Anda di halaman 1dari 17

Abstrak: Penggantian kulit rekayasa jaringan untuk penyembuhan luka telah berevolusi secara luar

biasa di atas beberapa tahun terakhir. Kemajuan baru telah dibuat untuk mengembangkan
pengganti kulit yang terbuat dari bahan buatan dan alami. Penggantian kulit direkayasa
dikembangkan dari bahan aseluler atau dapat disintesis dari autologus, allograft, xenogenic, atau
sumber sintetis. Masing-masing ini pengganti kulit yang direkayasa memiliki kelebihan dan
kekurangannya. Namun, hingga saat ini, yang lengkap pengganti kulit fungsional tidak tersedia,
dan penelitian terus mengembangkan yang kompeten penuh produk pengganti kulit tebal yang
dapat mem-vaskularisasi dengan cepat. Ada juga kebutuhan untuk mendesain ulang pengganti
yang tersedia saat ini untuk menjadikannya ramah pengguna, terjangkau secara komersial, dan
layak pakai umur simpan lebih lama. Tinjauan ini berfokus pada memberikan gambaran kemajuan
di bidang tersebut pengembangan substitusi kulit rekayasa direkayasa, ketersediaan berbagai jenis,
dan aplikasi mereka.

Kata kunci: rekayasa jaringan; regenerasi kulit; pengganti kulit

1. Perkenalan

Kulit adalah penghalang antara lingkungan internal dan eksternal dan merupakan organ terbesar
tubuh manusia. Karena adanya sel induk, epidermis yang terluka mampu merangsang regenerasi
diri. Namun, dalam kasus luka yang dalam dan luka bakar, proses penyembuhan tidak memadai,
sehingga mengarah ke luka kronis. Hilangnya kulit full-thickness lebih dari 4 cm kebutuhan
diameter okulasi untuk perawatannya [1]. Selain itu, banyak luka kronis gagal sembuh, yang dapat
menyebabkan amputasi dan kematian. Ini juga dapat meningkatkan biaya perawatan kesehatan.
Prosedur bedah tersedia untuk penyembuhan kulit sering memiliki ketersediaan jaringan donor
yang terbatas. Penggunaan jaringan asing tidak menyediakan pengganti; Namun, itu juga
menimbulkan risiko infeksi dan penolakan kekebalan. Pengganti kulit rekayasa jaringan adalah
alternatif yang akan datang untuk penyembuhan luka tradisional strategi dan regenerasi jaringan.
Di antara organ-organ rekayasa jaringan, kulit adalah yang pertama direkayasa organ yang pergi
dari penelitian laboratorium untuk perawatan pasien [2]. Selama beberapa dekade terakhir,
beragam pengganti bioteknologi dan sintetis telah dikembangkan, yang umumnya diposisikan di
dalam cedera dan memberikan fungsi penghalang bersama dengan perlindungan terhadap
mikroorganisme, pengurangan nyeri pada luka, dan promosi penyembuhan luka dengan regenerasi
jaringan [3-5]. Bidang teknik jaringan adalah bidang yang berkembang, dan prosedur yang lebih
baru sedang dikembangkan dan diadopsi untuk menghasilkan pengganti kulit untuk aplikasi klinis,
meskipun biaya tinggi untuk mengembangkan pengganti ini adalah perhatian utama. Tinjauan saat
ini menyoroti kemajuan di lapangan teknik jaringan dan menyelidiki berbagai pengganti kulit yang
tersedia secara komersial bersama dengan mereka kelebihan dan kekurangan.

2. Anatomi Kulit

Kulit adalah organ tubuh terbesar. Ini kompromi 15% dari total berat badan orang dewasa dan
memberikan perlindungan terhadap agen fisik, kimia, dan biologis eksternal. Ini juga memainkan
peran dalam termoregulasi. Kulit terdiri dari tiga lapisan: epidermis, dermis, dan hipodermis
(subkutan layer) (Gambar 1). Bagian terluar dari epidermis, Stratum corneum, relatif lebih banyak

tahan air dari lapisan lain dan dengan demikian menghambat masuknya patogen dan zat asing
lainnya ke dalam tubuh. Ini adalah multi-lapis, dengan sel-sel yang membentang dari membran
basal ke dermis. Membran basal mengandung sel progenitor, yang berdiferensiasi menjadi
keratinosit. Keratinosit membedakan dan matang saat mereka bergerak menuju permukaan kulit.
Keratin tersebut lapisan sel mati pada kulit memberikan sifat penghalang pada kulit [6]. Pigmen
warna kulit, melanin diproduksi oleh melanosit, hadir dalam lapisan basal epidermis. Melanin juga
membantu untuk keluar radiasi ultraviolet dari sinar matahari. Epidermis juga memiliki sel
Langerhans, yang merupakan bagian dari sistem kekebalan kulit.

Dermis adalah yang paling tebal dari tiga lapisan kulit dan hadir tepat di bawah epidermis. Ini
adalah sebuah jaringan ikat yang terbuat dari matriks ekstra seluler (ECM), fibroblas, sel endotel
vaskular, bersama dengan folikel rambut, kelenjar keringat, kelenjar sebaceous, pembuluh darah
dan ujung saraf [6]. Fibroblas adalah populasi utama dermis, yang mengeluarkan kolagen dan
elastin dan dengan demikian menyediakan kekuatan mekanik dan elastisitas pada kulit. Di bawah
dermis adalah lapisan hypodermis jaringan adiposa. Ini memberikan isolasi dan bantalan antara
kulit dan struktur skeletal, seperti tulang dan otot. Ini juga berfungsi sebagai penyimpanan energy
daerah [6].

