Anda di halaman 1dari 13

Background

Degludec merupaka insulin basal yang digunakan sekali sehari dan kerja jangka sangat panjang
(ultralong-acting), yang dapat digunakan untuk orand dewasa, remaja, dan anak-anak dengan
diabetes. Penelitian terbuka sebelumnya menunjukkan variabilitas sehari-hari lebih rendah dalam
menurunkan glukosa dan tingkat hipoglikemia lebih rendah diantara pasien yang menerima
degludec daripada yang menerima insulin glargine. Namun data kurang pada penggunaan
degludec terhadap keamanan cardiovascular.

Metode

Peneltian ini secara acak memberikan 7637 pasien dengan DM tipe 2 yaitu insulin degludec
(3818 pasien) atau insulin glargine U100 (3819 pasien) sekali sehari antara waktu makan malam
dan waktu tidur yang berorientasi pada double-blind, mengobati target, dan percobaan terhadap
efek cardiovascular. Hasil utama dalam analisis kejadian dari waktu ke waktu adalah yang
pertama terjadinya kejadian kardiovaskular mayor ( kematian akibat kardiovaskular,
infarkmiokard non fatal, atau stroke non fatal) ditentukan dengan batas non inferior.
Hipoglikemia berat, sebagaimana didefinisikan oleh American Diabetes Association merupakan
hasil sekunder yang ditentukan.

Hasil

Dari sejumlah pasien yang dirandomisasi, 6509 (85.2%) memiliki penyakit kardiovaskular,
CKD atau keduanya. pada dasarnya rata-rata usia 65 tahun, rata-rata durasi menderita diabetes
yaitu 16.4 tahun dan rata-rata hb yang terglikasi yaitu 8.4±1.7%, dari 83.9% pasien menerima
insulin. Hasil utama terjadi pada 325 pasien pada grup degludec dan 356 (9.3%) pada grup
glargine (hazard ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.78 to 1.06; P<0.001 for noninferiority).
Pada 24 bulan, rata-rata Hb yang terglikasi yaitu 7.5±1.2% pada masing-masing grup, dimana
rata-rata gula darah puasa secara signifikan lebih rendah pada grup degludec daripada grup
glargine(128±56 vs. 136±57 mg per deciliter, P<0.001). hipoglikemia berat terjadipada
187pasien (4.9%) pada grup degludec dan 252 (6.6%) pada grup glargine, dengan perbedaan
absolut yaitu1.7% (rate ratio, 0.60; P<0.001 for superiority; odds ratio, 0.73; P<0.001 for
superiority). Rata-rata efek samping tidak jauh berbeda diantara dua grup.

Kesimpulan
Dari pasien dengan DM tipe 2 risiko tinggi kejadian kardiovaskular, degludec tidak jauh berbeda
dengan glargine terhadap insidensi kejadian kardiovaskular.
Pendahuluan

Komplikasi kardiovaskuar sering terjadi pada pasien DM tipe 2 yaitu2-4x lebih tinggi
dibandingkan pada pasien non diabetes. Penelitian observasional menyimpulkan bahwa DM tipe
2 yang memerlukan insulin mengalami rata-rata kejadian kardiovaskular lebih tinggi. Sebuah
percobaan klinis yang melibatkan pasien dengan gula darah puasa terganggu, toleransi glukosa
terganggu, DM tipe 2, melaporkan bahwa kejadian kardiovaskular yterjadi pada pasien yang
menerima insulin basal glargine sama dengan kejadian pada pasien yang menerima perawatan
standar.

Degludec merupakan insulin basal kerja jangka panjang, biasanya diberikan sekali dalam
sehari pada dewasa, remaja, dan anak-anak dengan diabetes. Penelitian terbuka sebelumnya
menunjukkan variabilitas sehari-hari lebih rendah dalam menurunkan glukosa dan tingkat
hipoglikemia lebih rendah diantara pasien yang menerima degludec daripada yang menerima
insulin glargine. The Food and Drug Administration (FDA) mensyaratkan percobaan khusus
terhadap kejadian kardiovaskular untuk menilai keamanan kardiovaskular menggunakan
degludec jika dibandingkan dengan glargine. Sehingga , penelitian ini membandingkan
keamanan kardiovaskular pada pengguna degludec jika dibandingkan dengan glargine.

