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Tratamiento del cáncer.

Oncología médica, quirúrgica y radioterapia


EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA

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ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empe-
ño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comerciali-
zación.

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zo del autor y del editor.

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es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura.

Para mayor información comuníquese con nosotros:


Tratamiento del cáncer.
Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

DR. MARTÍN GRANADOS GARCÍA


Cirujano Oncólogo
Instituto Nacional de Cancerología
Profesor de Cirugía Oncológica
Universidad Nacional Autónoma de México
Sistema Nacional de Investigadores

DR. OSCAR GERARDO ARRIETA RODRÍGUEZ


Oncólogo Médico
Instituto Nacional de Cancerología
Profesor de Oncología Médica
Academia Nacional de Medicina
Sistema Nacional de Investigadores

DR. JOSÉ HINOJOSA GÓMEZ


Radiooncólogo
Instituto Nacional de Cancerología
Jefe de la Unidad de Radioterapia del Centro de Cáncer ABC

ERRNVPHGLFRVRUJ
Dra. Natalia Guadalupe Tripp Arreguín
Nos interesa su opinión IMPORTANTE
comuníquese con nosotros:
Indicaciones precisas, las reacciones adversas, y las pautas de dosi-
Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V., ficación de los medicamentos se ofrecen en este libro, pero es
Av. Sonora núm. 206, posible que se puedan cambiar. Se insta al lector a revisar la infor-
Col. Hipódromo,
Deleg. Cuauhtémoc,
mación de los paquetes de los fabricantes de los medicamentos
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Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia


D.R. © 2016 por Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.

ISBN: 978-607-448-548-6
ISBN: 978-607-448-549-3 versión electrónica Para mayor información en:
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de la Editorial.

Tratamiento del cáncer : oncología médica, quirúrgica y radioterapia /


[coordinadores y autores] Martín Granados García, Oscar Arrieta
Rodríguez, José Hinojosa Gómez. –- 1ª edición -– México, D.F. :
Editorial El Manual Moderno, 2016.
xviii, 106 páginas : ilustraciones ; 28 cm.
Director editorial y de producción:
Incluye índice
ISBN 978-607-448-548-6 Dr. José Luis Morales Saavedra

1. Oncología. 2. Cáncer – Cirugía. 3. Cáncer - Tratamiento. 4.


Editora asociada:
Cáncer – Radioterapia. 5. Tumores – Radioterapia. I. Granados García,
Martín, autor. II. Arrieta Rodríguez, Oscar, autor. III. Hinojosa Gómez, LCC. Tania Uriza Gómez
José, autor.

616.9940642-scdd21 Biblioteca Nacional de México


Diseño de portada:
DG Eunice Tena Jiménez
Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo invaluable recibido por los colegas médicos, amigos y directivos,
que con su generosa colaboración han hecho posible planear, elaborar y
concluir con éxito este proyecto.

V
Colaboradores
Ignacio Adame González Alejandro Avilés Salas
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y Subdirección de Patología
Tratamiento Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica
Servicio de PET-CT Capítulos: 5 y 26
Instituto Nacional de Cancerología
Josué Abraham Balam de la Vega
Capítulo: 9
Físico, Jefe Departamento de Física Médica y Encargado
de Seguridad Radiológica de la Unidad de Radioterapia
José Luis Aguilar Ponce
del Hospital Ángeles Lindavista-MEDyTEC
Subdirector de Medicina Interna Capítulo: 11
Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 12, 13, 19, 20, 52 Y 61 Artfy Bandera Delgado
Subdirección de Cirugía
Vincenzo Aiello Crocifoglio Servicio de Tumores Ginecológicos
Capítulos: 34, 35 y 40 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 48
Mani Akhtari
University of Texas Medical Branch at Galveston, EUA Enrique Bargalló Rocha
Department of Radiation Oncology Subdirección de Cirugía
Capítulo: 69 Jefe de Departamento de Tumores de Mama
Instituto Nacional de Cancerología
Francisco Alcalá Prieto Capítulos: 43 y 44
Subdirección de Cirugía Juan Bargés Coll
Profesor Emérito de Cirugía Oncológica Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía
Instituto Nacional de Cancerología Profesor del Curso de alta Especialidad de Cirugía de
Capítulo: 10 base de Cráneo y Endoneurocirugía
Capítulo: 88
Nora Álvarez Aguilar
Subdirección de Radioterapia Salim Abraham Barquet Muñoz
Instituto Nacional de Cancerología Subdirección de Cirugía
Capítulos: 55 y 56 Servicio de Tumores Ginecológicos
Instituto Nacional de Cancerología
Miguel Angel Álvarez Avitia Capítulo: 45
Subdirección de Medicina Interna
Lourdes María Barrera Ramírez
Instituto Nacional de Cancerología
Investigadora
Capítulos: 12, 13, 18, 19, 20, 55, 56 y 61
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Capítulo: 14
Javier Alvarado Pérez
Subdirección de Cirugía Yicel Bautista Hernández
Instituto Nacional de Cancerología Jefe del Departamento de Radioterapia
Capítulo: 77 Hospital General de México
Capítulos: 73 y 74
Silvia Allende Pérez
Subdirección de Cirugía Luis Héctor Bayardo López
Jefa del Servicio de Cuidados Paliativos Radiooncólogo, Hospital Ángeles del Carmen,
Instituto Nacional de Cancerología Guadalajara, Jalisco
Capítulo: 83 Capítulo: 59

Ángel Apodaca Cruz Mónika Blake Cerda


Subdirección de Radioterapia
Subdirector de Atención Hospitalaria y Consulta Externa
Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 26, 27 y 28
Capítulos: 22, 77 y 90
Ricardo Becerra Ulloa
Ana Cristina Arteaga Gómez Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Departamento de Ginecología Tratamiento
Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Servicio de Radiología Intervencionista
Reyes” Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 84 Capítulo: 15

VI
ERRNVPHGLFRVRUJ
Colaboradores VII

Arturo Beltrán Ortega Edgar Constantino Hernández


Subdirección de Cirugía Subdirección de Cirugía
Profesor Emérito del Instituto Nacional de Cancerología Servicio de Anestesiología
Coordinador de los Centros Estatales de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 10 Capítulo: 77

José Rafael Borbolla Escoboza Francisco Corona Cruz


Director Médico Astra Zeneca Subdirección de Cirugía
Capítulo: 14 Servicio de Tumores del Tórax
Instituto Nacional de Cancerología
Gustavo Cabrera Aquino Capítulos: 26, 28, 30, 31 y 32
Director General e Investigador
Global Biotherapeutics Jaime Corona Rivera
Subdirección de Cirugía
Capítulo: 4
Departamento de Tumores de Mama
Instituto Nacional de Cancerología
Bernardo Cacho Díaz
Capítulos: 33 y 37
Subdirección de Cirugía
Servicio de Neurología
Clínica de Tumores en el SNC Diana María Correa Bernal
Instituto Nacional de Cancerología Alumna del Curso de Alta Especialidad en Microcirugía
Capítulos: 16 y 17 Reconstructiva
Universidad Nacional Autónoma de México
Germán Calderillo Ruiz Hospital General Dr. Manuel Gea González e Instituto
Subdirección de Medicina Interna Nacional de Cancerología
Jefe del Departamento de Oncología Médica Cápítulo: 44
Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 35, 36, 38, 39, 40, 64 y 66 Violeta Cortés Hernández
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Alberto Jorge Camacho Castro Tratamiento
Subdirección de Cirugía Servicio de Medicina Nuclear
Servicio de Urología Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulo: 8
Capítulo: 49 y 53
Jesús Cruz Hernández
David Francisco Cantú de León Departamento de Radioterapia
Subdirección de Cirugía Hospital General de México
Servicio de Tumores Ginecológicos Capítulos: 73 y 74
Dirección de Investigación
Jefe de Investigación Clínica
Roberto Alejandro Cruz Morales
Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 7
Capítulos: 43, 45 y 46

Federico Carrillo Hernández Mario Cuéllar Hübbe


Subdirección de Cirugía Subdirección de Cirugía
Departamento de Tumores de Cabeza y Cuello Jefe del Departamento de Tumores de la Piel, Tejidos
Instituto Nacional de Cancerología Blandos y Óseos
Capítulos: 21 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 54, 55, 56 y 57
María Alejandra Castillo Zamora
Unidad de Oncología Torácica Jaime G. de la Garza Salazar
Instituto Nacional de Cancerología Dirección de Investigación
Capítulos: 26, 27, 28 y 29 Subdirección de Investigación Clínica
Instituto Nacional de Cancerología
Miguel Ángel Clara Altamirano Capítulos: 3, 12, 13, 26 y 61
Médico Adscrito
Departamento de tumores de piel, tejidos blandos y Ma. Dolores de la Mata Moya
óseos Servicio de Radioterapia
Instituto Nacional de Cancerología Centro Médico ABC
Capítulos: 56 y 57 Capítulo: 62

ERRNVPHGLFRVRUJ
VIII Colaboradores

Roberto de la Peña López Rolando García Matus


Departamento de Hematología y Oncología Servicio de Cirugía Oncológica
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca
Capítulo: 92 Capítulo: 38