3. Luka

Setiap tahun di Amerika Serikat saja, ada 70.000 luka bakar [7] dan 600.000–1.500.000 cedera
ulkus vena pada kaki [8]. Perawatan luka menelan biaya hampir $ 20 miliar setiap tahun di AS [9].
Perawatan luka terutama mencakup penutupan luka cepat untuk mengembalikan fungsi
penghalang dan mencegah infeksi, bersama dengan penekanan rasa sakit dan pemulihan
fungsional. Penyembuhan luka di kulit adalah diprakarsai oleh fibrosblast, yang menyimpan
matriks jaringan sementara. Ini diikuti oleh peradangan dan re-epitelisasi oleh keratinosit.
Revaskularisasi luka lebih lanjut bersama dengan deposisi ECM, angiogenesis, dan remodeling
terjadi untuk penyembuhan luka dan pemulihan [6,10].

Setiap trauma sering mengakibatkan luka kulit akut. Setelah proses perbaikan, luka ini sering
terjadi menyebabkan bekas luka jinak jika tidak dirawat dalam waktu [11]. Namun, tergantung
luasnya area luka dan / atau kedalaman, kadang-kadang, luka kronis atau tidak sembuh juga bisa
terjadi. Luka yang tidak dilanjutkan melalui restitusi yang teratur dan tepat waktu dari integritas
struktural dan fungsional sering mengakibatkan kronis luka. Umumnya, insufisiensi vaskular, efek
tekanan lokal, dan kondisi seperti diabetes mellitus, bersama dengan status gizi atau imunologi
yang dikompromikan, adalah penyebab utama dari kulit yang tidak menyembuhkan luka.
Kemampuan penyembuhan luka dipengaruhi oleh penuaan, yang menyebabkan penurunan
kekuatan dan elastisitas kulit, penurunan aliran darah ke ekstremitas, dan tekanan psikologis
[12,13].

4. Proses Penyembuhan Luka Kulit

Setelah cedera kulit, jaringan yang rusak dipulihkan melalui sinyal terkoordinasi yang membentuk
respon penyembuhan kulit. Respon kulit ini berlangsung dalam tiga fase: peradangan fase, fase
proliferasi, dan fase pematangan. Fase inflamasi penyembuhan luka biasanya berlangsung selama
empat hari pertama [14] dan dimulai dengan koagulasi darah menghasilkan bekuan darah yang
menyediakan perisai sementara melawan patogen serta kehilangan cairan. Ini diikuti dengan
peningkatan aliran darah di daerah yang berdekatan dengan lukanya membengkak dan kemerahan
karena meningkat permeabilitas vaskular oleh agen inflamasi lokal (pelengkap aktif, histamin, dll)
terkemuka untuk ekstravasasi plasma dan pembentukan matriks fibrin [6]. Neutrofil, monosit, dan
lainnya sel imunokompeten menyerang matriks ini untuk menghilangkan jaringan mati dan
mengendalikan infeksi. Setelah fase inflamasi, antara 5-20 hari, proliferasi sel endotel vaskular
dan fibroblast dipromosikan karena sekresi faktor pertumbuhan oleh sel-sel inflamasi. Matriks
Fibrin adalah secara bertahap digantikan oleh kolagen yang disekresikan oleh fibrosblast.
Fibroblas dapat berdiferensiasi menjadi miokfromblas mengekspresikan aktin menghasilkan
kontraksi dan pengurangan area luka. Jaringan sehat yang berdekatan, serta progenitor endotel,
memulai angiogenesis, yang mengarah ke invasi endotel vascular sel dan kapiler, menghasilkan
pembentukan "jaringan granulasi" [6]. Ini diikuti oleh migrasi keratinosit dari tepi luka ke
permukaan jaringan granulasi, di bawah darah bekuan [14]. Selama fase terakhir pematangan, re-
epitelisasi luka terjadi bersamaan dermis mendapatkan kembali kekuatan tariknya. Namun, bekas
luka terus merombak selama beberapa bulan tahun [6].

5. Perawatan Konvensional untuk Penyembuhan Luka

Strategi berbeda telah digunakan untuk perawatan luka, yang dibahas di bawah ini:

5.1. Skin Grafting dengan Autograft

Karena kurangnya keratinosit untuk mereformasi epitelium, luka dermal yang lebih dalam akan
sembuh secara perlahan dan tidak memadai. Mencangkok kulit dengan "autograft"
direkomendasikan untuk luka seperti itu [15]. Autograft kulit teknik digunakan di India pada
zaman pramodern [16]. Lapisan tipis kulit yang termasuk penuh epidermis dan sebagian dari
dermis, yang dikenal sebagai cangkok split-thickness, dicukur dari tempat donor, seperti paha dan
bokong bagian dalam, menggunakan dermatom, dan kemudian ditempatkan di tempat luka [17].
Penyembuhan luka tergantung pada ketebalan dermis di bawah cangkokan. Timbul dermis tebal

untuk penyembuhan yang lebih cepat dan aspek kosmetik dan estetika yang lebih baik dari luka
yang sembuh. Situs donatur bias dipanen beberapa kali setelah penyembuhan, karena situs menipis
karena kurangnya regenerasi dermis setelah setiap panen. Karena autograft berasal dari jaringan
pasien sendiri, tidak ada risiko penolakan [15].

