Glucogenogénesis

¿Qué es el glucógeno? ¿Qué características tiene la

molécula de glucógeno?
El glucógeno es una forma de almacenamiento de la glucosa, es un
polisacárido ramificado de glucosa compuesto de unidades glucosilo
unidas por enlaces α→1.4 con ramificaciones α→1.6, cada 8-10
residuos. Solo un residuo de glucosa presenta su carbono anomérico
(que no está unido a otro residuo de glucosa), este está ubicado al
inicio de la cadena y está unido a la proteína glucogenina. El resto de
los residuos ubicados en los extremos no reductores (su carbono
anomérico forma parte de un enlace glucosídico).

El glucógeno se almacena en forma de grandes gránulos citosólicos. La

partícula elemental de glucógeno, partícula β, de unos 21 nm de
diámetro consiste en unos 55.000 residuos de glucosa con unos 2.000
extremos no reductores. Entre 20-40 de estas partículas elementales
de glucógeno se agrupan formando rosetas α.

¿Cuál es la ventaja de almacenar la glucosa en forma de

glucógeno?
La ventaja de almacenar glucosa en forma de glucógeno radica en
conservar las propiedades osmóticas celulares, si toda la glucosa
almacenada en el hepatocito se disuelve aumentaría la cantidad de
partículas, estableciendo una diferencia intracelular y extracelular
con un balance positivo intracelularmente produciría una fuerza
impulsora de agua que ocasionaría lisis celular.

¿Cuál es la ventaja de la ramificación del glucógeno?

El efecto biológico de la ramificación es que la molécula de glucógeno
sea más soluble al tiempo que aumenta el número de extremos no
reductores, esto aumenta el número de sitios accesibles tanto para
la enzima glucógeno fosforilasa como para la glucógeno sintasa,
enzimas que solo actúan en los extremos no reductores.

Diferencias entre el uso de glucógeno por el hepatocito y

el músculo.
En el hígado el glucógeno sirve como almacén de glucosa para otros
tejidos cuando esta no está disponible entre comidas y en el ayuno, es
de especial interés para las neuronas del cerebro que no pueden utilizar
ácidos grasos como combustible. Se puede depletar el depósito hepático
de glucógeno en 12-24 horas.

En el músculo, el glucógeno se encuentra allí depositado para

proporcionar una fuente de energía rápida para el metabolismo tanto
aeróbico como anaeróbico del propio músculo.

El hígado tiene gran capacidad de almacenamiento de glucógeno,

llegando a constituir el 10 % del peso del órgano. En cambio, en el
músculo los depósitos llegan al 1-2 % del peso del tejido, pero como
la masa muscular es mayor que la hepática, los depósitos de glucógeno
musculares son casi dos veces los hepáticos.

En otros tejidos, los pequeños depósitos de glucógeno sirve como

fuente de combustible de emergencia que aporta glucosa para la
generación de ATP en ausencia de oxigeno o cuando el flujo sanguíneo
es restringido, en estas células la glucogenólisis y la glucolisis se
activan simultáneamente.

Explicar el metabolismo de las distintas fibras

musculares.
Las fibras musculares rojas reciben buen flujo sanguíneo, contiene
altos niveles de mioglobina y gran cantidad de mitocondrias, el
glucógeno en estas fibras se convierte en piruvato y dada la presencia
de oxígeno y mitocondrias se puede oxidar completamente a dióxido de
carbono y agua.

Las fibras musculares blancas tienen un flujo de sangre menor y

menos mitocondrias, en estas células el glucógeno aporta el sustrato
para la glucolisis, siendo el lactato el producto principal. Poseen mayor
capacidad de glucogenólisis y glucolisis que las fibras rojas.

¿Por qué las grasas no se pueden utilizar como

combustible anaeróbico?
Las grasas para su oxidación necesitan la presencia de oxígeno, por lo
que el músculo no puede utilizarlas en condiciones anaeróbicas.
Tampoco pueden ser gluconeogénicas porque el complejo piruvato
deshidrogenasa no puede catalizar la reacción inversa debido a su
alto -∆G negativo.

¿En qué situaciones metabólicas se lleva a cabo la

glucogenogénesis?
La glucogenogénesis se produce en los estados donde la relación
insulina/glucagón es elevada. La insulina una vez unida a su receptor
promoverá una cascada de señalización que conllevaran al
funcionamiento de la glucogenogénesis.