Metode

Desain penelitian

Percobaan ini memperlakukan sesuai target, acak, double-blind, dengan komparator aktif
yang dikontrol kejadian cardiovascular tersebut pada 438 lokasi di 20 negara. Percobaan
dirancang untuk terus berlanjut hingga terjadinya setidaknya 633 kejadian hasil primer,
sebagaimana dikonfirmasi oleh pusat, blinded review oleh ajudikasi komite kejadian independen.

Uji coba dilakukan sesuai dengan ketentuan Deklarasi Helsinki dan Konferensi
International tentang Harmonisasi Pedoman Praktik Klinis yang Baik. Protocol disetujui oleh
Komite Etik Independen atau Dewan Peninjau Institusional pada masing-masing pusat
percobaan. Informed consent tertulis diperoleh dari setiap pasien sebelum kegiatan terkait
percobaan.
Percobaan ini didanai oleh Novo Nordisk. Statogen Consulting dan Novo Nordisk
keduanya secara independen menganalisis data hanya setelah kunc basis data. Komite pengarah,
yang terdiri dari penulis, berpartisipasi dalam merancang percobaan, meganalisis data, mengedit
versi awal naskah, dan pembuatan keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi.
Tulisan medis dan dukungan editorial didanai oleh sponsor. Para penulis memiliki akses penuh
untuk semua data percobaan dan menjamin kelengkapannya serta integritas data dan untuk
kesetiaan protocol percobaan.

Analisis sementara yang telah ditentukan direncanakan untuk tujuan peraturan yang
disepakati dengan FDA, untuk menilai non-inferiority dari degludec versus glargine untuk
keamanan kardiovaskular setelah terjadinya 150 kejadian hasil utama, yang dikonfirmasi oleh
komite ajudikasi. 10 panduan pengaturan yang merupakan konfirmasi batas atas interval
kepercayaan yaitu 1.8 dibawah analisis sementara yang diperlukan untuk membangun non
inferiority dan mengijinkan tinjauan rahasia FDA. 10 dasar dari hasil yang dikumpulkan pada
analisis sementara, FDA menyetujui penggunaan degludec di Amerika Serikat pada bulan
September 2015.

Untuk mengurangi potensi risiko maka analisis sementara diajukan untuk integritas
keseluruhan percobaan. Rencana pengelolaan akses data dikembangkan sebelum analisis
sementara dan dideskripsikan secara detail pada lampiran tambahan. Pelaksanaan percobaan
diawasi oleh komite pengarah yang terdiri dari peneliti akademis dan karyawan Novo Nordisk.
Selain itu, data eksternal yan indenpenden dan komite pemantauan keamanan dibentuk untuk
mengkaji akumulasi data dan evaluasi keseimbangan antara risiko dan manfaat pada interval
yang telah direncanakan. Kelompok Statitistik Independen Eksternal, Kolaborasi Statistik
menyediakan data yang tidak diblokir dan Komite Pemantauan Keamanan, merekomendasikan
untuk melanjutkan, modifikasi, atau mengakhiri percobaan secara awal berdasarkan kriteria
dasar yang dikembangkan sebelum inisiasi uji coba. Saran operasional untuk uji coba disediakan
oleh Ahli Global Panel sepanjang uj coba .

Pasien dan Pengobatan

Pasien dengan DM tipe 2 yang memiliki risiko tinggi kejadian kardiovaskular akan
diacak dengan perbandigan 1:1 untuk menerima degludec atau glargine ( keduanya sama sama
berisi 10 ml vial mengandung 100 U per miliiter), dengan masing-masing obat ditambahkan ke
perawatan standard an diberikan sehari sekali antara waktu makan malam dan tidur. Pasien yang
memenuhi syarat termasuk mereka yang dirawat dengan minimal satu obat antihiperhikemik oral
atau injeksi, dan juga dibutuhkan kadar hemoglobin yang terglikasi 7% atau lebih ketika pasien
menerima obat antihiperglikemik, jika kadar <7% maka memerlukan pengobatan dengan insulin
basal minimal 20 uniy per hari. Dua kelompok pasien yang memenuhi syarat untuk uji coba
adalah mereka yang berusia ≥50 tahun yang memiliki setidaknya satu penyakit kardiovaskular
atau renal dan merekan yang berusia ≥60 tahun yang memiliki minimal satu factor risiko
kardiovaskular. Daftar lengkap kriteria inklusi dan eksklusi tersedia di lampiran tambahan.