5.2. Allografts kulit


Suatu metode untuk mengatasi keterbatasan jaringan donor untuk pencangkokan kulit dengan
autograft adalah dengan menggunakan allografts. Penggunaan klinis allograft kulit manusia
pertama kali dijelaskan dalam naskah Branca of Sicily in 1503. Alograf kulit telah digunakan sejak
Perang Dunia II. Jenazah adalah sumber yang baik untuk allografts. Karena bangkai disimpan beku
di bank-bank kulit, mereka bias digunakan sesuai kebutuhan [18]. Allografts dari bangkai
digunakan secara luas dalam manajemen luka bakar di banyak pusat luka bakar di seluruh dunia.
Allografts kulit juga dapat diperoleh dari donor hidup. Allograft kulit yang layak dapat mengalami
revascularisasi seperti cangkok kulit terpisah autologus. Padahal allografts tidak hanya
menyediakan penghalang bersama dengan mempromosikan angiogenesis, menyediakan faktor
pertumbuhan, dan penting sitokin untuk penyembuhan luka [19], mereka juga berfungsi sebagai
penutup sementara karena penolakan imunogenik oleh sistem kekebalan inang [15,20] dan
penularan virus (misalnya, hepatitis B dan C atau HIV). Aplikasi penjaga allograft kulit manusia
yang mendasari jaringan sementara memungkinkan pembentukan jaringan granulasi dan kontraksi
luka. Autograft kulit selanjutnya dan kontraksi dan epitelisasi kulit sekunder memberikan
penutupan luka yang memuaskan [21].

5.3. Xenografts

Sebuah cangkok bedah dari satu spesies ke spesies lain yang berbeda dikenal sebagai xenograft.
Kulit pengganti yang diambil dari hewan yang digunakan pada luka manusia merupakan xenograft
dan dapat digunakan sebagai cangkok sementara untuk luka manusia. Xenograft menggabungkan
kolagen eksogen ke dalam luka, sehingga membantu regenerasi kulit. Ini xenografts diserap
sebagai menyembuhkan luka, jadi membuat mereka sempurna untuk luka bedah [22]. Xenograft
kulit dilaporkan dalam Papyrus of Ebers pada abad 15 SM [19]. The xenograft melaporkan paling
awal adalah dengan kulit katak di 1500 SM. Ini adalah biasanya digunakan sebagai liputan
sementara [23]. Xenografts yang paling sering digunakan adalah dari kulit babi, yang sering
digunakan dalam perawatan luka bakar [19].

5.4. Amnion

Sejak 1910, amnion telah digunakan sebagai saus untuk luka bakar [19]. Amnion terutama
digunakan untuk parsial ketebalan luka bakar, seperti luka bakar wajah, dan merupakan salah satu
pengganti kulit biologis yang paling efektif [24]. Amnion juga digunakan dalam teknik sandwich
grafting. Amnion biasanya dikumpulkan dari placentae donor yang dipilih dan disaring dan
diawetkan untuk digunakan lebih lanjut. Ini mengurangi hilangnya protein, elektrolit, dan cairan,
meminimalkan rasa sakit, mengurangi infeksi risiko, dan mempercepat penyembuhan luka. Baru-
baru ini uji klinis, amnion dressing digunakan untuk situs donor pada 32 pasien, yang
mengakibatkan cepat epitelisasi dan penyembuhan luka [25], dengan demikian, meningkatkan rasa
sakit, melalui penggunaan analgesik yang lebih sedikit, rendah tingkat imobilisasi, dan
mengakibatkan pemulangan pasien sebelumnya. Membran ketuban kaya kolagen dan beberapa
faktor pertumbuhan yang mendukung proses penyembuhan untuk memajukan penutupan luka dan
mengurangi pembentukan bekas luka. Sifat khasnya termasuk kurangnya penanda imunologi, sifat
antibakteri, dan kemampuan untuk mengurangi rasa sakit pada aplikasi. Baru-baru ini, teknik
punya dikembangkan untuk mengeringkan amnion sambil mempertahankan banyak atribut
penyembuhan luka ini, untuk menghasilkan allograft yang stabil suhu [26].

6. Pendekatan Baru untuk Teknik Jaringan

Strategi yang berbeda, seperti menyuntikkan faktor pertumbuhan dan matriks ekstraseluler, sedang
diadopsi menuju pertumbuhan kembali jaringan dan penyembuhan luka. Beberapa strategi terbaru
tercantum di bawah ini.

6.1. Cell Cocultures

Pendekatan berbasis sel untuk mengembangkan substitusi kulit biasanya melibatkan diferensiasi,
embrio, atau menginduksi sel induk berpotensi majemuk. Sel seperti dermal fibroblast manusia
[27], kulup yang diturunkan keratinosit [28], sel induk keratinosit [29], sel induk folikel rambut
[30], endositium angiogenik sel progenitor [31], sel punca mesenkimal sumsum tulang [32], dan
jaringan adipose turunan sel punca mesenchymal [33] terutama digunakan untuk penyembuhan
luka dan regenerasi jaringan. Pekerjaan berkembang menuju sel kultur bersama untuk
pembentukan jaringan yang melibatkan keratinosit dan fibroblas [34,35]. Lembaran keratinosit
dari epitel stratifita dapat direkonstruksi dari epitel manusia sel [36,37]. Selain itu, pengganti kulit
yang mengandung filblas dapat ditambahkan ke keratinosit seprai. Sel fibroblast dapat
menstimulasi pertumbuhan keratinosit dan diferensiasi dengan mensekresi larut faktor
pertumbuhan atau melalui kontak sel-sel dan kontak elemen matrikal sel. Pada gilirannya,
keratinosit bias secara positif mempengaruhi proliferasi fibrosa [38]. Sel-sel kulit dermal juga
penting dalam remodeling kulit dan kontraksi luka akut [39]. Sel Melanocytes dan Langerhans
juga dapat dikultur bersamakeratinosit dan fibrosblast. Melanosit dapat menciptakan kembali
proses pigmentasi alami sedangkan Sel Langerhans memantau reaksi imunologi kulit. Baru-baru
ini, kompleks tiga dimensi (3D) model sedang dikembangkan menggunakan sel-sel kultur ini
dengan tujuan membuat jaringan rekayasa mirip dengan rekan-rekan alami mereka. Sebuah
ekuivalen kulit eksklusif full-thickness 3D dikembangkan untukmodel invasi melanoma awal
dengan memasukkan perancah lembam dengan ukuran pori yang sesuai untuk mendukung
perkembangan 3D dan interaksi sel-sel dari dermal fibroblast manusia primer [40].

