verkrijgen motiliteit
o Acrosoommaturatie
o Reorganisatie plasmamembraan
o Verkrijgen receptoren voor zonabinding
o Verhogen disulfidebruggen thv cysteïneresidus in
nucleoproteïnen
o Verkleinen celvolume door dumping cytoplasma
o Regionalisatie glycosideresidu’s thv periacrosomale membraan
(plaats van verbinding eicel en zaadcel): accumulatie
mannosylresidu’s
 Totaal: 12-26u uitrijping
 Elk van de stappen nodig voor natuurlijke fertilisatie
o Problemen met fertiliteit na infectie

27
Samenvatting Endocriene Fysiologie

2.7. Accessoire klieren


Zaadvocht wordt samengesteld door de accesoire klieren:
 Vesiculae seminales
 Prostaat
 Bulbo-urethrale klieren

Zaadproductie:
 20 jaar: 6,5 miljoen sp/gr/dag
 50-90 jaar: 3,5 miljoen sp/gr/dag, dalende morfologie en motiliteit
 Opslag in epididymis
 autoregulatie door hoeveelheid aanwezig in epididymis door aantal
zaadcellen dat feedback geeft aan de tubuli voor regulatie
productie.

2-5 ml semen na 1-3 dagen abstinentie


Semen bestaat uit:
 10% zaad
o Klein V in epididymis, ductus deferens en ampulla (80-120Mi/ml,
minimaal 20-30miljoen/ml in n.o.)
 90% seminaal plasma
o 2-3ml alkalisch visceus vocht uit vesiculae seminales
 Fructose: energiebron voor productie ATP
 70% V semen (andere 20% naast sperma door prostaat,
bulbo-urethrale klieren en secreties uit epididymis)
o 1-2 ml waterig (zuur) vocht uit prostaat
 Citroenzuur, zure fosfatasen, zink
 Lage pH
 Stoffen kunnen gemeten worden om diagnose te stellen
bij fertilisatieproblemen probleem bij prostaat?

Ejaculaat coaguleert meteen na ejaculatie, gevolgd door liquefieëren op


kamerT° na 10-30min door proteolytische enzymen uit prostaatsecreties: PSA
(prostaat specifiek antigen) serine protease op de semenoglobinen
(coaguleren zaad)

Rol spermatozoa:
 Afleveren haploïd genoom
 Eicel reactiveren om tot normale embryologische ontwikkeling te
komen
o Contact eicel-zaadcel + DNA in eicel gebracht  activatie
embryonaal genoom oiv producten die tijdens binding zaadcel
worden gevormd
o T.e.m. 8-cellig stadium zijn delingen afhankelijk van materneel
genoom, erna van het embryonaal genoom

2.8. Acrosoomreactie
Zaadcel: bekomt tijdens maturatie receptoren voor zonabinding
 Species-specifiek
 Binding aan deze receptoren op zona pellucida (ZP3-receptor) start
acrosoomreactie op

28
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Acrosoomreactie:
 Sperma moet doorheen cumuluscellen (folliculaire cellen)
o Door progressief bewegingspatroon in één richting ‘niet per se
rechtlijnig) analyses voor in vivo/in vitro fertilisatie
 Bindt op zona pellucida
 Drie gesulfateerde en gesialyseerde glycoproteïnen in zona pellucida:
ZP1, ZP2, ZP3
o Vormen netwerk waar zaadcel zonder acrosoomreactie niet
doorheen kan
 Hydrolytische enzymen die bij acrosoomreactie worden
vrijgegeven zorgen voor lokaal oplossen zona pellucida.
o Species-specifiek
 Grote homologie voor ZP3 gen bij mammalia
 Verschillen op post-translationeel niveau
o Synthese ZP’s door eicel, mRNA ZP3 enkel in eicel te vinden
 Transcriptie genen ZP3 en ZP2 vanaf secundaire
follikelstadia en maximaal tijdens laatste 2 weken
eicelgroei
o α-galactose resten van een kort oligosaccharide van ZP3= 1e
ligand sperma
 Door binding ZP3-receptor op ZP3-ligand op
muceuze zona pellucida: verhoging
intracellulaire calicumconcentratie
Plasmamembraan fuseert met buitenste
acrosomale membraan  openingen
 Vrijkomen inhoud acrosomale vesikel
(hydrolytische enzymes)
 Enzymes openen weg voor spermatozoön
doorheen zona pellucida

 Binnenste acrosomaal membraan komt vrij te


liggen, laterale regio maakt contact met ZP2
 Oölemma fuseert met equatoriale segment
zaadcel

29
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Functies zona pellucida


 Zorgt voor species specificiteit
 Beschermt embryo voor implantatie (bacteriën, virussen, schimmels)
 ZP3= eerste ligand voor plasmamembraan dat acrosomale regio
overdekt
o Na binding ZP3-sperma via fertilisation Ag1 (FA1), een proteïne
receptor Tyr kinase  acrosoomreactie
 Hydrolyse zona pellucida
 Penetratie mogelijk (tgv expositie ZP2)
 Acrosoomgereageerd sperma overleeft niet lang, noodzaak dat
acrosoomreactie in buurt eicel plaatsvindt.
 ZP2= tweede ligand
o Voordat sperma acrosoomreactie ondergaat, zal binnenste
acrosomale membraan ZP2 binden
o Zona-penetratie duurt 5-20min
o Indien zaadcel door zona geraakt, komt ze met equatoriaal en
postacrosomaal segment tegen oölemma aan te liggen 
fusieproces

Spermaproteïnes die met zona interageren:


= receptor-ligand interactie, biochemische mechanismen zijn nog +-
enigmatisch
Bindingsproteïnes die postacrosomale regio overdekken:
 Oorsprong:
o Testiculaire oorsprong
o Epididymaire oorsprong
 Komen op zaadcel tijdens transit
 Welke proteïnes?
o α- D mannosidase
o lectine-achtige moleculen
o pro-acrosine
o selectines
 Exacte opeenvolging van interacties nog ongekend
o Defecten op dit punt kunnen aangetoond worden tijdens IVF
procedure <20% fertiliastie= abnormaal
 Vb defecten thv acrosoomreactie

Vervolgens:
 Depolarisatie oölemma (=”fast block” to polyspermia)
 Na penetratie 1e zaadcel belangrijke stijging in vrij calcium in eicel uit
interne Ca-voorraden
o Corticale granules worden geëxocyteerd= zonareactie
 Granules eicel die bij volledige eiceluitrijping vlak onder
eicelmembraan liggen
 Bevatten enzymes:
 O-glycosyl residus van ZP3 worden
getransformeerd kunnen geen sperma meer
binden
= eerste blockageniveau polyspermie
 ZP2 wordt getransformeerd verantwoordelijk
voor verharding van zona

30
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Voltooien meiose II eicel met vormen 2e poollichaampje


 Fusie van mannelijke en vrouwelijke pronuclei

2.9. Mannelijke onvruchtbaarheid


Oorzaken
Zelden (<1%):
 LH of FSH secretie defect
 Hyper-PRL
Meestal ligt de primaire oorzaak in de testikel:
 Cryptorchidie
 Bof
 Resectie vas deferens= iatrogeen (bv bij herstellen liesbreuk)
 Antisperma antilichamen
o Compartiment met zaadcellen is in n.o. hermetisch afgesloten
 bij laesies contact met bloedbaan Ig’s tegen spermatozoa
komen terecht in ejaculaat
 Chromosomaal= 47 XXY (Klinefelter)
o “Sertoli only” bij biopt, soms wel enkele zeldzame Sertolicellen
die wél zaadcellen produceren
Andere algemene oorzaken:
 Ernstige ziekte
 Drager van Cystic Fibrosis genmutatie  congenitale afwezigheid vas
deferens

Normen voor zaadkwaliteit


Definities:
Normozoöspermie
Ejaculaat:
 >20 . 106 sp/ml
 > 50% progressieve motiliteit
 >30% normale morfologie  abnormale morfologie geassocieerd met
infertiliteit

Oligozoospermie
 <20 . 106 sp/mL
 Rest=ok

Asthenozoöspermie
 Voldoende in aantal
 >30% goede morfologie
 <50% progressieve motiliteit!!

Teratospermie
 Voldoende in aantal
 Goede progressieve motiliteit
 <30% normale morfologie

Azoospermie

31
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Géén zaadcellen in het ejaculaat


 verstopping zaadleider tgv vergroeiiing (achter verstopping zaad
extraheren) of geen productie zaadcellen door maturatiearrest thv Sertoli
cellen (donorzaad nodig)
Predictief vermogen van labotests om fertiliserend vermogen van een staal
na te gaan is laag.
Vòòr IVF is aantal progressief motiele zaadcellen die men kan isoleren nog de
beste predictor.

Verminderde zaadkwaliteit
Behandeling
 Etiologische test: als eerste
o Infectie behandelen
o Algemene ziekte  oplossing zoeken
o Endocrien (zelden) medicamenteuse oplossing
o Chirurgische correctie: overbruggen/verwijderen verstopping
 Vaso-vaso
 Congenitale afwezigheid vas deferens: frequent bij
dragers muco, leidt tot azoöspermie
 Inseminatie vrouw
o Doel
o Eerst bewerking zaad
o Ovariële stimulatie vrouw
 IVF
 ICSI Dalende spermakwaliteit van IVF donorzaad
 Donorzaad

32
Samenvatting Endocriene Fysiologie

III. Gametogenese
3.1 Terminologie
 Syngamy: de unie van twee sex cellen
 Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van eenzelfde species
 Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen:
 Gender identity: betekent het zelf bewustzijn van het individu dat “hij of
zij” hoort bij “man of vrouw” in de maatschappij.

3.2 Inleiding
 De genese van beide sexen heeft een genetische basis bij de mammalia
 Mens : 46 chromosomen :
o 22 autosomen
o 1 paar sex chromosomen
 Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is
dus een homogametische sexe
 Het mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen
en is dus van heterogametische aard.
 In het algemeen kan men stellen dat
o de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de
mannelijke gonade (testikel).
o De aanwezigheid van een X-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling van de
vrouwelijke gonade (eierstokken)
 2X chromosomen voor een normale oogenese
 Het Y-chromosoom is klein
o Draagt slechts enkele genen voor testikelvorming en normale spermatogenese
o Het meeste van zijn DNA bestaat uit heterochromatine
 maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te synthetiseren
o het Y chromosoom bezit een switching of controller° gen dat een reeks andere
genen* kan activeren downstream op een geschikt ogenblik
 *gelegen op autosomen en het X-chromosoom
 °SRY-gen / Sex determining Region Y dat normaal gezien gesitueerd is
tegen het einde van de korte arm van het Y-chromosoom
 Dit gen zal ervoor zal zorgen dat een individu de mannelijke gonade zal
ontwikkelen.
 Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF /Testis Determining Factor)
 Dit TDF gaat specifieke sequenties binden van het DNA in de kern
o DNA-bending veroorzaken
 Soms gebeurt het dat het SRY gen getranslokeerd wordt op het X
chromosoom gedurende de meiose.
 Het gevolg hiervan is 46,XX:
o een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefeltersyndroom
 Wat eveneens kan gebeuren is dat het SRY stukje
ontbreekt op het Y chromosoom
 waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY
o volledige gonadale dysgenesie
 het X chromosoom is groot

33
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o 80-90 genen voor vele vitale functies


 Spermatogonium :
o Het enige actieve X chromosoom wordt geïnactiveerd tijdens de meiose
o Een functionele X is niet nodig voor de vorming van fertiel sperma
 Oogonia
o 2X-chromosomen moeten actief zijn
 Dus het 2de X wordt gereactiveerd
o Beide X-chromosomen zijn nodig voor een normale eicelontwikkeling
 Bij de vrouw wordt er 1 X geïnactiveerd op het morula stadium van elke cel
o Dit inactiveren gebeurt in elke cel ad random :
 Ofwel voor het X afkomstig van de vader
 Ofwel voor het X afkomstig van de moeder
o Het inactieve X-chromosoom wordt een Barr-body genoemd

3.3 De vroege ontwikkeling van de menselijke


gonade
 In de vroegste fase van de ontwikkeling zijn de mannelijke en vrouwelijke
gonaden niet van mekaar te onderscheiden.
 Oorsprong PGC :
o Extra -embryonaal mesoderm  allantois  primitieve darm, dorsaal
mesenterium  gonadale groeve  PGC
 De primordia in de genitale groeve ontwikkelen vanaf 3,5 a 4,5 weken
o Op dag 30 na fertilisatie bevinden de meeste van de PGC zich in de
regio rond de genitale groeve
 Ontwikkeling van de gonade door samenwerking 2 soorten
cellen
 cellen van de medullaire strengen
o afkomstig van de mesonefros
 cellen van de primitieve sex strengen
o afkomstig van coeloomisch epitheel
 De impregnatie van een Y chromosoom zal slechts duidelijk worden in de
zesde week
o Alle PGC bevinden zich in de gonade
o Dan zal er zich een duidelijke proliferatie voordoen van de sex
strengen
 tot diep in de medullaire zone van de gonade
 contact gevormd met ingroeiende strengen van de
mesonefros.
 Op deze manier worden de definitieve testis strengen gevormd
 semineferous cords
 Deze gaan verder ontwikkelen tot de tubuli seminiferi
 Prospermatogonia
 Sertolicellen van mesodermale oorsprong
 Bij de vrouw zullen de medullaire strengen degenereren
o Degenerating rete ovarii
o GEEN verbinding meer met de mesonefrische regio
o De ingroeiende cellen vanaf mesonefros en coeloomisch epitheel
zullen zich eerder condenseren in de corticale zone van het ovarium.

34
Samenvatting Endocriene Fysiologie

3.4 primair (of echt) hermafroditisme


 Wanneer individuen een mengsel hebben van ovarieel en testiculair
weefsel kan het karyotype zijn:
o 46XX (met SRY positief)
o mozaiek 46XX/ 46XY
o 46XY (zelden).
 De rol van SRY gen is de sexuele determinatie
o Het SRY gen speelt een rol totdat de foetale gonade gevormd is
o De verdere sexuele differentiatie pre- en postnataal staat onder
controle van de gonade zelf.
 Oorzaken van hermafroditisme :
o Meiotische of mitotische anomalie
o Translocaties
o Mutaties van de genen die geïmpliceerd zijn

3.5 Verdere differentiatie van de 2 sexen staat onder


endocriene controle van de foetale testes
 Leydig cellen: androgenen
 Sertoli cellen:
o MIS : mullerian inhibiting substance
o AMH : anti-mullerian hormoon
 De sexuele differentiatie richting man wordt als ACTIEF beschouwd.
 De sexuele differentiatie richting vrouw wordt als DEFAULT beschouwd

3.6 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem


 De mannelijke en vrouwelijke interne genitalia ontwikkelen vanaf 2
verschillende precursoren door inwerking van androgenen en AMH.

3.6.1 Vorming van de interne genitalia tijdens het foetale leven


 tweevoudig ductaal systeem:
o mesonefrische ductus = kanaal van Wolff
 zal leiden tot de ontwikkeling van:
 rete testis
 epididymis
 vas deferens
 vesiculae seminalis
o paramesonefrische ductus = kanaal van Muller
 zal differentiëren tot:
 eileiders
 baarmoeder
 bovenste ½ van de vagina
 oiv de hormonale secretie/productie van de testis zal differentiatie
optreden.
 Rond de 7-8ste week zullen er twee processen optreden
o Enerzijds regressie van de kanaal van Muller door het AMH
 dit gebeurt locoregionaal
o En anderzijds zal door testosteron de ductus van Wolff viriliseren
 dit gebeurt algemeen

35
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 testosteron wordt door 5α-reductase omgezet tot DHT


 leidt tot de ontwikkeling van externe genitalia en prostaat
 Gecoördineerde actie van al deze systemen is nodig voor de normale
ontwikkeling van de mannelijke differentiatie
o einde 3de maand

3.6.2Vorming van de externe genitalia tijdens het foetale leven


 De primordia van de externe genitalia zijn bipotentieel.
 Ongedifferentieerd bestaan ze uit
o genitale tuberkel
o genitale zwelling (labioscrotale zwelling)
o urethrale plooi
o cloacale membraan
 Bij de vrouw
o blijven de genitale zwelling en urethrale plooi gescheiden
 zullen de labia majora en minora vormen.
o De genitale tuberkel zal de clitoris vormen.
 Bij de man zullen door androgenen geproduceerd uit de testis :
o de genitale zwelling en urethrale plooi samensmelten
 waardoor de schacht van de penis ontstaat.
o Beide zijden van de genitale zwelling fuseren tot het scrotum
o De genitale tuberkel zwelt tot de glans penis.
 Wat gebeurt er indien:
o ovaria foetaal worden weggenomen?
 geen veranderingen
o de vrouwelijke foetus blootgesteld wordt aan androgenen?
 “masculinisatie” van de externe genitalia
o de mannelijke foetus gecastreerd wordt?
 billaterale castratie:
 “feminisatie van de externe genitalia
 unilaterale castratie:
 experiment van Jost:
o In dit experiment zal men in een embryo van een
konijn naast het ovarium een testikel inplanten.
o Onder invloed van het testosteron zal dan de ductus
van Wolff blijven
o Onder invloed van het AMH zal lokaal (slechts aan
1kant) de ductus van Muller regresseren
o De effecten zijn dus slechts lokaal en gaan niet naar
de andere kant van het lichaam.

3.7 Abnormale sexuele differentiatie


 Verschillende vormen zijn mogelijk

3.7.1 Genotypisch man


 Inadequate gemasculiniseerde man = mannelijk pseudo of secundair
hermafroditisme
o karyotype = XY
o gonade = exclusief testis
o fenotype = vrouwelijk in verschillende graden

36
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Mogelijke mechanisme:
o defect in testosteron synthese:
 bvb. Enzymendeficientie:
 laag testerosteron spiegel
 laag DHT spiegel
 ambigue genitaliën
o niet gemakkelijk te zien of het een meisje een jongen
is
o karyotypering doen
o insensitiviteit van eindorgaan:
 5α-reductase deficientie in targetweefsel:
 hierdoor wordt er geen DHT gevormd
 geen normale mannelijke externe genitalia ontstaan:
o hypospadias : in het ergste geval
 open urethra aan de basis van de penis
o gereduceerde prostaat.
 Bij de pubertijd is er een stijging van het testosteron en
hierdoor kan het wel een deel van de effecten uitoefenen
zoals:
o een toename in de virilisatie
o toename van de hypospadische fallus
o toename in testisvolume
o soms zelfs spermatogenese.
 Deze patiënten schijnen van sexe te veranderen
o Penis at 12” syndroom
 Eveneens is er
o een toename van spiervolume
o een diepere stem
o Maar sebum en haarontwikkeling zijn defectief, want
DHT afhankelijk
 Deze patiënten hebben een chirurgische correctie nodig
o Om eenduidig opgevoed te worden als man of
vrouw
o falluscorrectie
 Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire
feminisatie
 AR functionele mutatie
 Dit komt doordat de receptoren op het eindorgaan
o ofwel afwezig zijn
o ofwel een veranderde AZsequentie hebben.
 Dit defect kan slaan op Testosteron en/of 5α-DHT
o waardoor er een spectrum van klinische
abnormaliteiten ontstaat
 AMH zal bij deze patienten wel zijn rol spelen,
o maw regressie van de kanaal van muller en zijn
afgeleiden
 Indien testosteron en DHT insensitief zijn
o zullen er zich vrouwelijke externe genitalia
ontwikkelen

37
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Maar aangezien AMH werkt zal er geen ontwikkeling


van de bovenste 1/3 van de vagina optreden
 blinde vagina
o Eveneens zal hierdoor geen uterus noch tubae
gevormd worden
 Indien androgenen niet “gevoeld” worden is er geen
ontwikkeling van
o Ductus van Wolff
o Epididymis
o vesicula seminalis
o vas deferens
 Dus men krijgt een XY met testikel (intern) maar met
vrouwelijke externe genitalia zonder vrouwelijke interne
delen
o Testis zijn niet ingedaald  cryptospodium
 Deze patiënten worden opgevoed als meisjes.
o Er zullen zich borsten vormen tijdens de puberteit tgv
afwezig testosteron die de oestrogenen kan
counteren door aromatase
o Geen pubaire en axillaire beharing (DHT insensitief)
o Deze patiënten komen voor als grote struise vrouwen
o Post-pubertaire orchiëctomy en substitutietherapie
 Abnormale AMH productie of abnormale gevoeligheid voor
AMH:
 Kenmerken hiervoor zijn:
o genotypisch XY
o persistentie van de afgeleiden van kanaal van Muller
 tgv inadequate AMH impregnatie
o androgenen afgeleid uit de foetale testikel doen hun
werk
 stimulatie van de externe genitalia
 persistentie van het kanaal van Wolff en
afgeleiden.
 Het gevolg is:
o een genetisch gonadale man met interne genitalia
van beide seksen.

3.7.2 Genotypisch vrouw


 Het natuurlijke tegengestelde van testiculaire feminisatie is het
“adrenogenitaal syndroom” bij de vrouwelijke foetussen
 Deze zijn genotypisch XX en vormen ovaria
 Maar de bijnier vormt overdreven veel androgenen
o tgv een enzymdeficientie op de metabole weg van de gluco-en
mineralocorticoiden in de cortex
o Deze androgenen stimuleren de vorming van de afgeleiden van het
wolffiaanse kanaal
 alsook de masculinisatie van de externe genitalia
 Het mulleriaanse systeem blijft bestaan, want er is geen AMH (geen
embryonale testikel).
 Dus men krijgt fenotypisch een man met een penis en scrotum dat leeg is

38
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Genetisch en gonadaal vrouwelijk met interne genitalia van beide


seksen.

3.7.3 Besluit :
 Bij de geboorte moet men nauwkeurig de externe genitalia onderzoeken
 Toekenning van geslacht op dat moment zal een impact hebben op de
gender identity dat zich zal ontwikkelen bij het individu

Voor figuren kijk in de bundeltjes


Fig 3 is belangrijk !
Figuur 5 is belangrijk
Figuur 2 is belangrijk

39
Samenvatting Endocriene Fysiologie

IV. Pubertaire veranderingen


Kijk ook naar handouts les voor figuren!

Puberteit= overgang tussen juveniele en adulte status


 Ontwikkelen secundaire geslachtskenmerken
 Adolescente groeispurt
 Mogelijkheid tot voortplanting verwerven
 Gonaden gaan van infantiele naar adulte conditie
 Psychologische, morfologische en fysiologische veranderingen

Jongens:
 Puberteit tussen 9 en 14 jaar
 Voltooid in 2 tot 4,5 jaar
 Eerste teken: vergroten testis (groei seminifere tubulen + meer
Leydigcellen)
 Drijvende kracht differentiatie secundaire geslachtsorganen=
testiculaire androgenen
 Adrenale androgenen ook rol in normale puberteit
 Tanner stadia: apart beschrijven genitale ontwikkeling en haargroei
o Meten testiculair V: som van breedte x lengte van elke testis
 Orchidometer: holle ovalen voor =/= stadia
 V van +- 3ml: onset puberteit

4.1. Definitieve en duidelijke tekens


Vrouw: menstruatie/menarche
Man: Zaadlozing/spermarche (verschijnen van zaad in vroege ochtendurine,
zonder ejaculatie)
 bewijs van stimulatie gonaden en transformatie naar adulte activiteit,
meestal tijdens deze eerste stadia nog niet fertiel

Vooraleer deze duidelijke tekens al 2-4 jaar veranderingen in verschillende


organen afhankelijk van stijgende spiegels steroïden afkomstig van gonade
en bijnier en van groeihormoonsecretie.

4.2. Tekens bij de man


 Toegenomen omvang testikels
o >2,5 cm
o Door groei seminifere tubulen
o Door proliferatie Leydigcellen
 Spermarchie
o Verschijnen spermatozoa in ochtendurine
o Rond 13,4 jaar
 Pubertaire groeispurt
o Door groeihormonen en testosteron

40
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Groei van gemiddeld 28cm in totaal


o Verschil van +- 10cm met vrouw omdat:
 Grotere pubertaire groeispurt
 Grotere lengte dan meisjes op moment piekwaarde

4.2.1. Effecten van androgenen bij de man


 Puberteit man vooral gestimuleerd door testiculaire androgenen 
Androgenen uit bijnier stimuleren haargroei ( genitale ontwikkeling
en haargroei apart bekijken!)
 Anabole effecten van androgenen op somatische weefsels
 Androgene effecten van androgenen op seksuele karakteristieken:
o Ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken
 Penis
 Scrotum
 Prostaat
 Vesiculae seminales
o Ontwikkeling genitalia
o Stemverzwaring
o Mannelijk patroon haargroei
o Anabole effecten:
 Stimulatie lineaire lichaamsgroei
 Spierontwikkeling

Sex steroïden:
 Anabole effecten= groeipromoverende effecten op somatische weefsels
 Androgene effecten= beïnvloeden groei mannelijk reproductief systeem
en ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken

41
Samenvatting Endocriene Fysiologie

4.3. Tekens bij de vrouw


Eerste tekens van puberteit bij de vrouw:
 Menarche: eerste maandstonden
 Thelarche: borstontwikkeling
 Adrenarche: verhoging androgeensynthese in bijnier

Historisch gezien valt puberteit vrouwen steeds vroeger en vroeger


verschillende oorzaken worden vermoed:
 Verbeterde nutritionele factoren
 Afstand van de evenaar
 Geografische locatie

42
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Blootstelling aan, licht


 Lagere hoogtes
!! Correlatie tussen begin puberteit bij moeder en dochter.
!! Uitgestelde puberteit bij topsporters en extreme obesitas.

Als foetus zijn er korte stijgingen FSH en LH intra-uterien. Een 2e piek zien we
meteen postnataal, waarna gonadotrofine levels verlagen vanaf 4 maanden
tot zeer lage waarden (laagst tussen 6-8jaar). Als kind hebben vrouwen lage
concentraties LH en FSH door hoge sensitiviteit voor feedback inhibitie door
hypothalame-hypofysaire as (NIET door feedback inhibitie door hoge levels
gonadale steroïden).