¿Qué enzimas se encuentran en la glucogenogénesis? ¿En

qué tejidos se lleva a cabo principalmente?
Las enzimas implicadas en la glucogenogénesis son:

 Hexoquinasa.
 Fosfoglucomutasa.
 Glucosa-1-fosfato uridiltransferasa pirofosforilasa.
 Glucógeno sintasa.
 Enzima ramificante.

En la glucogenogénesis las enzimas son citoplasmáticas, y se lleva a

cabo en todas las células en diferentes proporciones, pero los tejidos
donde la síntesis es más profusa es el tejido hepático y muscular
estriado esquelético.

Describir el proceso de la glucogenogénesis.

Luego de una ingesta rica en carbohidratos, la relación
insulina/glucagón se incrementa, por lo tanto hay un efecto neto de la
insulina sobre esta vía.

La primera de las reacciones es catalizada por la enzima hexoquinasa I

y hexoquinasa II en el músculo y por la hexoquinasa IV (glucoquinasa)
en el hígado.

D-glucosa + ATP → D-glucosa-6-fosfato + ADP

Sin embargo una parte de la glucosa ingerida va a parar al glucógeno

por una vía menos directa, es captada primeramente por los eritrocitos
convirtiéndose glucolíticamente en lactato, este es a continuación
captado por el hígado y convertido en glucosa-6-fosfato mediante la
gluconeogénesis.

Para iniciar la síntesis de glucógeno, la glucosa-6-fosfato se convierte

primero en glucosa-1-fosfato mediante una reacción catalizada por la
enzima fosfoglucomutasa:

Glucosa-6-fosfato ↔ glucosa-1-fosfato
El producto de esta reacción se convierte en UDP-glucosa por acción de
la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa o glucosa-1-fosfato
uridiltransferasa.

Glucosa-1-fosfato + UTP → UDP-glucosa + PPi

PPi + 𝐻2 𝑂 → 2 𝑃𝑖 2−

El PPi se hidroliza a fosfato inorgánico por la enzima pirofosfato

inorgánico hidrolasa. Esta reacción es completamente irreversible.

La UDP-glucosa es el dador inmediato de residuos de glucosa en la

reacción catalizada por la enzima glucógeno sintetasa, enzima que
promueve la transferencia del residuo de glucosa desde la UDP-glucosa
a un extremo no reductor de una molécula ramificada de glucógeno, el
carbono anomérico (C-1) de cada residuo de glucosa que se incorpora,
se une mediante la formación de un enlace α1→4 al hidroxilo del
carbono 4 del ultimo residuo de glucosa de la cadena.

El UDP puede reconvertirse a UTP en una reacción catalizada por la

enzima nucleósido difosfato quinasa:

UDP + ATP → UTP + ADP

La enzima glucógeno sintasa no puede formar los enlaces α1→6 que se

encuentran en los puntos de ramificación del glucógeno, la formación
de estos enlaces corre a cargo de la enzima ramificante, esta enzima
cataliza la transferencia de un fragmento terminal de 6-7 residuos de
glucosa desde el extremo no reductor de una rama de glucógeno que
tiene al menos 11 residuos al grupo hidroxilo del carbono 6 de un
residuo de glucosa de un punto más interior de la misma o de otra
rama. La glucógeno sintasa puede añadir más residuos de glucosa a la
nueva rama.

Explicar la síntesis de novo del glucógeno.

La glucógeno sintasa no puede iniciar de novo una nueva cadena de
glucógeno, esta requiere un cebador, habitualmente una cadena de
α1→4 poliglucosa que tenga como mínimo ocho residuos de
glucosa. El cebador es la proteína glucogenina, sobre este cebador se
ensamblan nuevas cadenas y la misma cataliza su ensamblaje.

El primer paso en la síntesis de una nueva molécula de glucógeno es la

transferencia de un residuo de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo
hidroxilo de la Tyr de la glucogenina catalizada por la actividad
glucosiltransferasa intrínseca de la proteína. Cada UDP-glucosa está
unida a través de sus fosfatos a un ion Mn2+ , este funciona como
aceptor de un par electrónico que estabilza el grupo UDP saliente. La
cadena naciente se extiende mediante la adición secuencial de otros
siete residuos de glucosa, cada uno de ellos provenientes de la UDP-
glucosa, las reacciones son catalizadas por la actividad de alargamiento
de la cadena de la glucogenina. En este punto la enzima glucógeno
sintasa continúa la extensión de la cadena de glucógeno.