Pasien dapat melanjutkan penggunaan obat antihiperglikemik yang biasa dikonsumsi


kecuali insulin premix dan basal harus dihentikan. Pasien diberikan dosis insulin basal mingguan
mereka berdasarkan tiga kadar glukosa yang diukur sendiri memiliki nilai paling rendah yaitu
yang diukur sebelum sarapan 2 hari sebelum dan pada hari penyesuaian dosis, dengan tujuan
mencapai target 71-90 mg/dl (4.0-5.0 mmol/L). Untuk menjaga pasien yan rentan maka target
gula darah alternative menjadi 90-126 mg/dl (5.0-7.0 mmol/L) yang disediakan untuk pasien
tersebut. Insulin bolus disediakan oleh Novo Nordisk untuk pasien yang melanjutkan ata
memulai pengobatan bolus selama uji coba, dengan penyesuaian mingguan berdasarkan tiga
kadar gula darah pre prandial atau saat tidur yang terendah yang diukur pada 3 hari sebelum
penyesuaian dosis dan mencapai target 71-126 mg/dl. Target yang lebih tinggi diijinkan atas
kebijaksanaan dari penyidik.

Kejadian berikut ditentukan oleh Komite Ajukasi dengan cara blinded yaitu : Acute
coronary syndrome (didefinisikan sebagai infark miokard atau unstable angina pectoris yang di
rawat inap, stroke, kematian, dan hipoglikemia berat. Igunakan Penjelasan yang digunakan untuk
kejadian klinis dicantumkan di lampiran tambahan. Neoplasma diklasifikasikan oleh Komite
Independen secara blinded sebagai keganasan, jinak atau tidak terklasifikasikan. Untuk
neoplasma yang diklasifikasikan sebagai ganas, di subklasifikasikan untuk menilai lokasi organ
primer.

Hasil
Semua hasil ditentukan sebelumnya kecuali sebaliknya disebutkan. Hasil utama dalam analisis
waktu kejadian yaitu kejadian pertama kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard
tidak fatal, atau stroke tidak fatal. Multiplisitas hasil sekunder yang dikonfirmasi ditentukan dari
jumlah dan kejadian dari hipoglikemia berat, yang didefinisikan oleh American Diabetes
Association sebagai sebuah episode yang membutuhkan bantuan orang lain untuk mengaktifkan
karbohidrat atau glucagon atau mengambil tindakan koreksi. Berdasarkan definisi tersebut, kadar
glukosa darah mungkin tidak tersedia saat kejadian tetapi pemulihan neurologis setelah kadar
glukosa plasma kembali menjadi normal dianggap sebagai bukti yang cukup bahwa kejadian
tersebut diinduksi oleh kadar glukosa plasma yang rendah.

Hasil sekunder lainnya termasuk hasil kardiovaskular yang diperluas(hasil utama atau
unstable angina yang dirawat inap) dan waktu dari pengacakan yaitu kematian dari berbagai
penyebab, baik dengan efek samping serius ataupun efek samping yang mengarah pada
penghentian intervensi, kadar hb yang terglikasi dan gula darah puasa, tekanan darah, nadi, profil
lipid, berat badanm indeks masa tubuh, laju filtrasi glomerulus, hipoglikemia berat nocturnal
(terjadi antara 12:01 a.m dan 5.59 a.m), dan dosis insulin basal. Hb yang tegelikasi diukur secara
acak, pada bulan ke 3,6,9, dan 12, dan setiap tahun setelahnya. Hasil laboratorium lainnya
dilakukan dengan pengacakan dan setiap tahun setelahnya.

Analisis statistic

Rencana analisis statistic tersedia di lampiran tambahan. Rincian tentang estimasi ukuran sampel
dan analisis statistic telah dipublikasikan sebelumnya. Kami memprekirakan tindak lanjut dari
7500 pasien selama 5 tahun dengan rata-rata asumsi kejadian yairu 2.1 per 100 pasien yang
terpajan akan menghasilkan 633 kejadian dan kekuatan 91% untuk memutuskan hipotesis nol.
Model regresi A Cox proportional-hazards digunakan untuk menganalisis populasi yang akan
diobati untuk tes hasil kejadian utama non inferior pada degludec dibandingkan dengan glargine.
Noninferiority akan dikonfimasi jika batas atas interval kepercayaan 95% <1.3. Jika
nononferiority ditetapkan maka kami akan menguji superiority terhadap episode hipglikemia
berat menggunakan model regresi binomial negative yang disesuaikan pada waktu observasi dan
perlakuan kelompok untuk diuji kejadiannya. Superiority dari kejadian sekunder akan
dikonfirmasi jika batas atas interval kepercayaan 95% <1.0. analisis sensitivitas yang terpilih ,
termasuk analisis per protocol, yang dilakukan untuk mengatasi kekokohan hasil. Dasar
pemikiran penggunaan noninferiority yaitu ambang 1,3 pada analisis primer dan ambang 1,8
pada analisis sementara yang dijelaskan pada lampiran tambahan.