Tijdens puberteit begint hypothalamus pulsatiel GnRH vrij te stellen uit de Nu


arcuatus
 Eerst enkel tijdens REM-slaap  start verandering secundaire
geslachtskenmerken
 Later ook overdag
Waarom pulsatiliteit eerst enkel tijdens REM: ongeweten. Waarschijnlijk start
pulsatiele vrijstelling door matureren van hypothalamische neuronen.
Eenmaal begonnen, gaat het pulsatiele patroon door tot aan de
menopauze.
Verschijning GnRH-pulsen geassocieerd met verminderde gevoeligheid
hypothalame-hypofysaire systeem voor circulerende sexsteroïden (bij jonge
meisjes zijn lage concentraties circulerende sex steroïden een zeer krachtige
inhibitie waardoor geen vrijgave gonadotrofines)  negatieve feedback
minder sterk (hogere levels steroïden nodig om inhibitie te krijgen)
hormoonspiegels stijgen, leidt tot 1e LH-piek, geassocieerd met initiatie eerste
menstruele cyclus.
Initieel onregelmatige LH pieken onregelmatige cycli. Worden steeds meer
regelmatig.
Stijgen FSH en LH zorgt ook voor stijgen concentraties oestrogenen en
androgenen door gonadale stimulatie door LH en FSH.

Voordat deze tekens waarneembaar worden reeds enkele jaren subtielere


veranderingen in verschillende organen
 afhankelijk van stijgende spiegels aan steroïden van gonaden en bijnier +
van groeihormoonsecretie.

4.4. Pubertaire veranderingen:


Vooraleer de duidelijke tekens (menarche-spermarche) al 2-4 jaar
veranderingen in verschillende organen afhankelijk van stijgende spiegels
steroïden afkomstig van gonade en bijnier en van groeihormoonsecretie.

 Groeispurt:
Versnelling gevolgd door vertraging van de groei (in alle
botafmetingen).
Bestaande uit 3 stadia
o Leeftijd bij start groeispurt
o Leeftijd bij piekwaarde groeispurt
o Stoppen groei door sluiten groeischijven

43
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Gerelateerd aan stijging GH pulsamplitude en stijging IGF-I


concentratie
 H2 resetting van de negatieve feedback door IGF-1 op de
GH-secretie naar een hogere IGF-1 waarde
 ten gevolge van T en
E2-stijging.

Man:
Testosteron: anabole effecten groeipromotie somatische weefsels
o Latere groeispurt
o Grotere groeisnelheid
o Latere epifysaire sluiting
o Zijn 9 cm groter voor groeispurt dan vrouwen + 3cm tijdens
groeispurt.
o Gemiddeld 12cm groter dan vrouw

 Veranderingen in lichaamscompositie:
o Voor puberteit lichaamscompositie meisjes=jongens
Lean body mass en body fat identiek bij meisjes en jongens.
o Puberteit:
 Man:
 1,5x zwaarder (lean body mass) door toename
spiermassa oiv testosteren
 1,5x skeletmassa
 Spiermassa stijgt en vetmassa daalt oiv T
 Vrouw:
 Vetmassa stijgt (bijna x2 als die van man) oiv E
o Heupen, borsten, billen, dijen

44
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Verlate puberteit
 Man 14 jaar en ouder
 Vrouw 13 jaar en ouder
o Pubertas praecox
 Man <9 jaar
 Vrouw <8 jaar

 Veranderingen secundaire geslachtskenmerken:


Tanner stadia:

o Borsten
o Genitalia
o Baardgroei
o Stemverandering
Vrouw
 Oestrogenen: ontwikkeling externe vrouwelijke genitalia en
borsten (eerste tekenen bij vrouw: borstgroei en groeispurt)
 Androgenen: vanuit ovarium en bijnier, controleren haargroei
oksels en pubische beharing

Man
 Testiculaire androgenen: Ontwikkeling genitalia, beharing en
vergroting larynx(spieren) (stemverzwaring) (eerste tekenen
man: stijgen testisV)
 Constante sequentie van optreden van veranderingen, enkel
leeftijden waarop verschillen interindividueel.

45
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Hypofysaire veranderingen:

Puberteit gedreven door primaire verandering in GnRH uitscheiding


hypothalamus
o Vroege puberteit: stijging LH tijdens slaap
o Late puberteit: stijging pulsatiliteit overdag

In de kinderjaren: lage concentraties seks steroïden en gonadotrofines.


o Neuroendocriene mechanismen hiervan zijn enigmatisch:
o Bijzondere gevoeligheid van centrale kernen voor circulerende
steroïden
o Supressie in LH/FSH secretie door steroïdspiegels die slechts 10%
bedragen van de hoeveelheid om bij volwassenen dezelfde
supressie tot stand te brengen.

Prepubertaire/pubertaire stijging gonadotropine-secretie door


maturatieveranderingen in CZS
o Opheffen tonische inhibitie
o Ontwaken deelsrustende GnRH pulsgenerator
 LH en FSH stijgen en ook E2/T stijgt  resetting gonadostat
(voor negatieve feedback)

 Vroegste endocriene veranderingen:


o Eerste veranderingen= stijgende spiegels zwakke androgenen
uit bijnier (DHEA, DHEAS) =adrenarche
o Functie: controle pubische beharing en okselhaar (pubaire en
axillaire beharing)
o Geen associatie hypo/hyperfunctie bijnierandrogenen en
vertraagde/versnelde puberteit

4.5. Trigger tot opstarten puberteit


Multiple factoren als trigger:

46
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Lichaamsgeswicht= kritische determinant


o 45kg vrouwen en 55kg mannen
 Boodschapper leptine:
o Uit vetcellen (subcutaan vet)
o Leptine= product obese gen
o Zet activatie GnRH pulsatiliteit in thv hypothalamus
o Verklaart vertraging puberteit bij topsporters: tekort aan vet
o Bijkomend bewijs: tekort aan leptine door mutatie in obese-gen
of defecte receptor  deficiëntie hypothalamische GnRH-
secretie
o Leptine expressie stijgt lineair met adipositeit tijdens
voedingstoestand
o Vasten: inhibitie acuut van leptine secretie stijgen
hongergevoel (centraal)
o Leptineconcentraties: goede schatting vetaccumulatie +
grootte adipocytenmassa.
o 24 uurs-patroon leptinesecretie:
 3-4 pulsen/24u telkens 2-3u na maaltijd
 Pulsfrequentie negatief gecorreleerd met adipositeit
 Hoogste plasmawaarden: tussen middernacht en vroege
morgen
 Laagste plasmawaarden: tussen middag en namiddag
o Obesitas: hyperleptinemie
o Acuut vasten daling leptineconcentratie honger
o Structuur:
 Leptine:
 Helix bundel peptide van 16 kDa
 3D-structuur gelijkaardig aan GH, LIF, IL-6
 Leptine-receptor
 Cytokine receptor familie
 Signaaltransductie via JAK/STAT weg
o Functie:
 Leptine heeft =/= NT-systemen als target
 CRH, neuropeptide Y, alpha-MSH

47
Samenvatting Endocriene Fysiologie

V. Adenohypofyse en groei

 De hypothalame-hypofysaire as :
o Anterieure hypofyse : adenohypofyse :
 Parvocellulaire neuronen in de hypothalamus
 Vooral gelegen in nuclei rond het 3de ventrikel
 Secreteren releasing en inhibitory factors in de primaire capillaire plexus van
de mediane eminentie
 Portale venen brengen de factoren via de hypofysesteek naar de capillaore
plexus van de adenohypofyse
o Posterieure hypofyse : neurohypofyse :
 Magnocellulaire neuronen
 In de paraventriculaire en supra-optische nuclei van de
hypothalamus
 Synthetiseren vasopressine en oxytocine

48
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Deze hormonen gaan via de axonen van de hypothalamische


neuronen de posterieure hypofyse bereiken waar de
zenuwuiteinden de hormonen in de vaatplexus vrijstellen

5.1De soorten adenohypofyse hormonen


 3 grote families
o Afgeleiden van Pro Opio Melano Cortin (POMC)
 Vooral adrenocorticotroop hormoon (ACTH)
o Glycoproteïne H :
 TSH
 FSH gonadotrofines
 LH
 hCG : placenta  zelfde familie , andere plek van productie
o verschillende β subunut (biologische
specificiteit)
gemeenschappelijke α subunit
o Somatomammotrope H
 GH : groeihormoon
 PRL : prolactine
 hPL : human placental lactogen : placenta
 tabel :
o eerste 5 hormonen onder + controle van de hypothalamus
o laatste hormoon onder – controle van de hypothalamus
 geen negatieve feedback
 vanuit periferie enige hormoon
 als de verbinding met hypofyse wegvalt
 hyperprolactemie !
 geen hypo zoals je bij de rest van de hormonen zou
verkrijgen

 de verschillende nuclei in de hypothalamus voor de release van hormonen :


o Paraventriculaire nucleus : ADH en CRH
o Preoptische area : GnRH
o Anterieure hypothalamus : TRH

49
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Supra-optische nucleus : ADH, CRH

5.2 De werking van de hormonen


 Voor alle adenohypofyse hormonen
o Via G-proteïne gekoppelde receptoren
 Steeds via cAMP gemedieerd
 Uitz : GH, PRL  Jak-Stak weg
o Stockage hormonen in secretoire granules
 (vroeger) hypofyse cellen kunnen aangekleurd worden
 Basofiel : 10%
o ACTH
o TSH
o LH
o FSH
 Acidofiel : 40%
o GH
o PRL
 Hypofyse cellen die niet aangekleurd zijn
 Chromofoob : 50%
 Nu : immunohistochemische karakterisatie met
hormoonspecifieke antilichamen

5.3 Localisatie hormoonproducerende cellen in


adenohypofyse
 Posterolateraal van de pars distalis van de
adenohypofyse
o Gonadotroop : FSH en LH
o Somatotroop
o Meest kwetsbaar : dalen het eerst bij
deficiëntie* van de hypofyse
 Mechanische verstoring
 anteromediaal van de pars distalis van de
adenohypofyse
o corticotroop : ACTH
o thyreotroop : TSH
 meest resistent tegen
mechanische hinder
 tumor
 granuloma
o op het laatste moment gaan deze
deficiënt worden
 verspreide cellen, overal gelegen
o lactotroop

50
Samenvatting Endocriene Fysiologie

5.4 Veranderingen
 zwangerschap :
o hyperplasie van de lactotrofe cellen is een oestrogeen gemedieerd proces
o volume hypofyse x 2
o na lactatie enkel partieel reversiebel
 regresseert maar krijgt nooit meer de oorspronkelijke grootte
o er bestaat een associatie verlengde iname van E’s : orale contraceptiva :
 hyperplasie
 PRL secreterende adenomen
 Hypofysaire adenomen
o Soorten : grootte orde (de eerste komt het meeste voor)
 PRL : 26%
 PRL-producerende cellen ontwikkelen vanuit
postmitotische GH-producerende cellen
o Sommatotrope cellen
o Groeien uit gezamelijke stamcel
 Pituitaire adenomen die GH en PRL secreteren kunnen
ontstaan vanuit deze cellen
o Acidofiele stam cel adenomen
 GH : 13%
 1/3 hiervan ook PRL secreterend
 GH en PRL afkomstig van 2cel populaties
 ACTH
 GnF
 TSH : <1 %
o Frequent in volwassenen, zeldzaam bij kinderen
o Meestal monoclonaal
o Meestal microadenoom
 <10mm in situ
o Soms macroadenoom
 > 10mm
 Mogelijke suprasellaire uitbreiding : buiten sella turcica
o Functionele gevolgen
 Hormoon hypersecretie
 Cushing sundroom
o ACTH regulerend adenoom
 Geen normale feedback regulatie meer
 Gaan onafhankelijk van de hypothalamus functioneren
 Onafhankelijk van activatie en inhiberende factoren
 Stoornissen van het gezichtsveld
 >15mm met suprasellaire
uitbreiding
 Urgentie !
 Plotse bloeding met gevolg :
 vermindering of destructie ganse
hypofyse
o symptomen waarbij alle
hormonen uitvallen
o Addisonziekte kan optreden
 hypofysaire apoplexie
o hypofyse tumoren :

51
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 solitair voorkomen
 manifestatie van MEN syndroom : Multiple endocrine neoplasia
 oorzaak type I : mutatie MEN1 gen op chrom 11q13
o genetische ziekte
o familiale aandoening
 normaal MEN1 gen codeert voor menin = tumor supressor

5.5 Functie
 alle adenohypofyse hormonen worden gesecreteerd op pulsatiele/episodische wijze
o gevolg van de secretie van hypothalamische neurohormonen op episodische
wijze
o synchronisatie tgv netwerkvormige neuronale organisatie = pulse generator
 alle adenohypofysaire hormonen, behalve PRL staan onder een stimulatoire controle
van de hypothalamus
o PRL onder inhibitoire invloed van dopamine
o Indien door een letsel een onderbreking ontstaat van de hypofysesteel met
onderbreking van portale vaten :
 Hypopituitarisme : verminderde secretie van hypofyse hormonen
 PRL : hypoprolactinemie
o Oorzaken van hypopituitarisme
 Pituitary adenomen : verdrukken andere
cellen met hun volume
 Pituitary heelkunde : bij geval van ziekte
van Cushing
 Deel hypofyse wordt soms
weggehaald bij ziekte van de
hypofyse zelf
 Sheehan syndroom
 Zwangeren met belangrijke
bloeding
o Hypovolemie
o Reflex vasoconstrictie
hypofyse  infarct hypofyse
o Alles deficiënt
 Apoplexie
 Bloeding in hypofyse adenoom
 Fractuur schedelbasis
 Infecties zijn zeldzaam
 Destructie hypofyse : panhypopituitarisme
o Inclusief PRL
o Alle hormonen zijn deficiënt
o Geen hormonale secretie meer
 De meeste adenohypofysaire hormonen oefenen een werking uit op specifieke en
discrete doelorganen
o Uitz : GH en PRL  multiple doelorganen
 Pit-1 transcriptie factor
o Is een transcriptiefactor die specifiek is voor de hypofyse
o Reguleert de genexpressie van
 GH
 PRL

52
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 β-subeenheid TSH
o mutatie Pit-1 :
 simultane deficiëntie van GH, PRL, TSH
 snell dwarf mice
 muizen die langer leven
 blijven klein
o dus GH zal hier iets mee te maken hebben
 PROP-1 : Prophet of Pit-1
o Een transcriptiefactor die fungeert als een vroege enhancer voor Pit-1
genexpressie
o Reguleert de ontwikkeling en hormoon expressie van
 GH-PRL-TSH producerende hypofyse cellen via Pit-
 LH- FSH- via Pit1 onaffhankelijk mechanisme (direct)
o Mutatie PROP1 :
 Gecombineerde
pituitaire hormoon
deficiëntie
 1 van de belangrijkste
genetische oorzaken
van adenohypofyse
deficiëntie

5.6 GH-IGF-I as
a) Groeihormoon (GH)
 GH :
o Hoofdregulator van de postnatale groei van skelet en zachte weefsels
o Regulator van :
 Metabolisme
 Homeostase der mineralen
 Hematologische parameters
o Dus vanwege GH is een biologisch effect te verwachten door 2 mechanismen
 Directe werking op GH receptor
 Indirect via aanmaak IGF-I (lever of ander weefsel)  via IGF-I receptor
o GH-gemedieerde regulatie van postnatale longitudinale botgroei

Endocrien effect in andere weefsels

Para en autocrien effect

 IGF-I : Insulin-like Growth Factor I


o Geproduceerd in de lever  circulatie  endocriene effecten

53
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Geproduceerd in perifere weefsels  paracriene/ endocriene effecten


 Structuur van GH
o Behoort tot de helix bundel peptide (HBP) superfamilie zoals de lactogene
somatomammotrope hormonen
o hGH gen  door alternatieve splicing  2 GH vormen : 22kDa , 20kDa
 22kDa dimeren en multimeren van monomeer GH
o GH en PRL < zelfde ancestraal gen
 Chrom 17  GH
 hGH-N : expressie in
hypofyse
 human chorionic
somatomammotrofine-like
pseudogen
o expressie in placenta
o type 1 en 2
 Chrom 6  PRL
o GH en PRL : doordat er zekere
structuuranalogieëen zijn
 Kruisreactie thv PRL receptor
 Acromegalie heeft soms
galactorrhea
 GH hypersecretie door
tumor in hypofyse
 PRL heeft geen significante
affiniteit voor de GH receptor
 Dus omgekeerd niet waar
o Homologie van GH tov placentaire somatomammotripe hormonen en prolactine
 Belangrijke homologie tussen de AZ
 Hepatische GHR : idem GH
 Modulator systemische IGF-1 productie gedurende zwangerschap
 100-1000x lager dan GH
 Vooral lactogeen priming effect

 Synthese van GH door somatotrope cellen :


o Alternatieve splicing is verantwoordelijk voor de 2 isovormen
 22kDa : predominante GH vorm
 20kDa
o Beide mRNA’s hebben een signaalsequentie

54
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Translatie in rough endoplasmic reticulum


o Verdere processing :
 Pre-pro-GHs  pro-GHs  mature GHs
 De cleavage van de pro-sequentie en disulfidebrug vorming gebeurt
gedurende de transit door de Golgi bodies
o Stockage van matuur GH in granules tot GHRH stimulatie van de secretie
 Na release  impuls
 Transport
o Als vrij GH, kan associëren met GH-R
o In associatie met GH- Bindingproteïne  40% 22 kDa GH
 GH-B : Is in feite extracellulair deel van de GH receptor dat vrij komt door
proteolytische klieving
 GH-B zorgt voor vrijlating van GH tussen de episodische secretiepieken
 Wnnr de vrije GH fractie te laag wordt
 Vrijstelling vanuit dat complex
 GH-B bindt met hoge affiniteit aan GH
 Verhoogt halfleven van GH in plasma :
o Halfleven van 20min
o Vrije GH eliminatie via vooral lever en nier
o Verhoogd naar 50min (GH-B binding)
o Als “Big GH” = GH-GH (het is te zeggen groeihormoon complexen)
 Onder vorm van dimeren
 Verminderde biologische activiteit tgv sterische hindering receptor binding
 Kan receptor niet activeren
 Alle vrij hormoon kan dit
 Targetweefsels voor GH
o Bot
o Kraakbeen
o Zachte weefsels
o Metabolisme
 Anti-hypoglycemisch
 Lipolytisch
 Anabool : proteïne synthese stimuleren
o Andere : huid, hematologisch

o Deze weefsels worden direct door GH gestimuleerd en indirect door IGH-I


o GH activeert de JAK/STAT pathway door dimerisatie van de receptor via de
binding van 1 GH molecule
 GH receptor + 1GH : dimerisatie van receptors
 Activatie van JAK/STAT pathway
 Principe van functie :
 Elk ligand (in een GH molecule) heeft 2 sites voor binding aan de
receptor
 Dimerisatie van de receptor kan slechts optreden als 1 GH molecule
bindt
o Igv hoge GH concentraties : kruisreactie met PRL receptor
o Omgekeerd niet : extreem hoge PRL concentraties binden niet aan GH receptor

55
Samenvatting Endocriene Fysiologie

1GH bindt
1
4

2 5

o JAK : Just Another Kinase


o 1 : dimerisatie
o 2 : pas na dimerisatie
o 3 : activatie signaal transductie
o 4 : 2 GH binden  geen dimerisatie, dus geen activatie
o 5 : maximale biochemische activatie, maar vanaf een bepaalde hoge
concentratie vermindert het weer omdat 2GH’s binden
 Klinische relevantie
o Pegvisomant behandeling acromegalie / gigantisme
 GH-receptor antagonist
 Gemodifieerde GH molecule leidend tot verlengd halfleven
o polymeer groepen die aanhechten
 de modificatie resulteert in
o een verhoogde affiniteit voor site 1 van de GH receptor
o verminderde affiniteit voor binding op site 2
 blokkeert natief de GH binding
 geen activatie van intracellular signaling die de biologische actie medieert
o GH receptor = sterk species specifiek
 Alleen receptor GH kan thans nog gebruikt worden voor therapie :
 Dwerggroei
 Turner syndroom
 Wasting disease
o Volwassenen mer deficiëntie waardoor spierzwakte optreedt
 Vroeger GH uit cadavers
 Prion proteïne gecontamineerd
 Jacob Creutzfeld encephalopathie : fatale spongiforme
encephalopathie
 Nu via recombinant GH

56
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Regulatie GH
o Control of GH release : in de hypothalamus
 GHRH
 Kleine diameter neuronen in de Nu arceatus van de hypothalamus
o 43 aa peptide
 Bereikt de somatotrofen in de anterieure hypofyse
o Stimuleert deze door AC te verhogen  verhoogd cAMP
 Induceert gentranscriptie en synthese van GH
 Opent Ca kanalen via PKA  verhoogde Ca  GH vrijlating
 Stimulus voor GH
 SS
 Somatostatine
o 14aa
 Neuronen in de periventriculaire regio van de hypothalamus
 Gaat ook naar de anterieure hypofyse
 Is een potente inhibitor van GH secretie door het inhiberen van
adenylyl cyclase (AC)  daling van cAMP door binding op een
bepaalde receptor

57
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o GH bursts zijn belangrijk in de 1ste helft van de slaap


 Dosering GH in bloed  parameter waar je niets mee kan doen
 Verschillende fysiologische factoren hebben een grote invloed
 Kan je niet onder controle houden
 Dus geen juiste diagnose van hypersecretie vinden
o GH bursts zijn hoger gedurende de pubertijd dan bij kleinere kinderen of
volwassenen
o Oefening, stress, hoog-proteïne maaltijden, vasten  stijging GH level in mensen
 Stijging komt voort uit de stijging in frequentie
 Niet door de stijging van amplitude of pulsen

anabool

o Controle : GH en IGF-I negatieve feedback loops


 Beide hormonen hebben een directe en indirecte feed back op de
somatotrope cellen van de anterieure hypofyse
 GH secretie inhibitie
 GH inhibeert eigen secretie  short loop
 IGF-I, dat gestimuleerd wordt door GH
 Inhibeert GH release langs 3 routes
o 1 directe :
 Inhibitie somatotrope cel
o 2 indirecte :
 Suppressie GHRH release in hypothalamus
 Stimulatie secretie SS
o Normale GH synthese impliceert normale :

58
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Glucocorticoïd hormoon levels : binnen normale grenzen


 Induceren GH expressie
 Induceren GHRH receptor gen expressie
 Na chronisch excess glucocorticoïden (cushing) zal het de somatische
groei inhiberen
o Door suppressie GH secretie
o Door catabole effecten thv spier en collageen synthese
 Thyroïd hormoon levels
 GHRH
 Stimuleert GH gen expressie
 Stimuleert GH release
 Pit-1 transcriptie factor
o Geselecteerde fysiologische en farmacologische regulatoren van de GH secretie

 hypoglycemie bij kinderen getest om te zien of ze


GH deficiëntie hebben
 Normaal GH +
 uitolokkingstest
 Sex steroid spelen een rol tijdens de pubertijd voor
de groeispurt
 Hypothyroidisme : kinderen behandelen  anders
groeien ze minder

b. IGF-I (insulin like growth factor I)


 IGFs : origineel ‘sulfating factors’ genaamd
o Stimuleren de incorporatie van sulfaat in
glycosaminoglycanen
o Gesynthetiseerd door chondroblasten
 IGF-I
o Belangrijkste mediator van groei
stimulerend effect van GH

59
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Geproduceerd in de target weefsels van GH


o Plasma IGF-I varieert veel minder dan GH
 Niet pulsatief gesecreteerd
 Structuur :
o Single chain polypeptide 70 AZ
 C-peptide komt vrij
 A en B keten zijn verbonden door SSbruggen
o 3D structuur lijkt op die van pro-insuline
o Insuline like actions in geïsoleerde adipocyten en kunnen hypoglycemie te
induceren
 Vooral via uptake glucose in de spier
 Volledig tegenovergesteld effect van GH
o Structuur van IGF, insuline, IGF-2 delen 3 domeinen
 A, B, C
 De C regio is afgekliefd van insuline gedurende de processing
 Maar is niet gekliefd van IGF-1 en 2
 IGF-1 en 2 hebben ook een klein D domein extra
 IGF-I receptor :
o Heterotetramerische tyrosine kinase receptor
 Intrinsieke tyrosine kinase activatie
o Grote homologie met insuline receptor
o In weefsels die zowel IGF-1-Receptor als Insuline receptor tot expressie brengen :
 Mogelijke vorming van een hybride tetrameer : tussen 2 receptoren
 Vooral te vinden in vet en spier van type 2 diabetes
 dragen bij tot insulineresistentie omdat ze IGF-I herkennen, en insuline
niet/weinig
o hiërarchie van de bindingsaffiniteiten
 IGF-I receptor IGF-I > IGF-2 >> Insuline
 Insuline receptor Insuline >> IGF-2 > IGF-I
 Hybride receptor IGFs >> Insuline
 IGF-2 receptor geen binding met IGF-I of Insuline
o Klinische implicaties
 Hyperinsulinemie foet diabetes moeder
 Macrosomie wordt veroorzaakt door activatie IGF-I R
 ‘non islet tumor-induced hypoglycemia’ door tumor-geproduceerde
IGF-2  activatie van de insuline receptor
o Niet veroorzaakt door hypersecretie insuline van de eilandcellen
o Zeldzaam, maar toch niet vergeten aan te denken
o Tumor produceert ‘big’ IGF-2  gemodifieerde vorm
o Verminderde binding aan IGFBP-3/ALS complex
o Korter halfleven in plasma en vermeerderde bioavailibiliti
 Grotere vrije fractie
 Ernstige hypoglycemieën
o Insuline en IGF-I receptor :
 Structuur homologie
 Tetrameer  S-S bruggen
 Intrinsieke tyrosine kinanse activiteit
 IGF-2 receptor volledig anders
 Transport van IGF’s:

60
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o 95% circuleert als een 150kDa GH-dependent proteïne complex


 Halfleven van 24u
 Igv verzuring, dissociatie van het complex + irriversiebele destructie ALS (pH4)
o < 1% ongebondfen
o 4% is gebonden op IGF B 1.2.4
o Alle componenten van het 150 kDa complex :
 Geproduceerd in de lever
 Gestimuleerd door GH
 Diagnostisch verlaagd bij GH deficiëntie
 Geïnhibeerd door catabole condities :
 Calorische restrictie
 Malnutritie
o Voorzichtig met IGF1 en IGF B 3
 Verlaagd zonder GH deficiëntie
 IDDM
 Ernstige brandwonden

61
Samenvatting Endocriene Fysiologie

c. Werking van GH en IGF-I


 Metabole effecten :
o Acute metabole effecten GH :
 Diabetogeen hormoon met tegengestelde acties tov insuline en IGFs op
glucose en vet metabolisme
o Glucose stijgt in metabolisatie door verminderde glucose uptake en grotere
glucose output door de lever
 Meer opslag glycogeen in lever
 Lipolytisch : verminderde vetmassa ( IGF-I werkt dit tegen)
 Positief effect op de eiwitbalans :
o Grotere spiermassa

 Klinische implicaties van de metabole effecten


o Acromegalie : GH en IGF-I zijn verhoogd
 Effecten van GH gaan overwegen
 Hypersecretie
 Lipolytische en hyperglycemische effecten van GH > lipostatische en
hypoglycemische acties IGF-I
 Insuline resistentie met glucose intolerantie / diabetes
 Verklaring :
 GH is verhoogd
 IGFBP 3 en ALS zijn verhoogd
o Componenten macromoleculair complex stijgen, dus meer
gebonden
 Zorgen voor verminderde bioavailibility van IGF-I
o GH-deficiëntie
 Verminderde spiermassa en verhoogde vetreserves, kan tot obesitas leiden
 BMI onderschat de graad van obesitas, want gemaskeerd door verminderde
bot en spiermassa
 Huidplooidikte meten  goede indicatie
 GH = contra-agerend hormoon tegen hypoglycemie
 Adulte deficiëntie
 Compensatie door andere hyperglycemiërende hormonen

62
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Glucagon
o Adrenaline
o cortisol
 Neonaten
 GH is het prominente hyperglycemisch hormoon
 Frequente hypoglycemië in geval van deficiëntie of Laron* syndroom
 * groeihormoon receptor deficiëntie
 Groeifactor effecten
o Deels directe effecten GH, deels IGF-I gemedieerd
 Directe stimulatie van proliferatie = mitogenen van
 Kraakbeen : inclusief epifysaire groeischijf
 Fibroblasten
 Mesenchymale cellen zoals periost en perichondrium
 Promotie van differentiatie  reusgroei
 Verhinderen van apoptose
o Stimulatie van endochondrale* en periostale° groei van bot : reusgroei
 * lengte
 ° diameter
o Na sluiting groeischijven : enkel appositionele groei
 Belangrijk voor kinderen
 Geen lengtegroei meer, maar verbreding  misvorming
o Leiden tot de groei van skelet en zachte weefsels
o De anabole effecten van GH/IGF-I op bot zijn belangrijk voor het verwerven van
de botmassa gedurende adolescentie
 Werking : somatische groei :
o Prenataal
 GH of GH receptor deficiëntie prenataal  normale prenatale groei
 Dus : GH is niet noodzakelijk voor normale prenatale groei
 IGF-1 en 2 wel noodzakelijk prenataal
 Onafhankelijk van GH
o Postnataal
 GH en IGF-I belangrijk
o IGF-2
 Niet afhankelijk van circulerend GH
 Productie in botcellen
 IGF-2 receptor sterk verschillend van IGF-I receptor
 Hypoglycemie inductie en stimulatie weefsel groei via IGF-I receptor
 IGF-2 vooral belangrijk voor prenatale somatische groei
 IGF-I zowel pre als postnataal
 IGF-1-R knockout : ernstige groeiretardatie
 Overlijden door hypoplasie spieren
 Ademen niet  letaal
 IGF-2 knockout : groeien normaal na geboorte, abnormaal voor geboorte
 IGF-1 knockout : abnormale groei pre en postnataal
 Alles over pre en postnatale groei belangrijk voor examen
 Figuur bespreking
 IGF-I is hoog bij kinderen, piek bij pubertaire groeispurt
o Vermindert in het volwassen leven
o Bij bejaarden op laagste punt
 Pubertijd : GH en IGF-I zijn hoog
o Hogere setpoint voor negatieve feedbackregulatie

63
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Anders zou een gelijktijdige stijging niet kunnen


 In serum meten : stabieler
o Serum IGF-I concentratie correleert met groei van kind
o Volle lijn is vrouw
o Stippellijn is man  piek is verschoven omdat de groeispurt later
optreedt

 Biologische effecten van de GH-IGFI-as


o Fibrinogen, hemoglobine en hemtocriet  invloed op hematogene parameter
o Alles bij nier en huid  1 van de redenen voor zweterige handen bij acromegalie

64
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Nutritie beïnvloedt de GH/IGFI as


o Vasten
 Vasten verhoogde GH, maar verlaagt IGFI
 Vasten verlaagd insuline
 Insuline lijkt noodzakelijk in weefsels om GH-geïnduceerde IGFI
productie mogelijk te maken
o Hoge proteïne inname stimuleert GH secretie, maar minder uitgesproken effect
op IGFI
 Schildklierfunctie
o Speelt een belangrijke rol in de GH/IGFI werking :
 Promoot de werking van IGFI in bot > zachte weefsels
 Onderhoudt de normale GH productie
 Onderhoudt de GH stimulatie van IGFI productie
o Hypothyroïdie in kinderen leidt tot ernstige groeiretardatie
 Zowel hypo als hyper thyroïdie vermindert de groei
o Thyroidfunctie is een belangrijke determinant voor botleeftijd
o Behandeling hypothyroidie
 Stijging circulerend GH
 Verhoogde GH geïnduceerde IGFI stijging
 Species verschillen
o Muis : GH gen expressie wordt verhoogd door thyroid hormonen
o Mens : suprafysiologisch T3/T4 onderdrukt GH gen expressie
o Euthyroidie is belangrijk voor normale GH productie
 Andere hormonen promoten ook groei
o Sex steroïden
 Androgeen of oestrogeen excess voor de pubertaire groeispurt
 Versnelt botgroei en maturatie
 Premature sluiting epifysaire groeischijven en kleinere finale gestalte
o Insuline
 Vooral in utero belangrijk
 Hyperinsulinemie foetus diabetes moeder : macrosomie
 Pancreas agenesie of insuline resistentie : zeer klein bij de geboorte
 Belang insuline voor normale groei
o Excess aan glucocorticoïden inhibeert de groei

65
Samenvatting Endocriene Fysiologie

d) GH/IGFI : abnormale secretie/pathologieën


 Hypersecretie
o Voor sluiten groeischijven : gigantisme
o Na sluiten groeischijven : acromegalie
 Extrimiteiten van het lichaam
 Platte beenderen : hoofd, kaak, kin : prognatisme
 Vergrote oren en neus
 Verbrede handen en voeten
o Bot en weke weefsels
 Carpaal tunnelsyndroom
 Organomegalie
 Lever, milt, thymus, schildklier, tong , hart
 Verhoogde morbiditeit en mortaliteit door
o Hypertensie
o Pulmonaire insufficiëntie
o hartfalen
 Metabole effecten
 Insuline resistentie
 Glucose intolerantie
 Oorzaken
 Meestal : adenoom hypofyse
 Ectopische productie GH of GHRH : neuroendocriene tumor
 Axiale osteoporose
 Longterm fysiologische GH verhoogt botmassa en BMD
 PRL-like activiteit supranormaal GH
 Suppressie gonadotrofines
 Hypogonadisme
 osteoporose
 labodiagnose :
 random serum GH
o vaak normaal
o bloedafname geen goede merker :
 GH in deel tussen pieken kan zelfs bij acromegalie normaal
zijn
 serum IGFI
o beste single test voor de diagnose
o voordelen tov serum GH
 geen episodische secretie
 geen variatie tijdens de dag met betrekking tot
voedselinname, inspanning, slaapj
 reflecteert de geïntegreerde GH secretie
 is verhoogd in bijna alle gevallen van acromegalie
o interpretatie ifv de leeftijd
 sterke variatie in de normale waarden
 orale glucose tolerantie test serum GH
o meest specifieke dynamische test voor de diagnose
o in normale individuen : glucose < 0.3 µg/l binnen 2 u na ingestie
75g glucose
o acromegalie : > 2µg/l in meer dan 85% van de gevallen
 niet kunnen onderdrukken, blijft bovne cut off
 tumor blijft autonoom produceren

66
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 hyposecretie
o dwerggroei :
 klein gestalte
 obesitas bij kinderen
 hypoglycemie bij neonaten
 GH deficiëntie
 Oorzaken
o Tumorgroei in hypofyse
o Neurosecretoire deficiëntie van GHRH secretie
 Te stimuleren door clonidine, GH secretagoga, stress
 Opm :
 GHRH secretie ka verminderd zijn door “maternale
deprivatie syndroom”  psychosociale dwerggroei
o Mutaties in GH gen
o Pit 1 defect
o Prop 1 defect
o Sheehan’s syndroom : post bevalling, bij volwassenen
o Pituitaire agenesie : hebben geen hypofyse
o Hypothyroïdie, addison, cushing
o GHRH resistentie : congenitaal GHRH receptor defect
 GH deficiëntie startend in volwassenen :
o Geen grote klinische tekens : geen effecten op groei meer
o Maar GH replacement therapie leidt tot verhoogde lean body
mass en vermindering lichaamsvet
 Verminderde obesitas
 Verhoogd algemeen welbevinding
 GH resistentie : GH secretie is niet verminderd, maar we hebben geen effect
van GH
 Laron dwerg : dysfunctie van GH receptors
o GH receptor mutatie en GHBP afwezig
 In extracellulair deel GHR
o Behandeling : recombinant IGF-I
 Pygmee
o Ontbrekende pubertaire stijging van IGFI
o Afwezige groeispurt
o Oorzaak : niet bekend, mss genetisch
 Catabole status
o Slecht gecontroleerde diabetes mellitus
o Calorische en eiwitdeprivatie
o brandwonden
 kind met lengtegroei sterk onder de p5
 met recombinant groeitherapie komt dat nog in orde
 labodiagnose GH deficiëntie
o serum GH
 random serum GH is normaal gezien laag tussen de secretie pieken
 GH provocatie testen zijn noodzakelijk
 Serum GH na provocatie : normaal > 10µg/l
 Insulin induced hypoglycemia test is meest betrouwbaar
o Opletten voor hypoglycemie igv epilepsie of kleine kinder
 Hiervoor wordt deze test niet gebruikt
 Problemen

67
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Slechte reproduceerbaarheid : 2x uitvoeren


o Respons is afhankelijk van
 de leeftijd
 sex hormoon : pubertaire status kind
 nutritionele status
o arbitraire cutoff
o serum IGFI en IGFBP3

VI. Prolactine
6.1 Structuur
 De basiseenheid van de borst is de alveolus
o georganiseerd in lobulen met elk hun eigen ductus
 15-20 van deze ducti gaan samen naar een ductus lactiferens
 De maturatie van de borst hangt af van verschillende hormonen maar
vooral van
o oestrogenen
o progesteron
 Tijdens de zwangerschap:
o Prolactine
o hPL (human placental lactogen)
o hoge oestrogeen- en progesteronspiegels
 Prolactine is een ketenvormig proteine van 22kD
o 16kDa = antiangiogeen
o Met 189 AZ
o met verschillende vormen ( little, Big, Big-Big,macro, geglycosyleerde
vorm )
o met een halfwaardetijd van enkel 20 minuten want het is niet
gebonden aan serumproteines.
 Als in een bloedstaal het prolactinegehalte verhoogt is, moeten we
voorzichtig zijn met de diagnose.
o Het is immers mogelijk dat in het labo ook de macrovorm (gebonden
aan IgG) gemeten is
o Deze vorm is niet biologisch actief dus moeten we deze precipiteren
o Meestal zal in het geval van een verhoogd prolactine sprake zijn van
galactorrhea
 vochtverlies via de tepel

6.2 Werkingsmechanisme
 Prolactine is structureel verwant met
o GH/cytokine/EPO
o zal ook op dezelfde familie van receptoren binden

68
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 zijn receptor gaat via de Jak/STAT weg en is aanwezig in borst,


ovarium en lever.
 Zijn effecten worden teweeg gebracht door
 tyrosine kinase activiteit
 Ca-influx
 Maar het exacte mechanisme is niet gekend
 Aangezien GH en PRL verwant zijn kunnen ze kruisreageren bij hogere
dosissen, zodat bv bij acromegalie,een overproductie GH aanwezig is,
ook galactorrhea zal optreden.
 Prolactine heeft verschillende effecten: (minstens85)
o heeft een rol bij de foetale ontwikeling < mesenchymale receptoren
o bij de mens is de voornaamste actie : initiatie + onderhouden van
lactatie
 mammogenese (proliferatie van alveolaire en ductale cellen)
 groei en ontwikkeling van de borstklier wordt
bewerkstelligd door verschillende hormo,e,
 Voor de puberteit vinden we enkel atrofische ducti terug
 Onder invloed van oestrogeen, GH,cortisol krijgen we
ductale groei
o Oestrogenen en progestagen zijn de primaire
hormonen voor de vorming van de borst
o GH en cortisol zorgen voor een synergie
 Vervolgens onder invloed van de maandelijke cyclus zal
lobuloalveolaire groei optreden
o Oestrogeen
o Progesteron
o Prolactine
o GH
o Cortisol
o hPL
 Tijdens de zwangerschap zullen oestrogenen, progesteron,
hPL, en Prolactine de verdere ontwikkeling van de klier
ondersteunen
o lactatie zelf kan pas plaatsvinden als de spiegels van
oestrogeen en progesteron,aangemaakt door de
placenta, dalen
 lactogenese (initiatie van melkproductie door alveolaire cellen)
 De lactogenese wordt geinitieerd door
o de daling van oestrogenen (E2) en progesteron na
de bevalling
o de stijging van Prolactine en Cortisol
 stress tijdens de bevalling
 Cortisol zet de lactatie in gang
 Prolactine onderhoudt ze
 Veroorzaakt een verhoogde transcriptie
van melkproteinen
o Caseine
o lactalbumine
o β-lactoglobuline
o enzymes belangrijk voor
lactoseproductie

69
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 galactokinese (contractie myoepitheliale cellen  melkejectie)


 galactopoiese (behouden melkproductie)
 Voor de galactopoiese zijn 2 hormonen belangrijk :
o Prolactine
o Oxytocine
 Deze hormonen blijven hoog 8 tot 10 weken postpartum
o normaal dalen ze daarna
o tenzij borstvoeding gegeven wordt, dan zal door het
zogen hun spiegel hoog blijven.
 Andere effecten van prolactine:
o daling van GnRH-secretie
 thv Nu arcuatus
o verandert patroon van LHRH secretie anovulatie
 Dit is een beschermingsmechanisme tegen een tweede
zwangerschap, aangezien een moeder het energetisch niet
aankan om twee kinderen tegelijk te voeden
o FSH-synthese komt weer op gang door de daling in oestrogeen en
progesteron
o LH komt echter pas weer op gang als Prolactine daalt
 Als men geen borstvoeding geeft dan komt de eerste ovulatie
ongeveer na 6 weken
 Hierdoor kunnen soms 2 kinderen op een jaar geboren
worden als men flesvoeding geeft.
 Noot: Als men tijdens de zwangerschap LH-spiegels meet zullen deze heel
hoog zijn omdat door de meetmethode ook het hCG gemeten wordt.

6.3 Oorsprong PRL


 Komt breed tot expressie :
o Decidua : glycosylated F
o Normaal + tumoraal borstweefsel
o Endotheelcellen
o CNS neuronen
o T lymfocyten
 Het extra-pituitair PRL speelt een rol in lokale werkingsmechanismen
 PRL is aanwezig in vele lichaamsvochten :
o Melk
o CSV
o amnionvocht

70
Samenvatting Endocriene Fysiologie

6.4Regulatie van PRL-secretie:

 Prolactine staat normaal onder inhibitorische controle van dopamine


(DA)
o DA is afkomstig van dopaminerge neuronen thv Nu arcuatus thv
hypothalamus
 Tuberoinfundibulaire neuronen
 Tubuerohypofysaire neuronen
o Zuigen verminderd de dopamine afgifte in het poortadersysteem
waardoor de inhibitie wegvalt en prolactine gesecreteerd wordt
 Stimuli voor PRL remming:
o dopamine agonisten : bromocriptine
o somatostatine
o TSH
o GH
 Stimuli voor PRL-secretie:
o zogen en borststimulatie
o stress
o slaap
o oestrogenen
o TRH
 Het Prolactinegehalte bij de vrouw is dus veel hoger dan dat van de man
door de hogere oestrogeenconcentratie.
o We moeten dus andere referentiewaarden gebruiken aangezien de
concentratie van de vrouw nog normaal is als die van de man al
verhoogd is.

71
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Oestrogenen stimuleren PRL op 4 manieren:


o Pit-1 transcriptiefactor (gen expressie)
o inhiberen dopamine turnover thv hypofyse
o induceren hyperplasie van lactotrofe cellen
o verhogen gevoeligheid voor TRH
 secretiepatroon van PRL
o We kunnen de secretie van PRL testen door TRH toe te dienen
 + effect van oestrogenen
 Vorm van stimulatietest om te zien of prolactinoom aanwezig is
 Komt vaak voor bij vrouwen
o Variabiliteit over de dag
 Conc het hoogst tijdens de slaap
 S’ochtends nuchter het laagst
o Effecten op PRL secretie door voedingsbestanddelen
 L tyrosine
 L-tryptofaan
 choline

6.6 Fysiologische toestanden gepaard met PRL-


stijgingen :
 Inaccurate prolactinesecretie kan veroorzaakt worden door:
o farmacologische oorzaken:
 oestrogeentherapie
 DA blokkerende agentia (metaclopramide = motilium )
 DA reuptake blokker
 DA depleting agentia
o pathologische oorzaken:
 hypothalamische lesie
 granuloma
 acromegalie
 cushing's disease
 prolactinoma's
 adenoma's
 belangrijke oorzaak van anovulatie en infertiliteit bij vrouw
 hypothyroidie
 nierfalen

VII. Neurohypofyse
7.1 Anatomie :
 De posterieure hypofyse reguleert de water balans & uteriene contractie.
 Het is een neuro-endocrien orgaan
 In hypothalame nuclei:
o magnicellulaire neuronen: axonen eindigen in de pars nervosa
o parvicellulaire neuronen: axonen eindigen in de eminentia mediana
(thv het hypofysair portaal systeem)

72
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o produceren ADH (=AVP) & oxytocine (=OT)  snel axonaal transport


naar de glandula
 gestockeerd in zenuwuiteinden tot ze vrijgesteld worden in
respons op gepaste stimuli.
 Legende:
1. Supraoptische nucleus
2. Paraventriculaire nucleus
→hypothalamus: uitlopers
naar de hypofyse
3. Eminentia mediana
4. Truncus infundibularis
5. Processus infundibularis (pars
nervosa)
→ vormen alledrie de
neurohypofyse
6. Aa. hypophysialis inferior &
mediana
Zie vooral: boulpaep p 1016
 In tegenstelling tot de anterieure
hypofyse, is de posterieure lob echt
een deel van de hersenen.
 Doch wordt het gecatalogeerd
onder de zogenoemde
circumventriculaire organen, wiens
vezels de bloedhersenbarriere doorbreken en zo zorgen dat het
gesecreteerde AVP en OT de systemische circulatie bereiken.
 De neurohypofyse bevat zenuwuiteinden van grote (diameter) neuronen,
wiens cellichamen zich bevinden in de supraoptische en
paraventriculaire nuclei van de hypothalamus.
 De kleine (diameter) neuronen in de hypothalamus produceren releasing
factoren, die inwerken op de trofische cellen in de anterieure hypofyse.
 De grote (diameter) neuronen synthetiseren arginine, vasopressine en
oxytocine.
 Daarna worden deze hormonen getransporteerd langs de axonen van
deze neuronen, naar de releasing site in de posterieure hypofyse.
 Zodus: zowel de posterieure als anterieure hypofyse stellen peptide
hormonen vrij
 In beide gevallen is de vrijlating van deze hormonen onder controle van
de hypothalamus.
 De hypothalame axonen verplaatsen zich door de posterieure hypofyse
en combineren zo de verplaatsing van deze factoren met de synthese
tot hormonen.
 Uiteindelijk worden de hormonen vrijgesteld in een uitgebreid veneus
netwerk.

7.2 ADH (anti diuretisch hormoon)


= AVP (arginine – Vasopressine)
 Genen voor ADH en oxytocine liggen op chromosoom 20
 De productie begint in de supraoptische en paraventriculaire kernen:
o ADH < vnl uit supraoptische kern

73
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o oxytocine < vnl uit paraventriculaire kern


 OT en ADH hebben een gemeenschappelijk voorstadium: vasotocine in
amfibien en andere niet zoogdieren.
 Ze worden beide vrijgesteld door hypothalame nuclei als precursoren
 Na axonaal transport worden ze biochemisch omgezet in de
neurohypofyse.

Precursoren & Structuur


 Nonapeptiden  ADH
o precursor ADH = proneurophysine II
 Pre-propressophysine  ADH is geassocieerd met Neurophysine II
o afklieving gebeurt in de neuronen tijdens transport naar de
posterieure hypofyse
 Precursor OT = proneurophysine I
 Preprooxyphysine → oxytocine is geassocieerd met Neurophysine I
o opm. Indien de transport functie hiervan deficient is → apoptose
 Oxytocine verschilt enkel 2 residues van de nonapeptide sequentie met
AVP en dus slechts 1 aminozuur
 In beide gevallen wordt de proneurophysine gesplitst gedurende axonaal
transport.
o Als het geactiveerd neurohormoon gesecreteerd is, zal diens
residueel neurophysine gecosecreteerd worden in dezelfde
hoeveelheid
o Defecten in het verwerken van de neurophysine precursoren kan
leiden tot een nadelig beinvloede hormoonsecretie.
 Bv : Bij ADH kan dit leiden tot gedeeltelijke of volledige diabetes
insipidus
 ADH en Oxytocine worden gestockeerd in membraangebonden
granules in de terminale delen van de neuronen in de posterieure
hypofyse (neurosecretie).

Werking ADH
 Primaire rol:
o verhogen van de permeabiliteit van het distale nefron voor water
o 𝑉2
 Bij hoge dosis
o vasoconstrictor (bv. Via angiotensine II)
o 𝑉1
 Stimuleert ACTH secretie (CZS) 𝑉3
o door het potentialiseren van de werking van CRH op de corticotrofe
 CRH : real factor voor ACTH
o door directe actie op ACTH release
 Inhibitie ADH:
o De afferente vezels van de atriale receptoren die projecteren naar
het Nu tractus solitarius, nemen een synaps met de neuronen die
projecteren naar magnocellulaire neuronen in de paventriculaire Nc.
o Deze produceren dan AVP en
 axonaal transport naar de neurohypofyse
 vrijstelling in het bloed
o Toegenomen atriale uitrekking inhibeert deels AVP secretie (daling)
 zorgt voor diurese

74
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 daling van het totale lichaamsvolume.


 Komt tot expressie in verschillende neuronengroepen
o functie :
 neurotransmitter
 antipyretische werking
 verbetering geheugencapaciteit (hippocampus)

ADH & oxitocine


 circuleren vrij (ongebonden op proteine)
 halfwaardetijd = 15 a 20 min
 gesecreteerd naar bloed en snel afgebroken dus zeer moeilijk te doseren

Afbraak ADH
 door proteolyse voornamelijk in lever en nier
o belang in pathologie lever & nier

Effecten ADH
 ADH is het STRESS hormoon
o “acute toestanden” bv. Hypovolemie tgv een acuut bloedverlies.
 promoot reabsorptie van H2O ‘vrije fractie’ door de renale tubuli
o luminale pool van de collecting tubuli en de collecting ducts
o via de V II receptor (Gs mediated rec) = 2nd messenger cAMP
 AVP bindt op de V2 receptor ter hoogte van het basolaterale
membraan van de doelwitcellen.
 AVP→ V2 rec → Gs → [cAMP]i ↑ → urine met een
 hoge osmolaliteit
 retentie van water
 stimulatie van Na reabsorptie
 (OVERZICHT : staat niet in cursus )
 second messenger system: adenylyl cyclase
 weefseldistributie: nier
 functie: antidiurese door de mobilisatie van AQP2 in de
collecting ducts + stimulatie van NaCl
 reabsorptie in de dikke stijgende loop (Henle) + stimulatie
van UT1 gemedieerde urea reabsorptie in de terminale
binnenste medullaire collecting ducts
 contractie gladde spiercellen (mesangiale cellen): vasoconstrictie
o ook in lever, hersenen, bijnier
o via de V I receptor (Gq mediated receptor) = 2nd messenger is
phosphoinositol + DAG (Ca++↑)
o V I receptor wordt ook wel de V 1a genoemd.
o V1a → Gαq → PLC↑ → [IP3]i↑ → IP3 rec (SR) → ↑Ca2+ release →
[Ca2+]i ↑
 AVP bindt met V1a receptor op VSMCs, dat zorgt voor
vasoconstrictie.
 Dit gebeurt enkel bij concentraties hoger dan die die sterk
antidiuretisch zijn.
 Hemorrhagische shock zorgt voor een toegenomen AVP release
en vasoconstrictie, die dan bijdraagt tot een transiente
restauratie van de arteriele bloeddruk.