La glucogenina permanece unida covalentemente al único extremo

reductor de la molécula de glucógeno dentro de la partícula β. Hay dos
isoformas de glucogenina, la isoforma I es muscular mientras que la
isoforma-II es hepática.
 Glucogenólisis

¿En qué situaciones se lleva a cabo la glucogenólisis en el

hígado y en el músculo esquelético?

La glucogenólisis se lleva a cabo en el músculo esquelético en ocasiones

donde previamente se haya utilizado la creatina-fosfato y la glucosa
libre disponible, lo que significa que hay un ejercicio vigoroso.

La glucogenólisis en el hígado se lleva a cabo entre comidas o periodos

de ayuno, la relación insulina/glucagón disminuye, de esta manera el
glucagón ejerce su efecto sobre el tejido hepático mediante su
correspondiente receptor GPCR.

¿Cuál es la diferencia entre la degradación de glucógeno por la

digestión y por la vía glucogenolítica?

En la degradación de glucógeno por digestión actúan una serie de

enzimas como la amilasa salival y la amilasa pancreática que hidrolizan
enlaces α1→4, lo que significa que utilizan el agua. Mientras que en la
vía glucogenolítica para la extracción de monómeros de glucosa se
utiliza una reacción denominada fosforólisis catalizada por la enzima
glucógeno fosforilasa a.

¿Cuáles son las enzimas implicadas en la glucogenólisis?

¿Dónde se ubican todas estas enzimas?

Las enzimas implicadas en la glucogenólisis son:

 Glucógeno fosforilasa.
 Enzima desramificante.
 Fosfoglucomutasa.

Estas enzimas son citoplasmáticas y se encuentran asociadas a los

gránulos de glucógeno (rosetas α).

Describir la glucogenólisis.

En el músculo esquelético y en el hígado las unidades de glucosa de las

ramas exteriores del glucógeno entran en la ruta glucolítica a través de
tres enzimas pertenecientes a la glucogenólisis, glucógeno fosforilasa,
enzima desramificante y fosfoglucomutasa.

La primera reacción es catalizada por la enzima glucógeno fosforilasa,

un enlace glucosídico α1→4 que une dos residuos de glucosa en un
extremo no reductor del glucógeno sufre un ataque por parte de fosfato
inorgánico, eliminando el residuo glucosa terminal en forma de α-D-
glucosa-1-fosfato. Esta reacción es una fosforólisis, se conserva parte de
la energía del enlace glucosídico con la formación del éster fosfato.

𝐺𝑙𝑢𝑐𝑜𝑠𝑎𝑛 + 𝑃𝑖 2− → 𝐺𝑙𝑢𝑐𝑜𝑠𝑎𝑛−1 Glucosa-1-fosfato

La enzima glucógeno fosforilasa utiliza como cofactor el piridoxal

fosfato, su grupo fosfato actúa como catalizador acido general,
promoviendo el ataque del Pi sobre el enlace glucosídico. La enzima
glucógeno fosforilasa avanza hasta cerca de cuatro residuos de glucosa,
momento en el cual actúa la enzima desramificante, esta enzima posee
dos funciones, amilo α1→6 y α1→4 glucantransferasa. La actividad
transferasa de la enzima desramificante desplazan un bloque de tres
residuos de glucosa desde la ramificación hacia el extremo no reductor
cercano al que lo une por el enlace α1→4, y el único residuo de glucosa
restante en el punto de ramificación en enlace α1→6 mediante la
actividad glucosidasa de la enzima es liberado como glucosa libre.

Una vez que fueron transferidas las ramificaciones y se ha hidrolizado el

residuo glucosilo en C-6, la enzima glucógeno fosforilasa puede
proseguir.

La glucosa-1-fosfato, producto final de la reacción de la enzima

glucógeno fosforilasa se convierte en glucosa-6-fosfato por medio de una
reacción catalizada por la enzima fosfoglucomutasa.

Glucosa-1-fosfato ↔ Glucosa-6-fosfato

La enzima fosfoglucomutasa esta inicialmente fosforilada en un residuo

de Ser, la enzima dona un grupo fosforilo a la glucosa-1-fosfato
formando el intermediario glucosa-1.6-bisfosfato, y luego el residuo de
Ser capta el grupo fosforilo de la posición del carbono 1 formando
finalmente la glucosa-6-fosfato.

¿Cuál es el destino de la glucosa-6-fosfato en el hígado y en el

músculo esquelético?