6.2. Autografts Epitel Berbahan

Autografts epitel digunakan dalam perawatan luka bakar [41,42] dan pertama dilaporkan dalam
penggunaan klinis di 1981. Autografts ini dapat dibangun menggunakan keratinocytes. Keratinosit
pertama kali dikultur berhasil di laboratorium sekitar 30 tahun yang lalu [43,44]. Sel keratinosit
dapat dihasilkan dari biopsi kecil kulit yang sehat, diperluas menjadi lembaran selama beberapa
minggu, yang kemudian dikulturkan fibrosis tikus [45,46]. Autografts epitel, bagaimanapun,
terbatas karena kesulitan penanganan, pengambilan yang tidak dapat diprediksi, dan biaya tinggi,
dan dengan demikian membutuhkan sistem pengiriman atau ganti dukungan.

6.3. Pengganti Kulit yang direkayasa jaringan

Karena defisiensi pasokan cangkok kulit donor, pengganti kulit yang direkayasa jaringan
menghadirkan suatu alternatif yang efisien dalam menggantikan cangkok kulit donor. Pengganti
kulit adalah alat terapi yang baru muncul dengan berbagai aplikasi. Pengganti kulit bertindak
sebagai tutup pelindung sementara dari luka tempat tidur, sehingga melindungi daerah yang rusak
dari kehilangan cairan dan kontaminasi serta mempercepat proses penyembuhan luka dengan
mempromosikan pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan di lokasi luka [47]. Dress penyerap
yang terbuat dari kapas yang diapit di antara lapisan kasa digambarkan oleh Joseph Gamgee pada
tahun 1880 dan digunakan sebagai "pengganti kulit" untuk mengobati luka [48]. Demikian juga,
di 1895, Mangoldt menggambarkan teknik "pembenihan sel epitel" untuk mengobati luka kronis
[45]. Tekniknya melibatkan pengambilan sel-sel epitel dari epitel kulit dan pembibitan yang
sempurna mereka ke luka [49]. Demikian pula, pada tahun 1897, Lunggren membuat fragmen kulit
tetap hidup dengan menginokulasi mereka dalam cairan asites pada suhu kamar [45,50]. Demikian
juga, keratinosit berhasil tumbuh fibheadblas murine yang diiradiasi secara tiba-tiba [43,45]. Epitel
autologus berbudaya digunakan untuk menutupi luka bakar cacat untuk pertama kalinya oleh
O'Conner [42,48]. Demikian juga, pengganti dermal dikembangkan berdasarkan gel kolagen
dengan fibrosblast di mana lapisan epidermis ditambahkan, sehingga membuat "kulit setara",
"Budaya komposit", atau "budaya organotipikal" [45,50]. Persiapan substitusi kulit yang
direkayasa jaringan melibatkan sel dan / atau matriks ekstraseluler (ECM) [18] (Gambar 2).
Sebuah pengganti kulit sintetis yang ideal harus steril, bertindak seperti penghalang, miliki respons
peradangan rendah, tidak memberikan toksisitas lokal atau sistemik, dan memungkinkan transmisi
uap air mirip dengan kulit normal. Pengganti kulit ini juga harus menempel di permukaan luka
dengan cepat diperlukan sifat fisik dan mekanik, dan melalui degradasi terkontrol [51]. Mereka
harus juga mudah ditangani, lincah untuk menyesuaikan dengan permukaan luka yang tidak
teratur, relatif murah, dan memfasilitasi angiogenesis. Mereka juga harus memiliki umur simpan
yang panjang dengan persyaratan penyimpanan yang rendah dan ketahanan stres pada substitusi
kulit yang direkayasa [52]. Ketika biomaterial digunakan untuk pengganti, mereka harus
biodegradable, dapat diperbaiki, tidak beracun, non-imunogenik, dan non-inflamasi dengan rendah
risiko penularan penyakit. Ketersediaan yang mudah, umur simpan yang lama, dan keramahan
pengguna menjadikannya ideal pengganti yang direkayasa. Biomaterial yang sesuai sangat penting
dalam pengembangan rekayasa fungsional jaringan. Berbagai pendekatan telah diadopsi untuk
mengembangkan jaringan rekayasa, seperti sintetis membran untuk kultur mono atau multi-
layered dan matriks 3D untuk model full-thickness. Properties dari pengganti kulit "ideal" untuk
penggunaan in vivo baru-baru ini telah ditinjau oleh MacNeil [51].

Gambar 2. Persiapan substitusi kulit yang direkayasa jaringan. Garis tebal menunjukkan tipe sel
untuk jaringan substitusi yang direkayasa dan garis putus-putus menunjukkan sumber sel.

Kulit hasil rekayasa jaringan terutama terdiri dari tiga jenis: (a) sel epidermis yang dikultur tanpa
kulit Kulit hasil rekayasa jaringan menyediakan komponen epidermis dan dermal yang diperlukan
untuk mencapainya komponen; (B) dengan hanya komponen kulit; atau (c) bilayer yang
mengandung kulit dan komponen epidermis [55]. Meskipun, masing-masing memiliki kelebihan
dan aplikasi sendiri, tidak satupun dari mereka dapat sepenuhnya meniru kulit asli. penutupan luka
fungsional dan karena itu telah digunakan untuk secara efektif menutup luka bakar ketebalan
penuh dan mengobati luka bakar yang lebih besar dari 50% dari total luas permukaan luka bakar
(TBSA) [7,46,53,54].