75
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o (OVERZICHT : niet in de cursus )


 2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+,
arachidonaat metabolieten
 weefseldistributie: glad spierweefsel in de mesenteriale arterie
 functie: vasoconstrictie
 V 3 receptor (Gs mediated receptor) → cAMP (Ca++↑) → potentialiseert
werking van CRH → ACTH↑
o opm. V III receptor wordt ook wel de V1b genoemd.
o (OVERZICHT : niet in de cursus )
 2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+,
arachidonaat metabolieten
 weefseldistributie: hypofyse
 functie: ACTH vrijlating, gedeeltelijk door het potentieren van de
CRH actie

7.2 Regulatie van de posterieure hypofyse


 signalen voor ADH secretie → = gestegen osmolaliteit

Osmoreceptoren
 meest gevoelige sensor
 in hypothalamus  organum vasculosum* in anteroventrale regio van
het derde ventrikel
o *bloedvoorziening < carotis interna
o De cellen die deze osmoreceptoren bevatten staan in connectie
met de magnicellulaire neuronen
 staan in verbinding met ADH producerende cellen van supraoptische
kern en paraventriculaire kern = neuro endocriene reflex
o basale kernen
o verbinding door glutamaat receptoren
 Het regulatoir systeem is gevoelig voor serum osmolaliteitsveranderingen
in het interval tussen 280 – 295 mOsm/kg
o 1% verandering hierin induceert reeds een significante AVP vrijlating
 De neurohypofyse secreteert AVP in respons op verhoogde plasma
osmolaliteit.
 Inname van grote volumes water zorgen voor een daling in de plasma
osmolaliteit, wat dus leidt tot gereduceerde AVP secretie.
o In gezonde individuen, is de plasma osmolaliteit 290mOsm.
o De drempel voor AVP release is iets lager (op 280 mOsm).
o Een toename in de osmolaliteit van enkel 1% is sufficient voor de
productie van detecteerbare toename in [AVP]pl .
o Hyperosmolaliteit leidt tot toegenomen levels van AVP, die de
feedback loop doorlopen ter stimulatie van de nieren om water op
te houden.
 Als respons op een toename in osmotisch druk in het ECV, krijgt men een
AVP vrijlating in de neurohypofyse
o Zorgt in de eerste plaats voor toegenomen water absorptie in de
collecting ducts
o zorgt in de 2e plaats voor verhoogde vasculaire weerstand.
o Ondanks de physiologische fluctuaties in AVP levels, blijft de totale
renale bloedtoevoer en GFR bijna constant

76
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o AVP kan de bloedstroom naar de renale medulla doen afnemen,


waarbij de doorstroming van de hypertone medulla tot een minimum
wordt herleid.
 Deze hypertoniciteit is essentieel voor de vorming van
geconcentreerd urine.
 Ernstige afname in het effectief circulerend volume (bv. Shock)
veroorzaakt een massieve vrijlating van AVP via nonosmotische stimuli.
o Enkel onder deze omstandigheden zal AVP systemische
vasoconstrictie produceren
o en bijdragen tot het onderhoud van de systemische bloeddruk.
 Volume expansie:
o dit reduceert AVP secretie
o via het desensitiveren van de centrale osmoreceptoren voor
veranderingen in de plasma osmolaliteit.
 Bv. Bij hyperalderonisme. : mogelijk hypernatriemie ontwikkelend

Volumereceptoren
 Lage druk receptoren = veneuze kant
o atria via craniale zenuwen IX en X in de
o venae thoracica hersenstam
 hoge druk receptoren = arteriele kant sympatische tonus stijgt
o sinus carotis
o aortaboog
 Volumereceptoren reageren niet op kleine veranderingen.
o Ze moeten > 10-15% zijn vooraleer er stimulatie optreedt
o deze regulatie is dus GEEN fine tuning systeem voor bloedvolume.
 Retentie van vrij water is immers ook geen effectief systeem om volume
te compenseren want slechts 1 ml op 12 ml vrij water blijft in de
bloedbaan
o rest wordt verdeeld over alle compartimenten
o dit compensatiesysteem met ADH schiet slechts in gang bij
levensbedreigende hypovolemie
 bv. Bij hemorraghie
 dus vooral bij plotse en grote veranderingen

Samenwerking van de 2 receptoren:


 indien er een daling is in perfusie volume OF in druk
o stijging van de gevoeligheid van de osmoreceptoren
o gevolg: verlaging van de drempel voor ADH secretie als antwoord op
gestegen osmolaliteit.
 Algemene regel:
o ADH secretie bij:
 Toename in Extracellulaire osmolaliteit = toename distale nefron
water permeabiliteit = water retentie
 Grote reducties in effectief circulerend volume (bv.
Hemorrhagie) + promotie van Na retentie
o Indien de volume depletie klein is: preferentiele bewaring van de
osmolaliteit.
o Indien de volume depletie groot is: osmolaliteit wordt opgeofferd om
de integriteit van de circulatie te vrijwaren.

77
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o verdedigingsmechanismen voor het behoud van het effectief


circulerend volume zijn prioritair boven het behoud van osmolaliteit.
 Na en H2O retentie mechanismen
 uitzondering:
 ernstige dehydratatie
o correctie hyperosmolaliteit door water inname en
retentie & door natriurese

Werking ADH op tubulaire cel:


 ADH is een neuropeptide hormoon dat intereageert met de collecting
ducti van de nier, ter bevordering van de water reabsorptie.
 Distaal deel van de loop van Henle, collecting tubuli, collecting ducts
o 10% van het water wordt gereabsorbeerd.
o 90% van het water wordt gereabsorbeerd ter hoogte van de proximale & distale
tubulus + de lus van Henle (AQ1) → ook protonen opname
 ADH receptor (V2) is basolateraal gelegen op target cell → activering
Adenylaat cyclase → cAMP→ PKA → permeabiliteit voor H2O2 ↑
 ADH induceert biosynthese van aquaporine 2 (AQP2)
 ADH zou proteïnes (Aquaporines) die gestockeerd liggen in vesikels mobiliseren, ze
insereren in de celmembraan  worden kanaal voor water

OPMERKING:
 Verwar onder geen geval de effecten van aldosteron op de zoutbalans
en de effecten van ADH, die de vrije water balans reguleert.
 Integenstelling tot aldosteron, maakt AVP enkel een kleine bijdrage tot
het onderhoud van het extracellulair volume.
 AVP reguleert de serum osmolaliteit, en dus de Na concentratie.
 Men kan dus
o aldosteron zien als de primaire regulator van het extracellulair volume
o AVP als de primaire regulator van de plasma osmolaliteit
 AVP stimuleert onrechtstreeks de distale K secretie (p831)

Regulatie van ADH


 Effect van ADH = H2O retentie
 Gevolg:
o daling osmolaliteit van ECV
o stijging van volume van ECV
 ADH secretie en dorst worden beide geregeld door 2 feedback
systemen:
1. Osmoreceptor controle
 1 a 2 % ↑ in osmolaliteit → ADH↑
 Treshold = 280-284 mOsm/kg H2O
2. Baroreceptor controle
 minstens 10% a 15% ↓ → ADH↑
 Deze 2 feedbackmechanismen werken gecoordineerd
 productie ADH gaat sneller toenemen bij kleine veranderingen in de
osmolaliteit, dan bij dezelfde volumeverandering
 Dorst treedt op wanneer de plasma osmolaliteit > 290 mOsm/kg
 normogram: aanpassing van de drempel en gevoeligheid van
osmoreceptoren voor ADH secretie.

78
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Wijziging van de relatie tussen osmolaliteit en ADH, afhankelijk van de


toestand van de patient
 hypo of hypervolemie - hypo of hypertensie
 Snellere aanmaak ACTH bij lagere osmolaliteit bij
hypovolemie.
o Ondervuld : klein verschil in plasma-osmolaliteit 
groot belang bij uitscheiding ADH

Ook andere factoren reguleren ADH secretie:


 POSITIEVE STIMULATIE ADH:
o stress via endogene opioiden
o posturale veranderingen: opstaan na lang liggen: ADH↑
o angiotensine II werkt synergetisch met osmoreceptor: ADH↑ en dorst↑
o nicotine
o E2 en P: H2O retensie tijdens luteale fase
o toegenomen lichaamstemperatuur
o opiaten
 NEGATIEVE STIMULATIE ADH:
o alcohol inhibeert ADH secretie, daarom zullen alcoholrijke dranken
eerder leiden tot deshydratatie dan tot bloedvolume expansie.
o Verminderde LichaamsT

( niet gezien in cursus : Pathways van AVP release in respons op afgenomen


effectief circulerend volume &gedaalde arteriele bloeddruk:
- Reductie art. druk (door volumedepletie) → lage druk rec (li atrium) → minder frequente
afvuring van de vagale afferenten → stimulatie hypothalamus.
Dus bij constante osmolaliteit verandert de AVP secretie omgekeerd in functie van de
atriale druk.
-Laag effectief circuleren volume → granulaire cellen (JGA) → renine vrijlating →
angiotensine II vorming → rec in organum vasculosum lamina terminalis → stimulatie
AVP vrijlating
-Arteriele bloeddrukval → hoge druk rec (carotis sinus) →AVP release
Bv. Bij hemorrhagische shock en hypovolemisch shock (zorgen beide voor
hyponatriemie)
Gereduceerde effectieve circulerend volume door congestief hartfalen, kan
leiden tot een ongewenste toename in AVP levels. De waterretentie in dit
geval kan zo ernstig zijn dat de patient een hyponatriemie ontwikkeld
(hypoosmolaliteit) )

Regulatie van dorst


 Eveneens door distincte osmoreceptoren gelegen in circumventriculaire
organen.
 Drinkgedrag is een belangrijke component van de vochtbalans regeling.
 Dorst wordt gereguleerd door veel factoren die eveneens de ADH
secretie reguleren.
o gestegen osmolariteit van serum indien Osm = 295 mOsm/Kg
o gedaald vasculair volume: Vagus
 beide zijn effectieve stimuli voor de dorst
 De osmoreceptoren die de dorst regelen liggen in de mediale hypothalame regio,
dicht bij deze die de ADH secretie regelen.

79
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Angiotensine II zou ook en hoofdrol spelen in dorstregulatie →ageert op


osmoreceptor
 Nog andere factoren omvatten chemische, sociale en pharyngeale &
gastrointestinale factoren (bepaalde voedingsbestanddelen).
 Dorstsensatie wordt opgewekt door:
o Hyperosmolaliteit
o Diepgaande volume contractie
o Grote afname bloeddruk
o Laag effectief circulerend volume
 Stimulatie dorstcentra in hypothalamus

Dysregulatie van ADH secretie


 Van ADH
o Diabetes mellitus (1)
 Centraal defect secretie : kan opgelost worden
 Nefrogene perifere resistentie van ADH
 Desmopressine
 Probleem thv ADH receptor
o Syndrome of inapropriate secretion of ADH (2)
 Meestal ectopische productie
 Tekens :
o 1 Hoge Natriëmie en geen geconcentreerde urine
 Vrij water vloeit weg : soms tot 25l/ dag door verminderde ADH
productie
 Ionogram bloed en urine vergelijken voor diagnose
o 2 lage plasma osmolaliteit en geen maximaal gedilueerde urine
 Abnormaal geconcentreerd
 ADH dosage in bloed
o Interpretatie in functie van de osmolaliteit van het plasma

7.3 Oxytoxine
 Nonapeptide
 halfwaardetijd: 5-12 min
 nier, lever voor eliminatie
 hypothalamus: neurotransport naar posterieure hypofyse (bloedbaan)

Vrijlating oxytocine
 “rek” receptoren thv cervico-vaginale regio → neurosensorieel
o bv. Bij bevalling, borstvoeding
 stimulatie tepel, clitoris → neurosensorieel
 bij borstvoeding: door psychosensoriele stimulatie + zuigen van de baby
o horen wenen van de baby
o zien van de bab
o verzorgen van de baby.
 Neurohormonale reflex: sensorische banen eindigen op de
magnicellulaire neuronen → oxytocine productie
 dehydratatie
 stress

80
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Inhibitie oxytocine vrijlating:


 alcohol !
 Inhibitie thv. Nc. Arcuatus:

Werking oxytocine
 OT is een neuropeptide dat gesecreteerd wordt door de neurhypofyse
 Primaire biologische actie is het stimuleren van gladde spiervezels van de
uterus tot contractie gedurende de geboorte & van de borstklier
gedurende het zogen.
 Receptor (gen op chromosoom 3):
o heptahelicale receptor
o Gαq/II
o phospholipase C
o Ca2+ vrijlating van intracellulaire stocks
o Ca2+ openen de Ca geactiveerde chloride en cation kanalen
o depolarisatie myometriale cellen
o opent de voltage dependente calcium kanalen
o Ca2+ influx uit ECV
o contractie van de myoepitheliale cellen.

CENTRAAL werking
 promotie van “maternale” houding: aanvaarden van de pasgeborene
 inhibeert geheugen (↔ADH) via werking thv hippocampus
o vergeten van het pijnlijk voorval van de bevalling

PERIFERE werking
 op gladde spiercellen:
o uterus
o cervix
o vaatboom
o borst
 regelmatige contracties door rekreceptoren in de baarmoederhals.
 bij lactatie
o galactopoiese: gestimuleerd door systemische hormonen:
 PRL
 Cortisol
 Insuline
 Oxytoxine stimuleert de melk-ejectie

(deel sv pg 51-52 er niet tussen gezet, n iet in cursus !)

Farmacologisch gebruik bij bevalling


 Inductie van de arbeid
 verhogen van de contracties gedurende arbeid
 UTERUS:
o Normaal ongevoelig voor Oxy tot na 20 weken  aantal receptoren
voor oxy is nu meer dan 80%
o Gehele zwangerschap gevoelig voor prostaglandines
o contractie: 40 a 60 sec
o relax: 2,5 a 4 min

81
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o en opnieuw (steeds herhalend)


 oxytocine verhoogt de amplitude & frequentie van de contractie
 voorkomend probleem : bij de hoge dosis :
o uteriene tetanie = geen relaxatie meer = daling oxygenatie foetaal
bloed = foetale hypoxie = cerebral palsy (hersenverlamming).
o scheuring baarmoederhals door constante contractie
 OT infuus in de foetale circulatie stimuleert de uteriene contracties.

Na de bevalling
 Gebruik oxytocine als Vasoconstrictor en vasocompressor
o daling bloeding van het postpartum
 Vermijden van uteriene atonie
o daling bloeding van het postpartum
o afklieven placenta : bloeding stop

Gegeven in zeer hoge dosis


 kruisreactie met V2 receptor voor ADH in nier → vochtretentie → zoals
SIADH syndroom

82
Samenvatting Endocriene Fysiologie

VIII. Schildklier
Anatomie
 Anterieur in de nek, ligt voor de trachea
 Gewicht van 10-25g
 Goed gevasculariseerd
 Bilobulair (rechter en linkerlob) + kleine isthmus die beide verbindt

Vergroting schildklier = kropgezwel / goiter / struma


(kan ofwel focaal= modulair ofwel diffuus)
→ !! Kan voorkomen met verschillende types van schildklierfunctie problemen
(eu-, hypo-, hyperthyroïdie)
Meestal opgevolgd ipv chirurgie

Parathyroïden: 4 kliertjes die posterolateraal gelegen zijn.


→ Staan in voor Ca2+ homeostase

Tijdens een thyreoïdectomie kan schade worden aangebracht aan zowel de


parathyroïden, als aan de N. recurrens.
Bij operaties: oppassen voor bloedingen & schade aan N. vagus

De schildklier produceert ook calcitonine (synthese door thyroid C-cellen/


parafolliculaire cellen → geen onderdeel folliculair gedeelte van de klier).
Speelt een rol in de Ca2+- en fosfaathomeostase.

Enige klier die een essentieel element, jodide, nodig heeft voor productie van
zijn schildklierhormonen thyroxine (tetraiodothyronine T4) en triiodothyronine
T3. Deze worden extracellulair opgeslagen in het colloïd, volledig omgeven
door de thyroïdale folliculaire cellen, welke de SKH produceren.

Er bestaan geen membraanreceptoren voor T4 en T3 nucleaire receptoren.

83
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Werken in op ≠ organen en zijn essentieel voor normale ontwikkeling, groei,


metabolisme.

Embryologie
De schildklier is de eerste klier die ontwikkelt 24d na fertilisatie
 Fig 2 bundel les

Folliculair epitheel afkomstig van ductus thyreoglossus = endodermale


uitgroei (divertikel) van de primitieve pharynx (van de eerste pharyngeale
instulping P1) → eerst holle structuur
Vanaf P3 en P4 pharyngeale instulpingen worden respectievelijk de
superieure en inferieure parathyreoïden gevormd.
 Soms bestaan er defecten van migratie van de ductus thyreoglossus
o Linguale of ectopische localisatie
 Soms(zelden) ontstaan er ovariële teratomas met ectopisch
schildklierweefsel

Parafolliculaire cellen afkomstig van neurale groeve → migreren in thyreoïd

De aanvankelijk holle structuur involueert tot er een aantal bolvormige


secretoire eenheden (gevuld met colloïd) zijn= ongeveer 30% van de SK
massa
 Bevat thyroglobuline (Tg) = precursor voor schildklierhormonen
 Zijn verbonden met elkaar via tight junctions
 De hoogte van het epitheel wordt bepaald door de activiteit van de
TSH receptor → door cAMP status
 In het stroma: parafolliculaire cellen (clear cells) = calcitonine cellen

TSH↑ → activiteit TSH receptor ↑ → cAMP↑ →


epitheel wordt columnair + verhoogde Tg
productie.
Bidirectionele Tg secretoire activiteit: zowel
secretie als opname.
 Secretie naar interstitieel (bloed)
o T3 en T4 zijn lipofiel, hoeven niet
geëxocyteerd te worden
o Lysosomale proteolyse in
schildkliercellen vooraleer secretie
Tg kan
 Endocytose Tg in schildkliercel vanuit
lumen colloïd

 Ertussen ook:
o Lymfatische vezels
o Capillairen
o Sympathische zenuwuiteinden
 Rond elke met colloïd gevulde eenheid,
gevormd uit thyroid epitheliale cellen, zit er
een basaal membraan met een ingekapselde
C-cel

84
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Ook vrije C-cellen terug te vinden


 Non-actieve schildklier heeft kleine epitheliale cellen en veel colloïd in
het lumen
 Overactieve klier uitgerekte epitheelcellen, maar weinig colloïd
(geprocessed tot thyroïdhormoon)
!! geen enkel T3 of T4 hormoon is vrij in het colloïd gevulde lumen
(thyroglobuline)

Hypothalame-hyofysaire-thyroïdale axis
Hypofyse regelt de vrijgave van schildklierhormonen door de thyroïd door het
vrijgeven van thyrotropine=thyroïd stimulerend hormoon vanaf de anterieure
hypofyse.
De hypothalamus stimuleert vrijgave van TSH door release van thyrotropine-
releasing hormone TRH.
Er is een negatieve feedback van circulerende SKH naar de TSH en TRH
secretie.

Thyrotrofine-releasing hormone
 Uit hypothalamus
 Stimuleert thyrotrofe cellen van de anterieure hypofyse tot secretie TSH
 Voornaamste bronnen:
o Nu arcuatus hypothalamus
o Eminentia mediana hypothalamus
 Ook te vinden thv
o Cerebrale cortex
o GI tractus
o -cellen pancreas
 TRH gesecreteerd door de neuronen in de hypothalamus gaan naar
de anterieure hypofyse via het hypothalamohypofysaire portaal
systeem
 Laesie hypothalamus die TRH release/delivery belemmeren 
basale TSH-levels.
 IV toedienen TRH snelle, dosisafhankelijke release TSH

TRH-receptor
 Op de thyrotrofe cellen van de anterieure hypofyse
 GPCR
 Binding  PLC-pathway (fosfolipase C)
 Resultaat:  synthese en release TSH (opgeslagen in secretoire
granules)

Thyroïd-stimulerend hormoon of thyrotrofine


 Thyrotrofe cellen: klein deel cellen anterieure hypofyse
 TSH met  en -ketens
o -keten identiek aan dat van andere glycoproteïne hormonen:
LH, FSH, hCG
o -keten uniek voor TSH specificiteit
 Heeft zijn effect op de thyroïd folliculaire cellen via TSH-Receptor

85
Samenvatting Endocriene Fysiologie

TSH-receptor TSHR en de biosynthese van


schildklierhormonen
TSH= thyroïd stimulerend hormoon of thyrotropine
TSHR: hoofdregulator thyroïdfunctie (synthese T3 en T4 en hun vrijlating)
Ook TSH-onafhankelijke stimulatie klieren en kruisreactie met HcG mogelijk.

 TSHR= G-proteïne gekoppelde 7


transmembraan-segment proteïne
 TSH afhankelijke of onafhankelijke
stimulatie van TSHR op het
celmembraan.
o TSH onafhankelijke stimulatie:
via antilichamen of andere
glycoproteïne hormonen
 bv. HcG (choriocarninoom)
 bv. anti-TSH receptor
antilichaam
 Stimuleren of
blokkeren
 Stimulatie TSH-R  aanmaak T3 en T4
 Thyrotropine releasing hormoon (TRH)
stimuleert de thyrotrophe cellen tot
secretie van thyrotropine die de T3/4
synthese stimuleert.

Boulpaep p 1053 fig 49-8

Stimulatie van TSHR


 Veroorzaakt elk aspect van schildklierhormoon synthese en secretie +
morfologische veranderingen van folliculaire cel.
 Stimuleert de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) secretie door
de folliculaire cellen:
o Positieve actie op de pericyten
→ vascularisatie van de klier ↑
→ hypervascularisatie van de klier + cardiac output↑ (door
effect van gestegen schildklierhormoon op het hart)
→ veroorzaakt het bruisen bij de auscultatie van de
schildklier regio in geval van hyperthyreoïdie
 Induceert proliferatie van folliculair epitheel → hyperplasie → vorming
van een kropgezwel (goiter)

Kenmerken van TSHR


TSH receptor
 Polypeptide waarvan het extracellulair gedeelte kan afgekliefd
worden door protease → afscheiding van de A-subeenheid (fig 4 in
lesnota’s)
 De TSHR is “noisy”: functioneert op een basaal niveau zonder
getriggerd te word door een ligand.

86
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o De afgekliefde A subeenheid komt in de circulatie, maar zal (itt


bv. GH-receptor) geen TSH binden is dus geen
carrierproteïne.
 TSHR heeft een site waar
autoantilichamen tegen worden
opgewekt. (2 types: binden aan
verschillende regio’s van TSHR)
o Anti TSHR (stimulatoir) = TSI
(thyroid stimulating Ig) of
TSAb (vroeger LATS) →
veroorzaakt basedown of
Graves ziekte
hyperthyroïdie

o Anti TSHR (blokkerend) =


TSBAb (TSH blokkerend
antilichaam)
→ binden op TSHR en
verhinderen binding van
TSH op de TSHR.
Gevolg:
 ↓adenylcyclase activiteit → veroorzaken idiopatisch
myxoedeem of Hashimoto ziekte hypothyroïdie (figuur
4B lesnota’s)
o TSHR auto-antilichamen = IgG → kunnen door placenta →
blijven lang in de foetale circulatie → congenitale
hyperthyreose of hypothyreose (T3 en T4 belangrijk voor
psychomotorische controle)
 Opmerking: Het ongewone aspect van de TSHR is diens cleaving aan 2
kanten!
o C peptide segment wordt verwijderd via generatie van 2 ketens
(disulfide bruggen).
o A subunit wordt afgescheiden, de C-residuen worden gelabeld
met C indicating cysteïnes.

Expressie van TSHR


Ook in:
 Adipocyten → “pretibiaal myxoedeem”
 Perimysiale fibroblasten van het orbitaal bindweefsel → “exophtalmie”
→ bij de ziekte van Graves

Hypothalamus maakt TRH (inhibitoire factor) → thyrotrophe doelwitcel in de


anterieure hypofyse → TSH vrijgesteld → Doel: thyroid folliculaire cellen =
stimulatie tot thyroidhormoon aanmaak

Schildklierhormonen
= Sterk geïodineerde aminozuurderivaten = “iodothyronines”
→ Resultaat van koppeling van specifieke tyrosyl residus van Tg via
etherbinding

87
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Bijzonder is dat de cruciale stappen van schildklierhormoonsynthese in de


extracellulaire ruimte gebeuren = colloid in het folliculaire lumen.
Afsplitsing gebeurt in lysosomen (intracellulair) op enzymatische wijze
(hydrolyse).

Tyrosine → tyrosine + benzylgroep → thyronine → thyroxine (T4):


Moleculaire structuur= etherlink tussen tyrosine-molecule aan een
benzylgroep van 2e tyrosine molecule + 1 à 2 iodine atomen aan de
benzylgroep.