Connie Zuratzi Deneken Hernández Jorge Óscar García Méndez


Subdirección de Medicina Interna Departamento de Posgrado y Educación Médica Continua
Clínica de Tumores de Mama Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Departamento de Microbiología Clínica, Facultad de
Capítulo: 32 Medicina, UNAM
Capítulo: 93
María del Consuelo Díaz Romero
Subdirección de Medicina Interna Dorian Yarih García Ortega
Clínica de Tumores Gastrointestinales Médico Adscrito
Instituto Nacional de Cancerología Departamento de tumores de piel, tejidos blandos y
Capítulos: 35, 36, 38, 39, 64 y 66 óseos
Instituto Nacional de Cancerología
Abraham Espinosa Álvarez Capítulos: 55, 56 y 57
Capítulo: 82 Francisco J. García Salcedo
Subdirección de Cirugía
Enrique Estrada Lobato Servicio de Urología
Ex-Jefe Departamento de Medicina Nuclear Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 49 y 53
Capítulo: 22
Antonio Gómez Pedraza
Alfonso Dueñas González Subdirección de Cirugía
Dirección de Investigación Departamento de Tumores de Cabeza y Cuello
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 84 Capítulos: 23 y 91

Pedro Figueroa Martínez Aarón González Enciso


Clínica de Especialidades del ISSSTE, San Luis Potosí, SLP Subdirección de Cirugía
Capítulo: 84 Departamento de Tumores Ginecológicos
Instituto Nacional de Cancerología
Christian Haydee Flores Bálcazar Capítulos: 46, 47 y 48
Subdirección de Radioterapia
Instituto Nacional de Cancerología Imelda del Carmen González Ramírez
Capítulos: 17 y 68 Subdirección de Investigación Básica
Instituto Nacional de Cancerología
Jesús Manuel Flores Castro Capítulo: 19
Subdirección de Radioterapia
Clínica de Tumores en el SNC Hania González Terrones
Instituto Nacional de Cancerología Médico Especialista en Nutrición Clínica
Capítulos: 16 y 38 Fundación Clínica Médica Sur
Capítulo: 81
Lorena Flores Hernández
Subdirección de Patología Ma. del Rocío Guillén Núñez
Jefa del Servicio de Citopatología Subdirección de Cirugía
Instituto Nacional de Cancerología Clínica del Dolor y Cuidados Paliativos
Capítulo: 6 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 82
Dolores Gallardo Rincón
Subdirección de Medicina Interna Samuel Alejandro Gutiérrez Bátiz
Clínica de Tumores Ginecológicos Capítulo: 59
Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 48 Rocío Hernández Álvarez
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Ricardo Gamboa Gutiérrez Tratamiento
Subdirección de Cirugía Departamento de Medicina Nuclear
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 31 Capítulo: 8

ERRNVPHGLFRVRUJ
Colaboradores IX

Angélica Hernández Guerrero Saúl Leonardo Lino Silva


Subdirección de Cirugía Subdirección de Patología
Jefa del Servicio de Endoscopia Gastrointestinal Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 36, 38 y 39
Capítulos: 10 y 41
Horacio López Basave
Ángel Herrera Gómez Subdirección de Cirugía
Director Médico Adjunto Jefe del Departamento de Tumores Gastrointestinales
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 33, 34 y 37 Capítulos: 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 48, 79, 84,
85 y 86
Marytere Herrera Martínez
Subdirección de Medicina Interna Kuauhyama Luna Ortiz
Instituto Nacional de Cancerología Subdirección de Cirugía
Capítulos: 37, 64 y 66 Departamento de Tumores de Cabeza y Cuello
Instituto Nacional de Cancerología
Margarita Ibarra del Río Capítulos: 20, 21 y 23
Subdirección de Patología
Servicio de Citopatología Omar Macedo Pérez
Instituto Nacional de Cancerología Subdirección de Medicina Interna
Capítulo: 6 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 17, 26, 27 y 32
David Isla Ortiz
Subdirección de Cirugía Ileana Mackinney Novelo
Jefe del Departamento de Tumores Ginecológicos Centro Oncológico
Instituto Nacional de Cancerología Médica Sur
Capítulo: 47 Capítulo: 75

Antonio Maffuz Aziz


Beda Daniela Islas Muñoz
FUCAMAC
Subdirección de Medicina Interna
Capítulo: 84
Servicio de Infectología
Instituto Nacional de Cancerología
Federico Maldonado Magos
Capítulo: 78
Subdirección de Radioterapia
Clínica de Tumores de Cabeza y Cuello
Josefina Jiménez López
Instituto Nacional de Cancerología
Subdirección de Cirugía
Capítulos: 8, 19, 20, 21 y 60
Servicio de Tumores Ginecológicos
Instituto Nacional de Cancerología Jorge Martínez Cedillo
Capítulo: 48 Subdirección de Medicina Interna
Clínica de Tumores Urológicos
Miguel Ángel Jiménez Ríos Instituto Nacional de Cancerología
Subdirección de Cirugía Capítulos: 8, 19, 20, 21 y 60
Jefe del Servicio de Tumores Urológicos
Instituto Nacional de Cancerología Pedro F. Martínez Cervera
Capítulos: 49, 50, 51, 52 y 53 Subdirección de Cirugía
Servicio de Tumores Urológicos
Eunice Alejandra Lara García Instituto Nacional de Cancerología
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y Capítulo: 52
Tratamiento
Servicio de Radiología Intervencionista Héctor Martínez Said
Instituto Nacional de Cancerología Subdirección de Cirugía
Capítulos: 15, 30 y 32 Servicio de Tumores de la piel, Tejidos Blandos y óseos
Instituto Nacional de Cancerología
Arturo Lavín Lozano Capítulos: 55, 56 y 57
Servicio de Cirugía Oncológica
Hospital Regional de Tepic, Nayarit Jorge Martínez-Tláhuel
Capítulo: 91 Subdirección de Medicina Interna
Clínica de Tumores de la Piel, Tejidos Blandos y óseos;
Alberto Mitsuo León Takahashi Clínica de Tumores en SNC
Cirujano oncólogo Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41 y 85 Capítulos: 16, 56, 57 y 86

ERRNVPHGLFRVRUJ
X Colaboradores

José Antonio Matus Daniel Motola-Kuba


Médico Adscrito Centro Oncológico
Subdirección de Medicina Interna Médica Sur
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 29, 75 y 89
Capítulo: 43
Gabriela Núñez Guardado
Juan Manuel Medina Castro Servicio de Radioterapia
Capítulo: 46 Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo
XXI, IMSS
José Alberto Mejía Pérez Capítulo: 76
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Tratamiento Carlos A. Olivares Torres
Servicio de Imagen por Resonancia Magnética Cirujano de Tórax
Clínica de Tumores en SNC Tijuana BC
Instituto Nacional de Cancerología Capítulo: 31
Capítulos: 7 y 17
Héctor Abraham Orozco Villaseñor
Javier Melchor Ruan Cirujano Plástico y Reconstructivo
Capítulo: 35 Hospital General Dr. Manuel Gea González
Capítulo: 25
Viridiana Méndez Calderillo
Capítulo: 64 Nayelli Ortega López
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Antelmo Abelardo Meneses García
Tratamiento
Director General
Departamento de Medicina Nuclear
Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología
Coordinador de Sección
Capítulos: 8 y 9
Capítulo: 1
Irlanda Pacheco Bravo
Mónica Isabel Meneses Medina
Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Departamento de Hematología y Oncología
Tratamiento
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición
Servicio de Ultrasonografía
Capítulo: 92
Instituto Nacional de Cancerología
Gerardo Miranda Devora Capítulos: 7 y 15
Subdirección de Cirugía
Instituto Nacional de Cancerología Alejandro Eduardo Padilla Rosciano
Capítulo: 38 Subdirección de Cirugía
Departamento de Tumores Gastrointestinales
Alejandro Mohar Betancourt Instituto Nacional de Cancerología
Dirección de Investigación Capítulos: 33, 34, 35, 37, 38, 39 y 40
Instituto Nacional de Cancerología
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM Mario Patiño Zarco
Capítulo: 2 Departamento de Medicina Nuclear
Instituto Nacional de Cancerología
Gonzalo Montalvo Esquivel Capítulos: 8, 9 y 30
Jefe de la Subdirección de Cirugía
Instituto Nacional de Cancerología Estela Pérez Bustos
Coordinador de Sección Centro Oncológico, Médica Sur
Capítulo: 40 Capítulo: 29

Flavia Morales Vásquez María Delia Pérez-Montiel Gómez


Subdirección de Medicina Interna Subdirección de Patología
Clínica de Tumores Ginecológicos Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos 46, 47 y 48
Capítulos: 40, 84 y 86
Milagros Pérez Quintanilla
Aída Mota García Subdirección de Cirugía
Jefa de la Subdirección de Radioterapia Departamento de Tumores Ginecológicos
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 47 y 70 Capítulo: 47