7. Jenis Pengganti Kulit

Saat ini, pengganti kulit yang tersedia dapat diklasifikasikan dengan berbagai cara [4,49,51,55-
57]. Berdasarkan durasi sampul, mereka diklasifikasikan sebagai permanen, semi permanen atau
sementara. Berdasarkan struktur anatomi, mereka diklasifikasikan sebagai epidermal, dermal, atau
dermo-epidermal (komposit). Mereka juga dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi
pengganti kulit sebagai seluler atau aseluler. Demikian pula, berdasarkan jenis biomaterial yang
digunakan, mereka dapat bersifat biologis (autologous, allogeneic, xenogeneic) atau sintetis
(biodegradable, non-biodegradable). Penggantian kulit sintetis terdiri dari bahan aseluler. Mereka
dirancang terutama untuk berfungsi sebagai penghalang hilangnya cairan dan kontaminasi
mikroba. Aseluler sintetis yang umum digunakan pengganti kulit adalah Biobrane ®, Integra®

, Alloderm ™, dan TransCyte ™. Pengganti kulit alami, biasa disebut jaringan direkayasa kulit,
terutama sel alogenik atau autologus berbudaya suspensi atau lembaran, yang digunakan sendiri
atau bersama dengan matriks dermal. Contoh dari pengganti kulit alami yang sering digunakan
dengan sel alogenik termasuk Dermagraft ™, Apligraf ™, dan OrCel ™, sedangkan mereka
dengan sel autolog termasuk Epicel ™ (Tabel 1). Pengganti ini lebih lanjut dijelaskan di bawah
ini.

7.1. Pengganti Kulit Acellular

Penggunaan substitusi kulit aseluler dimulai pada akhir 1970-an dan digunakan terutama sebagai
kulit temporer menggantikan luka ketebalan parsial yang dangkal atau pertengahan dermal dan
luka bakar. Mereka juga bisa digunakan untuk situs donor dan penyakit bawaan, seperti
epidermolisis bulosa [58,59] dan hidradenitis suppurativa [60]. Mereka biasanya terdiri dari nilon
mesh atau kolagen, bertindak sebagai "dermis" dan silicon membran sebagai "epidermis". Ada tiga
jenis kulit acellular komersial yang tersedia pengganti: Biobrane ® , Integra ® , dan Alloderm
(Gambar 3a). Detail tentang komposisi mereka ada di

Tabel 1.
Gambar 3. Pengganti kulit rekayasa jaringan. (A) Acellular: i. Karoderm ii. Biobrane iii. Integra
(b) Autologus Epidermal: i. Sel Spray ii. Epicel iii. Laserskin (c) Dermal Autolog: i. Hyalograft
3D (d) Dermal Allogenic: i. TransCyte ii. Dermagraft (e) Dermal Xenogenic: i. Permacol (f)
Epidermal / Dermal (Komposit) Autologus i. Tisu sistem teknologi Autograft (g) Epidermal /
Dermal (Komposit) Allograft i. Apligraf.

7.2. Pengganti Kulit Allogen Seluler

Seluler pengganti kulit alogenik terutama diproduksi menggunakan fibrosis otak neonatal yang
hidup dengan mesh atau matriks. Mereka telah berhasil digunakan dalam vestibuloplasty, setelah
mucogingival diseksi junction dan supra-periosteal [46,49]. Mereka juga telah digunakan untuk
pengobatan vena dan ulkus diabetes bersama dengan manajemen luka di epidermolisis bulosa,
kanker kulit, dan di luka bakar [46,49]. Contohnya termasuk Transcyte ® ® , Dermagraft

® , Apligraf® , dan Graftskin (Gambar 3d, f, g).

7.3. Seluler Pengganti Kulit Autologous

Selular pengganti sel kulit alogenik atau seluler hanya menyediakan cakupan sementara untuk kulit
mentah permukaan. Ini harus diganti dengan cangkok kulit terpisah atau dicangkok ulang dalam
kasus luka besar. Dalam kasus luka yang lebih kecil, epitelisasi bertahap dari luka itu sendiri
diperlukan.Keratinosit autologous yang dibudidayakan memberikan cakupan kulit yang lebih
permanen untuk berbagai jenis luka. Sel-sel ini dikultur berdasarkan teknik Rheinwald dan Green
[43,44]. Ada dua jenis pengganti kulit autologous seluler yang tersedia: Cultured Epidermal
Autograft (CEA) dan Pengganti Kulit Berbudaya (CSS). CEA melibatkan budaya keratinosit
autologus, yang berasal dari biopsi kulit pasien [45,46]. Namun, setelah beberapa minggu, sulit
untuk menangani keratinosit ini, sehingga membutuhkan sistem pengiriman atau balutan
pendukung [48,49]. CEAs yang tersedia secara komersial memiliki perbedaan

pengiriman atau sistem operator. Keratinosit saja tidak dapat menyembuhkan luka atau luka bakar
berketebalan penuh. Lain perhatian dengan CEA adalah pertumbuhan lecet dengan gesekan,
karena persimpangan epidermis kulit mereka tidak sepenuhnya dikembangkan. Hal ini juga dapat
menyebabkan peningkatan jaringan parut, kontraktur dan hiperkeratosis [46]. Selanjutnya, karena
sifat pencernaan enzim kolagenase di dalam tempat tidur luka, serapan CEA dikurangi menjadi
sekitar 30% -80%. Untuk mengatasi masalah CEA serapan, alternative metode dikembangkan
[18,48], yang termasuk aklimatisasi tempat tidur luka dengan cadaver kulit alogenik selama empat
hari sebelum okulasi diikuti dengan menempatkan sel autologus setelah pengupasan allo-
epidermis [18,48]. CSS adalah cangkok autologus dengan komponen epidermis dan dermal.
Bertindak sebagai permanen cakupan dengan persimpangan dermal-epidermis yang terbentuk
dengan baik dan mudah ditangani. CSS itu mahal dan memiliki waktu persiapan yang lebih lama.
[18,46,49]. Perancah biosintesis dermal yang berbeda sedang digunakan untuk berkembang
beberapa jenis CSS. Pengganti turunan asam hyaluronic sering digunakan untuk menyiapkan CSS.
Jenis-jenis ini CSS dapat menstimulasi pertumbuhan dan pergerakan fibroblas, mengontrol
osmoregulasi dan hidrasi matriks, mengais radikal bebas dan mengatur radang [61,62].