1. Biosynthese schildklierhormonen
Omvat de volgende stappen:
Zie fig 7 pg 79 lesbundel!
1. Accumulatie van iodide
I- trapping (TSH stimulatie): uit bloed en
periferie → folliculaire cel
2. Biosynthese van het glycoproteïne
“thyreoglobuline” (Tg) in de folliculaire cel
en secretie ervan naar het colloïd.
I- wordt omgevormd tot I 2 oiv thyroid
peroxidase (oxidatie)
3. Extracellulaire posttranslationele
modificatie Tg
I2 (TSH stimulatie) en Tg (tyrosine)
ondergaan organificatie (inbouw I in
tyrosine)
a. organificatie van Iodide → door
iodinatie van tyrosylresidus van Tg
→ Dit kan pas na voorafgaande
peroxidatie van iodide
b. Koppeling van specifieke
iodotyrosylresidus van Tg om
iodothyronines te vormen op de
peptide keten.
4. Stockering van geiodineerd Tg als colloïd
in het folliculair lumen. Overdracht naar colloid: T4-T3-MIT-DIT +
thyroglobuline
5. Endocytose van colloïd en samensmelting met primaire lysosoom
Complex (TSH stimulatie) heropname in de folliculaire cel
6. Secretie: proteolyse van Tg in peptiden, AZ, schildklier H
Proteolysecomplex ondergaat proteolyse + overgebracht naar bloed
en periferie
7. Metabolisatie van de hormonen door deiodinase enzymen →
potentialisering (T4→3) en afbraak
Bloed/periferie: T4 verliest een I- = T3
 Schildklier maakt meer T4 vrij dan T3 dus plasma concentratie T4
is 40x hoger dan T3
 Perifere ionisatie van T4 zorgt voor het meeste T3 (gebeurt
meestal in lever)
o T4 bijgevolg beschouwd als prohormoon

88
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 T4 is relatief inactief bij biologische concentratie → bezit een


affiniteit die 100x lager is dan die van T3 + T4 komt moeilijk over
het celmembraan = bereikt dus geen concentraties die hoog
genoeg zijn om de receptoren te bezetten.
 Zie vooral: Boulpaep p1046 fig 49-3

2. Mechanisme van iodiumopname in de schildklier


 I_ essentieel voor vorming thyroidhormonen
 Zit in voedsel snel geabsorbeerd in GI tractus en gaat actief naar
thyroïd.
 Iodide penetreert normaal niet in folliculaire cel
 Actief transport: concentreert 20 à 40 x tov plasmaconcentratie
(= 15 à 30 nM (2-4 μg/l))
 Om tot in folliculair lumen te komen moet iodide door 2 membranen
van de folliculaire cel.
o Uit bloed:
Jodide actief getransporteerd over basolateraal membraan via
NIS = Na/I symporter
 ATP nodig Natriumefflux = drijvende kracht voor jodide-
opname (Na/K ATPase → 2 Na)

89
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 TSH opreguleert NIS (natrium iodide symporter) expressie


 Tg-accumulatie in colloïd onderdrukt NIS
o Over apicaal membraan via diffusie:
Iodide kanaal I-/Cl- transporter (pendrine) naar het colloïd
 Indien TSH↑ → tot 100x meer iodide in schildklier dan in plasma
 Diëtaire deficiëntie → < 50 μg iodide/dag → onvoldoende om normale
hoeveelheid schildklierhormoon aan te maken  stijging TSH
o Vergroten schildklier

Interferentie met transportsysteem


 Lithium inhibeert NIS → hypothyreoidie
 Perchloraat (ClO4-) bindt NIS
 Pertechnetaat (TcO4-): 99mTcO4  radio-imagening →
halfwaardetijd=6u
 Nitraat (NO3-) → in milieu: iodidetransport inhibitoren
o In drinkwater & cassava = ongeroot in centraal afrika
 Thiocyanaat (SCN-) → in milieu: iodidetransport inhibitoren
o Ook in drinkwater & cassava = ongeroot in centraal afrika)
 Cassava: als ongeroot veel thiocyanaat in wortels,
inhibitie NIS vaak bovenop tekort aan jodide.
 Bromide (Br ) 2-

 Selenocyanaat (SeCN-)
 Thiocyanaat en selenocyanaat zullen niet in de klier inhiberen, maar
inhiberen de I—pomp door competitieve inhibitie.

Wat is het rationele voor toediening van iodide bij nucleaire ramp?
30 à 100 mg/d → verzadigde stocks → geen opname van de
radioactieve iodiumisotopen !

Thyroglobuline (Tg)
Tg = 660 kDa glycoproteïne = ongeveer 2748 AZ (is een dimeer van 2
identieke subunits 330 kDa).
Carbohydraatgehalte = ongeveer 10%

De bulk wordt gesecreteerd naar vanuit folliculaire cel naar folliculair lumen
→ colloïd, in parallel met jodide.
Beetje lekt naar bloedsomloop = iodiumvrij Tg: 3-42 μg/l
Meer bij bv inflammatoire processen van de schildklier
Tg ook opvolgen om bv thyroidtumor op te volge,

Thyroglobuline
 Gesynthetiseerd op rER
 Wordt verpakt in Golgi complex
 Bevat tyrosylgroepen waaraan de I- zullen hechten
 Vrijgesteld via kleine vesikels in folliculaire lumen, om daar
gestockeerd te worden als colloïd.
o Vesikels bevatten ook thyroïd peroxidase  katalyseert bij fusie
secretoir vesikel met apicaal membraan de oxidatie van jodide
I- tot I0.
o Eén van beide geoxideerde jodines incorporeren selectief in
tyrosineresidu’s van het Tg.

90
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o In het Tg interne rearrangement waardoor conjugatie van 2


gejodineerde tyrosylresidu’s  vormen één iodothyronine
 Als er stimulatie optreedt van thyrotrophine  Colloïd terug
geïntroduceerd in cel ovv colloïddruppels.
 Lysosomen fusioneren met die druppels en via hun zure hydrolasen
degradeert thyroglobuline  eventuele vrijstelling van thyroid
hormonen in lokale capillairen.
o Deze zijn gefenestreerd en omgeven door een basaal
membraan.
o Tight junctions schermen het colloïd af.

Antilichamen tegen Tg
 Zijn normaal aanwezig bij 10% van de normale populatie
 Bij autoimmuniteit:
→ anti-Tg Ab↑
→ herkennen andere epitopen dan deze Anti-Tg Ab die bij
normale populatie voorkomen.
→ destructie tgv ontstekingsreactie
→ Tg met I = immunogener dan Tg alleen

3. Mechanisme van iodinatie van Tg


Enzymatisch
Thyroperoxidase (TPO)
 TPO in vesikels (uit Golgi) onder inactieve vorm
 Thv apicale celrand: activatie van TPO (zijn haemoproteïnes)
 NADPH oxidase genereert H2O2 (TSH afhankelijke productie)
→ is electronenacceptor voor generatie van reactief jodide
o I- + H2O2 = 2OH- + TPO-I  Reactief iodium (= zal zich
substitueren aan H in posities 3 en 5) → wordt dan
getransfereerd naar een tyrosylrest op Tg

Terloops
SCN- en carbamide drugs = blokkeren werking van TPO : inhibitie van
organificatie van I bij behandeling van hyperthyeoidie.
Voorbeeld carbamide drug: methimazole (strumazol) en
propylthiouracyl (PTU)

4. Vorming van T4 en T3
Slechts 20-30 tyrosylresidus van de 134 worden gejodineerd (+-25%).
Slechts 6 à 8 tyrosylresidus hiervan zijn hormonogeen (dwz dat ze aanleiding
geven tot vorming van schildklierhormoon).
 MIT en DIT

Folliculaire cellen nemen geïodineerd Tg op, hydrolyseren het en laten T4 en


T3 vrij in het bloed voor binding aan Thyroïd-binding globulin en andere EW.
 Zolang de thyroidhormonen gebonden zijn aan Tg in het folliculair
lumen blijven ze inactief tot het geïodineerde Tg gehydroliseerd is.
 Vooraleer proteolyse kan beginnen, moeten de folliculaire cellen Tg
resorberen uit het lumen fluid-phase endocytosis
 In de folliculaire cellen fusie met lysozomen lysoendosoom

91
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Hydrolyse van Tg  vorming T3, T4, MIT, DIT


 T3 en T4 losgelaten aan basolateraal membraan  bloed
o 90% gesecreteerd is T4  10% T3
o Weinig secretie van biologisch inactieve rT3 in bloed
o Perifere conversie van T4T3 (vooral lever en nieren) zodat +-
75% circulerend T3 afkomstig is van T4
o T3 en T4 in bloed aan proteïnen gebonden: zie verder

Koppelingsreactie door TPO


MIT (3-monoiodotyrosyl) en DIT (3,5-diiodotyrosyl)  koppelingsreactie door
TPO in gang gezet (thyroperoxidase) waarbij H2O2 generatie nodig is.

Vorming van een etherbrug:


 2DITs → T4
 MIT+ DIT → T3 (minder rT3 = inactief)
 2MIT → T2 (inactief)

Terloops
Bij iodiumdeficiëntie → preferentieel T3 vorming = actiever = compensatie
voor tekort.

5. Degradatie van Tg
TSH → endocytose Tg → endocytose vesikels + lysosoom → cathepsines
klieven Tg → peptiden, AZ → hergebruik van het I- dat van MIT en DIT vrijkomt:
reorganificatie

6.Metabolisatie van schildklierhormonen door :


 Deiodinatie
 Conjugatie (sulfatatie)
 Deaminatie
 Decarboxylatie
→ zijn allemaal niet mutueel exclusief

Deiodinatie
= predominante metabole weg
Al naargelang het soort weefsel en de nood ervan aan actief
schildklierhormoon zal het type deiodinase verschillend zijn.
De deiodinatie reacties worden uitgevoerd door 3 types van deiodinases
(enzymen).

Deiodinases
 = Selenoproteines
o Bevatten selenocysteineresidu op hun actieve site
o Se deficiënties leidt tot dysfunctie van het enzyme
 Deiodinatie door perifere weefsels
o T4 T3 of rT3
o T3 en rT3 verder gedeiodineerd naar ≠ DITs en MITs (=biologisch
inactief)
 Regulatie van deiodinase activiteit door schildklierstatus zelf →
regulatiesysteem om T3 spiegels in plasma en weefsels te normaliseren.

92
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Expressiesites Type deiodinase Effect Doel

Hersenen Deiodinase type Zuiver Effect SKH beperken


Lever III (5‘- hormoondegraderend.
Placenta deiodinase) Zet T4 om in rT3 en T3 in
3,3’T2
Lever Deiodinase type Gemixte functie= In lever en nier: perifere
Nier I (5’-deiodinase) substraat (SKH)-afhankelijk conversie van T4T3. Deze
Schildklier  Degradatie OF organen zijn bron van 75%
Wordt activatie circulerend T3.
geinhibeerd igv  Breekt
calorische gesulfoconjugeerd
restrictie en T4 en T3 af
ernstige ziekte   Breekt
daling T3: gevolg gesulfoconjugeerd
is daling rT3 af
metabolic rate  Voor reutilisatie van I
 T4T3 (=3-8x
actiever hormoon)
Hersenen Deiodinase type Cruciaal om hoge
Hypofyse II (5’-deiodinase)
intracellulaire waarden te
Bruin vet bekomen voor T3
Skeletspier Niet beïnvloed essentieel voor
door feedbackregulatie van
proteocalorische TSH secretie in
restrictie. hersenweefsel.

In bruin vet enzym nodig


om snelle adaptatie bij
koude mogelijk te maken.

Productie: T4/T3 ratio = 10/1


Weefsels in lichaam kunnen T4 deiodineren naar T3 of rT3 →
diiodothyronines omgezet tot T3 en zo inactivatie tot T1
(monoiodothyronines)
Activiteit T3 >> T4

93
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 2 deiodinasen converteren T4 tot T3:


o 5’3’ vorm → I van outer ring verwijderd → vorming actieve T3 uit
T4 (T3 naar T2 = inactivatie)
o 5,3 vorm → I van inner ring verwijderd → vorming inactieve rT3
(rT3 naar T2 = inactivatie)
o Verdere metabolisatie: T2-T1-T0 zijn inactief
 80% circulerend T3 afkomstig van perifere deiodinatieT4
 5’/3’ deiodinase bestaat onder 2 vormen
o Type I: in lever, nier, schildklier → genereert T3 in circulatie
o Type II: hypofyse, CZS, placenta → Lokale generatie van T3 uit T4
afkomstig uit plasma. Belangijk thv hyposfyse: gegenereerde T3
zorgt voor negatieve feedback die zorgt voor regulatie
thyrotropine of thyroïd-stimulating hormone TSH.
→ Tyrotrofe cel hypofyse: lokale generatie van T3 afkomstig van
de T4 in de weefsels
 Maar substraatpreferentie:
SK-afhankelijke toestand
Hypo Hyper
T1 Sulfo T3,  
T4>rT3>T4>T3
T2 T4=rT3  
T3  

 Type I deiodinase geïnhibeerd door calorierestrictie & stress.

94
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Gedurende starvatie (vasten), tekorten of ernstige ziekte: dalen


activiteit type I 5-deiodinase dalen T3 en stijgen rT3 
compensatie om basale metabolische activiteit te verminderen
bij ernstige ziekte
o T3 daalt in periferie en defold rT3 stijgt (door dalende conversie
door zelfde enzyme naar T2=DIT)
 Metabolic rate ↓
 En TSH ↑? = neen, want het is Type II (niet calorierestrictie-
gevoelig! Blijft normaal) die lokale generatie T3 reguleert
thv hypofyse en hersenen.
 Gevolg: hypofyse blijft blijkbaar lokaal adequate
hoeveelheden T3 te produceren vanaf T4 geen
compensatoire  TSH.

Bv. Euthyroïd sick syndrome (= low T3 Echte hypothyroïdie


syndrome)
T4 laag tot N, laag Laag
T3 laag Laag
TSH normaal Hoog
 Niet behandelen want er is  Behandelen want er bestaat een
natuurlijke compensatie tekort

95
Samenvatting Endocriene Fysiologie

96
Samenvatting Endocriene Fysiologie

7. Schildklierhormoontransport in bloed/ serumconcentraties van


schildklierhormonen
Fysiologische rol van de carrierproteines
 Helpen bij uniforme distributie van SKH in weefsels
o Anders te snelle absorptie: gradiënt
 Helpen re-entry van SKH (vetoplosbaar) uit weefsels naar plasma
(waterige fractie)
 Vrije fracties= biologisch actief
o fT4 : 0,04% van totale concentratie T4
o fT3: 0,4% van totale concentratie T3
 Plasma T4= 40x plasma T3
o Meeste T3 afkomstig van perifere deiodinatie T4, vnl thv lever
 T4 te beschouwen als prohormoon
 Bij fysiologische concentratie is T4 relatief inactief
o T4 affiniteit voor receptor die 100x lager is dan bij T3
o Gaat moeilijk over celmembraan, bereikt geen voldoende
hoge concentraties om receptoren te bezetten
 Halfleven:
o T4: 7 dagen
o T3: 1 dag
 geklaard door nier indien ongebonden
 Schildklierhormonen: lipofiel → circuleren proteïnegebonden op 3
proteïnes (allen door lever gemaakt)
o Thyroxine bindend globuline (TBG)
 Bindt 68% van totale T4
 Bindt 80% van totale T3
 Hoge affiniteit voor SKH
o Thyroxine bindend prealbumine (TBPA)
 Bindt 9à11% van de totale T4
 Lage affiniteit voor T3
o Albumine
 Bindt 20% van de totale T4

97
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Bindt 20% van de totale T3


 Lage affiniteit, grote capaciteit
 De extensieve binding van thyroidhormonen aan plasmaproteïnen
zorgt voor een grote pool in de circulatie, zodat de actieve
concentratie weinig veranderd in een min tot min basis.
 De binding verlengt ook halfleven van T3&T4.
 Grote pool van T4 zorgt er ook voor dat er reserve prohormoon
beschikbaar blijft voor synthese van T3 (= meest bio-activiteit) amper
variaties in concentraties actief hormoon.
 Bindingsproteïnen variëren met fysiologische/pathologische toestand
o Zwanger: hoge TBG dalen fT4 stijgen TSH stijgen T4-
productie
o Chronische leverziekte: daling TBG stijgen fT4 dalen TSH
dalen T4-productie
 Concentraties vrije T3 en T4 variëren niet cte

Terloops
Geen enkel carrierproteïne is essentieel voor het leven (familiale afwezigheid
van TBG)
Aspirine kan competeren met bindingssites voor T3 en T4 → Transitoire ↑ in vrije
hormoonwaarde.
Schildkliertestsen:
 Vrije T3 en T4
of
 Totale T3 en T4 + TBG+ albumine + TBPA
of
 TSH
o Primair hormoon om thyroidfunctie te meten, beste merker
o !! hypofysehormoon, weerspiegelt T3 en T4
o Snelle stijging TSH bij kleine veranderingen in vrij T4 goede
sensor

98
Samenvatting Endocriene Fysiologie

8. Werking van SKH (intracellulair)


SKH zullen vanuit bloed de cel binnengaan via diffusie doorheen
celmembraan of door carrier-mediated transport. Binden in cytosol,
microsomen, mitochondria, nucleus.--> zowel genomische als non-
genomische pathways.

1. Via intracellulaire receptoren


 Behoren tot superfamilie van steroïde-thyreoïde
hormoonreceptoren
 Fungeren als transcriptiefactoren
2. In sommige cellen zouden er actieve transmembranaire
carriermechanismen bestaan voor schildklierhormonen.
3. Voor SKH 2 soorten receptor sites: nucleaire receptoren en
mitochondriale sites.

T3 en T4 werken via nucleaire receptoren (als dimeren) en reguleren zo


transcriptie van celproteïnen.
Genomische pathway: resulteert in
 NaK pomp
 Gluconeogenische enzymen
 Respiratoire enzymen
 Myosine zware keten
 β adrenerge receptoren
 …

Non-Genomische pathway:
In hart/spier/vet/hypofyse
 Verbetering mitochondriale oxidatieve fosforylatie
 Invloed op
o Ionkanalen
o 2nd messengers
o Proteïne kinasen
 Onduidelijk of via klassieke TH-R of via oestrogeenreceptor of een
andere receptor.

Nucleaire werking

Modulaire structuur van de schildklierhormoon receptor


1. Hormoon binding site: +T3 = conformationele verandering → DNA
bindingssite komt vrij
2. DNA binding site: activeert Transcriptie-activatie domein
3. Transcriptie-activatie domein: versterken of verzwakken van transcriptie
door RNA polymerase

 Gevolg: werken als hormoonresponsieve transcriptiefactoren die


genexpressie reguleren.
bv. Repressie genen die TSH produceren of activatie genen die GH
produceren

Hoge affiniteit voor T3, lage capaciteit


85% vh receptorgebonden SKH= T3, 15% = T4.
SKH-R/TH-R zijn DNA-bindende transcriptiefactoren.

99
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Spelen vitale rol in celmetabolisme


 Mediëren oa:
o Transcriptie membranair Na+/K+-ATPase: stijgen O2-consumptie
o Proteïnesynthese en –afbraak
o Adrenaline geïnduceerde glycogenolyse en neoglucogenese
o Cholesterolsynthese

Stappen in het proces


1. T4 bindt met lagere affiniteit dan T3 op hormoonbindingssite
2. Activatie van thyroïdhormoon response element (TRE)
o Na fysische verandering (conformationeel) van
receptorproteïne zal het DNA bindend domein het TRE van het
targetgen activeren
3. Stijging of daling van transcriptie door RNA polymerase

Soorten receptoren
2 cellulaire proto-oncogenen: c-erb-α en c-erb-β
→ coderen voor 2 groepen SKH receptoren: α (α1 & α2) en β (β1 & β2)
receptoren
→ weefselspecifieke expressie van deze 2 groepen receptoren.
Verklaart de verschillen in gevoeligheid van verschillende weefsels voor
schildklierhormonen.

Mitochondriale werking
Er bestaan hoge-affiniteitsreceptoren voor SKH in mitochondria van
bepaalde cellen, maar niet in milt, testes, hersenen
→ betekenis? (slecht gekend)

Verhoogt metabolisme BMR ↑ zou te wijten zijn aan verhoging in


intracellulaire concentratie van enzymes die catabolisme regelen in cel.

Hyperthyreoïdie: verhoging van anabole en catabole processen met een


balans overhellend naar catabolisme

Effecten op metabolisme
Via 3 aangrijpingspunten
1. Effect op proteïne expressie en –activiteit
2. Stijging metabolisme door temperatuurstijging (SKH zijn calorigeen)
3. Effect via upregulatie van β-adrenerge receptoren & verhoogde
expressie van G proteïnes → cAMP responsen ↑

Gevolgen
Zuurstofverbruik ↑ tgv stijgen energieconsumptie (tgv stijging activiteit Na-K
ATPase)  Wordt voorzien door SKH activiteit nl:
1. Cardiac output ↑ (ook tgv β adr rec)
2. Ademhalingsritme ↑
3. EPO ↑ → RBC↑ →O2 transport ↑

Jodium & schildklierfunctie


Jodium
 Niet alleen component van SK hormonen, maar ook regulator van hun
synthese en secretie (2nd messenger)
- Vb. I bepaalt de gevoeligheid van folliculaire cel voor TSH stimulus.

100
Samenvatting Endocriene Fysiologie

- 2nd messengers antwoorden traag als al veel I - in thyroïd

Overmaat Iodium (>2mg/dag)


 Bv via contrastvloeistof kan dit gebeuren
 Inhibitoir effect in schildklier (inhibitie van organificatie [=inbouw I- op
tyrosine])
 Wolff-Chaikoff effect:
tgv gedaalde H2O2 productie → dalen koppelingsreactie I - tyrosyl 
Dalen jodide transport.
Slechts een tijdelijk effect; er bestaat een zogenaamd “escape fenomeen”
beschermt lichaam tegen hoge concentraties SKH.

Iodiumtekorten
 Aangeraden dagelijks aanvoer aan Jodium = 150 μg (I-)
In USA: 240-740 μg: geiodeerd zout / broodsupplement / zeeproducten
(vis)

 Opname ovv I- of IO3- (jodaat in maag = jodide)


 Opname door dunne darm
 Organificatie door de schildklier: 75μg/d
 Verliezen: 95% via urine, minder door faeces & zweten
 Tijdens zwangerschap en borstvoeding: significante Iodiumtransfer
naar kind → verhoogde behoeften = 175 à 200μg/d
 Ook verhoogde behoeften tijdens puberteit tgv groei

 Wat indien de dagelijkse toevoer lager is dan 150μg/d ?


Schildklier secreteert meer SKH dan het aanmaakt vanaf het Tg gebonden
deel in colloïd.
Indien tekorten persisteren > 3 maand :
Uitputting schildklierreserve
→ dalen secretie SKH
→ TSH↑
→ hyperplasie en hypertrofie schildklierweefsel
(kropgezwel en na verloop van tijd klinische
hypothyroïdie)
→ kan meer capteren ondanks lage I-
concentratie
→ nog steeds euthyreoïdie (=
gecompenseerde jodiumdeficiëntie voor
een bepaalde periode, na bepaalde
periode is schildklierfunctie niet meer
normaal) + eerder vorming T3 dan T4

 Indien toevoer minder dan 50 μ/d:


Krop met klinische hypothyreoïdie

Endemische Krop
- Geografische distributie
- Adulten: krop, hypothyreoïdie “endemische krop”
- Kinderen: mentale retardatie /dwerggroei “endemisch cretinisme”
→ profylaxie: gejodeerd zout eten, brood supplementen, water
supplementen

101
Samenvatting Endocriene Fysiologie

!! Contaminaties zoals nitrieten en isothyocyanaat die opname van weinige


jodide tegengaan.

Invloed van thyroidhormonen op het lichaam


Maturatie- en differentiatie-effecten:
Ernstig hypothyreoïde kind: vertraagde botleeftijd & vertraagde puberteit

Neurologische effecten
Schildklierhormoon nodig voor foetale en neonatale hersenontwikkeling
(moleculair substraat=?)
Als vrouw tijdens zwangerschap tekort heeft aan TSH: mogelijk
onopgespoorde congenitale hypothyroïdie.
 Opvolgen vrouw in verschillende trimesters + mbv hielprik bij baby dosage
TSH nakijken (niet vlak na bevalling hoge TSH door stress, pas op dag 5
hielprik). Als TSH > 10: verdere tests en fysische onderzoeken.
Onopgespoorde congenitale hypothyreoïdie  mentale retardatie
(!definitief)

Bij volwassenen (vooral vrouwen) zorgt hormoontekort voor:


 Droge huid
 Lethargie
 Verlengde reflextijden
 Trage spraak
 Excessieve slaapperioden

Hormoonexcess zorgt voor het omgekeerde: zeer nerveus, zweten, slapen


slecht, cardiale tekens

Effecten op groei
Ernstige groeivertraging bij afwezigheid hormoon.
SKH stimuleren expressie van de genen voor GH-effecten en van structurele
proteïnes vb. in mitochondria.

Metabole effecten
Controle basaal metabolisme: Excess SKH verhogen basale metabolic rate
BMR, gemeten door warmteproductie (calorigeen) of 02-verbruik.
 Zijn calorigeen
→ verhogen zuurstofverbruik
→ verhogen oxidatieve fosforylaties
 Verhogen
o Membranair Na-K ATPase concentratie: meer transporters in
membraan
o Na en K permeabiliteit van membranen (15 à 40% energie cel
gebruikt om gradiënt correct te houden)  futiele cyclus!
→ ze verhogen dus het energieverbruik. Regulatie intermediair
metabolisme
  BMR door stimuleren anabole en katabole reacties
 Thyroïddeficiëntie  BMR

Regulatie intermediair metabolisme

102
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Amplificatoren voor de acties van andere hormonen.