ERRNVPHGLFRVRUJ
Colaboradores XI

Ramiro Pino Luis Alfonso Rodríguez Palomares


Department of Radiation Oncology Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Houston Methodist Hospital Cancer Center and Research Tratamiento
Institute, Houston, TX Servicio de Radiología Intervencionista
Capítulo: 69 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 15
Néstor Piña Jiménez
Departamento de Medicina Nuclear Amelia Rodríguez Trejo
Instituto Nacional de Cancerología Capítulo: 84
Capítulo: 9
Carlos Enrique Rojas Marín
Adela Poitevin Chacón Subdirección de Servicios Auxiliares de Diagnóstico y
Tratamiento
Unidad de Radioterapia
Jefe del Servicio de Radiología Intervencionista
Centro Oncológico
Instituto Nacional de Cancerología
Médica Sur
Capítulos: 7 y 15
Capítulo: 71
Erika Ruiz García
José Antonio Posada Torres Subdirección de Medicina Interna
Subdirección de Cirugía Clínica de Tumores Gastrointestinales
Servicio de Tumores Ginecológicos Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 64 y 66
Capítulo: 47
Juan Manuel Ruiz Molina
Osvaldo Armando Quiroz Sandoval Subdirección de Cirugía
Subdirección de Cirugía Departamento de Tumores Gastrointestinales
Departamento de Tumores Gastrointestinales Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 33, 34, 35, 39 y 40
Capítulos: 33, 36, 37, 38 y 39
Eva Ruvalcaba Limón
María Teresa Ramírez Ugalde FUCAMAC
Subdirección de Cirugía Capítulos: 48, 79 y 84
Profesor Emérito de Cirugía
Departamento de Tumores de Mama Rosa Salcedo Hernández
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 40 y 48
Capítulo: 43
Eric Santamaría Linares
Bonifacio Ramón Ortega Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en
Subdirección de Radioterapia Microcirugía Reconstructiva, UNAM Servicio de Cirugía
Instituto Nacional de Cancerología Plástica y Reconstructiva
Hospital General Dr. Manuel Gea González
Capítulo: 70
Programa Atención al Paciente Posmastectomía
Instituto Nacional de Cancerología
Gervith Reyes Soto
Capítulos: 25 y 44
Subdirección de Cirugía
Servicio de Neurocirugía Zael Santana Ríos
Clínica de Tumores en SNC Subdirección de Cirugía
Instituto Nacional de Cancerología Servicio de Urología
Capítulos: 16 y 17 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 49, 50, 51, 52 y 53
Bernardo Rivas León
Subdirección de Cirugía Gabriel B. Santiago Concha
Servicio de Cirugía Plástica y Reconstructiva Subdirección de Radioterapia
Clínica de Tumores de Cabeza y Cuello Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulos: 63 y 72
Capítulos: 24 y 54
Anna Scavuzzo
Roberto Antonio Rodríguez García Subdirección de Cirugía
Subdirección de Cirugía Servicio de Urología
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 36 Capítulos: 49, 50, 51 y 53

ERRNVPHGLFRVRUJ
XII Colaboradores

Manuel Segura González Jenny G. Turcott


Mérida, Yucatán Maestra en Ciencias
Capítulos: 27, 28 y 29 Nutrióloga Clínica
Capítulo: 81
Blanca Segura Pacheco
Investigadora, Directora de Investigación y Desarrollo José Marcelino Vallejo Villalpando
Global Biotherapeutics
Servicio de Tumores Urológicos
Capítulo: 4
Instituto Nacional de Cancerología
Mónica Lizzette Serrano Arévalo Capítulos: 49 y 53
Subdirección de Patología
Servicio de Citopatología Rafael Vázquez Romo
Instituto Nacional de Cancerología Subdirección de Cirugía
Capítulo: 6 Servicio de Tumores de la mama
Instituto Nacional de Cancerología
María Guadalupe Serna Thomé Capítulo: 80
Servicio de Nutriología
Centro Oncológico Estatal ISSEMyM. María Teresa Vega González
Capítulos: 36, 38 y 39 Subdirección de Cirugía
Servicio de Tumores de Piel, Tejidos Blandos y Óseos.
Robin Shaw Ovlin
Clínica de Melanomas
Capítulo: 43
Instituto Nacional de Cancerología
Rita Sotelo-Regil Hallmann Capítulos: 54 y 55
Subdirección de Patología
Servicio de Citopatología Itzel Vela Sarmiento
Instituto Nacional de Cancerología Capítulo: 35
Capítulo: 6
Emma Verástegui Avilés
Juan José Soto Ávila Subdirección de Cirugía
Instituto Jalisciense de Cancerología Clínica de Cuidados Paliativos
Capítulo: 31 Instituto Nacional de Cancerología
Capítulo: 83
Adán Tabares
Capítulo: 46
Diana Vilar-Compte
Subdirección de Medicina Interna
Bin S. Teh
Department of Radiation Oncology Servicio de Infectología
Houston Methodist Hospital Cancer Center and Research Instituto Nacional de Cancerología
Institute, Houston, TX Capítulo: 78
Capítulo: 69
Silvia Patricia Villarreal Colin
Catalina Tenorio Téllez Subdirección de Cirugía
Subdirección de Radioterapia Servicio de Tumores de la Mama
Clínica de Tumores de la Piel Instituto Nacional de Cancerología
Instituto Nacional de Cancerología Capítulo: 42
Capítulo: 54 y 62
Verónica Villavicencio Valencia
Guadalupe Elizabeth Trejo Durán
Subdirectora de Educación Médica
Subdirección de Radioterapia
Servicio de Tumores de la Piel, Tejidos Blandos y Óseos
Clínica de Tumores Ginecológicos
Instituto Nacional de Cancerología Instituto Nacional de Cancerología
Capítulos: 64, 66 y 84 Capítulos: 22 y 23

ERRNVPHGLFRVRUJ
Prefacio

El cáncer es la tercera causa de muerte después de las en- su área, a menudo profesores de cursos de pregrado y pos-
fermedades cardiovasculares y diabetes, por desgracia, el grado, que laboran en un centro de referencia nacional con
diagnóstico suele ser tardío y las medidas terapéuticas inade- gran volumen de pacientes, con alumnos de pregrado y
cuadas, en buena medida por falta de información, recursos posgrado y con numerosas publicaciones en su haber, de
o infraestructura. Esto es complicado porque recién la onco- suerte que el lector puede estar seguro que contará con in-
logía se ha visto impulsada por un importante flujo de cono- formación de calidad y relevante a su práctica. Los autores
cimientos, sobre todo en relación a la biología molecular del han buscado elaborar un libro que plasme el moderno enfo-
cáncer, que se han traducido en una mejor compresión del que multidisciplinario de la oncología, presentando la infor-
fenómeno, pero también del desarrollo de tratamientos más mación relativa a la participación de la cirugía, oncología
eficaces, específicos y menos tóxicos. Además, la cirugía se médica y la radiooncología, pero no han olvidado discipli-
ha nutrido del desarrollo de procedimientos conservadores nas, como patología, biología molecular, imagenología, me-
de funciones, gracias a mejores estudios de imagen, mayor dicina nuclear, radiología intervencionista, endoscopia y
conocimiento de los patrones de diseminación y a la intro- nutriología, que contribuyen en forma importante al trata-
ducción de tecnología que permite practicar procedimientos miento apropiado del cáncer. Este libro se ha enfocado en
de mínima invasión con buenos resultados oncológicos, pero los tumores sólidos del adulto, ya que las neoplasias hema-
menor morbilidad y recuperación más rápida respecto a los tológicas rara vez requieren un enfoque multimodal y multi-
procedimientos “radicales”. disciplinario, típico de las neoplasias sólidas.
Por otra parte, la radioterapia se ha beneficiado de me- Se ha buscado presentar información concreta, actualiza-
jores aparatos, que liberan dosis altas de radiación a zonas da y didáctica. Se han incluido cuadros con información que
precisas, minimizando la radiación a dosis altas de tejidos permita al lector revisar con rapidez ciertos conocimientos. Se
sanos, lo que ha abatido la morbilidad del tratamiento. han marcado con negritas los puntos importantes y conceptos
Aun con lo importante del tema y sus avances, los auto- fundamentales para llamar la atención y facilitar su retención.
res notaron que se carecía de un texto actualizado y concre- Deseosos de presentar la información de la mejor forma posi-
to, pero preciso en relación a la oncología, que sirviera de ble y con sentido didáctico, se han privilegiado las figuras.
base para la preparación de los jóvenes oncólogos, y como Asimismo, y para mayor comprensión, se han colocado todas
fuente de consulta actualizada de especialistas y otros que las figuras de la obra en un recurso electrónico ubicado en la
atienden pacientes oncológicos. Los libros existentes suelen siguiente liga: www.manualmoderno.com/oncologia con el
ser traducciones de manuales, a menudo con enfoques limi- fin de fomentar el aprendizaje.
tados a la oncología médica, o manuales con información Los autores y editores están seguros que este libro apo-
parcial o poco actualizada. yará a los residentes de oncología, oncólogos, cirujanos ge-
Por ello los autores y colaboradores se dieron a la tarea nerales, internistas, ginecólogos y otros especialistas, incluso
de redactar este libro, deseando contribuir a la práctica y investigadores, relacionados con el manejo de pacientes on-
desarrollo de otros especialistas. Los autores son médicos cológicos y les ayudará a sortear los retos de esta desafiante,
activos, dedicados a la clínica e investigación, destacados en y aún mortal enfermedad.