HASIL

PASIEN

Dari November 2013-November 2014, sebanyak 7637 pasien secara acak diberikan
degludec (3818 pasien) atau glargine (3819 pasien ) sehari sekali. Dari pasien-pasien tersebut,
98% menyelesaikan tindak lanjut terakhir atau meninggal selama percobaan. Status vital pasien
diketahui 99.9%, sisanya 5 pasien (0.06%) lost follow up, dan 3 pasien (0.04%) menarik
persetujuan pada saat kunci database. Waktu observasi median yaitu 1.99 tahun dan waktu
paparan median adalah 1.83 tahun.

Karakteristik pasien pada dasarnya sama dalam 2 kelompok tersebut. Dari 7637 pasien,
6509 (85.2%) telah memiliki penyakit kardiovakular atau gagal ginjal kronik sedang. Rata-rata
usia yaitu 65 tahun , rata-rata durasi menderita diabetes yaitu 16.4 tahun, dan rata-rata kadar Hb
yang terglikasi yaitu 8.4±1.7%. dari 6409 pasien (83.9%) yang menerima insulin dari awal, 3515
(54.8%) menerima regimen basal secara bolus.

HASIL KARDIOVASKULAR

Hasil utama terjadi pada 325 pasien (8.5%) pada kelompok degludec dan 356 pasien
(9,3%) pada kelompok glargine. (rasio hazard,
0,91; 95% interval kepercayaan [CI], 0,78 hingga 1,06;
P <0,001 untuk noninferiority dalam tes satu sisi)

Komponen individual dari hasil utama kardiovaskular disediakan pada tabel 1 dan Figure
1B, 1C, 1D. Tidak ada perbedaan secara signifikan kejadian kematian pada kelompok degludec
dan kelompok glargine (202 pasien (5.3%) vs 221 pasien (5.8%); rasio hazard, 0.91, 95% CI,
0.76 hingga 1.11; P =0.35). Hasil dari berbagai analisa sensitivitas yang menggunakan metode
sensor alternative disejajarkan dengan temuan analisis primer dan ditunjukkan melalui analisis
subgroup,pada Figure S3 dan S4 pada lampiran tambahan, temuan hasil kardiovaskular yang
tersisa dan yang diperluas ditunjukkan pada FigureS5 di lampiran tambahan.
Hipoglikemia berat

Sebanyak 752 kejadian hipoglikemia yang terjadi, 280 kejadian pada 187 pasien
terjadi pada kelompok degludec dan 472 kejadian pada 252 pasien pada kelompok
glargine; rata-rata yaitu 3.7 kejadian per 100 pasien dalam setahun pada kelompok
glargine (Rate ratio : 0.60, CI 95%, 0.48 hingga 0.76; P <0.001 untuk superiority). Satu
atau lebih kejadian hipoglikemia berat terjadi pada 187 pasien (4.9%) pada kelompok
degludec dan 252 pasien (6.6%) pada kelompok glargine, untuk perbedaan mutlak poin
1.7% ((odds ratio, 0.73; 95% CI, 0.60 to 0.89; P<0.001 for superiority). Dari 752
kejadian hipoglikemia berat yang terjadi pada dua kelompok maka pengukuran glukosa
darah dilakukan pada 637 kejadian (84.7%). Selain itu, hipoglikemia berat nocturnal pada
kelompok degludec terjadi lebih rendah dibandingkan kelompok glargine ( 0.65 vs 1.49
kejadian per 100 pasien dalam setahun) (rate ratio of 0.47 (95% CI, 0.31 to 0.73;
P<0.001) .

hasil dari analisis on-treatment (dalam pengobatan) sama dengan analisis primer.
Hasil dari analisis subgroup ditunjukkan pasa figure S9 di lampiran tambahan. Rasio
pengobatan secara signifikan berbeda pada subgroup yang ditentukan menurut jenis
kelamin, etnik (Hispanik vs latin, tidak hispanik vs latin), kelompok dengan risiko
kardiovaskular ( memilikipenyakit kardiovaskular vs factor risiko), dan pusat percobaan
(Amerika Serikat vs negara lain)
Kontrol Gula

Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok dengan dosis insulin bolus dan total.
Untuk insulin basal, estimasi dosis degludec adalah 2 unit lebih tinggi dibandingkan dengan
glargine selama 24 bulan (estimated treatment ratio, 1.04; 95% CI, 1.00 to1.08; P = 0.04).
inisiasi dari keseluruhan obat antihiperglikemik sama pada kedua kelompok.

