IMUNITAS TERHADAP TUMOR

Universitas Binawan
Kamis, 15 Oktober 2015
SPECIFIC TUMOR
REJECTION IN MOUSE
MODEL
 mutasi
jaringan/ dll. jaringan/
sel normal sel tumor

Ekspresi Ag
RESPONS
IMUN

SISTEM IMUN

Walaupun tumor berasal dari sel host,

tumor dapat merangsang respons imun.

3
THE CELLULAR ARM OF THE ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM
CONSIST OF CD8 AND CD4 T CELLS
 TUMOR

Antibodi
Opsonisasi

Sel NK Makrofag

ADCC (antibody dependent

cell mediated
cytotoxicity)
Lisis sel Fagositosis
5
ANTIBODY-MEDIATED CELL KILLING
 TUMORIGENESIS Immune escape?

Hanahan and Weinberg Cell 2000

The 3 Es :
Elimination
Equilibrium
Escape

Dunn et al. Nature Revi Immunol 2006

 Respons imun sering gagal mencegah
pertumbuhan tumor.
1. Tumor dengan
Sel tumor berasal
imunogen kuat:
dari sel host
~
~
Tumor yg diinduksi
oleh virus onkogenik
Sel normal
Protein virus
 Ag asing
Sedikit Ag non-self
Tumor yg diinduksi
dg karsinogen poten,
Imunogen lemah  mutasi gen 9
 Respons imun sering gagal mencegah
pertumbuhan tumor.
2. Pertumbuhan dan penyebaran
yg cepat dari tumor

melampaui kapasitas sistem imun

untuk membasmi sel tumor,

Kontrol dari tumor:

memerlukan eliminasi
menyeluruh dari sel tumor.
10
3.
Beberapa tumor mempunyai
mekanisme khusus untuk
menghindari sistem imun.

11
KEGAGALAN IMUNITAS TERHADAP TUMOR

Penurunan ekspresi molekul

MHC kelas I oleh sel tumor

Hilangnya antigenisitas

Mediator imunosupresif

Induksi toleransi imunologik

Ag masking
12
TUMOR IMMUNOGENICITY :
THE GENESIS OF TUMOR ANTIGEN
Finn NEJM 2008
ANTIGEN TUMOR
Tumor-Specific
Klasifikasi lama Antigens (TSAs)
Berdasarkan
pola ekspresi Ag Ekspresi hanya pada sel tumor
Tidak terdapat pada sel normal.
Ada yang unik untuk
sel tumor tertentu,
ada yang ditemukan pada
Tumor-Associated beberapa jenis tumor.
Antigens (TAAs)
Terdapat baik pada sel tumor
maupun sel normal.
Pada sel normal ekspresinya sedikit
Pada sel tumor ekspresinya
berlebihan.
14
Klasifikasi baru
Berdasarkan
 struktur molekul
 sumber Ag

15
ANTIGEN TUMOR CONTOH

Produk onkogen mutasi Ras

p210 (produk Bcr/Abl rearrangement; CML)

Produk tumor suppressor gene mutated p53

Produk gen yang tidak berperan pada berbagai mutated protein pada melanoma
tumorigenesis

Produk gen yang tidak diekspresikan protein MAGE, BAGE, GAGE (melanoma)
pada sel normal

Produk overexpressed gene tirosinase, gp100 (melanoma)

Produk onkogen virus protein E6 dan E7 (papillomavirus; ca serviks)

protein EBNA-1 (EBV; ca nasofaring)

Antigen onkofetal CEA (ca. Kolon)

AFP (hepatoma)

Perubahan glikolipid dan glikoprotein GM2, GD2 (melanoma)

Differentiation Antigens prostate-specific antigen

CD10, CD20 (limfoma sel B)

16
DENDRITIC CELLS : THE WATCH DOG OF THE BODY
 DC have specialized
receptors to pick up
antigens from their
microenvironment

Bhardwaj Trends in Mol. Med. ‘01

THE FULL PICTURE

Ag 4) Cytotoxicity
1) Ag release Tumor cell
CD8+
presentation CTL
processing TCR

Triggering,
Activation

MHC I priming,
2) Ag uptake activation
4) Induction of
FcR MHC II DC memory response!

Priming,
sIg Activation 4) Further DC activation:
TCR licensing to kill
3) Processing,
CD4+
presentation
Th cell
 T CELL-MEDIATED EFFECTOR MECHANISMS
Tumor immunity!
 Immune escape?

TUMORIGENESIS

Hanahan and Weinberg Cell 2000

THE 3RD E: TUMOR IMMUNE
ESCAPE
1. insufficient tumor-specific T cell frequencies
2. insufficient avidity of effector T cells
3. T cell tolerization
4. T cell suppression by Tregs
5. reduced T cell functions and apoptosis resistance of tumors
6. lack of tumor homing and infiltration by T cells
7. tumor antigen and/or HLA down-regulation
8. tumor apoptosis resistance
9. immunosuppression by tumor-derived factors
10. DC suppression/depletion + MDSC accumulation
 DC FUNCTIONS UNDER TUMOR
CONDITIONS
Finn NEJM 2008
ACTIVATION OF NAÏVE T
CELLS: SIGNAL 1, 2 AND 3
ARE NECESSARY

Signal 1: Ag-MHC/TCR
Signal 2: Costimulation
Signal 3: cytokines
T CELL ACTIVATION…OR NOT
IMMUNOTHERAPY

Prophylactic vs Therapeutic
Sistem imun dapat diaktivasi dengan
stimulus eksterna untuk dapat membunuh
dan meng-eradikasi sel tumor dg efektif.

Sifat ini dapat dimanfaatkan dalam imunoterapi.

28
 IMUNOTERAPI TUMOR

1. Stimulasi aktif respos imun host terhadap tumor.

2. Imunoterapi pasif dengan sel T dan Ab

29
 IMUNOTERAPI

AKTIF: PASIF:
• Imunisasi: sel tumor • Adoptive Cellular
Ag tumor Therapy
• Sitokin/kostimulator • Antibodi
• Stimulasi sistem
imun nonspesifik

30
SEL Natural Killer

• 5-15% dari total limfosit darah tepi

• Komponen sistem imun natural
• Reseptor permukaan: inhibisi
stimulasi

31
32
Tumor Infiltrating
Lymphocytes
(TIL)

• Daerah inflamasi
sekitar tumor solid

• Terdiri dari
* sel T sitotoksik
* sel NK 33
Lymphokine Activated Killer Cells
= sel LAK

Prekursor:
 sel NK
 sel T sitotoksik

34
 NK NK

IL-2

Target: K562 Fresh Target: K562 Fresh

tumor tumor
Lysis : + - Lysis : +++ ++

35
TERIMA KASIH