Dr. Martín Granados García


Dr. Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez
Dr. José Hinojosa García

XIII
ERRNVPHGLFRVRUJ
Dedicatoria

A María Luisa, por su apoyo, comprensión y cariño


A Rodrigo, por estimularme constantemente
A mis padres, por su incondicional apoyo
A nuestros pacientes, por su confianza
A mis maestros, por su generosidad

Martín Granados García

XIV
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 1

Cáncer
Martín Granados García, Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez, Antelmo Abelardo Meneses García

ONCOLOGÍA unas 200 entidades distintas. Es un trastorno, en esencia ge-


nético, caracterizado por un desequilibrio entre la prolifera-
ción celular y los mecanismos normales de muerte celular,
La oncología está dedicada al estudio y tratamiento de las lo que conduce al desarrollo de clonas capaces de invadir y
neoplasias, en especial las malignas, así como al cuidado del destruir los tejidos adyacentes, así como diseminarse hacia
paciente que las padece. A diferencia de muchas especiali- órganos distantes deteriorando su función y conduciendo a
dades, es multidisciplinaria, ya que incluye a muchas otras la muerte.
especialidades como la cirugía oncológica, radiooncología y Para el paciente, cáncer significa una amenaza a su vida y
oncología médica. bienestar, pero para los sistemas de salud pública es un pro-
La cirugía oncológica surgió de la necesidad de un espe- blema vinculado con una enorme pérdida de vidas humanas y
cialista quirúrgico con los conocimientos y habilidades necesa- recursos económicos.1,2 A pesar de los importantes avances en
rios para coordinar e interactuar con el equipo multidisciplinario, el conocimiento y tratamiento de este padecimiento, poco es
el impacto en la mortalidad. Para abatir de forma significativa
con el fin de obtener mejores resultados.
esta situación se requiere de la prevención y el diagnóstico
En las neoplasias sólidas, en contraposición de las he-
temprano, seguidos de un tratamiento oportuno y adecuado.3
matológicas, la cirugía oncológica ofrece la posibilidad del
control local de la neoplasia, condición necesaria, aunque
insuficiente, para aspirar a la curación. La cirugía oncológica ETIOLOGÍA DEL CÁNCER
también participa en la prevención, diagnóstico, evaluación
de la extensión, tratamiento paliativo, rehabilitación de las
secuelas y la atención de ciertas complicaciones debidas a la Los estudios epidemiológicos identifican factores de ries-
go, que aunque relacionados con la génesis del cáncer, no
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evolución de la enfermedad o a los tratamientos previos.


La radioterapia se ha usado incluso con ciertas ventajas son las causas directas, sino sólo indicadores de las reales.
En contraste, los agentes etiológicos son las causas direc-
sobre la cirugía, y en casos seleccionados, para obtener el
tas de la transformación tumoral, ya que alteran mecanismos
control local, aunque también es un valioso adyuvante de la
genéticos y bioquímicos mediante un proceso denominado
cirugía e inestimable tratamiento paliativo. La quimioterapia
carcinogénesis.
y otras terapias sistémicas, aunque capaces de curar algunas
La epidemiología descriptiva y analítica presume la con-
neoplasias, con más frecuencia significan tratamientos adyu-
tribución de diversas variables a la génesis del cáncer, mientras
vantes y paliativos. La quimioterapia, asociada a la radiotera-
que la epidemiología experimental controla las variables para
pia, en casos muy seleccionados, puede sustituir a la cirugía
confirmar los nexos causales. Sin embargo, la definición de un
al contribuir a la conservación orgánica. En la práctica, estas
agente causal o etiológico procede no sólo de pruebas epide-
modalidades rara vez compiten, en realidad se complemen- miológicas, sino también de evidencias experimentales.4
tan para cumplir con las necesidades terapéuticas de un caso Los criterios de causalidad más aceptados los postuló
particular. Austin Bradford Hill en su célebre artículo “El medio y la enfer-
medad: ¿asociación o causalidad?”, publicado en 1965 en Pro-
cedings of the Royal Society of Medicine.5 (Ver capítulo Factores
CÁNCER de riesgo y causas del cáncer).
Los agentes etiológicos siempre afectan los genes que
El cáncer no es una enfermedad, sino muchas enferme- participan en el control de la proliferación celular (protoon-
dades. Cáncer es un término genérico usado para designar cogenes y genes supresores); sin embargo, una segunda

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2 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

clase de agentes no altera los genes, pero potencia de mane- ciertas condiciones, por ejemplo: los estrógenos en el endo-
ra selectiva el crecimiento de las células neoplásicas. Los pri- metrio, andrógenos en el cáncer prostático u hormona esti-
meros agentes son iniciadores, y los segundos, promotores. mulante de tiroides en el cáncer tiroideo diferenciado. La
Recién se reconoció que factores epigenéticos también alte- presencia de estos agentes no es esencial para la transforma-
ran la expresión génica, sin modificar de modo permanente la ción tumoral, pero la consolida y promueve su desarrollo.
secuencia del genoma. Como sea, la esencia de la transforma-
ción neoplásica radica en que los cambios permitan a la célu-
la y sus descendientes acumular y perpetuar trastornos que le PACIENTE CON CÁNCER
confieran ventajas proliferativas sobre las células normales.
Además de las ventajas proliferativas, el factor que distin-
gue a una neoplasia es su capacidad de diseminarse, pro- El organismo tiene formas limitadas de manifestarse ante
duciendo metástasis. Para ello acumula otras mutaciones o la enfermedad y no hay datos característicos de cáncer,
trastornos adicionales que posibiliten a las células emigrar y por lo menos en sus etapas tempranas. Las manifestaciones
diseminarse, para deteriorar al final los órganos vitales y pro- resultan de los efectos del tumor en función de su localiza-
ducir la muerte del individuo.6 ción, extensión y volumen o debido a la acción de sustancias
No hay duda que el agente etiológico individual más liberadas por él y que alteran la función de órganos distantes
importante es el tabaco. La exposición repetida activa el de- (síndromes paraneoplásicos).
sarrollo tumoral. Otros factores relevantes incluyen rayos ul- Es decir, las expresiones del cáncer, en especial el locali-
travioleta de la luz solar o radiaciones ionizantes. El zado, no son distintas de las asociadas a enfermedades be-
envejecimiento, la ingestión en exceso de alimentos, alcohol nignas, por ello, el cáncer debe figurar en el diagnóstico
y otros procesos vitales también contribuyen, generando diferencial de cualquier afección, por inocua que parezca. La
moléculas con reactividad química, que al reaccionar con el pérdida de peso y el dolor, a menudo son heraldos de la
DNA dañan y mutan genes. Los virus actúan en forma distin- muerte; es decir, muchos de los tumores cuando producen
ta, aceleran la proliferación celular o inhiben la posibilidad de manifestaciones, sus repercusiones limitan de forma signifi-
reparar o eliminar genes mutados; el ejemplo más relevante cativa las posibilidades de curación.
es el virus del papiloma humano (VPH) en la génesis del car-
cinoma cervicouterino.7
En general, los agentes carcinógenos actúan sobre los EVALUACIÓN DEL PACIENTE
genes que controlan de modo positivo la proliferación celu-
lar, convirtiendo un protooncogén en un oncogén, pero
Para diagnosticar un cáncer es necesario sospecharlo.
existen mecanismos contrarreguladores. Ciertas mutaciones
Aunque el estándar en el diagnóstico de cáncer es el estudio
inactivan los genes supresores, que por lo general reconocen
histopatológico, no debe limitarse a éste. El mejor ejemplo es
alteraciones genómicas y las reparan, pero si el deterioro es
el caso de los tumores óseos, donde el diagnóstico definitivo
irreparable, conducen a la muerte celular (apoptosis), evi-
requiere de la correlación clínica, radiográfica y patológica.
tando la perpetuación de las mutaciones.
Desde el punto de vista práctico, es necesario confirmar
No todas las mutaciones se adquieren en la vida extraute-
el diagnóstico histopatológico antes de cualquier tratamien-
rina (mutaciones somáticas). Algunos individuos nacen con
to, aunque algunas veces dicho diagnóstico se establece
mutaciones que promueven de forma directa la proliferación
de ciertas células o la creación de más mutaciones. Las muta- hasta contar con la muestra quirúrgica. Incluso, bajo circuns-
tancias especiales, el diagnóstico se sustenta mediante el

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ciones presentes en todas las células desde la morfogénesis se
denominan mutaciones germinales. Por fortuna, la selección cuadro clínico, estudios de imagen y determinaciones de
de los más aptos asegura que las mutaciones germinales sean marcadores tumorales.
raras. Se estima que factores heredados conducen al desa- Un adulto joven con un tumor testicular y aumento de la
rrollo de < 5% de los cánceres. hormona gonadotropina coriónica humana, α-fetoproteína, o
También, rasgos generales heredados contribuyen a la de ambas, que cursa con metástasis pulmonar o un tumor re-
génesis de las neoplasias. La piel clara es más susceptible al troperitoneal, podría recibir tratamiento sistémico para un tu-
cáncer, sobre todo después de exposición intensa a la luz mor germinal, en especial si las metástasis amenazan la función
solar. En forma análoga, si un sujeto hereda una variante ge- respiratoria.
nética normal (polimorfismo), que da lugar a la eliminación En un septuagenario con una lesión raquídea y compre-
relativamente ineficiente de ciertos carcinógenos, es más sión medular, con nivel muy alto de antígeno prostático, se es-
probable que adquiera cáncer. Tal es el caso de los acetilado- tablece el diagnóstico de cáncer prostático y puede tratarse
res rápidos y lentos, con diferentes riesgos de desarrollar para aliviar la compresión medular.
cáncer pulmonar. En un anciano ictérico, en malas condiciones generales,
Comparando poblaciones con distintos tipos de neopla- con un tumor en la cabeza de páncreas y Ca 19-9 alto, la biop-
sias, se estima que 25% de éstas pueden desarrollarse, aun sia de un tumor irresecable es inapropiada y lo indicado es
en un contexto libre de influencias externas, debido a la pro- iniciar el tratamiento paliativo pertinente.
ducción de carcinógenos dentro del organismo y a la apari- Establecido un diagnóstico nosológico, es necesario
ción espontánea de errores genéticos no reparados. evaluar la extensión de la enfermedad debido a sus implica-
Los agentes iniciadores actúan a través de mutaciones. ciones pronósticas y terapéuticas. En la práctica, los estudios
En cambio, los agentes promotores aceleran la proliferación para evaluar la extensión de la enfermedad se practican de ma-
de células mutadas, como lo harían las células normales en nera coordinada con los estudios diagnósticos.