7.4. Pengganti Kulit yang Tersedia secara Komersial

Ada banyak pengganti kulit komersial, permanen atau sementara, yang tersedia di pasar yang
dirancang untuk digunakan dengan masalah klinis spesifik [19,22,51,55,63,64]. Tersedia secara
komersial model pengganti kulit yang direkayasa berbeda dalam teknik dan sumber sel (Gambar
3). Table1lists beberapa pengganti kulit yang tersedia secara komersial.
Pengganti kulit seperti Biobrane®®, Integra, dan Alloderm terbuat dari bahan aseluler, seperti
mesh nilon atau kolagen (Gambar 3a). Biobrane®®dan Integra adalah pengganti kulit bilayer
sintetis.®Biobrane terbuat dari nilon mesh meniru sebagai "dermis" dan membran silikon sebagai
"Epidermis" ditanam di kolagen babi [46,49,55]. Integra®terdiri dari membran silikon sebagai
lapisan epidermal dan lapisan dermal yang terbuat dari kolagen sapi dan hiu chondroitin-6-sulfat
glikosaminoglikan [18,46,49]. Meskipun, Biobrane digunakan untuk menutupi luka bakar parsial
parsial dalam prosedur satu tahap, memiliki kelemahan menjadi tidak toleran terhadap tempat tidur
luka yang terkontaminasi. Integra, di sisi lain, memiliki hasil estetika dan fungsional jangka
panjang yang baik, tetapi merupakan proses dua tahap dengan biaya tinggi dan adhesi yang buruk
[97-100]. Integra mungkin juga termasuk kerentanan tinggi terhadap infeksi, kehilangan cangkok
dan cairan terperangkap, membutuhkan fenestrasi jaringan. Pengganti lain yang jatuh dalam
kategori ini adalah Jaringan Alternatif Luka Bioengineer Lanjutan (AWBAT) [22.101], yang mana
terbuat dari membran silikon berpori terikat dengan struktur nilon 3D kontinu yang mengandung
non cross-linked porcine tipe 1 peptida kolagen. Alloderm, Graftjacket, dan GammaGraft adalah
allografts yang berasal dari matriks aseluler yang diperoleh dari dermis kadaver [22]. Sebagai
pengganti kulit yang direkayasa jaringan decellularized, alloderm terdiri dari matriks bebas sel
dimasukkan ke dalam tempat tidur luka [65]. Ini memiliki membran basal tetapi tidak memiliki
lapisan epidermal. Matriks aseluler menyediakan medium alami yang baik untuk fibroblast dan
endothelial sel untuk beregenerasi dari neoderm [18,46,49]. Ini adalah inert secara imunologis dan
menawarkan dermal alami porositas untuk pembaharuan dan vaskularisasi di dasar luka, tetapi
memiliki kelemahan menjadi dua tahap teknik yang sangat mahal dengan risiko penularan
penyakit [51,91,102,103]. Pengganti kulit komersial lainnya seperti Apligraf (Gambar 3),
dibangun dari lembaran sel yang berasal dari neonatal (alogenik) kulup [19,63,92,93]. TransCyte
™ memiliki konfigurasi yang sama dengan Biobrane ® dan terdiri dari nilon mesh dibenihkan
dengan fibrosblast yang dibiakkan dari kulit khatan manusia neonatal. Kulup mensekresi ECM
komponen dan faktor pertumbuhan untuk regenerasi jaringan yang efisien. Ini sering digunakan
sebagai penutup sementara untuk luka bakar yang dipotong dan dianggap lebih bermanfaat untuk
penyembuhan luka dibandingkan dengan sintetis yang ketat pengganti kulit [81.104]. Transcyte
memiliki keuntungan ketersediaan langsung dan penyimpanan mudah tetapi hanya solusi
sementara. Dermagraft, di sisi lain, adalah pengganti kulit alogenik yang diciptakan oleh
kombinasi sel-sel fibromblast neonatal yang hidup dan mesh biodegradable dari asam poliglikolat
biomaterial [105]. Para fibblasts dik cryopreservasi pada 80 ? C dan ketika ditanamkan ke luka,
mereka mendapatkan kembali viabilitasnya dan berproliferasi serta menghasilkan faktor
pertumbuhan dan komponen ECM [106]. The mesh asam poliglikolat diserap dalam waktu 3-4
minggu [46,49]. Dermagraft mudah ditangani cakupan untuk luka kronis dan ulkus diabetes tanpa
penolakan. Namun, ia tidak memiliki ECM yang kuat struktur yang mengarah ke infeksi dan
selulitis [51,98,103]. Pengganti kulit dari kategori allograft komposit termasuk Apligraf
mengandung baik dermis dan epidermis hidup dan diformulasikan dengan mencampur filum hidup
dari neonatal kulup dengan kolagen sapi. Campuran ini lebih lanjut terkena panas untuk
menghasilkan matriks yang longgar, yang mengembangkan jaringan dermal fibrosa. Sel-sel
menjamur pada matriks fibril padat [61]. Dalam pengobatan ulkus vena kaki dan ulkus kaki
diabetik, Apligraf ™ sering digunakan [61]. Mengobati luka dengan Apligraf selama lebih dari
empat minggu menghasilkan penyembuhan yang ditingkatkan jika dibandingkan dengan yang lain
pengganti kulit saat ini tersedia di pasar. Kelemahan dari Apligraf adalah bahwa itu agak mahal,
dengan waktu simpan yang singkat (rentang: 5–10 hari), dan meskipun risikonya sangat rendah,
ada kemungkinan penularan penyakit karena Apligraf bersifat allogenik [107.108]. Mirip dengan
adalah pengganti kulit lain yang terbuat dari fibroblas yang diunggulkan ke dalam kolagen tipe I
sapi matriks (sisi dermal) dan keratinosit dibiakkan pada antarmuka udara-cair (sisi epidermis)
[86-88]. Ini menyediakan matriks yang menguntungkan untuk migrasi sel host dan digunakan
untuk mencangkok ke ketebalan parsial luka; Meskipun demikian, ada risiko penolakan dan
penyakit yang diperkuat karena kehadiran kolagen sapi [52.107]. Pengganti kulit lainnya seperti
Permacol, Matriderm, dan Oasis termasuk dalam kategori xenograft [79,85]. Permacol terbuat
dari porcine dermis, sedangkan Matriderm ® terbuat dari matriks kolagen tipe sapi I dengan elastin
(Figure3e). Ini digunakan untuk regenerasi kulit. Dengan kemajuan proses penyembuhan,
fibroblast meletakkan ECM dan Matriderm ® resorbs [109]. Permacol memiliki estetika yang baik
dan hasil fungsional tetapi rentan terhadap infeksi, hematoma, dan seroma [73,74], sedangkan,
Matriderm melibatkan prosedur satu tahap dengan peningkatan vaskularisasi dan elastisitas
jaringan regenerasi tetapi tidak memiliki bukti ilmiah yang cukup untuk memverifikasi keefektifan
prosedur satu langkah [103.110.111]. Lain pengganti adalah Oasis, yang berasal dari submukosa
usus babi [79,85]. Pengganti CAE yang tersedia secara komersial, seperti Epicel ™, terbuat dari
autologous lembaran keratinosit melekat pada dukungan kasa petrolatum, yang terlepas kira-kira
satu minggu setelah mencangkok [73]. Epicel ™ digunakan pada pasien dengan luka bakar
ketebalan penuh yang mencakup lebih dari 30% total luas permukaan tubuh (TBSA). Ini juga
digunakan pada pasien dengan nevus kongenital raksasa [73]. Epicel,