SKH zijn zowel anabool als katabool: de effecten zijn dosisafhankelijk
Katabool: teveel SKH

KOOLHYDRAATBALANS
SKH verhogen hepatische Glc productie, door  hepatische
gluconeogenese-activiteit.
Resulteert niet in  Glcplasma, omdat hogere insuline-productie door pancreas
in parallel.
Glycogeen metabolisme:
 Hypothyreoïdie: leversynthese ↓ degradatie ↓↓:
o Netto glycogeen ↑
 Hyperthyreoïdie: leversynthese ↑ degradatie↑↑
o Netto glycogeen ↓

Abnormale OGTT (orale glucose tolerantie test):


 Snelle GI absorptie
 Insulineresistentie ↑
 Insulineafbraak ↓
→ sneller stijgende glucosespiegels dan normaal

PROTEINE BALANS
De AZ nodig voor verhoogde gluconeogenese, gestimuleerd door SKH,
komen van verhoogde proteolyse, vnl in de spieren.
SKH stimuleren ook proteïnesynthese.
De  in proteïnesynthese < proteïnedegradatie netto: verlies spierproteïnen.
Katabole effecten worden overdreven bij excess T3 (hyperthyroïdie) spier
wasting en zwakheid + verhoogd verlies N in urine als urea.
 Hypothyreoide persoon  gepaste T4 toediening: anabole werking
 Proteïne anabolisme + stikstof uitscheiding ↓
 Hoge T4 dosis:
Netto katabolisme (stimulatie proteïne turnover) & verhoogde urinaire
stikstof excretie
 Hypothyreoïdie: proteïne synthese ↓ & degradatie ↓↓
o Licht gewichtsverlies: slechts initieel
 Hyperthyreoïdie: proteïne synthese ↑ & degradatie ↑↑
o Sterke vermagering

VETBALANS
Glycerol nodig voor verhoogde hepatische gluconeogenese door 
degradatie van opgeslagen triglyceriden in vetweefsel energie voor lever
voor verhoogde gluconeogenese.
 SKH stimuleren
o Lipolyse
o Lipogenese : SKH nodig voor normale synthese vetzuren door
lever
 Kunnen ook hormoongevoelige lipase verhogen.
 Gewoonlijk is afbraak meer belangrijk dan synthese
 Hypothyreoïdie: vetsynthese ↓ vet afbraak ↓↓
→ netto: vettoename op langere termijn, “hypercholesterolemie”
 Hyperthyreoïdie: vetsynthese ↑ vetafbraak ↑↑
→ netto: vetafname (cfr. vermageringspillen)

103
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Schildklierhormonen:
Verhogen zowel Glc-productie, EW-synthese en –degradatie, lipogenese en
lipolyse  SKH stimuleren energieconsumptie, er ontstaan futiele cycli die O2-
verbruik doen .
Wordt vooral gezien bij hyperthyroïdie.

Effecten op het sympatisch zenuwstelsel


SKH verhogen gevoeligheid voor de β-adrenerge stimulus: tremor, hartritme
stijgt, zweten

Effecten op de skeletspier
 Verhogen plasmalemma electrogene Na K pomp en rustpotentiaal.
 Verhogen snelheid en hoeveelheid van calcium uptake.
→ meer Ca2+ voorhanden voor stimulatie
 Verhogen myosine ATP-ase activiteit.
Hypo- en Hyperthyreoïdie gaat gepaard met myopathie.

Cardiovasculaire effecten
 Verhogen membranair Na-K ATP-ase (electrogene pomp)
 Verhogen myosine ATP-ase activiteit

 Dus:
- Intrinsiek effect op verhoging hartsnelheid (positief chronotroop effect)
- Verhoging myocardiale contractiliteit (positief inotroop effect).

Naast stimulatoir effect via de potentialisatie van de catecholaminen (via


verhoogde expressie beta-adrenerge receptoren).

Samenvattende tabel: fysiologische effecten van schildklierhormonen


Hypothyroid Euthyroid Hyperthyroid
Metabolic rate Decreased base Protein anabolic Increased BMR
proteins metabolic rate BMR ↑ synthesis
↓ synthesis ↑ degradation
↓ degradation ↑ turnover (catabolic if
↓ turnover (%body insufficient dietary
weight BW as protein protein)
will ↓)
Lipids ↓ synthesis ↑ beta oxidation ↑ synthesis
↓ degradation ↑ lipolysis ↑ degradation
↓ turnover (%BW as ↑ lipogenesis ↑ turnover (% BW as lipid
lipid increases) decreases)
↑ serum cholesterol ↓ serum cholesterol
Glucose Normal Normal Normal serum glucose:
abnormal glucose
tolerance test
Glycogen ↓ degradation ↑ synthesis
↓ synthesis ↑ degradation
↓ turnover ↑ turnover
glycogen Glycogen is depleted
accumulates

104
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Actions with Excess mimics effects of


SNS ↑ beta-adrenergic
stimulation: can ↑
number and affinity of
beta-receptors and ↑
adenylyl cyclase activity

Direct ↓ amplitude of ECG ↑ HR ↑ amplitude of ECG


cardiovascular waves ↑ CO waves
actions ↑ Contractility
↑ Pulse pressure
↑ Actin and myosin

Thyroïd hormonen binden aan intracellulaire receptoren die de metabole


ratio reguleren.
Thyroïdhormoon receptoren in
- Hart
- Vasculair glad spierweefsel
- Skeletspier
- Lever
- Nier
- Huid
- CZS.

Negatieve feedback:
- Vrije T3/T4 inhibeert zowel TRH synthese als TSH vrijlating.
- Plasma-TSH héél gevoelig aan veranderingen in vrij T4 en T3
- Indirecte pathway:
Intracellulair T3 in de thyrotrofe cellen doet aantal TRH receptoren
afnemen thv thyrotrofe cellen  inhibitie TSH vrijlating door reduceren
gevoeligheid thyrotrofe cellen voor TSH
- Directe pathway:
Intracellulair T3 inhibeert synthese van α en β ketens van TSH (promotor
regio’s TSH genen zijn T3 gevoelig)
o Modulatie gentranscriptie: traag proces!
- Vrije concentraties T3 en T4 in plasma (bepalen conc T3 in thyrotrofe
cellen) zijn vrij constant
- Somatostatine en dopamine, gaan vanaf hypothalamus naar
thyrotrofe cellen langs portaal systeem → inhiberen TSH secretie
(thyrotrofe cellen gevoeliger gemaakt voor inhibitie door intracellulair
T3 shift set point)
o Somatostatine en dopamine counteren stimulatoir effect TRH
(kleine fysiologische rol)

Ziektetoestanden van de schildklier (frequentste)


A. Hypothyreoïdie bij het kind
- Endemische vorm; endemisch cretinisme

105
Samenvatting Endocriene Fysiologie

- Myxoedemateuse vorm (centraal Afrika)


- Neurologische vorm (Nepal – Himalaya)

 Sporadische congenitale hyperthyreoïdie:


Verschillende redenen:
- SK agenesis
- Defecten in biosynthese SKH
- Zeldzame hereditaire vorm
- Blokkerende antilichamen via moeder met auto-immuneaandoening

Er bestaat een screeningsprogramma (dag 5: hielprik) dat bij wet verplicht is


in vele Westerse landen.

Cretinisme:
 Hypothyroïdie kind door endemische jodine deficiëntie
- Mentale retardatie
- Korte gestalte
- Achtergestelde motorische ontwikkeling
- Ruw haar
- Protuberant abdomen

Op gebied van groei is hyperthyreoïdie veel minder erg dan


hypothyreoïdie.
Als congenitale thyroïd deficiëntie en dus hypothyroïdie: dwerggroei
Als hypothyroïdie ontstaat voor het sluiten van de epifyses groeivertraging
of –arrest  Als SKH-therapie is begonnen kan veel van de achteropgelopen
groei worden ingehaald= catch up growth. Als diagnose niet gemaakt wordt
kan groeiverlies permanent zijn.
Hoe langer de hypothyroïdie na de geboorte, hoe erger de mentale
retardatie zsm therapie opstarten postnataal!

B. Hypothyreoïdie volwassene:
Symptomen
- Hypothermie:
overgevoeligheid aan koude
- Droge huid:
tgv zweten↓ (er is onvoldoende ATP om zweten toe te laten)
- Bradypsyche
- Myxoedeem:
tgv accumulatie van glycosaminoglycanen in interstitiële ruimte
(hyaluronzuur en chondroïtine sulfaat) → oedeem door osmotische
werking
- Haarbroosheid
- Constipatie
- Bradycardie
- Oedemen tgv bloeddruk↓ + perfusie druk weefsels ↓

Bloed: cholesterol ↑ triglyceriden ↑

C. Hyperthyreoïdie frequentste vorm


Ziekte van Graves (Basedown) = auto-immune ziekte

106
Samenvatting Endocriene Fysiologie

→ T lymfo’s worden gesensitiseerd door SK antigenen


→ B lymfo’s maken er IgG’s tegen = TSIs
→ binden TSH receptor
→ Effecten zijn in functie van aard van de IgGs
- Cytotoxisch
- Stimulerend
- Inhiberend

Hyperthyreoïdie tekens
 Exophtalmie:
tgv retro-orbitale inhoud aan weefsels die toeneemt
o Mechanisme?
 Tgv immuunrespons!
 Is niet T3/T4 gemedieerd
 GAGs ↑ (glycosaminoglycanen)
o Oedemen
 Proptose van de oogbol
 Pretibiaal myxoedeem:
o Huidverdikking met plaques en nodules
o Ook auto-immuun gemedieerd via GAGs.

D. Thyreoïditis
Ten gevolge van:
1. Virale infectie: subacute thyreoïditis
2. Auto-immuunproces: Hashimoto Thyreoïditis
a. tgv AL die gesensitiseerd worden tov TPO en/of Tg
i. Wand follikel wordt aangetast = Tg in bloed ↑
ii. AL: anti-TPO en anti-Tg

Klinisch verloop:
Eerste hyperthyreoïdie tgv initiële vrijkomen van stock aan SKH in colloïd en
thyroïd.
Dan destructieproces → hypothyreoïdie  TSH ↑↑↑  hypertrofie thyroïd (evt
tot kropgezwel)
Meestal stelt er zich ook een goiter (kropgezwel) in.

Als geen behandeling: krop kan permanent worden omdat bindweefsel


wordt geproduceerd dat niet wordt afgebroken.

107
Samenvatting Endocriene Fysiologie

IX. Bijnier
9.1 Algemene regulatie
 Glandula suprarenalis : 8-10gram
 Bestaat uit 2 endocriene organen :
o Binnenste deel : medulla (10-20%) : neurologisch weefsel
 Gemodifieerd sympatisch ganglion
 Cellen = pheochromocyten :
 Krijgen identieke preganglionaire presynaptische INN als
ganglionaire cellen
 Zenden geen axonen naar het targetweefsel maar laten
catecholamines vrij in ECV  bloed
 Noradrenaline
 adrenaline
 Zijn dus eerder hormonen dan neurotransmitters
o Buitenste deel : cortex (80-90%) : glandulair weefsel
 Mineralocorticoïden
 Aldosteron : water en zoutretentie
 Glucocorticoïden
 Cortisol : voor Natriëmie en Kaliëmie
 Adrogenen
 Op ≠ plaatsen geproduceerd
 In de bijnier een zwakke werking
o DHEA
o androsteendion
o Door een tumoraal proces kan dit een sterke werking
krijgen
 Ontwikkeling van testosteron terwijl dat hier
normaal niet gebeurd
 hyperandrogenie
 bloedvoorziening : 3 bronnen :
o a suprarenalis superior afkomstig van de a phrenica inferior
o a suprarenalis mediana afkomstig van de a pudenda interna
o a suprarenalis inferior afkomstig van de a renalis
o Aa vormen een plexus in de capsula adrenalis
 Perfunderen de klier van perifeer naar centraal
 Dus door de corticale lagen voor het in de medulla terecht
komt voor vorming van catecholamines
 Bij problemen benaderen met catheters  bloedafname
en vgl met perifeer bloed om probleem te localiseren
 Bloed met
 Steroïden !
 Met verlaagde nutriënten
 Verlaagde zuurstofspanning
o medulla krijgt direct bloed (rijk aan nutriënten en zuurstofspanning)
o veneus : drainage van 1vene
 rechts : VCI
 links V renalis

108
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 ontogenie :
o cortex :
 mesotheliaal weefsel van de posterieure abdominale wand
tussen de urogenitale groeve en de voet van het mesenterium
o pheochromocyten (medulla) :
 afkomstig van Amine Precursor Uptake and Decarboxylation
 ectodermale neuronale groeve
 histologische samenstelling
o cortex :
 steroïdogeen weefsel
 steroïdogenese :
 cholesterol processing enzymes
o glad ER
o binnenste mitochrondriaal membraan
 STAR
 P450 side chain cleavage
 Snelheidsbeperkende stap in de steroïdogenese
 Cholesterol  pregnenolone
 Zona glomerulosa : onder capsula
 Zona fasciculata : plethora van vetdruppels
 Zona reticularis : ontwikkelt postnataal, niet zichtbaar tot 3j
 Parenchym kan de novo cholesterol aanmaken
 Hoofzakelijk cholesterol-uptake door LDL-receptoren
o medulla : niet te kennen

9.2 Cortex : rol van de verschillende zones

Zona fasciculata : cortisol


 middelste laag
 voornaamste productiesite
 cortisol wordt in de zona fasciculata van de bijnier geproduceert.
o Er is echter geen stockage van het hormoon,
o het wordt geproduceerd als het nodig is en direct gesecreteerd.
o Vandaar dat de tijd tot een meetbare respons bij een stimulatie
ongeveer 70-90 minuten duurt terwijl andere hormonen veel sneller
een meetbare respons uitlokken.
 Carriërproteïne is CBG : cortisol binding globulin (25µg/dl)
o Halfleven : 70-90min

steroïdogenese
 Cholesterol is zeer hydrofoob en bestaat in de cel onder 2 vormen :
o Membranaire pool : essentiële bouwsteen van de celmembraan
o Cytoplasmatische pool : steroïdogene pool
 Steroidogenese is een tweestapsproces:
o 1: vrijmaken van cholesterol van de esters (LDL’s)
o 2: beschikbaar stellen van het cholesterol aan de enzymen (p450) in
de binnenste mitochondriale membraan
 Een belangrijke rol is weggelegd voor het STAR-proteine (steroidogenic
acute regulatory proteine)

109
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o wat onder invloed van ACTH tot expressie zal komen op de buitenste
mitochondriale membraan.
o STAR zal PBR (peripheral type benzodiazepine receptor) stimuleren.
 Multifunctioneel transmembranair proteïne dat dient om
cholesterol kanalen te regelen
 Mitochondriaal porine liggen op contactpunten tussen
buitenste en binnenste mitochondriale membraan
 Toelating van cholesterol naar binnenste matrix waar het
verder geprocessed wordt door P450
 Verhoging intracellulaire Ca
 De novo STAR-synthese
 Verdere processing van pregnenolone door P450 17α-
hydroxylase
o In de bijnier door de delta4 pathway : reticularis en
fasciculata
 In glomerulosa en placenta niet te vinden
o in de gonaden via de delta5 pathway.
 PBR is constitutioneel aanwezig in alle steroidogene weefsels (ovaria,
bijnier, ...)

Cortisol metabolisme figuur 3.4.5 slides


 Cortisol wordt in de bloedbaan sterk gebonden,
o 75% aan CBG (Corticosteroid binding globuline)
 CBG spiegel : transcortine
 Verhoogd door
o Schildklierhormoon
o oestradiol
 Verlaagd door
o Cortisol
o androgenen
o 15% aan albumine.
o Er blijft dus 10% vrij cortisol over.
 Salivair cortisol is een goede estimatie voor de vrije fractie.
 De urinaire vrije fractie is een goede estematie voor de
gestegen vrije fractie
 Vrije fractie : actief !
 Bij overdreven cortisolproductie (cushing)  CBG gesatureerd dus bij
hogere concentraties stijgt de vrije fractie waardoor ook de eliminatie
stijgt.
 De voornaamste manier van uitscheiden is een biotransformatie in de
lever
o conjugatie met glucuronide of sulfaat
o voor meer wateroplosbaarheid
o renale excretie.

Zona fasciculata en reticularis


 De zona fasciculata en reticularis worden gereguleerd door de CRH-
ACTH as die een dubbele rol heeft:
o op gang brengen adaptionele respons als het lichaam onder stress
komt te staan

110
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 energie vrijstellen om aan stress te weerstaan  cortisol moet dit


mobiliseren
o langdurige normocortisolaemie in stand houden zodat hormonen die
stress onder controle houden hun werking kunnen uitoefenen.
o ACTH heeft een circadiaan ritme:
 piek net voor het ontwaken, dal in de namiddag gegenereerd
 ritme wordt georgansiseerd door de centrale nuclei
 suprachiasmatische nucleus werkt op de CRH neuronen in
de paraventriculaire nucleus
 Dit ritme is beinvloedbaar:
 licht (dag/nacht)
 tijdstip maaltijden
 stress/angst
 hypoxie
 hypoglycemie
o uitlokkingstest door insuline in te spuiten
o bij vermoeden dat het ritme niet werkt
 daling bloeddruk/circulatoir volume
 infecties met vrijstelling IL-1beta
 temperatuur
 ethanol
o CRH = 41 AZ polypeptide
 CRH neuronen : hypothalamische paraventriculaire nucleus
 Stumulatie van ACTH
 Co-expressie van ADH  synergetische werking , gaan ook
ACTH productie stimuleren
 De grote precursormolecule POMC : pro-opiomelanocortine
 31kDa
 ACTH wordt hier dus uit gevormd
o Kort halfleven : 7-12min
o Plasma moet dus afgekoeld zijn voor afnama 
aprotinine
o N-terminale eerste 24 AZ zijn gelijk in alle species
 Vroeger substitutie van gezuiverde eerste 24 AZ
 Nu recombinant techniek zodat geen antilichamen
meer zouden aangemaakt worden
 Het feit dat ACTH een pulsatiel ritme heeft bewijst dat de cortisolsecretie
onder invloed van hogere centra staat.
o Een bijkomend bewijs is het reageren op stress.
o ACTH wordt pulsatiel afgegeven (CRH is pulsatiel) en zal de
corticosteroidogenese stimuleren en heeft een trofische werking.
o Indien men Cortisol aan een patient geeft zal de bijnier ( zona
fasciculata, reticularis ) in atrofie gaan.
o Bij een abrupte stop medicatie zal ACTH snel stijgen, maar er is geen
weefsel meer dat kan reageren  Addisoniaanse crisis.
 ACTH stijgt want adenohypofyse werkt nog
 Heel progressief afbouwe,
 Addison : MC1R is geactiveerd  mensen zijn gebronzeerd
 ACTH heeft twee receptoren (MC1R en MC2R)
o MC1R bevindt zich in de epidermis en wordt enkel geactiveerd als
ACTHconcentratie hoog is

111
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Melonocortine 1 receptor
 Met een bruinen tot gevolg.
 De werking van de receptor is cAMP gemedieerd.
o MC2R bevindt zich in alle steroidogene cellen maar enkel in de bijnier
hebben de cellen het 17alfa-hydroxylase enzym dat nodig is voor de
synthese van cortisol.
 Negatieve feedback van cortisol:
o Cortisol zal een negatieve feedback uitoefenen op zowel CRH
(hypothalamus) als ACTH (hypofyse) secretie.
o Op de hypofyse zal Cortisol met een cytoplasmatische receptor
binden welke naar de kern zal migreren.
o Waar hij de synthese van de CRH receptor en ACTH zal inhiberen.
o Bovendien inhibeert een hoge plasmacortisol de secretie van ACTH
uit granules.
o Op de hypothalamus heeft cortisol een zelfde werking maar is
minder belangrijk.
o Cortisol zal de mRNA's voor CRH verminderen en een negatieve
invloed hebben op de secretie van vooraf gesynthetiseerd CRH.

Effecten van cortisol:


 Bij stress zal in de eerste plaats adrenaline geproduceerd worden, pas na
een uur zal cortisol
o Cortisol zal beginnen toenemen om weerstand te bieden aan stress.
 veranderingen in koolhydraat-, vet- en proteinemetabolisme:
o de effecten worden veroorzaakt door de actie van cortisol op de
intracellulaire receptoren :
 verhoogde transcriptie van specifieke genen
 verhoogde synthese van geschikte enzymen
o tegengestelde metabole effecten van insuline:
 proteolytisch
 gluconeogenetisch
 zwak lipolytisch
 stimulatie eetlust
 toename totaal lichaamsvet : redistrubutie van vet
 trunculaire obesiteit door centripetale vettoename
o romp
o nek
o gelaat
 extremiteiten zijn heel dun
 anti-inflammatoire effecten:
o onderdukking ontstekingsreactie
o onderdukking humorale en cellulaire immuniteit
 vatbaarheid voor infecties stijgt
 minder destructie in geïnfecteerd orgaan
 andere:
o mineralocorticoide werking (Na-retentie)
o sensitisatie arteriale gevoeligheid voor noradrenaline
 hypertensie door verhoging van perifere weerstand
o stimulatie maagzuursecretie (ulceraties)
o stimulatie EPOsynthese  polycetemia

112
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o ADH antagonist: afwezigheid cortisol = oedeemvorming +


waterintoxicatie
 Mineralocorticoïd effect : Na en water reabsorptie stijgen
o Hyperglycemie en glucose-intolerantie door permissief effect op de
werking van noradrenaline op KH metabolisme

Zona glomerulosa : aldosteron


 de aldosteronscretie wordt direct gereguleerd door:
o De renine – angiotensine as : angiotensine II  octapeptide
o K-concentratie: verhoogt intracellulair Calcium  aldosteronsynthese
 Bovenste 2 hebben een cellulair effect : STAR en
P450 inductie
o ACTH : geen fysiologische regulator
 Nochtans igv langdurig excess : inductie van proliferatie
bijniercortex
 De renine-angiotensine as
o Angiotensinogeen wordt op constante basis door de lever
gesynthetiseerd en gesecreteerd.
 Prohormoon
 Secretie naar bloedbaan en dan verdere processing door 2
proteïne convertases *
o Onder invloed van het renine* uitgescheiden door het
juxtaglomerulair apparaat zal angiotensinogeen geprocessed
worden tot angiotensine I.
o Angiotensine I zal dan door het ACE* (angiotensine converting
enzyme) worden omgezet tot angiotensine II wat de biologisch
actieve vorm is.
 AII :
 Halfleven van 1min
 Renine en AII hebben allebei een kort halfleven  fijne regulatie
o Ace komt voor in:
 long endothelia
 proximale tubulus
 geactiveerde macrofagen
 hersenregio's
o AII zal dan met zijn receptoren binden en zijn effect uitoefenen
 Er zijn twee soorten receptoren die verschillen door een ander
post-receptor mechanisme:
 type I: receptor van de gladde spiercellen
o klinisch herkenbare effecten van AII
o oiv glucocorticoïden
 type II: tegenwerken proliferatieve actie van de tyrosine kinases
o Aldosteron wordt aangemaakt door binding van AII op de receptor
in de zona glomerulosa
 Renine :
o 46kDa
o Halfleven : 12min rappe component 60-120min trage component
 Korte halfleven is van belang voor de minuut tot minuut regulatie van
aldosterone
o Aangemaakt oiv stretching* van de renale afferentie arteriole

113
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Door elke factor die de renale bloedflow thv de afferente arteriole doet
verminderen
 De juxtaglomerulaire cellen zijn gemodifieerde gladde spiercellen van
de afferente arteriole
 Bevatten de renine granules
o Degradatie in lever en nier
o Renine is de snelheidsbepalende stap in de generatie van AII
 Angiotensinogeen :
o Lever produceert een constante hoeveelheid naar het het plasma
o Uitsluitend door renine geprocessed
o ACE:
 Zink metalloproteinase  membraangebonden
 Omzetting van I naar II

Regulatie Renine secretie


 Regulatie gebeurt door 3 systemen :
o daling druk in de afferente arteriole
 constrictie A renalis (tumor, klonter)  druk erachter daalt
 alles wat leidt tot een verminderde renale bloedflow
 meer renine productie
 renovasculaire hypertensie
 verminderde tensie in de wand van de afferente arteriole
 stimulus voor productie
o sympato-adrenaal systeem:
 constrictie afferente arteriole  meer renine
 sympato-adrenale reflex :
 liggend  opstaand : activeert reflex door baroreceptor reflex
o stimulatie Alfa1-adrenerge receptoren:
 vasoconstrictie van de afferente arteriole
 daling van GFR
 stijging renine
o stimulatie Beta1-adrenerge receptoren:
 rechtstreekse stimulatie van de renine vrijlating
door JG cellen
 AII stijgt : dit zal de adrenerge effecten dan nog
versterken door AII effect op de bloedvaten
(vasoconstrictor)
o Feedbackmechanismen in :
 Macula densa  shortloop°
 De macula densa is een natriumsensor.
 De hoevelheid natrium in de tubuli is afhankelijk van
o de plasmaconcentratie natrium
o GFR
 In geval van volumedepletie (daling Natriumpool), zal
minder Natrium gefilterd worden
o waardoor de macula densa een mindere
concentratie voelt
o de reninesecretie zal gestimuleerd worden.
 Bij een stijging van de Natriumconcentratie in de distale
tubulus zal de macula densa adenosine secreteren.
 Dit adenosine heeft twee effecten thv de nier:
o remmen renine secretie

114
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o constrictie afferente arteriole  daling GFR


 AII  short en longloop*
 °short loop feedback :
 Angiotensine II werkt vooral op de efferente arteriole
 en zal hier het effect van alfa1-adrenerge receptoren op
de GFR antagoneren.
 Anderzijds zal AII de renine secretie inhiberen
 *long loop feedback :
 Aldosterone wordt gestimuleerd door angiotensine II
 de effecten van aldosterone zullen angiotensine II gaan
inhiberen.
 Aldosteron geeft een natriumretentie en de bijhorende
waterretentie.
 Door deze retentie zal de bloeddruk stijgen
o de stimulus voor reninesecretie valt weg

Werking van aldosterone:


 aldosterone zal binden op een intracellulaire receptor.
o Deze zal dan naar de kern migreren en fungeren als transcriptiefactor
voor bepaalde genen.
o Expressie van genen door interactie met hun Hormone-Responsive-Elements
 De mineralocorticoide receptor is speciaal want deze kan cortisol en
aldosterone binden met dezelfde affiniteit.
o De cellen die een respons geven op aldosterone zijn echter
beschermd door het enzym 11Beta-HSD (hydroxy steroid
dehydrogenase)
 wat cortisol zal omzetten tot cortisone, wat niet op de receptor bindt.
 In de pathologie kan het zijn dat11Beta-HSD deficient is (congenitaal)
o hierdoor lijkt het alsof er een teveel aan aldosteron (apparent
mineralocorticoid excess) is.
o hypertensie ontstaat.
o Dit enzym wordt ook geinhibeerd door zoethout (drop) en zal dus ook
aanleiding geven tot
 hypertensie
 hypokalemie.
 Aldosterone zorgt voor:
o Natriumretentie : verhoogde Na reabsorptie, water volgt
o Kaliumexcretie
 Tgv cationuitwisselingsmechanisme
o H-excretie
 Tgv cationuitwisselingsmechanisme
o Gevolg is dat de bloeddruk zal stijgen door een toename in
plasmavolume en vasoconstrictie
 Aldosteron heeft een traag effect
o aangezien het als transcriptiefactor werkt
 er moet eerst een synthese op gang gezet worden van
specifieke aldosterone-induced proteines
o bij langdurige toediening zal het effect van Aldosteron verminderen
door readaptatie van de feedback controle thv de proximale
tubulus.
 De mogelijkheid om Na uit te scheiden wordt terug mogelijk na
1-3 weken

115
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Escape fenomeen tgv de readaptatie


 Aldosteron is veel minder gebonden aan plasmaeiwitten dan cortisol en
heeft daardoor een korter halfleven.
o De concentratie in het bloed is ongeveer 1000 maal lager dan die
van cortisol.
o Is verantwoordelijk voor 80% van de mineralocorticoïde activiteit van
de bijnier
o Wordt sneller geklaard uit circulatie dan cortisol
o Plasma conc : 300pmol/l  1000x lager dan cortisol
o Aldosteron wordt in de lever gemetaboliseerd
 Conjugatie : meer wateroplosbaar gemaakt
o door de nier uitgescheiden

116
Samenvatting Endocriene Fysiologie

X. Calcium metabolisme
Endocriene regulatie van calcium en fosfaat
Ca2+ en PO43- homeostase hangen samen:
 Beiden componenten van hydroxyapaptiet kristallen: grootste deel
minerale fase bot
 Gereguleerd door dezelfde hormonen:
o PTH
o 1,25-dihydroxy Vit D (calcitriol)
o In mindere mate calcitonine
 Beïnvloeden bot, nieren en GI tractus

Calcium in het lichaam


 Ca2+ = meest prevalente kation in lichaam
 1.6 % van adult lichaamsgewicht bestaat uit Ca ~1 kg
o < 0.1%: extracellulair vocht
o 0.1-0.2% intracellulair vocht
o > 99%: opgeslagen in bot onder de vorm van hydroxyapathiet
kristallen

[Ca2+] in serum en intracellulair


Serumwaarden: 9,5 mg/dl (2.5 x 10-3 mol/L)  zeer strikt geregeld
Normaal: schommelt minder dan 10 % ! 8,6 – 10,00 mg/dL

Intracellulair: Ca2+ : 10-7 mol/L = zeer laag


intracellulaire concentratiegradient met hogere waarden (mM) in
 mitochondria
 ER
Ca2+ fungeert als signaal molecule (vesikel exocytose,
spiercontactie, ...)