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Cáncer 3

Las pruebas diagnósticas correctas tienen indicaciones es- croscópico, expresión de ciertos receptores o modificaciones
pecíficas y sus resultados se deben traducir en decisiones tera- en la expresión de algunos biomarcadores. También pueden
péuticas o información pronóstica. Una selección inapropiada ser consustanciales al paciente, por ejemplo: edad, género, es-
conduce a gastos infructuosos, retrasos en el diagnóstico, mor- tado general o enfermedades concomitantes. O pueden ser
bilidad, tratamiento inadecuado y deterioro del pronóstico. propios al tratamiento, como enfermedad residual después de
Evaluar la extensión de la enfermedad y estadificar no cirugía o el tipo, dosis, o relación temporal de los componentes
es lo mismo. La etapificación es consecuencia de la evalua- del tratamiento sistémico y local.
ción clínica de la extensión, y por ello tiene un enfoque ana-
tómico. No siempre es posible, ni necesario, asignar una OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
etapa clínica antes del tratamiento. De hecho, algunos tumo-
res sólo son susceptibles de una exacta estadificación hasta
El objetivo deseable del tratamiento oncológico es erradicar
contar con el estudio histopatológico del espécimen quirúr-
la enfermedad, pero cuando esto no es posible, se aspira a
gico. Estadificar tiene por objetivo primario emitir un pronós-
prolongar la vida y por último a paliar. Con el tratamiento
tico, evaluar la extensión de la enfermedad tiene por objetivo
se busca la menor repercusión en la calidad de vida y los
diseñar un tratamiento. En la actualidad se distinguen la menores costos. Esto es en especial cierto cuando el objetivo
estadificación clínica y la estadificación patológica. La es- es paliar; sin embargo, cuando se aspira a curar la toxicidad
tadificación permite emitir un pronóstico, facilita la comuni- y riesgos para la vida son aceptables a la luz de una enfer-
cación entre los médicos, permite comparar resultados y medad mortal.
sirve de guía terapéutica, ya que no es el único elemento a Calidad de vida es un concepto usado para evaluar el
considerar al definir el tratamiento subsecuente.8 bienestar social. En el paciente individual, la erradicación de la
Recién se han adicionado estadificaciones después de enfermedad o curación sólo puede considerarse con el tiempo.
tratamiento neoadyuvante, que se distinguen con un prefijo En contraste, entre grupos de pacientes esto se demuestra
yp o yc (en contraposición con la estadificación clínica que cuando las curvas de supervivencia son paralelas entre los en-
usa el prefijo c y la estadificación patológica que usa el prefi- fermos y una población sana y comparable; aunque muchas
jo p, al momento de la recaída y previo al retratamiento (r) y veces se presume cuando la curva de supervivencia se aplana.
la estadificación en necropsia, para cuando la enfermedad no En el paciente individual pronosticar la curación es difícil, pero
fue identificada en vida, sólo post mortem (a).9 puede hacerse en términos de probabilidad a partir del conoci-
Para estadificar un tumor se requiere de estudios con- miento de la evolución natural de la enfermedad, de factores
sensados, pero para evaluar de forma precisa la extensión y del pronóstico y eficacia del tratamiento.
llevar a cabo el mejor tratamiento, a menudo se requiere de En general, el principal factor que limita las posibilidades
estudios complementarios. Hay reglas para estadificar a un de curación es la presencia o desarrollo de enfermedad me-
paciente y deben observarse para que la estadificación sea tastásica. En la práctica, puede saberse que el impacto de un
reproducible y consistente, aunque esto no impide solicitar tratamiento es sólo prolongar la vida, aunque también una
estudios especiales si ello evalúa mejor la extensión de la proporción de pacientes sometidos a tratamiento con inten-
enfermedad y se traduce en beneficio del paciente. Aunque to curativo mueren por fallas a éste y el efecto final suele ser
no modifica el estadio clínico, una mejor evaluación podría la prolongación de la supervivencia libre de enfermedad.
modificar el tratamiento y el pronóstico. Por último, cuando la curación no es un objetivo realista;
Estadificar y clasificar no son lo mismo. Se clasifican por ejemplo, ante la enfermedad metastásica a distancia sin
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los diagnósticos clínicos, diagnósticos histopatológicos, tra- tratamiento eficaz, se busca la paliación. Paliar significa ali-
tamientos, esquemas de quimioterapia, estudios, pero esta- viar las manifestaciones presentes o adelantarse a complica-
dificar es un concepto muy específico. Un sistema para ciones inminentes.
estadificar o pronosticar está conformado por factores pro- Una buena guía para diseñar el tratamiento del paciente
nósticos, que son variables, por lo general anatómicas, individual consiste en precisar el objetivo terapéutico y consi-
que suministran información sobre la evolución que pue- derar otros factores inherentes al paciente, tumor y tratamien-
de experimentar el paciente. Pueden tener efecto en el to. Los factores relacionados con el tratamiento incluyen
pronóstico de supervivencia, así como en el periodo libre de calidad de vida, índice terapéutico del tratamiento o riesgo
enfermedad. En contraste, los factores predictivos predicen anestésico y quirúrgico, pero en el mundo real, la elección del
la respuesta al tratamiento. Algunos factores son pronósticos tratamiento depende en buena medida de factores atribuibles
y predictivos. al médico, como sus preferencias terapéuticas, limitaciones
Los factores pronósticos más constantes entre las dife- impuestas por su conocimiento y experiencia, o la disponibili-
rentes neoplasias son: tamaño tumoral, estado ganglionar y dad de recursos técnicos e infraestructura.10 Sin embargo, el
presencia de metástasis. Estos factores sustentan el sistema médico siempre debe actuar en concordancia con el mejor
TNM (del inglés tumor, node, metastases). No obstante, exis- interés del paciente, pero respetando su autonomía.
ten otros factores (edad, grado tumoral, sobreexpresión del En contraste, en la investigación clínica, también se busca
receptor HER2/Neu o mutaciones de K-ras). El análisis de los el beneficio del paciente, pero de forma distinta. Tratamientos
factores pronósticos independientes o como sistemas pro- estandarizados se administran a grupos de pacientes seleccio-
nósticos, permite afinar la información proveniente de la es- nados, que se busca sean homogéneos, con el objetivo de
tadificación. eliminar variables confusoras y facilitar el análisis de resultados
Los factores pronósticos pueden ser inherentes al tumor, para generar nuevos conocimientos, que de forma definitiva
entre ellos: tamaño, diferenciación, localización, aspecto ma- beneficiarán con más probabilidad a futuros pacientes.

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4 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

ENSAYOS CLÍNICOS res, que los resultados sean replicados por otros investigadores
en otros ambientes.
Aun cuando la elección de un tratamiento es un asunto
complejo, el sustento teórico de la elección surge de los Evaluación de la respuesta al tratamiento
ensayos clínicos. Los ensayos clínicos están diseñados para
evaluar nuevos tratamientos y se dividen en diferentes fases.11 Al evaluar la respuesta a un tratamiento se distingue la
En la fase I se evalúa la seguridad y toxicidad de un evaluación de la respuesta del tumor y la evaluación clí-
compuesto, que se hace en un formato de escalamiento de nica de la respuesta, la primera es propia de los fármacos.
dosis para determinar la dosis máxima tolerada y las toxici- La terapia con radiaciones se presentará en los capítulos co-
dades relacionadas para establecer la dosis segura útil en la rrespondientes.
siguiente fase. Los ensayos fase II se enfocan en determinar
la eficacia del agente a su máxima dosis tolerada. Debido a
que las tasas de respuesta y su duración son los objetivos, los Evaluación clínica de la respuesta
pacientes deben tener enfermedad medible.12
En la fase III los ensayos son conducidos cuando se ha La eficacia se refiere a la capacidad de obtener su obje-
determinado la dosis máxima tolerada y ha demostrado una tivo en un ambiente ideal, mientras que la efectividad
respuesta razonable. Se compara el nuevo agente contra un se refiere al mismo objetivo, pero en situaciones clínicas
estándar de tratamiento. Estos ensayos son los estudios de- reales. Un tratamiento tóxico es eficaz en un ensayo, pero
finitivos para demostrar la superioridad de una nueva tera-
cuando se administra en condiciones clínicas reales la falta
pia; sin embargo, algunos tratamientos son aprobados luego
de cumplimiento limita la efectividad del mismo.16
de una fase II exitosa.
Los ensayos fase IV proporcionan mayor información en Aunque los criterios precisos de evaluación de respuesta
un ambiente clínico real, sirven para evaluar la implementa- para tumores sólidos varían entre sistemas (RECIST vs OMS),17
ción clínica, expandir indicaciones o satisfacer requerimien- se define a la tasa de respuesta global como la proporción de
tos de las autoridades reguladoras. pacientes que alcanzan una reducción mensurable del tamaño
Los ensayos controlados al azar son el estándar de oro de su tumor, e incluye a la respuesta completa y parcial, pero
de los ensayos clínicos. Los ensayos comparativos son sus- no a la enfermedad estable, ya que puede causar confusión en
ceptibles de sesgos o errores y por ello las conclusiones deben un tumor de muy lento crecimiento. La respuesta global se
interpretarse con precaución. Los ensayos con puntajes pro- usa como marcador subrogado en estudios fase II, pero la
nósticos y con apareamiento minimizan los sesgos en este tipo supervivencia es el punto a evaluar en los estudios fase III.
de estudios. La aleatorización elimina los sesgos; sin embargo, La supervivencia global es el estándar de oro en la eva-
es importante corroborar que los factores pronósticos conoci- luación de los resultados de los ensayos clínicos. Se define
dos estén balanceados en el brazo de la intervención y el brazo como el tiempo entre la aleatorización y la muerte. Cuando
control. Esto permite obtener una interpretación segura de los la calidad de vida no se deteriora es el resultado más valioso
resultados con interpretación estadística. 13 de un tratamiento. El tiempo a la progresión es desde la
El estudio ciego es otro factor que asegura la validez de aleatorización al momento de una progresión objetiva. Una
los resultados y conclusiones. En los estudios sin cegamiento muerte sin evidencia de progresión es censurada, pero no
el paciente e investigador conocen el tratamiento asignado; incluida en el análisis. La supervivencia libre de progresión
aunque resulta semejante a la práctica clínica, esto abre la se refiere al tiempo desde la aleatorización hasta la progre-