El destino de la glucosa-6-fosfato en el hígado depende del estado

energético del organismo, si hay una relación insulina/glucagón baja,
esta glucosa-6-fosfato será transportada al retículo endoplasmático
mediante el transportador (T1) y en la luz del retículo endoplasmático se
llevara a cabo una reacción de hidrolisis mediada por la enzima
glucógeno-6-fosfatasa anclada a la membrana. El Pi y la glucosa
resultantes vuelven al citosol mediante dos transportadores T2 y T3
(GLUT7) respectivamente, la glucosa abandona el citoplasma hacia el
torrente sanguíneo a través del transportador GLUT 2.
 Glucosa-6-fosfato + H2 O→ Glucosa + Pi

El músculo al carecer de enzima glucosa-6-fosfatasa, utiliza la glucosa-

6-fosfato para la glucolisis, obteniendo rédito energético tanto aeróbica
como anaeróbicamente.

La degradación del glucógeno también ocurre, en parte dentro de los

lisosomas cuando las partículas de glucógeno se rodean por
membranas que luego se fusionan con las membranas lisosomales. La
enzima participante es la glucosidasa lisosomal.

¿Cuál es el límite de acción de la enzima glucógeno

fosforilasa?

La enzima glucógeno fosforilasa actúa repetidamente sobre los extremos

no reductores de las cadenas de glucógeno hasta que alcanza un punto
que se halla a cuatro residuos de la glucosa del punto de ramificación
deteniéndose porque no puede hidrolizar las uniones α1→6.

¿Cuál es la importancia de la compartimentalización de la

glucosa-6-fosfatasa?

La importancia de la compartimentalización de la enzima glucosa-6-

fosfatasa es su separación de la vía glucolítica y glucogenolítica, ya que
si compartirían el mismo espacio, la glucosa-6-fosfato seria
continuamente degradada a glucosa libre.

¿Cuáles son las diferencias entre la glucogenogénesis y la

glucogenólisis?

La primera diferencia notable es que ambas se activan en dos

situaciones metabólicas completamente distintas, la glucogenogénesis
se activa luego de una ingesta y es una consecuencia de la secreción de
insulina, mientras que la glucogenólisis se activa como respuesta a la
falta de glucosa en sangre y a una actividad muscular extenuante,
siendo consecuencia de la liberación de glucagón por parte de las
células α pancreáticas quien actúa a nivel del hígado y no en el
músculo debido a que carece de receptores para glucagón, pero es
activado por adrenalina y concentraciones de AMP altas y de calcio
indirectamente (Fosforilasa quinasa B).

La glucogenogénesis requiere del aporte de ATP y de UTP, si la reacción

parte de glucosa libre, en ambos casos es catalizada por la enzima
hexoquinasa en el tejido muscular y en el hepático por la enzima
hexoquinasa y glucoquinasa, la fosforilación ocurre a nivel del hidroxilo
del carbono 6 de la glucosa. La glucogenólisis no requiere aporte de
ATP, ya que para la extracción de subunidades de glucosa-1-fosfato se
lleva a cabo una reacción de fosforólisis mediada por la enzima
glucógeno fosforilasa a.

La glucogenogénesis necesita UTP para activar la glucosa, por lo tanto

se consume otro enlace de alta energía, en cambio en la glucogenólisis
no hay uso de UTP.

¿Cuáles son las similitudes entre la glucogenogénesis y la

glucogenólisis?

La primera gran similitud es que en los tejidos donde se realiza es una

vía citoplasmática, compartiendo algunas enzimas como la
fosfoglucomutasa.

Ambas vías comparten intermediarios como la glucosa-1-fosfato y la

glucosa-6-fosfato, siendo la glucosa-1-fosfato el sustrato para su
síntesis y el producto de su degradación.
 Enfermedades relacionadas con el metabolismo del
glucógeno
Tipo (nombre) Enzima afectada Órgano afectado
Tipo 0 Glucógeno sintasa Hígado
Tipo Ia (Von Gierke) Glucosa-6-fosfatasa Hígado, riñón e intestino
Glucosa-6-fosfatasa
Tipo Ib Hígado, riñón e intestino
translocasa microsómica
Transportador microsómico
Tipo Ic Hígado
de Pi
Músculo esquelético y
Tipo II (Pompe) Glucosidasa lisosómica
cardiaco
Hígado, músculo
Tipo IIIa (Cori o Forbes) Enzima desramificante estriado esquelético y
cardiaco
Enzima desramificante
Tipo IIIb Hígado
hepática
Hígado, músculo
Tipo IV (Andersen) Enzima ramificante
esquelético
Glucógeno fosforilasa
Tipo V (De McArdle) Músculo
muscular
Glucógeno fosforilasa
Tipo VI (Hers) Hígado
hepática
Tipo VII (Tauri) PFK-1 muscular Músculo y eritrocitos
Hígado, leucocitos y
Tipo VIII Fosforilasa B quinasa
músculo
Transportador de glucosa
Tipo XI (Fanconi-Bickel) Hígado
(GLUT 2)

Describir la enfermedad de Von Gierke.

