RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) constituyen la familia más grande de

receptores de la superficie celular. Estos receptores median las respuestas a una enorme
diversidad de moléculas de señalización extracelular, entre ellas hormonas, mediadores
locales y neurotransmisores. Las moléculas señalizadores pueden ser proteínas, péptidos
pequeños o derivados de aminoácidos o ácidos grasos, y para cada una de ellas hay un
receptor o grupo de receptores diferentes.
Alrededor de la mitad de los fármacos conocidos actúan a través de los GPCR.
Los GPCR tienen una estructura similar, están compuestos por una sola cadena
polipeptidica que atraviesa siete veces la bicapa lipídica en una y otra dirección. Esta
superfamilia de proteínas receptoras transmembrana de siete segmentos incluye la
rodopsina, los receptores olfativos presentes en la nariz de los vertebrados y los receptores
que participan en los rituales de apareamiento de las levaduras unicelulares.
La estimulación de los GPCR activa las subunidades de las proteínas G
Molécula de señalización extracelular se une a un GPCR, la proteína receptora sufre un
cambio de conformación que le permite activar a una proteína G.
Existen variedades de proteínas G, cada una de ellas es específica para un determinado
grupo de receptores y un determinado grupo de proteínas diana o de canales iónicos de la
membrana plasmática, tienen una estructura general similar y funcionan de manera
semejante. Están compuestas por tres subunidades proteicas –α, β y ϒ- dos de las cuales
están fijadas a la membrana plasmática por colas lipídicas cortas. Cuanto más tiempo esté
unida una subunidad α o una subunidad βϒ a las proteínas diana, más fuerte y más
prolongada será la señal transmitida.
La subunidad α tiene actividad GTPasa intrínseca y, finalmente, hidroliza el GTP unido de
nuevo a GDP, lo que vuelve a toda la proteína G a su conformación original, inactiva. La
hidrólisis de GTP y la desactivación tienen lugar pocos segundos después de que la
proteína G ha sido activada. Ahora, la proteína G está lista para ser reactivada por otro
receptor activad.
Los mecanismos que desactivan una señal son tan importantes como los que la activan.
Algunas proteínas G regulan directamente canales iónicos
La unión de una molécula de señalización extracelular a un GPCR inducen cambios de las
actividades de un subgrupo específico de las posibles proteínas diana de la membrana
plasmática, lo que determina una respuesta apropiada para esa señal y ese tipo de célula.
Algunas proteínas G activan enzimas unidas a la membrana
Cuando las proteínas G interactúan con canales íonicos, provocan un cambio inmediato en
el estado y el comportamiento de la célula. Las dos enzimas diana más frecuentes de las
proteínas G son la adenilatociclasa, la enzima responsable de la producción de la pequeña
molécula de señalización intracelular AMP cíclico, y la fosfolipasa C, la enzima responsable
de la producción de inositol trifosfato y diacilglicerol. Las pequeñas moléculas de
señalización intracelular generadas en estas cascadas se suelen denominar pequeños
mensajeros, segundos mensajeros o mensajeros secundarios.
La vía del AMP cíclico puede activar enzimas y genes
Muchas señales extracelulares que actúan a través de GPCR indicen en la actividad de la
adenilatociclasa y modifican la concentración de la molécula mensajera pequeña AMP
cíclico dentro de la célula. La señal se interrumpe cuando una segunda enzima, llamada
fosfodiesterasa del AMP cíclico, convierte con rapidez el AMP cíclico en AMP común.
La fosfodiesterasa del AMP cíclico está en continua actividad dentro de la célula.
El AMP cíclico ejerce la mayoría de sus efectos por activación de la enzima proteincinasa
dependiente del AMP cíclico (PKA), esta enzima se mantiene inactiva en un complejo con
otra proteína. La unión del AMP cíclico induce un cambio conformacional que libera a cinasa
activa. Después, la PKA activada cataliza la fosforilación de determinadas serinas o
teroninas de ciertas proteínas intracelulares, lo que modifica su actividad.

Ahora se considerará la otra vía de señalización mediada por enzimas que parte de los
GPCR: la vía que comienza con la activación de la fosfolipasa C, una enzima unida a la
membrana, y que genera los segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol.
La vía del fosfolípido de inositol desencadena un aumento de Ca2+ intracelular
Algunos GPCR ejercen sus efectos a través de proteínas G que activan a la enzima unida
a la membrana fosfolipasa C en lugar de activar la adenilatociclasa.
Una vez activada, la fosfolipasa C propaga su señal degradando una molécula lipídica que
es un componente de la membrana plasmática. Esta molécula es un fosfolípido de inositol
que se encuentra en cantidades pequeñas en la mitad citosólica de la bicapa lipídica. La
vía de señalización que comienza con la activación de la fosfolipasa C se conoce como la
vía del fosfolípido de inositol. Ésta actúa en casi todas las células eucariontes y puede
regular innumerables proteínas efectoras diferentes.
Una señal de Ca2+ desencadena muchos procesos biológicos
Muchas clases de estímulos provocan un aumento de la concentración citosólica de Ca2+
libre, no sólo los que actúan a través de los GPCR. El Ca2+ estimula respuestas al unirse a
proteínas sensibles a él e influir sobre su actividad.
La concentración de Ca2+ libre en el citosol de una célula no estimulada es extremadamente
baja (10-7 M) respecto de si concentración en el fluido extracelular y en el retículo
endoplstmático. En consecuencia, hay un marcado gradiente electroquímico de Ca2+ a
través de la membrana del retículo endolpastmático y a través de la membrana plasmática.
Cuando una señal abre en forma transitoria los canales de Ca2+ de alguna de estas
membranas de Ca2+ se precipita hacia el citosol a favor del gradiente electroquímico, lo que
desencadena cambios en las proteínas del citosol que responden al Ca2+.
Los efectos del Ca2+ en el citosol son mediados por su interacción con diversas clases de
proteínas que responden al Ca2+. La más común y difundida es la calmodulina. Cuando el
Ca2+ se une a la calmodulina, la proteína sufre un cambio de conformación que le permite
envolver un amplio rango de proteínas diana de la célula y modificar su actividad.
Las Cascadas de señalización intracelular pueden alcanzar una velocidad, una
sensibilidad y una adaptabilidad sorprendentes.
La descripción de los pasaos de las cascadas de señalización asociadas con GPCR lleva
mucho tiempo, pero su ejecución se produce en cuestión de segundos.
Una de las respuestas más rápidas medidas por un GPCR es la respuesta del ojo a la luz
brillante: las células fotorreceptores de la retina de respuesta más rápida (los conos, que
son responsables de la visión del color con luz brillante) producen una respuesta eléctrica
a un destello repentino de luz en tan sólo 20 milisegundos.
Esta velocidad se alcanza pese a la necesidad de transmitir la señal por varios pasos de
una cascada de señalización intracelular. Éstas cascadas permiten una amplificación
espectacular de la señal recibida y posibilitan que las células se adapten y sean capaces
de detectar señales de intensidad muy variables,
La adaptación permite que la célula responda a mensajes que son susurrados y a los que
son gritados.