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puerta al sesgo, debido a prejuicios del paciente o investiga- sión objetiva o muerte. Captura las muertes que pueden es-
dor. En el cegamiento sencillo sólo el investigador conoce la tar relacionadas con los adversos de la terapia. El tiempo a la
asignación del fármaco. Elimina los prejuicios del paciente, progresión podría entonces sobreestimar el beneficio de una
pero no del investigador. El ensayo doble ciego elimina los terapia, lo que no ocurre con la supervivencia libre de pro-
sesgos atribuibles a la interpretación del paciente o investi- gresión.18 De otra forma, una supervivencia libre de progre-
gador; sin embargo, no son factibles cuando se conocen los sión menor que el tiempo a la progresión, a menudo muestra
efectos de ciertos fármacos o en el caso de ensayos quirúrgi- toxicidad significativa del tratamiento.
cos. En el triple ciego los evaluadores de los resultados no La medición del desenlace clínico con supervivencia li-
conocen la asignación en los grupos de tratamiento.14 bre de enfermedad o tiempo a la progresión, acorta y dismi-
El análisis por intención de tratamiento indica que to- nuye el costo del estudio, y evita confusiones respecto a
dos los pacientes asignados al brazo de estudio son evaluados cuándo se usa la supervivencia global, además, es útil cuan-
sin importar eventos subsecuentes, como incumplimiento del do existen segundas y terceras líneas de tratamiento efica-
tratamiento, entrecruzamiento entre brazos y pérdida al se- ces, que diluyen el efecto de la terapia inicial en términos de
guimiento. Esto elimina sesgos que pueden sobreestimar el supervivencia global. En contraste, las terapias citostáticas
beneficio clínico. Asegura que los efectos del tratamiento en el pueden prolongar la vida de forma significativa sin clara res-
mundo real son considerados. En el análisis por protocolo sólo puesta, por ello, en este caso, la supervivencia global es el
los individuos que concluyen el tratamiento planeado son punto de evaluación de elección.
evaluados. 15 La supervivencia libre de enfermedad es una medida
Luego de un estudio fase III se proponen estándares de similar a la supervivencia libre de progresión, pero implica
tratamiento. Sin embargo, un tratamiento no se convierte en que el paciente está libre de enfermedad en la evaluación
estándar hasta que el tratamiento se acepta de forma am- basal. Se usa evaluando terapias adyuvantes, después de ci-
plia y es practicado, para ello se requiere, entre otros facto- rugía o radioterapia. La supervivencia libre de recaída es

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Cáncer 5

similar, pero más específica que una terapia curativa, como la dría someter a un sujeto a un seguimiento oneroso y mórbi-
resección quirúrgica o la ablación.19 do si no existe un tratamiento eficaz.

Niveles de evidencia y fortaleza de las


recomendaciones REFERENCIAS
Existen modelos para indicar la fortaleza de la evidencia ad-
quirida en ensayos clínicos y la fortaleza de las recomenda- 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Piasani P: Global cancer statistics,
2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2):74-108.
ciones de tratamiento. El modelo más usado es el propuesto 2. Pisani P, Bray F, Parkin DM: Estimates of the worldwide preva-
por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, National Cancer lence of cancer for 25 sites in the adult population. Int J Cancer
Institute). Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego es el 2002;97(1):72-81.
estándar de oro de los ensayos clínicos. Éste, en conjunto 3. Leavell HR, Clark EG: Preventive Medicine to the Doctor in his
con los metaanálisis, representa evidencia nivel I. Los ensayos Community. 3th ed. New York: Mac Graw Hill, 1965.
4. Greenwald P, Dunn BK: Landmarks in the history of cancer
controlados no aleatorizados significan el nivel II, mientras epidemiology. Cancer Res. 2009;69(6):2151-2162.
que los estudios de cohortes, series de casos y estudios de 5. Hill AB: The environment and disease: Association or causa-
caso y control son considerados nivel III. Se adiciona A si la tion? Proceed Roy Soc Medicine London 1965;58: 295-300.
mortalidad era el punto de evaluación, B en el caso de la 6. Fisher B: Biological Research in the Evolution of Cancer Surgery:
mortalidad específica, ya que está sujeta a sesgos del investi- A Personal Perspective. Cancer Res 2008;68(24): 10007-20.
7. Ames B, Gold L: The causes and prevention of cancer: Gaining
gador. La evaluación de la calidad de vida se asigna con una perspective. Env Health Perspect 1997;105:865- 873.
C. Subrogados como supervivencia libre de eventos, super- 8. UICC-AJCC: Cancer Staging Handbook. 6a ed. New York: Sprin-
vivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progre- ger, 2002.
sión y respuesta son nivel D. 20 9. UICC-AJCC: Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York: Sprin-
ger, 2010, P: 4-5.
10. Stuebe AM: Level IV Evidence — Adverse Anecdote and Clini-
cal Practice. N Engl J Med 2011;365;1:8.
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sumers/default.htm. Accessed November 2012.
La evolución natural de la enfermedad refleja la interacción 12. Eisenhauer EA, TherasseP, Bogaerts J et al.: New response
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este proceso comienza con la aparición biológica de la en- (version1.1). Eur J Cancer 2009;45:228–247.
13. Odgaard-Jensen J, Vist GE, Timmer A et al.: Randomization
fermedad y termina con la recuperación, la muerte o algún to protect against selection bias in healthcare trials. Cochrane
otro estado físico, social o emocional. En contraste, el curso Database Sits Rev 2011; 4:MR000012.
clínico es la parte de la evolución natural, que inicia con el 14. Friedman LM, Furberg C, DeMets DL: Fundamentals of clini-
primer signo o síntoma patológico. cal trials. 4th ed. New York: Springer, 2010.
Se usa el término seguimiento sólo cuando se ha con- 15. Hollis S, Campbell F: What is meant by intention to treat
analysis? Survey of published randomized controlled trials. Br
seguido el control de la enfermedad. Si el paciente acude Med J 1999;319:670–674.
a consulta cuando se sabe existe enfermedad no se habla de 16. Streiner DL: The 2 “Es” _of research: efficacy and effectiveness
seguimiento, en todo caso acude a una consulta de control. trials. Can J Psychiatry 2002;47:552–556.
El plan de seguimiento lo determinan la evolución natural de 17. Park JO, Lee SI, Song SY et al.: Measuring response in solid
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la enfermedad, la consideración de los factores pronósticos tumors: comparison of RECIST and WHO response criteria. Jpn
J Clin Oncol. 2003;33(10):533-537.
particulares y la capacidad para incidir de manera favorable 18. Pazdur R: End points for assessing drug activity in clinical tri-
en el pronóstico en caso de recaída. als. Oncologist 2008;13(suppl2):19–21.
Diseñar un plan de seguimiento implica definir la fre- 19. Friedman LM, Furberg C, DeMets DL: Fundamentals of clini-
cuencia de las citas, los estudios a solicitar y la periodicidad cal trials. 4th ed. New York: Springer, 2010.
de ambos. Estas pruebas deben ser sensibles y específicas 20. National Cancer Institute: Levels of Evidence for Adult and Pe-
diatric Cancer Treatment Studies (PDQs). [cited 2012 Novem-
para detectar la recaída. Pese a ello, la frecuencia de las citas ber]; Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/
y la indicación de estudios dependen de la capacidad para levels-evidence-adult-treatment/ Health Professional/page1.
modificar de manera favorable la recaída. Poco sentido ten- Accessed November 2012.