 Deze lage intracellulaire waarden zijn nodig om de calciumgereguleerde


exitatie-contractie en exitatie-secretie koppelingen mogelijk te maken.

Calcium dependente processen:


1. Neuromusculaire excitabiliteit = f (extracellulaire Ca2+)
 Ca2+ stabiliseert zenuwcelmembranen door 
membraanpermeabiliteit
o Serum Ca2+  (hypocalcemie): membraanpermeabiliteit
daalt non-selectief  Stijgen neuromusculaire
excitabiliteit (= voornaamste klinische gevolg
hypocalcemie)
o Serum Ca2+ : tetanie = spontane samentrekkingskracht
o Hypercalcemie: verminderde neuromusculaire activiteit,
lethargie, spierzwakte, desorientatie, cardiale arythmie
2. Secretie van hormonen + neurotransmittors  Ca2+ speelt rol in
stimulus-secretie koppeling
 Serum Ca2+ : verstoorde secretie
3. Bloedstolling: promoot verschillende reacties in de stollingscascade

117
Samenvatting Endocriene Fysiologie

4. Second messengers voor vele hormonen


5. Is essentieel voor exitatie-contractie koppeling (hartfunctie)

Verhoogde concentraties van calcium zullen leiden tot calcificaties in weke


weefsels (slaat neer).

Calcium in serum
Strikt gereguleerde plasmaconcentraties, blijven ± constant.
Serum Ca2+ :
 ±50% onder vrije vorm= geioniseerd Ca2+ =biologisch actief
o Belangrijkste vorm voor regulatie PTH-secretie +
biologische acties
 40% gebonden op eiwit ALB en GLOB
 10% gecomplexeerd
o (citraat)
o bicarbonaat / lactaat
o fosfaat
o sulfaat

Totale serum Ca2+ concentratie varieert met serum albumine: Geïoniseerd


Ca2+ blijft gelijkt.

Meest frequente oorzaak van gedaald totaal plasma Ca2+ =


pseudohypocalcemie
 veroorzaakt door hypoalbuminemie (leverfalen, nefrotisch syndroom,
malnutritie)
 Eenvoudige vuistregel: daling albumine met 1 g/dL = daling totaal Ca2+
met 1 mg/dL
Gebeurt makkelijk post-operatief

Geïoniseerd Ca2+ is strikt gereguleerd en blijft constant door hormonale en


niet-hormonale regelmechanismen.
Acute pH veranderingen beïnvloeden het vrije Ca2+ in serum
pH   H+   meer bindingplaatsen voor Ca2+ op eiwit  Ca2+
binding op proteine   vrije Ca2+  in serum
 igv alkalose : tetanie - kramp
 igv acidose : vrije Ca2+

Chronische pH veranderingen: adaptatie van [Ca2+] via endocriene


regulatie

Indicatie meting geïoniseerd Ca2+ is ernstige nierinsufficiëntie (totale Ca2+ ):


metabole acidose  vrije Ca2+ 
Behandeling: bicarbonaat of dialyse

Serum Ca balans wordt bepaald door:


Dagelijkse diëtaire intake Ca2+ is ± 800-1200mg
 GI absorptie :
0,4g per 1g (80% verlaat lichaam per faeces= 0,8g (0,2g terug))
 Botvorming  Botdemineralisatie:
ifv hyper/hypocalcemie opslag/vrijgave Ca2+ in/uit bot

118
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Renale Ca2+ klaring:


Compenseert opname thv GI tractus (0,2g)
Filtert elke dag 10x de hoeveelheid Ca2+ die zich extracellulair bevindt,
meer dan 98% wordt hiervan gereabsorbeerd renale excretie <2%
van de gefilterde load.
In een persoon met calciumbalans is de netto geëxcreteerde
hoeveelheid gelijk aan de absorptie door de GI tractus.
 Netto GI absorptie van ongeveer 0.2 g, deze hoeveelheid wordt in steady-
state door de nieren uitgescheiden

INPUT (In Serum)


1. GI absorptie  in proximale dundarm
 Normaal < 50% van dietair calcium geabsorbeerd:
o Deels door diffusie
o Deels door carrier gemedieerd (calbindin) o.i.v. 1,25 diOH
cholecalciferol = Vit D3 actief metaboliet = Calcitriol
2. Calcium continu uitgewisseld tussen serum en bot

OUTPUT (Vanuit Serum)


1. Als calcemie hoog  Ca2+ gaat in het bot
Als calcemie laag  Ca2+ gaat uit het bot
 Flux = hormonaal gereguleerd door PTH (in hoofdzaak), 1,25-
diOH Vit D, calcitonine
2. Renaal : vrij Ca2+ wordt afgefilterd en 98% reabsorptie
 90 % reabsorptie = PTH onafhankelijk, vooral proximale tubulus
 8 % reabsorptie = PTH afhankelijk, in distale tubulus

Fosfor in lichaam
 0.5-0.8 kg
 85-90% in bot
 Meeste die fosfor buiten bot (10-15%) onder vorm van inorganisch
fosfaat in de weke weefsels
o PO43-

119
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o HPO42-
o H2PO4-
o Intracellulaire conc>>> extracellulaire conc
 Kleine hoeveelheid in ECV als anorganisch Pi

Controle fosfaat homeostase


Rol fosfaat in het lichaam:
 Nodig voor synthese van belangrijke moleculen (DNA, RNA, ATP, cAMP,
fosfolipiden)
 Glycolytisch intermediaire stof G-6-P
 Deel van ATP-molecule kritische rol in cellulair metabolisme.
Energie storage en gebruik: vele hoog energetische substanties zijn
gefosforyleerd
 Deactivatie enzymen
Minder strikt gereguleerde plasmaconcentraties, fluctueert doorheen de
dag.

Skelet + weke delen  fosfaatreservoir (calc. fosfaat en hydroxyapatite


zouten)

Bij tekort (hypofosforemie):


  zenuwgeleiding
 Botdemineralisatie
 Hemolytische anemie (tgv RBC-ATP)

Serum fosfaat :
 +/- 85% onder vrije vorm (ovv ‘fosfaat’)
o Bij fysiologische pH: fosfaat vooral onder vrije vorm als:
 HPO42-
 H2PO4-
 NaHPO4-
 12% proteïnegebonden
 6% gecomplexeerd (calcium; magnesium)
 Normaal : 2.5 - 4.5 mg/dl brede schommelingen tijdens de dag (niet zo
strikt gereguleerd, minder belangrijke functie  Ca2+)

INPUT (In Serum):


1. Absorptie fosfaat uit darm
 Vrij efficiënt ( Ca2+)
 Zelfs bij lage fosfaatconcentraties in voedsel wordt ± alles
geabsorbeerd (80-90%)
2. Uit bot en weke weefsels
 Continue flux uit bot + weke weefsels  uitwisselbare fractie

OUTPUT (Vanuit Serum):


Wordt vrij gefilterd : 90% reabsorptie (proximale tubulus)
Er bestaat een tubulair maximum (TM) voor reabsorptie
Nieren filteren 14x hoeveelheid van extracellulaire pool per dag,
reabsorberen het meeste hiervan.
 Netto excretie nieren = netto opname door GI tractus

Hormonaal gereguleerd:

120
Samenvatting Endocriene Fysiologie

PTH regulated  TM   minder fosfaat gereabsorbeerd  fosfaat


excretie in urine
Fibroblast growth factor 23 (FGF23)  minder fosfaat gereabsorbeerd

Bij ernstige hypofosfatemie :


 Botdemineralisatie
 Gevolgen van intra-cellulaire fosfaatdeficiëntie ATP deficiëntie:
o Hemolytische anemie door tekort aan ATP in RBC
o Metabole encefalopathie:
 Irritabiliteit
 Paresthesie
 Confusie
o  Myocard samentrekkingskracht
 Meeste symptomatische patiënten hebben waarden < 1 mg/dL

Het bot
Pg 1097 figuur 52-3 in Boron & Boulpaep
 Organische matrix (1/3; vnl. Collageen, ook eiwitten en
hydroxyapaptietkristallen) geïmpregneerd met minerale zouten (2/3)
 Bot = dynamische structuur : voortdurende remodellatie door de kleine
fractie cellen in het bot:
o Botformatie= synthese van de matrix en afzetten van minerale
zouten

o Botafbraak= matrixdegradatie en minerale zouten lossen op
 Remodeling is belangrijk voor=
o Repair microfracturen
o Toelaten structuurmodificatie in respons op stress en
biomechanische krachten
o Normale vorming van skelet tijdens groei
 Drie celtypes in het bot:
o Osteoblasten: botformatie
o Osteoclasten: botresorptie, zitten op de groei-oppervlakken van
het bot
o Osteocyten: In de benige matrix, van osteoblasten afkomstig die
omkapseld zijn met bot. Sensen mechanische stress op het bot en
secreteren groeifactoren die de osteoblasten en lining cells
stimuleren + spelen een rol in transfert van mineralen van binnenin
het bot naar de oppervlakte.
 Twee types bot
o Corticaal bot (80% botmassa):
 Dens en compact
 Vormt de buitenste laag (cortex) van alle
botten
 In diafyse van lange botten
 80% van de botmassa
 Majeure functie: mechanische
kracht/bescherming
 Bestaat uit botmineraal en extracellulaire matrix
en een kleine populatie osteocyten

121
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Osteocyten onderling + met de osteoblasten op het


opp verbonden dmv canaliculi (hierin cellulaire
processi van de osteocyten Ca2+ transfer van
binnenkant naar oppervlak: osetocytic osteolysis)
 4% vernieuwing/jaar door remodeling
 Structurele unit = osteon
 Cylinder van bot
 Gevormd door osteoblasten nadat osteoclasten een
tunnel hebben gemaakt in de cortex om Havers
kanaal te vormen (hierin bloedvaten)
o Trabeculair bot (20% botmassa):
 In binnenkant botten=
In epifyse en metafyse lange
botten
 Prominent in platte en cuboïdale
botten (wervellichamen)
 20% botmassa –
 Hogere oppervlakte-massa
verhouding
 Veel osteoblasten en
osteoclasten-> veel bot turnover
 Meer betrokken in uitwisseling
Ca2+ tss bot en ECV
 Meer gevoelig aan stoornis in
endocriene regulatie Ca2+
metabolisme en bot remodeling (eerst Ca2+ gehaald uit bot
thv trabeculair bot)
 20% vernieuwing/jaar door remodeling
 Trabeculae met ingesloten osteocyten en bone-lining cells
(invloed op uitwisseling Ca2+) op het oppervlak
 De intertrabeculaire ruimte is ingenomen door beenmerg

122
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Veranderingen in totale botmassa zijn functie van relatieve balans tussen


botvorming en botafbraak.
o Tot 20 jaar : aanmaak >> afbraak : botmassa 
o Tot 30 jaar : constante botmassa
o Rest leven : daling botmassa met acceleratie tijdens de menopauze
o Oestrogenen stimuleren botaanmaak, dus verschuiving naar
afbraak.
Turnover = 18% van botmassa bij volwassene
!! Hoe minder bot wordt aangemaakt <10j (! Anorexia), hoe sneller
postmenopauzaal osteoporose.

Verlies aan trabeculair bot met de leeftijd:

Klassiek bij wervels: inzakkingsfracturen.

Bot:
 Speelt ook voorname rol in regulatie:
o Ca
o PO4
o Mg
homeostase want deze worden in het bot gestockeerd
 Bot= bron verschillende groeifactoren die in beendercellen
gesynthetiseerd
o Sommige: rol bij remodellatie

Het osteoid (35% van de botweefselmassa):


 35% of 1/3 botweefselmassa = botmatrix
 Hooggeorganiseerde matrix uit
≠ proteïnen, gevormd door
osteoblasten
o Ontstaan uit
mesenchymale stamcel
o Bevatten receptoren
voor Parathyroid
hormoon (PTH) en VitD
o Kunnen matrixproteinen
van osteoid maken :
 Collageen type I
 Vitamine C
dependent
 proline,

123
Samenvatting Endocriene Fysiologie

glycine, OH proline
 90% proteine massa botmatrix
 In de collageenvezels zijn de
hydroxyapaptietkristallen georganiseerd
 Osteocalcine = calcium-bindend EW, regulator van
mineralisatie, geproduceerd oiv calcitriol
 Osteopontine = celadhesie molecule
 Osteonectine = calcium-bindend eiwit, faciliteert mineralisatie
collageenvezels.
o Produceren enzymen: alkalische phosphatase
 Hydrolyse lokale fosfaatconcentratie   Ca-fosfaat
zouten slaan neer ovv kristallen
 Merkers van osteoblastactiviteit/botaanmaak in serum (worden
gedoseerd) :
o Alkalisch fosfatase
o Osteocalcine

De bot mineralen (65% van de botweefselmassa):


 65% of 2/3 botmassa
 Predominant : Hydroxyapatiet (Ca10 [PO4]6 [OH]2) = Ca + fosfaat +
water
 Mg contamineert hydroxyapatiet
 Constante uitwisseling met Ca2+ en fosfaat (uit extracellulair vocht)
o Beïnvloed door
 PTH
 Calcitonine
 Vit D

Rol Osteoblast :
Productie osteoïd-proteïnen + stimuleren mineralisatie door export calcium en
fosfaat vanuit intracellulaire vesikels   extracellulaire concentratie van
calcium en fosfaat tot > extracellulaire spiegels  stimuleert kristal-nucleatie
en –groei.
Botvorming langs trabeculair bot op plaatsen waar resorptie door
osteoclasten plaatsvond.

Osteoblasten die in botmatrix worden gevangen worden osteocyten:


Eerst synthese botmatrix door osteoblasten, dan ingesloten en onderling in
contact via uitlopers en GAP-junctions.
 Komen in lacunes te liggen
 Onderling verbonden door canaliculi en via GAP-junctions
 Regelen flux van mineralen uit botmatrix in omgeving van lacune

Na groei of remodellering : oppervlakte osteoblast dedifferentiëren tot platte


spindelvormige cellen.

 Merkers van osteoclastactiviteit/afbraak in serum :


o CTX = C-telopeptide fragmenten van collagen type I die
vrijkomen bij botresorptie

124
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Rol Osteoclast :
 Grote multinucleaire cel afkomstig van hematopoeietische stamcel:
granulocyt-macrofaag colony forming unit (CFU-GM)
o Vit D en PTH stimuleren osteoblasten tot secretie van oa M-
CSF differentiatie osteoclast precursoren tot osteoclasten.
 Liggen extern van de botlaag rond oppervlakte osteoblast
 Botresorptie grijpt plaats als osteoclast zich vastzet op botmatrix :
o Botresorptie thv de ruffled border
o Fagocytose botmatrix dmv protonpomp en vorming van
koolzuuranhydrase  osteoclast secreteert zuren en proteases
langs de ruffled border in de lacuna
 Generatie H+ door koolzuuranhydrase ( ontstaan
ruffled border)
 Incorporatie protonpomp (H+-ATPase) in ruffled border,
gebruikt H+ voorzien door koolzuuranhydrase
 Zure milieu + proteolytische digestie:
o Lost hydroxyapatiet op in de lacuna :
mineralen (Ca2+ en fosfaat) vrij
o Release proteases:
 Matrix metalloprotease 9
 Cathepsines
Digestie botmatrix
 Osteoclast : vrijstellen botzouten + afbraak osteoïd
 Osteoclast heeft geen PTH en Vit D receptor
o Vermoedelijk: PTH, vitamine D zorgen voor indirecte resorptie via
osteoblasten
 Osteoblast : vormt osteoclastic activating factors o.a.

125
Samenvatting Endocriene Fysiologie

cytokines ttz IL-1, TNF en TNF , IF-


 Osteoclast heeft calcitonine receptor: inhibitie botresorptie

Osteoblasten worden osteocyten eens botmatrix afgewerkt is.

126
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Osteoblasten hebben receptoren voor


 PTH
 PTHrp
 VitD
 IL-1
 IL-6
 Aanleiding tot vorming RANK-ligand, waarvoor osteoclastprecursoren
receptoren hebben.
RANK-ligand: grote stimulator van differentiatie pre-osteoclasten + activiteit
mature osteoclasten, gesecreteerd door stromale cellen.

Osteoblasten en stromale cellen produceren ook osteoprotegerin, die door


binden op RANK-L het bot beschermt tegen osteoclastische activiteit.

Regulatie van botcelfunctie:


I. Systemische regulators
 PTH + botresorptie
 Calcitriol + botresorptie
 Calcitonine - botresorptie (minimale fysiologische rol)
 Andere hormonen:
o Oestrogenen
o Androgenen
o GH/IGF-1 systeem
o Glucocorticoïden
o Thyroid hormonen
 Beïnvloeden evenwicht

Systemisch (hormonaal)  Lokaal (cytokines,…)

127
Samenvatting Endocriene Fysiologie

II. Lokale groeifactoren/cytokines:


Niet kennen factoren, ter illustratie
 Lokaal geproduceerd door botcellen, hematopoietische en vasculaire
cellen
 Sommige spelen rol bij remodellatie

Fibroblast Growth Factors


 FGFs: zijn polypeptide mitogenen
 Stimuleren:
o Botcel proliferatie
o Collageensynthese

Insulin-like Growth Factors (IGFs): l


Lokaal geproduceerd en systemisch(lever)
 Mitogene polypeptiden.
Synthesis afhankelijk van:
o GH
o Insuline
Positief beinvloed door E2 en PTH
 Stimuleren groei van bot en kraakbeen
 Stimuleren osteoblast, collageenvorming, mineraal
 Zijn “Sulfation factors”: verhogen incorporatie van sulfaat in collageen in
vitro

Transforming Growth Factors (TGFs):


 TGF-β: inhibitie botresorptie en stimuleert botaanmaak
 Bone Morphogenetic Proteins (BMPs):
o BMP-2  osteoblastdifferentiatie en botvorming
o BMP-7: aangemaakt in de nier, induceert groei en differentiatie
osteoblasten

Cytokines gemaakt door mononucleairen en lymfocyten:


 IL-1, TNF- potente stimulators van botresorptie

IL-6
 Gemaakt door osteoblasten en beenmergcellen
 Stimuleert botresorptie

Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF)


 Stimuleert botresorptie

Prostaglandines
 Excessieve productie kan leiden tot verhoogde botresorptie

Andere Hormonen
 Oestrogenen:
o Effect op osteoblasten en osteoclasten
o E2 inhibeert osteoclast activiteit
 o.a. via stimulatie osteoprotegerin synthese (effect op
RANK/RANK-L pathway)
 Verminderde expressie van pro-inflammatoire cytokines

128
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Verminderen het deficiet tussen vorming en afbraak


 Androgenen:
o Indirect effect = via omzetting naar oestrogenen in het
botweefsel (skeletale aromatase), ER-gemedieerd
(Oestrogeen Receptor )
 Osteoporose in mannen met mutatie in ER en
aromatase gen
o Direct effect: AR-gemedieerd (Androgeen Receptor)

RANK = Receptor activator of nuclear factor-kB;


RANK-L = RANK ligand;
OPG = osteoprotegerin
Oestrogenen inhiberen activiteit van RANK-L en stimuleren OPG.

 Schildklierhormonen:
o Overvloedige spiegels van schildklierhormonen leiden tot
osteoporose tgv directe werking op botturnover
o Resorptie >> aanmaak  netto verlies
 Hyperthyroïdie: botverlies
 GH/IGF-1:
o = Essentieel voor de longitudinale beendergroei
o GH deficiëntie resulteert in dwerggroei en verminderde
botmassa
o Bij ouderen : rec. GH  inhibeert mineraal botverlies
 Glucocorticoïden:
o “glucocorticoïd-induced osteoporosis”
o Bot:
 Onderdrukken osteoblastische botformatie
  collageensynthese en osteocalcine glucocorticoid

129
Samenvatting Endocriene Fysiologie

excess  osteoporose
o Darm:
Inhibitie Vit D-dependente calciumabsorptie minder calcium
voor mineraliseren, oorzaak osteoporose.
o Nier:
verhogen renale Ca2+ excretie   calcemie  lichte
hyperparathyroïdie: negatieve effecten op bot

E2 Deficiëntie
 Anovulatie
 Menopauze
o 1850 : leeftijd gem 50 jaar
o 2000 : leeftijd gem 80 jaar  30 jaar menopauze
Pathophysiologie:
 E2 deficiëntie belangrijke rol in pathogenese postmenopauzale
osteoporose of jonge vrouw met premature menopauze.
 E2 deficiëntie
  snelheid botremodelling
Botresorptie >> botvorming  netto verlies ~ 1% per jaar

Rol cytokines :
 IL-1
 TNF-
 IL-6
 IL-11
 M-CSF
 Rol in resorptie: stimuleren recrutering en maturatie van osteoclast
precursoren
 worden in verhoogde mate aangemaakt door monocyten van
geovariectomiseerde vrouwen (oestrogeendeficiëntie)

Houding:
Osteoporose in 5de decade :
 Heup
 Vertebraal
 Veel trabeculair bot
Exponentiële stijging van de heupfracturen na 65 jaar.
1/1000 : na 1 jaar is 50% nog hulpbehoevend.

BMD : daling van 1 SD:


stijgende kans op rugletsels (wervelinzakkingen) x 5 à 6
 Is prognostisch belangrijk onderzoek

Preventie :
 Calcium
 Vitamine D
 Beweging
 Rookstop
 Farmacologisch (antiresorptie drugs):
o Bisfosfonaten
o Oestrogeen
o Selectieve ER modulatoren

130
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Calcitonine

Calcium in bot bestaat uit 2 pools :


 Direct uitwisselbare pool (ongeveer 4g calcium; 0.4% van totaal bot
calcium)
o Vooral botvocht en hydroxyapatietkristallen in direct contact
met botvocht
o Mobilisatie uit dit compartiment = ‘osteocytic osteolyse’
o Afbraak botmineralen (niet de eiwitten)
 Stabiele pool (ongeveer 1 kg; >99%)
o Trage uitwisseling in proces van bot remodeling ‘osteoclastic
osteolyse’
o Afbraak van bot mineralen en organische matrix (zouten)
 De belangrijkste endocriene stimulators van
o Osteocytische osteolyse: PTH
o Osteoclastische osteolyse: PTH en 1,25OH vit D

Osteocytic osteolyse:
Mineralenuitwisseling tussen botzouten
(mineralen) en botvocht :
door regulatie van osteocyten door 2
mechanismen :
1. Osteocyten produceren zure fosfatase 
pH daling thv botmatrix-botvocht
interfase  dissolutie zouten
2. PTH effect :  Ca2+ influx via Ca2+
kanalen in de osteocyt   lokale Ca2+
concentratie in botvocht 
botdemineralisatie 
Ca2+ dat in osteocyten binnenkomt
gaat naar osteoblasten via
cytoplasmatische processes doorheen
de lacunae die gap junctions vormen
met de oppervlakte-osteoblasten. Vandaar wordt Ca2+ uit deze
osteoblasten naar het ECV gepompt gradiënt voor Ca2+ influx in
botcellen behouden

Parathyroid hormoon PTH


 Afkomstig van parathyroïden (bijschildklieren), gesecreteerd door de
hoofdcellen (chief cells)
 84 AZ
 Prepro PTH (115 AZ) pro PTH (90 AZ)  PTH (84 AZ)
o Pre-prosequentie nodig voor efficiënt transport tot in ER en
cleavage tot matuur 84 AZ hormoon.
 PTH wordt gescreteerd door exocytose vanuit secretoire granulen
binnen sec tot min na inductie hypocalcemie snelle reactie!
 Kort circulerend: t1/2= 4min

Controle PTH secretie:


Controle secretie door geïoniseerd plasma Ca2+ + minder door vit D 
inhiberen secretie PTH  plasma fosfaatconcentratie stimuleert secretie PTH

131
Samenvatting Endocriene Fysiologie

1) Ca2+ via Ca2+-sensing receptor (CaSR, detecteerd vrij Ca2+) op


hoofdcellen parathyroïden:
 Kleine stijging serum geïoniseerd Ca2+
 Activatie CaSR
 Inhibitie PTH secretie

 Daling serum geïoniseerd Ca2+ CaSR inactivatie  PTH


secretie

Chronische hypocalcemie: via CaSR inactivatie ook stimulatie PTH


synthese en parathyroid celproliferatie (hyperplasie)

2) Permissieve intracellulaire Mg2+ concentratie nodig


 Ernstig tekort aan Mg inhibeert PTH secretie.
 HyperMg: inhibitie PTH secretie door binding aan Ca2+-sensing
receptor
 PTH bindt op PTH/PTHrp (related peptide) receptor – second
messenger o.a. cAMP

Effecten van PTH


I. Op Bot:
 SNEL EFFECT : Directe calciummobilisatie
o PTH: stimuleert ‘osteocytaire osteolyse’  via Ca2+ pomp
activatie daling Ca2+ in botvocht botdemineralisatie maar
geen afbraak van osteoied
 TRAAG EFFECT:
PTH stimuleert ‘osteoclastische osteolyse’: afbraak van bot mineralen
en organische matrix

II. Op Nier
= SNEL EFFECT
PTH regelt reabsorptie in distale tubulus voor Ca+ (grootste absorptie gebeurt
echter passief in de proximale tubulus en deze is PTH onafhankelijk = 90% !)
Zorgt ook voor PO43—verlies en 1-hydroxylatie van 25-hydroxy vit D.