Namun, memiliki waktu generasi yang lebih lama. Dibutuhkan hampir tiga minggu untuk
membudidayakan jaringan untuk digunakan. Sejak jaringan adalah autograft, ada risiko penolakan
yang sangat rendah [107,112]. Variasi lain dari pengganti CAE adalah suspensi, seperti Cell Spray
(Gambar 3b). Keratinosit dipanen dalam suspensi dari biopsi donor split-ketebalan ditempatkan di
luka untuk menciptakan penutup epidermal. Karena aplikasinya bersifat aerosol, ini
memungkinkan cakupan kontur yang lengkap luka [70-72,79]. Kelemahan dari aplikasi ini adalah
bahwa ada risiko infeksi atau donor penolakan [77–79]. Epidex adalah pengganti CAE tambahan,
memiliki lembaran keratinosit kecil yang dibiakkan dari pasien folikel [67]. Ini dapat diperluas
secara in vitro untuk area luka bakar yang besar. Meskipun itu adalah pengganti permanen, itu juga
rapuh dan mahal [41,42]. Seperti Cell Spray CAE, sel subconfluent pada carrier membuat epitel
pengganti, seperti Myskin (CellTran) [68]. Hyalograft 3D adalah pengganti dermal autologus
lainnya. Dalam produk ini, autologus berbudaya fibroblast yang diunggulkan ke perancah 3D asam
hyaluronic yang diturunkan [79]. Hyalomatrix ® adalah bilayer perancah dasar hyaluronan dengan
fibrosa autologous dan membran silikon luar (Figure3c). Membran silikon bertindak sebagai
penghalang epidermal sementara dan hyaluronan dikirim ke tempat tidur luka [84]. Laserskin
adalah pengganti epidermal autologus lainnya [74]. Pengganti lain yang serupa adalah sistem
autograft TissueTech, yang telah digunakan dalam pengobatan ulkus kaki diabetik yang berhasil
(Gambar3f) [80]. Ini menggabungkan dua biomaterial yang direkayasa jaringan, sebuah konstruksi
pengganti dermal Hyalograft 3D dan kulit Laser pengganti epidermal [80]. Dalam sistem ini,
keratinosit autologous dan fibrosblast ditumbuhkan pada membran asam hyaluronic berlubang
mikro. Hingga 70,3% luka penutupan dengan luas lebih dari 5 cm 2 di 85% kasus dilakukan dalam
banyak ketebalan penuh ulkus menggunakan sistem autograft TissueTech [80]. Tingkat
kekambuhan juga rendah dengan TissueTech ini Sistem Autograft. Meskipun sistem ini
memungkinkan untuk penutupan luka yang absolut, itu bukan "jalan" bilayered skin substitute di
mana kedua lapisan dermal dan epidermal hadir, karena melibatkan penyambungan dua produk
dan mungkin sulit untuk digunakan dalam pengaturan klinis [80]. Pengganti kulit lainnya
didasarkan pada fibroblast yang disemai ke membran polimer sintetis [89], seperti polylactic-
glycolic acid (PLGA), polycaprolactone (PCL), kombinasi dari PLGA / PCL, dan campuran yang
terbuat dari asam hyaluronic (HA). Polypyrrole (PPy) dapat digunakan sebagai kulit yang
berbudaya pengganti [83]. PPy dan HA, khususnya, dilaporkan untuk meningkatkan regenerasi
dan sel kulit pertumbuhan. Polipirol (PPy) memiliki biokompatibilitas in vitro dan in vivo yang
baik dan dapat dibuat dengan luas permukaan yang besar, dengan porositas yang berbeda. Namun,
PPy sangat sulit untuk diproses lebih lanjut sekali disintesis, karena struktur molekulnya
membuatnya non-termoplastik, kaku secara mekanik, rapuh dan tidak larut setelah sintesis [113–
115]. Sebuah pengganti epidermal hidup allogenik seperti Stratagraft adalah pengganti kulit
ketebalan penuh terdiri dari dermal fiboplasts manusia sebagai komponen dermal dan keratinosit
neonatal sebagai epidermis sepenuhnya stratifikasi [79,94-96]. Ini berfungsi sebagai jembatan
sebelum autografting pada pasien luka bakar dan luka kulit parah lainnya. Stratagraft ditoleransi
dengan baik dan tidak imunogenik akut pada pasien dengan luka traumatis [87]. Alternatif
pengganti kulit Permaderm ™ mengandung komponen epidermis dan dermal tersusun dari fibrosa
autolog dan keratinosit yang dikultur pada substrat kolagen. Ia memiliki keuntungan menjadi
prosedur satu langkah dengan penggantian lapisan dermal dan epidermal permanen. Namun,
belum ada uji klinis yang dilaporkan [46.116-120]. Pengganti kulit tebal penuh lainnya yang
digunakan pada ulkus kaki / kaki yang resisten terhadap terapi kronis adalah Tiscover ™.
Demikian pula, DenovoDerm ™ dan DenovoSkin ™ juga merupakan pengganti kulit dermal full-
thickness yang saat ini sedang menjalani uji coba. Denovoskin memiliki arsitektur kulit yang
hampir normal tetapi memiliki masa budaya yang panjang tanpa seri klinis dilaporkan [7,51].
Namun, masing-masing produk ini memiliki keterbatasannya sendiri, dan tidak ada yang sempurna
atau pengganti kulit yang ideal belum [78].