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Capítulo 2
Epidemiología descriptiva
del cáncer
Martín Granados García, Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez, Alejandro Mohar Betancourt

La epidemiología surgió con el estudio de las epidemias, terminado, por cada 100 habitantes expuestos al riesgo. Sin
pero luego se extendió para incluir otros fenómenos de la embargo, las tasas varían de manera tan amplia que es posible
salud de menor magnitud. La epidemiología descriptiva utilizar cualquier constante para expresar la tasa, desde 100
detalla ciertos fenómenos de salud en referencia a variables hasta 100 mil. Se llama tasa porque en el denominador incluye
de tiempo, lugar y poblaciones, cuantificando la frecuencia una unidad de tiempo. Se calcula como el número de casos
y distribución del fenómeno en cuestión a través de medi- nuevos/personas-tiempo y se mide en casos/personas-año.
das de incidencia, prevalencia y mortalidad, lo que permite La tasa de mortalidad es la proporción de personas que mue-
formular hipótesis. En contraste, la epidemiología analítica ren por una causa concreta, en un periodo, en una población
busca, mediante la observación establecer posibles relacio- determinada. Es una tasa porque el denominador incluye uni-
nes causales entre factores a los que se exponen personas y dad de tiempo. Se calcula como decesos/personas-tiempo.
poblaciones y las enfermedades que presentan. Con frecuen- Se mide en casos/personas-año. Dependiendo de la intensidad
cia usa medidas denominadas riesgos, que son expresados se pueden expresar por 1 000, 10 mil o por 100 mil habitantes.
en términos de probabilidad. Es posible distinguir dos tipos: La mortalidad del caso o letalidad es un indicador de la
riesgo absoluto y riesgo relativo. El riesgo absoluto es la virulencia o de la gravedad de una enfermedad. Es la propor-
probabilidad de una enfermedad, mientras que el relativo es ción de personas que mueren por una enfermedad entre los
la comparación de dos riesgos absolutos entre sí; se trata de afectados en un periodo y área determinados. Se calcula como
una probabilidad relativa. el número de muertes/número de pacientes diagnostica-
La epidemiología experimental busca mediante el dos. Se expresa como fracción o porcentaje. La supervivencia
control de las condiciones del grupo a estudiar, obtener con- es el complemento de la mortalidad, se calcula como el núme-
clusiones más complejas, no factibles con la simple observa- ro de personas afectadas que viven/número de pacientes
ción. Se basa en el control de los sujetos a estudiar y en la diagnosticados y se expresa como fracción o porcentaje.
aleatorización de la distribución de los individuos en dos Cuando se comparan las tasas procedentes de dos pobla-
grupos, un grupo experimental y un grupo control. Suele te- ciones o de la misma población, en diferentes momentos, la
ner por objeto probar hipótesis de causalidad. comparación directa podría resultar engañosa debido a que
La epidemiología permite estimar la situación de salud las poblaciones no son idénticas en su composición por sexo

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actual de una población, predecir las tendencias a través del o edad, para evitar este problema se calculan las tasas ajusta-
tiempo e identificar grupos que requieren atenderse. Tam- das, en las que se ponderan las tasas en distintos estratos. Las
bién permite inferir los niveles y tendencias de exposición a ponderaciones proceden de una serie de referencia llamada
factores de riesgo para tomar medidas preventivas o planifi- estándar, así, las tasas ajustadas parecen originarse de pobla-
car acciones de salud y de forma eventual medir su impacto. ciones con la misma composición, donde es válida la compa-
Se sirve de indicadores como la incidencia acumulada ración directa. El ajuste y ponderación más relevante es el
que proporciona una estimación de la probabilidad o el riesgo ajuste por edad: tasas ajustadas por edad.
de que un individuo libre de una determinada enfermedad la
desarrolle en un periodo específico. Se calcula como el núme-
ro de casos nuevos/personas en riesgo. No tiene unidades,
CÁNCER EN EL MUNDO
pero puede expresarse como porcentaje o como valores entre
0 y 1. La prevalencia, es la proporción de individuos de un De acuerdo con la Agencia Internacional para la Investiga-
grupo o población que presentan una característica o evento ción del Cáncer (IARC, International Agency for Research on
en un momento determinado. Se calcula como el número de Cancer)1,2 en el ámbito mundial, en 2012, sin incluir cáncer de
individuos afectados/personas en la población. Es una pro- piel no melanoma, se estima que ocurrieron 14.1 millones de
porción, por lo que no tiene unidades y su valor oscila entre 0 nuevos casos, 8.2 millones de muertes por esta causa y 32.6
y 1, aunque a veces se expresa como porcentaje. millones de personas vivían con cáncer dentro de los cinco
En contraste, la tasa de incidencia, es el número de per- años subsecuentes al diagnóstico. De éstos, 57% (8 millones)
sonas que contraen una enfermedad durante un periodo de- de casos nuevos, 65% (5.3 millones) de muertes por cáncer y

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Epidemiología descriptiva del cáncer 7

48% (15.6 millones) de los supervivientes a cinco años ocurrie- pulmón, colon y recto, cuello uterino, estómago e hígado (figu-
ron en las regiones del mundo menos desarrolladas. ra 2-4). Las tasas de incidencia y mortalidad, incluidas las ajusta-
La tasa de incidencia ajustada por edad es casi 25% mayor das por edad a nivel mundial, sin considerar el género se
en varones que en mujeres, con tasas de 205 y 165 por 100 000 muestran en el cuadro 2-1.
(personas-año), respectivamente. La incidencia en varones va-
ría casi en cinco veces entre diferentes regiones del mundo,
con tasas que van desde 79 por 100 000 (personas-año) en el CÁNCER EN MÉXICO
oeste de África a 365 por 100 000 personas-año en Australia y
Nueva Zelanda (esta última con altas tasas de cáncer prostáti- La IARC publica de manera periódica estimaciones de tasas
co). Hay menor variación en las tasas de incidencia entre las en incidencia y mortalidad de cáncer a nivel global, regional
mujeres (casi tres veces más) con tasas que van desde 103 por y nacional. Los datos publicados son estimaciones derivadas
100 000 personas-año en Asía central y sur de Asia, a 295 por de datos con diferente calidad y distintos métodos a lo lar-
100 000 (personas-año) en EUA (figura 2-1). go del tiempo, por lo que no es posible hacer aseveraciones
En términos de tasas de mortalidad, hay menos variabili- precisas en relación a cambios en distintos momentos. Para
dad regional en relación con las tasas de incidencia, las cuales las estimaciones en México, las cifras de incidencia proceden
son 15% mayores en las regiones más desarrolladas que en las de tasas regionales de mortalidad y modelado de la supervi-
menos desarrolladas en varones, y 8% mayores entre las muje- vencia. En contraste, la mortalidad resulta de manera directa
res. En varones, las tasas son mayores en Europa del este y de registros completos de alta calidad correspondiente a los
central (173 por 100 000) y menores en el oeste de África (69 años 2001 a 2010 y proyecciones al 2012 aplicados a la po-
por 100 000 personas-año). En contraste, las mayores tasas en blación del 2012.
mujeres ocurren en Melanesia (119 por 100 000 personas-año) En México, de acuerdo a la IARC, en 2012 se estimó
y este de África (111 por 100 000 personas-año), y las menores que ocurrieron 147 985 casos nuevos de neoplasias ma-
en Centroamérica (72 por 100 000 personas-año), Asia del sur lignas, sin incluir al cáncer de la piel de tipo no melano-
y central (65 por 100 000) (figura 2-2). ma. De éstos, 82 445 (55%) casos se presentaron en mujeres
Las neoplasias más frecuentes en el mundo, sin incluir al y 65 540 (45%) en varones. En los varones, los casos nuevos,
cáncer de piel no melanoma, en varones son: pulmón, próstata, 14 016 (21%) se debieron a cáncer de próstata, 5 471 (8%) a
colon y recto, estómago, hígado y esófago. Mientras que las cáncer de pulmón y 4 656 (7%) a cáncer de colon y recto.
neoplasias malignas con mayores tasas de mortalidad en varo- Los siguientes tumores más frecuentes fueron: estómago,
nes son: pulmón, hígado, estómago, colon y recto, próstata y leucemias e hígado. En el mismo año del total de muertes
esófago (figura 2-3). Las neoplasias con mayor tasa de inciden- por causas malignas, el cáncer de próstata causó 6 367
cia en el mundo en mujeres, sin incluir al cáncer de piel de tipo muertes (16%), cáncer de pulmón 4 945 muertes (13%); los
no melanoma son: mama, colon y recto, cuello del útero, pul- siguientes tumores con mayores tasas de mortalidad fueron:
món, cuerpo del útero y ovario. Mientras que las neoplasias ma- estómago, hígado, colon y recto (figura 2-5, cuadro 2-2,
lignas con mayores tasas de mortalidad en mujeres son: mama, cuadro 2-3).
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249.9+
172.3 a 242-9
137.5 a 172.3
101.3 a 137.5
<101.3
Sin datos

Figura 2-1. Variaciones regionales de las tasas de incidencia ajustadas por edad de cáncer sin incluir cáncer de piel de tipo no
melanoma en uno y otro sexo en el año 2012, incluye todos los grupos de edad.

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
8 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

116.0+
99.6 a 116.0
89.7 a 99.6
73.3 a 89.7
<73.3
Sin datos

Figura 2-2. Variaciones regionales en las tasas de mortalidad ajustadas por edad por cáncer sin incluir el cáncer de piel de tipo no
melanoma en uno y otro sexo en el año 2012, incluye todos los grupos de edad.

1. Pulmón 50

2. Próstata
3. Colon y recto

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40
4. Estómago
Tasa ajustada por 100 000
5. Hígado
6. Esófago
30
7. Vejiga
8. Linfoma no Hodgkin
9. Riñón 20
10. Leucemia
11. Labio y cavidad bucal
12. Páncreas 10
13. Laringe
14 Cerebro, SNC
15. Melanoma cutáneo 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Incidencia

Mortalidad

Figura 2-3. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad a nivel mundial en el año 2012 en varones de acuerdo con la
International Agency for Research on Cancer (IARC).