III. Gastrointestinaal
= TRAAG
PTH stimuleert 1-hydroxylase in de nier   Vit D activatie  Calcitriol 
Ca2+ en fosfaat GI absorptie

132
Samenvatting Endocriene Fysiologie

PO4 reabsorptie: meer in urine,  in plasma


Caliurie  (verhoogde load) door  Ca2+ in plasma meer gefilterd
PlasmaCa2+  tot normalisatie.

PTH effecten in de nier


1. PTH effect op calcium
 Regelt dus finaal slechts 10% van de reabsorptie (+) thv distale
tubulus.
 Zorgt dat hoeveelheid Ca2+ in urine  en in plasma 
 90% thv proximale tubulus:
PTH-receptoren thv proximale tubulus  activatie leidt tot
veranderingen in transepitheliaal transport
 Verhoogde Ca2+ load in urine door gestegen calcemie: verhoogde
glomerulaire filtratie van Ca2+  urinair Ca2+  = hypercalciurie
 Actie op nier via cAMP (dus cAMP  na actie PTH op nier)
2. PTH effect op fosfaat
 PTH is belangrijkste hormonale regulator van serum fosfaat
 Verlaagt TM (Tubulair Maximum) voor fosfaatreabsorptie in de
proximale tubulus (+distale tubulus)   fosfaturie met als gevolg 
fosfatemie
 Dit als gevolg van PTH-geïnduceerde redistributie van de Na/PO
cotransporter weg van het apicale membraan van de proximale
tubulus naar subapicale vesikels.
 PTH stimuleert ook resorptie fosfaat door het bot, dus haalt globaal
fosfaat uit het bloed naar bot en urine
3. PTH op bicarbonaat reabsorptie
 Wordt verminderd  serum bicarbonaat  en Cl-  (want Cl en
bicarbonaat reabsorptie zijn omgekeerd gerelateerd)
 Excess PTH (hyperparathyroïdie)  metabole acidose: amplificeert
nog de botdemineralisatie
4. PTH stimuleert 1-hydroxylase
 Omzetting 25-hydroxy Vit D in 1,25-dihydroxy Vit D (calcitriol) thv

133
Samenvatting Endocriene Fysiologie

mitochondria van proximale tubule

PTH effecten op het bot


Netto gevolg van persisterende stijging PTH op het bot: stimuleren
botresorptie  plasma-calcemie.
 Osteoblasten: PTH-receptoren
o PTH kan niet rechtstreeks de osteoclasten stimuleren, dit
verloopt langs de osteoblasten
o Osteoclasten hebben geen PTH-receptoren
 PTH beïnvloedt osteoblasten en osteoclast-precursoren productie
cytokines   aantal en activiteit osteoclasten.
 PTH zet osteoblasten aan tot secretie van:
o M-CSF
o RANK-L
 PTH en Vit D zetten osteoblasten aan tot secretie van:
o IL-6 stimuleert bestaande osteoclasten tot botresorptie

PTH zorgt ook voor veranderingen in de osteoblasten die resulteren in een


netto verlies van botmatrix.
 PTH inhibeert collageensynthese door osteoblasten
 Stimuleert productie proteasen die botmatrix digesteren
o Belangrijk want osteoclasten kunnen niet makkelijk bot
resorberen als het bot een overliggende laag
ongemineraliseerd osteoïd heeft

Persisterende stijging PTH: stimuleert botresorptie  Intermitterende stijgingen


in PTH stimuleren botsynthese!
Gebeurt via twee mechanismen:
 Direct mechanisme:

134
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Activeren Ca2+-kanalen in osteocyten waardoor netto


transport van ca2+ van botvloeistof osteocyten, die deze dan
via gap junctions naar de osteoblasten brengt.
= osteocytic osteolysis
o Osteoblasten pompen Ca2+ in de extracellulaire matrix 
draagt bij tot mineralisatie
 Indirect mechanisme:
o PTH stimuleert osteoclastische botresorptie  vrijkomen
groeifactoren IGF-1, IGF-2, TGF-

Vitamine D
 Vetoplosbaar sterol ≈ steroid-like structuur : ttz een steroid waarvan één
der ringen werd geopend (de B ring)
 Vitamine D = steroid hormoon
o 2 vormen: Vit D2 en Vit D3

 Vit D = inactief (cholecalciferol)


< Vit D3 en D2: dieet – absorptie in dunne darm (absorptie afhankelijk
van oplosbaarheud door galzouten)
< vit D3 kan geproduceerd worden vanaf de huid vanaf een
cholesterolafgeleide: 7-dehydrocholesterol = endogene vorm die
geproduceerd wordt in het lichaam oiv UVB thv:
o Stratum spinosum
o Stratum basale
 In circulatie: Vit D3 opgelost in chylomicronen of geassocieerd met
plasma binding protein
 Opslag in vetweefsel
 Lever : 25-hydroxylatie tot 25-hydroxycholecalciferol
o Grotendeels substraatafhankelijk (hoeveel Vit D2 en D3 door
vetweefsel wordt vrijgegeven als conc in bloed ) en niet
hormonaal geregeld
 Prox. tubule nier : 1-hydroxylatie van 25-hydroxycholecalciferol tot 1,25-
dihydroxycholecalciferol ≈ calcitriol ≈ meest actieve
o PTH-gereguleerd: stimuleert enzymsynthese
o Fosfaat:  enzymactiviteit: inhibitie
o Ook regulatie door Vit D zelf: inhibitie
 Vit D is wateronoplosbaar : 99% gebonden op transcalciferine = vitamin
D-bindend eiwit (afkomstig van lever)
 Vit D2= ergocalciferol:
o Beperkt in dieet, plantaardige oorsprong

135
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Gist, planten, supplement in melk


 Vit D3 = cholecalciferol:
o Eidooier, boter, vette zeevis, dierlijke oorsprong
o Historisch: levertraan ter preventie van rachitis

Effecten Calcitriol :
Voornaamste rol : Ca2+ in serum , PO4   stimuleert botmineralisatie

3 werkingssites:
1. DARM:
Sterke actie op darm :  absorptie Ca2+ en fosfaat en Mg door
stimulatie calbindin-transportproteïne in darmmucosa
 Paracellulair:
o Doorheen dunne darm
o Ca2+ gaat passief van lumen naar bloed
o GEEN regulatie van deze pathway door calcitriol
 Transcellulair:
o Enkel in duodenum
o 3 stappen:
 Ca2+ kanalen op apicaal membraan nemen Ca2+
op + endocytose
 Bindt in de cel op calbindine
 Deze EW zullen samen met de pools in het
ER en de mitochondria het cytosolisch
Ca2+ bufferen en zorgen voor een goede
gradiënt voor opname Ca2+ over het
apicale membraan
 Enterocyt houdt dus extracellulaire Ca2+

136
Samenvatting Endocriene Fysiologie

laag door bufferen


 Basolaterale Ca2+ pomp en Na/Ca exchanger
scheiden Ca2+ uit
o Vit D stimuleert deze Ca2+ absorptie door stimuleren
synthese Ca2+ kanalen en calbindine
 Eigenlijk indirect effect PTH doordat deze zorgt voor
 calcitriol
 Ook  fosfaatabsorptie door de darm

2. BOT:
Actie op het bot (minder, namelijk minder effect als algemene
stijging Ca2+ en PO4 in plasma)
 Synergie met PTH (zonder Vit D heeft PTH geen effect op bot
!)
 Via osteoclast-activatie (paracrien effect via osteoblast)
gevolg: mobiliseren Ca2+ uit het bot
o Vit D en PTH stimuleren tesamen ontwikkeling
osteoclasten vanaf precursorcellen
 !! Dit direct effect van Vit D dat botresorptie stimuleert, lijkt
tegenstrijdig met het overall effect van Vit D dat
botmineralisatie  door diens indirecte effecten.
 Verschillende effecten, maar netto botmineralisatie
Vit D = essentieel voor normale botmineralisatie want voorziet de hoge
Ca2+ en fosfaatspiegels door  intestinale absorptie.
Zoniet:
Kind : rachitis  Beide frequent in (sub)tropen
Volwassene : osteomalacie

3. NIER:
Actie op de nier (minder, synergistisch met PTH) : Stimuleert Ca2+
reabsorptie in de distale tubulus door stimuleren calbindin synthese
 renale calcium reabsorptie .
Zorgt ook voor fosfaatreabsorptie in de nier.
Inhibeert direct de 1-hydroxylatie van Vit D.

137
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 botresorptie

Dieet:
 200 IU (= 5 μg) /dag = minimale dosis ter preventie osteomalacie
(demineralisatie bot)
 Recommended dietary allowance (RDA) assuming ‘minimal’ sun
exposure:
o Tot 70 jaar: 600 IU (= 15 μg) / dag
o Vanaf 70 jaar: 800 IU / dag
 Fotosynthese afhankelijk van
o Geografische locatie
o Seizoen
o Leeftijd (stijgende leeftijd ↓ 7- dehydrocholesterol huid)
o Huidskleur (donkere huid ↓ vitamine D synthese), meer
blootstelling aan zon nodig

Beste laboratoriumindicator voor vitamine D status = serum 25OH vitamine D


 Halfleven: 2 à 3 weken
 Normale waarden afhankelijk van geografische locatie en
zonlichtblootstelling
 Serum 25 OH vitD
o Optimale waarden voor gezond bot: >20 à 30 μg/L (50 -75
nmol/L)
o Vit D insufficiëntie: 15-20 ng/mL (licht verlaagd)
o Vit D deficiëntie: ≤15 ng/mL (sterk verlaagd)
Serum PTH is omgekeerd relateert met serum 25 OH vitD in volwassenen: ook
een goede indicator
!!! Serum 1,25 diOH vitamine D
 Geen goede indicator vitamine D status:
 Veel korter halfleven: 4 uur
 Circuleert in veel lagere concentratie dan 25OH vitD
 Gevoelig aan schommelingen veroorzaakt door PTH in respons op

138
Samenvatting Endocriene Fysiologie

subtiele wijzigingen in Ca concentratie, fluctueert veel meer.


 Vitamine D deficiëntie:
o 1,25 diOH vitD kan initieel stijgen in respons op verhoogd serum
PTH
o Nadien: daling door verminderd substraat 25OH vitD (zware
deficiëntie)

Calbindins
Vit D : bindt de Vit D receptor (= VDR) in cytosol (! Niet op membraan)
Cell nucleus interactie: activatie van vitD response elements in target
genen
 Genactivatie Vit D dependente genen
Synthese : Calcium Binding Proteins = Calbindins:
Dit EW faciliteert renale calciumreabsorptie

Calcitonine
 Peptidehormoon van 32 AZ: filogenetisch goed bewaard
 Zalm calcitonine (= 20x potenter in inhibitie osteoclastfunctie!:
medicamenteus)
 Geproduceerd door parafolliculaire cel (C-cel) van de schildklier
o Wordt gesecreteerd vanaf secretoire vesikels bij supranormale
extracellulaire Ca2+-concentratie  Calcitonine-secretie  bij
dalen Ca2+-conc
 Doel: regulatie mineralenmetabolisme en bot-turnover
 N : < 10 à 15 ng/L
 t1⁄2 van 2-15 min

139
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Inactivatie (metabolisatie) door nier :


o Igv nierinsufficiëntie :  calcitoninemie
 Werking: Verlaging van Serum Ca en Fosfaat
 Vnl. bot en nier
o Osteoclast heeft receptor  verhindert osteoclastactiviteit : 
calcemie: vnl. door verhindering botresorptie maar er zijn hoge
concentraties nodig om effect te zien
  Resorptie-activiteit
  Botturnover
  Osteocytic osteolyse deze actie is, samen met
calcitonine’s effect op de osteoclast, verantwoordelijk
voor hypocalcemie na calcitoninetoediening
 !! Binnen enkele uren zal de antiresorptieve activiteit van
calcitonine verminderen
o Thv nier zorgt het ook voor milde fosfaturie door inhibitie van
proximale PO43—transport
o Calcitonine veroorzaakt ook milde natriuresis en calciuresis,
echter niet heel belangrijk
o Vraag : fysiologische relevantie ?
Want er zijn géén ernstige deficiënties op te merken bij gebrek
of overmatige toediening.
 Op bot: inhibeert osteoclastische
resorptie Calcemie 
 Op nier: inhibeert tubulaire reabsorptie
 Verhoogt clearance van Ca en PO4

Controle van calcitonine secretie:


 Door het serumgehalte aan “geioniseerd Ca2+”   Ca2+
 Calcitonine vrijlating
 Door GI hormonen :
o Gastrine
o Glucagon
o Secretine
o Cholecystokinine
o Pancreosymine

Hypothese: is de primaire rol van calcitonine het mogelijk maken van Ca2+
afzetting naar bot bij postprandiale stijging?

Therapeutisch: postmenopauzale osteoporose

FGF23
= belangrijke regulator serum fosfaat

140
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Overzicht: Regulatie van de plasma


calciumhomeostase
1) Non-hormonale regeling
Calcium in serum
Serum Ca2+ :
 ±50% onder vrije vorm = geioniseerd Ca2+ = biologisch actief
 40% gebonden op eiwit ALB en GLOB
 10% gecomplexeerd
o (citraat)
o bicarbonaat / lactaat
o fosfaat
o sulfaat
Kleine veranderingen gebufferd door: Proteine-gebonden Ca <=> vrije Ca2+
= reversiebele eenvoudige evenwichtssituatie = een BUFFER
 Snel effect, want geen signaalsecretiemechanisme nodig
 Doch beperkte capaciteit
 Slechts voor tijdelijke oplossing

2) Hormonale regelingsmechanismen
zijn van
 Hoge capaciteit
 Langdurig
 voor regulatie van calcium en fosfaat

Indien  geioniseerd Ca2+  PTH 


 Netto effect =  flow Ca2+ naar plasma tot conc. weer normaal zijn

PTH = LEVENSNOODZAKELIJK

141
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Calciumingestie heeft tot gevolg: PTH en 1,25-dihydroxy Vit D


Door verhoging in plasma Ca2+ inhibitie PTH-secretie
  absorptie van Ca2+ en fosfaat uit bot, om de postprandiale
stijging in Ca2+ en PO43- levels te verminderen.
  Ca2+ reabsorptie in nier caliurische respons
Als blijvende verhoogde calciumintake leidt de PTH-daling tot:
  1-hydroxylatie 25-OH vit D3  Leidt uiteindelijk tot  absorptie
Ca2+ in GI tractus.

 Bij deficiënte Ca2+ intake:  PTH


 mobilisatie Ca2+ vanaf bot
  Renale Ca2+ retentie
 Na een tijd uiteindelijk  1,25-diOH Vit D

 PO43—ingestie heeft tot gevolg:  PTH en 1,25 dihydroxy Vit D


Stijging in plasma [PO43-]   plasma [Ca2+] omdat gestegen Ca/PO
ionproduct de depositie van mineralen in bot zal stimuleren.
Resulterende daling in plasma Ca2+ zorgt voor  PTH-secretie
fosfaturie , waardoor normaliseren plasma fosfaatconc
 Ondertussen mobilisatie Ca2+ en PO43- uit bot door PTH
Na langere periodes: invloed PTH op 1-hydroxylatie 25-OH vit D speelt
belangrijke rol in behouden plasma Ca2+ door GI absorptie.

Calcium in bot bestaat uit 2 pools :


 Direct uitwisselbare pool (ongeveer 4g calcium; 0.4% van totaal bot
calcium
o Vooral botvocht en hydroxyapatietkristallen in direct contact
met botvocht

142
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Mobilisatie uit dit compartiment = ‘osteocytic osteolyse’ •


o Afbraak botmineralen
 Stabiele pool (ongeveer 1 kg; >99%)
o Trage uitwisseling in proces van bot remodeling ‘osteoclastic
osteolyse’
o Afbraak van bot mineralen en organische matrix
De belangrijkste endocriene stimulators van
 Osteocytische osteolyse: PTH
 Osteoclastische osteolyse: PTH en 1,25OH vit D

Effecten van PTH


I. Op Bot
Stimulatie osteocytaire osteolyse (= SNEL) en osteoclastische osteolyse (=
TRAAG)
II. Op Nier = SNEL EFFECT
PTH regelt reabsorptie in distale tubulus voor Ca+
III. Gastrointestinaal = TRAAG
PTH stimuleert : in de nier de 1-hydroxylase  Vit D activatie 
Calcitriol  Ca2+- en fosfaatabsorptie

143
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Voorbeelden: Pathologieën van de Calcium en


Fosfaat balans
Hyperparathyroidie (primaire)
Oorzaak
 Excessieve PTH secretie met abnormale regulatie van de PTH secretie in
respons op [Ca2+]
o Feedback door calcium valt weg.
o Meest frequente oorzaak hypercalcemie
 Te wijten aan:
o Parathyroid adenoom > 85%
o Parathyroid hyperplasie (10%)
o Parathyroid carcinoma (<1%)

144
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Gestegen calcemie tgv


o  botdemineralisatie
o  GI absorptie (Vit D mediated)
o  renale Ca reabsorptie
 Verlaagde fosfatemie
Meest frequente klinische manifestatie: asymptomatische hypercalcemie bij
routine bloedafname (nog voordat symptomen hypercalcemie komen)

Symptomen:
< Ca2+  en PTH 
 Neuromusculair:
o Zwakte
o Myalgie
 Depressie, mentale confusie, coma (Ca > 15 mg %)
 Hartfunctiestoornis:
o Verlaagd QT interval
o Soms cardiaal arrest !
 Nefrolithiase: tgv hypercalciurie en hyperfosfaturie
 Neerslaan van calcium-fosfaat zouten in de weke weefsels
o Van de nier
o Van de vaatwand, huid, long, gewichten
 Maagzweer: tgv Ca2+   gastrine 
 Osteoporose, osteitis fibrosa cystica (osteocl. Osteolyse): breuken
"Bones, stones, abdominal moans and psychic groans."

Hypercalcemie bij maligniteit


Tumoren  PTH related peptide (PTHrp):
 Fysiologisch normaal heel lage conc, bij sommige tumoren echter
gesecreteerd
 Kruisreageert met PTH receptor want structureel gelijkaardig aan PTH
t.h.v. N-terminus (1-34)
Beeld: serum PTH = sterk verlaagd, ondanks een hoge calcemie
Hypercalcemie met lage serum PTH

145
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Slechte prognose!

Plaveiselcelcarcinomen (long, hoofd en hals), nier, blaas, borst of ovarium


carcinomen
Hematologische maligniteiten

Dikwijls vergevorderde maligniteiten met slechte prognose

Hypoparathyreoidie (primaire)
Oorzaak: Deficiënte secretie PTH
 Heelkunde (thyroïdectomie)
 Autoimmuun
 Bestraling, infiltratieve ziekten
 Abnormale parathyroid ontwikkeling

146
Samenvatting Endocriene Fysiologie

 Hypocalcemie tgv
o Bot: verlaagde mobilisatie Ca2+ uit bot
o GI: Ca2+ opname is verminderd (Vit D)
o Nier: Ca2+ reabsorptie is verminderd
 Hyperfosfatemie

Symptomen:
 Tetanie
 Convulsies
 Krampen
 Irritabiliteit + psychose
 Gedaalde myocardiale contractiliteit

Vit D deficiëntie
Deficiëntie mineralisatie van de osteoidmatrix:
 Rickets : VOOR voltooide skelet maturatie
 Osteomalacie: NA sluiten van de groeischijven

Leidt tot verminderde mechanische weerstand bot


en botdeformaties in kinderen:
 Weke schedel en misvormingen
 Thorax misvorming
 Buigen lange beenderen
 Groeiachterstand

Oorzaken:
 Verminderde beschikbaarheid vit D door
o Inadequaat diëtair vit D
en/of
o Vetmalabsorptie

147
Samenvatting Endocriene Fysiologie

en/of
o Onvoldoende zonblootstelling
 Verstoorde 25-hydroxylatie lever
 Verstoorde 1-hydroxylatie nier

Vit D resistentie
 Perifere ongevoeligheid aan calcitriol (=hereditair vitamine D resistente
rickets)

148
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Subklinische Vit D deficiëntie (+- 50%)


 Lage serum vit D gehaltes (< 20 ng/mL = 50 nmol/L)
 Frequent in adolescenten en ouderen
 Rol in ontwikkelig van osteoporose
 Verhoogd risico voor fracturen en vallen in ouderen
 gecontroleerde studies toonden aan dat Ca en vit D
supplementatie het risico verlaagd in ouderen
Botdemineralisatie + verhoogde tonus Mm

Chronisch gebruik glucocorticoïden in hoge dosissen


 Inhibitie intestinale vitamine D-dependente calciumabsorptie  kan
osteomalacie veroorzaken

Hypervitaminose D
Oorzaken
 Overmatige Vit D supplementen inname
o ‘Tolerable upper intake level’ 4000 IU (100 μg) /dag voor
gezonde volwassene
 Verhoogde 1,25 OH Vit D productie:
Meten als patiënt geen supplementen nam
o Extrarenaal:
 In granulomateuze aandoeningen door geactiveerde
macrofagen
 Sarcoidose
 Tuberculose
 In lymfoom door lymfocyten (bevatten enzymen voor
hydroxylatie)
o Renaal: primair hyperparathyroïdisme

Symptomen
 Acute symptomen te wijten aan hypercalcemie:

149
Samenvatting Endocriene Fysiologie

o Verwardheid
o Polyurie
o Polydipsie
o Anorexie, braken
o Spierzwakte
 Chronische intoxicatie kan botdemineralisatie en pijn veroorzaken
(botafbraak )

Botproblemen bij nierinsufficiëntie: fysiopathologie


Oorzaken
1) Verminderde Vit D activatie in de nier (1 OH ase) door aangetaste
nierfunctie
  GI absorptie Ca2+
 Feedback    PTH door hypoCa= secundaire
hyperparathyroïdie
Verhoogde botresorptie: Osteitis fibrosa cystica

2) Verminderde GF van fosfaat leidt tot hyperfosfatemie


Veroorzaakt:
 Hypocalcemie
 Verminderde Vit D activatie in nier
 Secundaire hyperparathyroïdie en osteitis fibrose cystica

150
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Calcium sensing receptor


Controle PTH secretie:
Ca2+ via Ca-sensing receptor (CaSR) op hoofdcellen parathyroïden:
kleine stijging serum geïoniseerd Ca  activatie CaSR  inhibitie PTH
secretie

Controle urinaire calcium excretie:


Stijging serum geïoniseerd Ca CaSR    Inhibitie passieve Ca
reabsorptie brede ascending loop Henle

Familiale hypocalciurische hypercalcemie


Vrij frequent.
 Milde hypercalcemie
 Onaangepast normaal (of hoog) serum PTH
o Hypercalcemie:normaal onderdrukking PTH
o Hier: PTH te hoog ivg Ca2+

Veroorzaakt door inactiverende mutatie van calcium-sensing receptor


 Thv parathyroid cellen:  inhibitie van PTH secretie oiv hoge calcemi
 Thv nier: hypocalciurie
 Heterozygoot met partieel verlies functie CaSR = milde hypercalcemie
o Veel families
 Autosomale overerving
Klinisch weinig problemen.

151
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Inactiverende mutatie CaSR: Rechtsverschuiving, sensor laat hogere Ca2+


toe vooraleer onderdrukken PTH.
Activerende mutatie CaSR: curve naar links

152
Samenvatting Endocriene Fysiologie

Primair: probleem thv parathyroïden (bv hypersecretie PTH)


Secundair: bv compensatoir door hypoCa

Figuur:
 Primary hyperparathyroidism: hypersecretie PTH
 Hypercalcemia of malignancy: hyperCa2+ maar lager endogeen PTH
 Hypoparathyroïdie: zowel PTH als Ca2+ <<
 Normaal: kleine verschillen in Ca2+ zorgen voor belangrijke
veranderingen in PTH.

153