Tidak ada perbedaan signifikan antar kedua kelompok tersebut pada perubahan kadar hb
yang terglikasi selama percobaan. Selam 2 4bulan, kadar hb yang terglikasi yaitu 7.5% (58
mmol/mol) pada kedua grup, dengan estimasi perbedaan perlakuan 0.01 % (95% CI, -0.05
hingga0.07; P =0.78, analisis post hoc). Selama lebih dari 24 bulan, glukosa darah diukur oleh
pasien sebelum sarapan yaitu sama pada kedua grup; nilai medianuntuk semua pasien adalah 95
mg/dl (5.3 mmol/L).

Selama 24 bulan, rata-rata kadar gula darah puasa yang diukur dengan laboratorium
secara signifikan lebih rendah pada kelompok degludec dibandingkan dengan kelompok glargine
(128±56 vs 136±57 mg/dl (7.1±3.1 vs 7.5±3.5 mmol/L). Pengukuran laboratorium kadar glukosa
darah puasa lebih turun pada kelompok degludec dibandingkan dengan kelompok glargine (-39.9
mg/dl vs -34.9 mg/dl (-2.2 mmol/L vs -1.9 mmol/L)). Setelah 24 bulan, (estimasi perbedaan
perlakuan, -7.2mg/dl; 95% CI, -10.3 hingga -4.1 (-0.4 mmol/L; 95% CI, -0,6 hingga -0.2); P =
<0.001 pada analisis post hoc

Faktor risiko kardiovaskular

Perubahan rata-rata factor risiko kardiovaskular yang diamati dari awal hingga 24 bulan
tidak jauh berbeda antara kelompok perlakuan pada variabel berikut ini:berat badan, indeks masa
tubuh, estimasi laju filtrasi glomerulus, dan semua profil lipid ( HDL kolesterol, LDL kolesterol,
kolesterol total dan trigliserid). Perubahan keseluruhan penggunaan semua obat kardiovaskular
selama perlakuan sama pada kedua kelompok.
Keamanan dan Efek samping

Rata-rata terjadinya efek samping sebanyak 44.7 kejadian per 100 pasien dalam satu
tahun pada kelompok degludec dan 50.1 kejadian per 100 pasien dalam satu tahun pada
kelompok glargine; rata-rata kejadian efek samping yang serius sebanyak 44.2 kejadian vs 49.6
kejadian per 100 pasien dalam satu tahun. Rata-rata kejadian yang menyebabkan kerusakan
permanen pada uji coba obat yaitu 3.7 kejadian per 100 pasien dalam satu tahun pada kelompok
degludec dan 4.0 kejadian per 100 pasien dalam satu tahun pada kelompok glargine. Jumlah
neoplasma malignansi, jinak, dan tidak terknlasifikasi sama pada kedua grup. Kejadian efek
samping yang serius terjadi minimal 1% pasien dan gejala kritis berhubungan dengan episode
hipoglikemia berat (dikonfirmasi oleh komite ajudikasi) yang dijelaskan pada tabel S6, S7, S8 di
lampiran tambahan. Tidak ada konfirmasi mengenai kejadian fatal yan berhubungan dengan
hipoglikemia.

PEMBAHASAN

Percobaan kejadian kardiovaskular pada pengobatan insulin basal dengan DM tipe 2


terhadap risiko cardiovascular tinggi , penelitian ini menemukan bahwa degludec noninferiority
terhadap glargine dalam hal kejadian kardiovaskular dan superior terhadap risiko hipoglikemia,
dengan rata-rata lebih rendah pada hipoglikemia berat dan hipoglikemia nocturnal berat (40%
dan 50%; P<0.001 dengan perbandingan keduanya). Hasil ini dicapai pada kontrol glikemik yang
sama pada kedua grup. Keamanan yang ditunjukkan kelompok degludec sehubungan dengan
hasil kardiovaskular tercermin dalam komponen individu pada hasil primer dan konsisten di
beberapa subkelompok yang telah ditentukan.