8. Keterbatasan Pengganti Kulit Tersedia Komersial

Ada beberapa keterbatasan pada pengganti kulit yang tersedia secara komersial, seperti
pengurangan vaskularisasi, integritas mekanis yang buruk, kegagalan untuk mengintegrasikan,
jaringan parut, dan penolakan kekebalan [51]. Karena ketidakmampuan untuk revascularize, sel-
sel di substitusi mati dan mengelupas dari jaringan inang. Beberapa pengganti kulit tersedia secara
komersial memungkinkan vaskularisasi terbatas. Apalagi perkembangannya kulit direkayasa
adalah proses yang memakan waktu yang melibatkan 2-3 minggu kultur sel sebelum siap untuk
mencangkok. Kemajuan teknis dalam protokol kultur jaringan dan sel diperlukan untuk mengatasi
sel masalah pertumbuhan pengganti kulit. Saat ini, pengganti kulit yang tersedia terutama terdiri
dari fibroblas dan keratinosit dan karena itu tidak memiliki kemampuan untuk membuat struktur
yang berbeda, seperti rambut dan kelenjar keringat. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk
memasukkan jenis sel tambahan, seperti sel-sel endotel dalam rekayasa kulit. Ada juga kebutuhan
untuk mengurangi biaya penggantian kulit saat ini. Biaya untuk menutupi 1% badan luas
permukaan dengan Epicel ™ lebih dari $ 13.000 [78.121]. Untuk memenuhi permintaan besar-
besaran untuk kulit pengganti dari rumah sakit untuk aplikasi klinis, perlu untuk meningkatkan
produksi skala besar.

9. Perspektif Masa Depan

Penggantian kulit yang direkayasa jaringan memegang janji untuk regenerasi jaringan dan luka di
masa depan terapi penyembuhan. Masih ada kebutuhan untuk perbaikan vaskularisasi substitusi
ini untuk meningkatkan rentang hidup mereka dan memberikan integrasi yang lebih baik dengan
jaringan host. Salah satu cara meningkat vaskularisasi adalah dengan menggunakan bioreaktor
untuk menyediakan rangsangan mekanik yang diperlukan untuk berkembang menjadi matang
pembuluh darah [122]. Langkah penting dalam mengembangkan pengganti yang dapat diandalkan
adalah menstandardisasi proses produksi dan mengurangi biaya produksi. Apalagi standarisasi
penyimpanan dan pelestarian juga penting untuk memperpanjang rentang hidup mereka.
Investigasi lebih lanjut juga diperlukan untuk menilai kemungkinan peningkatan risiko keganasan
di masa depan dalam sel tersebut. Salah satu cara untuk memberantas ini masalah akan meniru
lebih banyak sifat kulit in vivo. Meskipun ada kebutuhan mendesak untuk ditingkatkan
penggantian substitusi kulit rekayasa karena keterbatasan praktis dan terapeutik, bidang ini telah
datang a jauh dalam penyembuhan pasien dan tidak menjanjikan dalam waktu dekat untuk
penyembuhan kulit dan luka. Produk yang lebih baik dan efisien dapat dikembangkan dengan
pemahaman yang mendetail tentang mekanisme tindakan terapeutik dari bioteknologi kulit. Ada
beberapa pengganti kulit yang tersedia saat ini, tetapi kulit pengganti yang dibangun dari
kombinasi sel induk dan biomaterial tetap merupakan solusi yang menjanjikan demi masa depan.