La enfermedad de Von Gierke es conocida como de tipo I, se conocen

dos subtipos de la enfermedad:

 Tipo Ia, deficiencia de glucosa-6-fosfatasa.

 Tipo Ib, deficiencia de glucosa-6-fosfato translocasa mitocondrial.

El glucógeno es estructuralmente normal, pero se encuentran afectadas

las vías gluconeogénicas por lo que no puede liberarse glucosa al
torrente sanguíneo debido al déficit de la enzima glucosa-6-fosfatasa en
el retículo endoplasmático. Por lo tanto se acumula la glucosa-6-fosfato
en la célula, existe una mínima liberación de glucosa por medio de la
enzima 1.6-glucosidasa del glucógeno (enzima desramificante porque
libera glucosa libre) y de las glucosidasas lisosomales.
El exceso de glucosa-6-fosfato en el citosol incrementa el flujo a través
de la glucolisis en el hígado generando piruvato y lactato, y también el
lactato y la alanina provenientes del eritrocito y músculo no pueden ser
metabolizados en el hígado por la gluconeogénesis, parte del piruvato
generado en el hígado se convierte en acetil-CoA pero no puede ser
oxidado completamente y se desvía hacia la síntesis de ácidos grasos y
el glicerol-3-fosfato, estos se utilizan para la síntesis de triacilglicéridos
que se liberan a la circulación.

La hiperuricemia es resultado de la degradación de purinas en el

hígado, el aumento de intermediarios fosforilados de la glucolisis inhibe
la refosforilación de los nucleótidos de adenina que se degradan a ácido
úrico. Esta aumentado la síntesis de purinas porque las elevadas
concentraciones de glucosa-6-fosfato en hígado aumentan la síntesis de
las pentosas y la producción de ribosa-5-fosfato y contribuye a la
hiperuricemia.

Las características clínicas de esta enfermedad son:

 Hipoglucemia en el ayuno.
 Acidosis láctica.
 Hiperlipemia.
 Hiperuricemia con arteritis gotosa.

Describir la enfermedad de Pompe.

En la enfermedad de Pompe (tipo II) hay un déficit de la enzima

glucosidasa lisosómica (maltasa acida), las partículas de glucógeno se
rodean por membranas que luego se fusionan con las membranas
lisosomales.

Los lisosomas que captan los gránulos de glucógeno, se forman

defectuosos para otras funciones si carecen de capacidad para destruir
los gránulos. Las demás vías metabólicas se conservan intactas, pero se
observa una acumulación de glucógeno en los tejidos en especial los
músculos estriados esqueléticos y cardiacos, lo que lleva a una muerte
prematura.

Describir la enfermedad de Cori.

La enfermedad de Cori (tipo III) presenta un glucógeno anormal en su

estructura y está presente en grandes cantidades, la causa es la
deficiencia de enzima desramificante, que posee dos actividades
catalíticas, α1→4 translocasa y α1→6 glucosidasa. Por lo tanto las
ramas más externas pueden ser removidas por la enzima glucógeno
fosforilasa pero los residuos cercanos al punto de ramificación quedan
intactos.

La gluconeogénesis esta inalterada.

Describir la enfermedad de Mc Ardle.

La enfermedad de Mc Ardle (tipo V) es causada por ausencia de la

enzima glucógeno fosforilasa muscular, los pacientes sufren calambres
dolorosos y son incapaces de llevar a cargo ejercicios musculares
extenuantes, la enzima glucógeno fosforilasa no cataliza las reacciones
de fosforólisis por lo tanto no se libera glucosa-1-fosfato que luego será
convertida en glucosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa para
comenzar la glucolisis.

El pH de las células del músculo esquelético de individuos normales

disminuye durante el ejercicio intenso, pero en esta enfermedad el
aumento normal de lactato en plasma que sigue al ejercicio está
ausente.

Se daña la membrana muscular a causa de un aporte inadecuado de

energía y acumulación de glucógeno, se libera creatina quinasa y
aldolasa muscular y proteína mioglobina, niveles elevados de estas
enzimas siguieren un desorden muscular.
Bibliografía

Lehninger.

Apunte.