Pasien dengan diabetes memiliki risiko lebih besar penyakit kardiovaskular dan kematian
yang berkaitan kardiovaskular daripada mereka yang tidak memiliki diabetes. Beberapa
percobaan secara konsekuen menyelidiki efek pengurangan intensif kadar gula pada hasil risiko
kardiovaskular terhadap pasien DM tipe 2. Hasil ujicoba tersebut bervariasi, dengan UKPDS,
ADVANCE, dan VADT bahwa menunjukkan efek netral dalam mengurangi kadar gula pada
risiko kejadian kardiovaskular, sedangkan ACCORD menunjukkan secara signifikan terjadi
peningkatan risiko kematian akibat kardiovaskular dan dari penyebab apapun yang berhubungan
dengan control gula secara intensif lebih banyak. Focus pada hasil kardiovaskular terkait
pengobatan diabetes diintensifkan ketika FDA mengeluarkan panduan pada tahun 2008 yang
mendeskripsikan bahwa kebutuhan untuk membentuk keamanan kardiovaskular pada
pengobatan antihiperglikemik baru. Rekomendasi ini mengarah pada perilaku banyak uji coba
hasil kardiovaskluar yang melibatkan pasien diabetes. Walaupun, panduan FDA tidak secara
spesifik mencakup berbagai jenis insulin, percobaan asli yang dirancang sebelum dikeluarkannya
panduan FDA dan secara spesifik berusaha untuk mengevaluasi keamanan kardiovaskular pada
glargine,menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan pada hasil kardiovaskular dengan glargine
dibandingkan dengan perawatan standar. Dalam konteksnya, kami menemukan degluded tidak
berhubungan dengan hasil risiko kardiovaskular yang lebih besar dibandingkan dengan glargine
pada control glikemik yang sama.

Pengembangan insulin basal dengan profil farmakodinamik yang lebih stabil telah
memungkinkan pasien untuk mengarahkan kadar glukosa darah puasa pada kisaran normal
dengan menyediakan obat yang memiliki efek menurunkan glukosa secara konsisten dengan
waktu paruh lebih dari 24 jam dan mengurangi terjadinya hipoglikemi. Pengurangan pada
hipoglikemia berat yang dilaporkan pada penelitian sebelumnya dimana membandingkan
degludec dengan glargine sebagai hasil dari perubahan profil farmakodinamik degludec.
Insidensi dan rata-rata hipoglikemia berat terkait percobaan hasil kardiovaskular sulit
dibandingkan pada perbedaan definisi yang digunakan dan factor seperti kelemahan, durasi
diabetes, frekuensi penggunaan insulin, regimen obat, dan target pengobatan pada awal dan
selama percobaan. Dari semua pasien pada percobaan ini, insidensi hipoglikemia berat (2.90
kejadian per 100 pasien dalam setahun) dan rata-rata (4.97 kejadian per 100 pasien dalam
setahun) dengan penggunaan insulin yang merupakan komponen terpenting dalam terapi, yan
memiliki berbagai insidensi dari 0.53 hingga 5.05 kejadian per 100 pasien dalam setahun dan
kisaran rata-rata dari 0.70 hingga 8.25 kejadian per 100 pasien dalam setahun. Hipoglikemia
berat berhubungan dengan konsekuensi negative yang luas pada pasien dengan diabetes. Jumlah
pasien yang perlu diperlakukan dengan degludec dibandingkan dengan glargine untuk mencegah
1 hipoglikemia berat adalah 40 kejadian.

Penelitian ini memiliki kelebihan yaitu desain double blind, pendaftaran pasien yang
besar pada risiko tinggi kardiovaskular, dan tingkat retensi pasien yang tinggi. Keterbatasan
primer pada penelitian ini adalah durasi intemerdiet (2 tahun). Apakah temuan ini dapat
diramalkan untuk terpajan lebih lama pada pasien dengan kejadian risiko kardiovaskular risiko
lebih rendah atau keduanya tidak pasti. Selanjutnya, tidakada penyesuaian yang dibuat untuk
multiplisitas dalam analisis eksplorasi di luar hierarki yang ditentukansebelumnya yaitu analisis
hasil kardiovaskular da hipoglikemia berat. Secara keseluruhan, analisiseksplorasi mendukung
hasil primer dan sekunder. Namun, penting untuk menekankan bahwa analisis ini bersifat
eksploratif dan beum disesuaikan untuk beberapa pengujian.

Kesimpulannya,kami menemukan bahwa pasien dengan DM tipe 2 yang memiliki risiko


tinggi kejadian kardiovaskular memiliki angka kejadian kardiovaskular lebih rendah pada
degludec dibandingkan dengan glargine.