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
Epidemiología descriptiva del cáncer 9

1. Mama
2. Colon y recto
50
3. Cuello uterino
4. Pulmón
5. Cuerpo del útero 40

Tasa ajustada por 100 000


6. Estómago
7. Ovario
30
8. Tiroides
9. Hígado
10. Linfoma no Hodgkin
20
11. Leucemia
12. Páncreas
13. Esófago 10

14. Riñón
15. Cerebro, SNC
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Incidencia

Mortalidad

Figura 2-4. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad a nivel mundial en el año 2012 en mujeres de acuerdo con la
International Agency for Research on Cancer (IARC).

Cuadro 2-1. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad (TAE). Cifras de casos absolutos en miles

Incidencia Mortalidad
Cáncer
Casos TAE Casos TAE

Labio, cavidad bucal 300 373 2.1 4.0 145 328 1.8 1.9
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Nasofaringe 86 691 0.6 1.2 50 828 0.6 0.7

Otros sitios de la faringe 142 387 1.0 1.9 96 090 1.2 1.3

Esófago 455 784 3.2 5.9 400 156 4.9 5.0

Estómago 951 594 6.8 12.1 723 027 8.8 8.9

Colon y recto 1 360 602 9.7 17.2 693 881 8.5 8.4

Hígado 782 451 5.6 10.1 745 517 9.1 9.5

Vesícula biliar 178 101 1.3 2.2 142 813 1.7 1.7

Páncreas 337 872 2.4 4.2 330 372 4.0 4.1

Laringe 156 877 1.1 2.1 83 376 1.0 1.1

Pulmón 1 824 701 13.0 23.1 1 589 800 19.4 19.7

Melanoma de la piel 232 130 1.6 3.0 55 489 0.7 0.7

Sarcoma de Kaposi 44 247 0.3 0.6 26 974 0.3 0.3

Mama 1 676 633 11.9 43.3 521 817 6.4 12.9

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
10 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 2-1. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad (TAE). Cifras de casos absolutos en miles
(Continuación)
Incidencia Mortalidad
Cáncer
Casos TAE Casos TAE

Cuello uterino 52 7624 3.7 14.0 265 653 3.2 6.8

Cuerpo del útero 319 605 2.3 8.3 76 155 0.9 1.8

Ovario 238 719 1.7 6.1 151 905 1.9 3.8

Próstata 1 111 689 7.9 31.1 307 471 3.7 7.8

Testículo 55 266 0.4 1.5 10 351 0.1 0.3

Riñón 337 860 2.4 4.4 143 369 1.7 1.8

Vejiga 429 793 3.1 5.3 165 068 2.0 1.9

Cerebro, SNC 256 213 1.8 3.4 189 394 2.3 2.5

Tiroides 298 102 2.1 4.0 39 769 0.5 0.5

Linfoma de Hodgkin l 65 950 0.5 0.9 25 469 0.3 0.3

Linfoma no Hodgkin 385 741 2.7 5.1 199 630 2.4 2.5

Mieloma múltiple 114 251 0.8 1.5 80 015 1.0 1.0

Leucemia 351 965 2.5 4.7 265 461 3.2 3.4

Todos los cánceres con exclusión 14 090 149 100.0 182.3 8 201 030 100.0 102.4
de piel de tipo no melanoma

1. Próstata 40
2. Pulmón
3. Colon y recto

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4. Estómago
30
Tasa ajustada por 100 000

5. Leucemia
6. Hígado
7. Linfoma no Hodgkin
8. Riñón 20

9. Cerebro, SNC
10. Laringe
11. Páncreas 10

12. Vejiga
13. Labio, cavidad bucal
14. Testículo 0
15. Melanoma cutáneo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Incidencia

Mortalidad

Figura 2-5. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad en México en el año 2012 en varones de acuerdo con la International
Agency for Research on Cancer (IARC).

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
Epidemiología descriptiva del cáncer 11

Cuadro 2-2. Tasas de incidencia estimada de cáncer en México en el año 2012, incluye todas las edades en varones

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado


Cáncer
edad

Sarcoma de Kaposi 80 0.1 0.1 0.01

Nasofaringe 98 0.2 0.2 0.02

Otros sitios de la faringe 403 0.7 0.8 0.09

Tiroides 725 1.3 1.3 0.12

Vesícula biliar 588 1.0 1.1 0.13

Linfoma de Hodgkin 892 1.6 1.5 0.13

Mieloma múltiple 741 1.3 1.4 0.17

Esófago 819 1.4 1.6 0.19

Testículo 1 742 3.0 2.8 0.20

Melanoma de la piel 1 147 2.0 2.1 0.23

Labio y cavidad bucal 1 625 2.8 3.1 0.33

Vejiga 2 013 3.5 3.8 0.43

Cerebro, sistema nervioso central 2 498 4.4 4.6 0.44

Páncreas 2 004 3.5 3.9 0.45

Linfoma no Hodgkin 2 546 4.4 4.6 0.46

Laringe 2 159 3.8 4.2 0.49

Leucemia 3 363 5.9 6.0 0.51


© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Riñón 2 395 4.2 4.6 0.52

Hígado 3 068 5.4 5.9 0.69

Estómago 4 104 7.2 7.9 0.91

Colon y recto 4 656 8.1 8.9 1.02

Pulmón 5 471 9.5 10.5 1.24

Próstata 14 016 24.5 27.3 3.18

Todos los cánceres sin incluir 65 540 114.4 123.9 12.82


cáncer de piel de tipo no melanoma

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
12 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 2-3. Tasas de mortalidad estimada por cáncer en México en el año 2012, incluye todas las edades en varones

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo Acumulado


Cáncer
edad

Vejiga 726 1.3 1.3 0.13

Cerebro, sistema nervioso central 1 252 2.2 2.3 0.24

Colon 2 528 4.4 4.8 0.54

Vesícula biliar 553 1.0 1.1 0.12

Linfoma de Hodgkin 344 0.6 0.6 0.06

Sarcoma de Kaposi 28 0.0 0.0 0.00

Riñón 1 304 2.3 2.5 0.30

Laringe 777 1.4 1.5 0.17

Leucemia 2 280 4.0 4.1 0.37

Labio y cavidad bucal 441 0.8 0.8 0.09

Hígado 2 919 5.1 5.5 0.62

Pulmón 4 945 8.6 9.4 1.09

Melanoma de la piel 346 0.6 0.7 0.07

Mieloma múltiple 559 1.0 1.1 0.13

Nasofaringe 46 0.1 0.1 0.01

Linfoma no Hodgkin 1 380 2.4 2.6 0.27

Esófago 756 1.3 1.5 0.17

Otros sitios de la faringe 260 0.5 0.5 0.06

Páncreas 1 937 3.4 3.7 0.44

Próstata 6 367 11.1 11.3 0.99

Estómago 3 368 5.9 6.4 0.72

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Testículo 443 0.8 0.7 0.06

Tiroides 214 0.4 0.4 0.05

Todos los cánceres sin incluir 38 666 67.5 72.2 7.40


cáncer de piel de tipo no melanoma

Conclusión cáncer de cuello uterino. Los siguientes tumores más fre-


cuentes fueron: cáncer de colon y recto, estómago, hígado
El cáncer es un fenómeno de salud que tiene un enorme y ovario. Mientras tanto el cáncer de mama se presentó en
impacto social y económico. Una lucha eficaz contra esta 14% y el de cuello uterino en 12% de las muertes por
enfermedad requiere conocerla, no sólo en términos de los causas malignas en mujeres. Los siguientes tumores con
mecanismos moleculares implicados, sino en sus dimensiones mayores tasas de mortalidad fueron: hígado, estómago,
y causas simples, esto permite desarrollar estrategias más eco- pulmón y páncreas (cuadro 2-4, cuadro 2-5, figura 2-6).
nómicas, eficaces y racionales. Las cifras correspondientes a tasas de incidencia y mortali-
En las mujeres en 2012 de los casos nuevos de neopla- dad sin considerar el sexo se muestran en los cuadros 2-6 y 2-7.
sias malignas, sin incluir al cáncer de la piel de tipo no Las tasas ajustadas de incidencia y mortalidad de las neoplasias
melanoma, 25% se debieron a cáncer de mama y 17% a en México, en uno y otro sexo se observan en la figura 2-7.

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
Epidemiología descriptiva del cáncer 13

Cuadro 2-4. Tasas de incidencia estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en mujeres

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado


Cáncer
edad

Vejiga 1 232 2.1 2.0 0.22

Cerebro, sistema nervioso central 1 948 3.3 3.3 0.32

Mama 20 444 34.7 35.4 3.78

Cuello uterino 13 960 23.7 23.3 2.28

Colon y recto 3 995 6.8 6.7 0.77

Cuerpo del útero 2 733 4.6 4.9 0.56

Vesícula biliar 1 393 2.4 2.4 0.29

Linfoma de Hodgkin 651 1.1 1.1 0.10

Sarcoma de Kaposi 8 0.0 0.0 0.00

Riñón 1 456 2.5 2.5 0.29

Laringe 320 0.5 0.5 0.07

Leucemia 2 962 5.0 5.1 0.43

Labio y cavidad bucal 1 166 2.0 1.9 0.21

Hígado 3 319 5.6 5.6 0.67

Pulmón 2 968 5.0 4.9 0.56

Melanoma de la piel 884 1.5 1.5 0.15

Mieloma múltiple 639 1.1 1.1 0.14

Nasofaringe 46 0.1 0.1 0.01


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Linfoma no Hodgkin 2 086 3.5 3.6 0.37

Esófago 324 0.6 0.5 0.06

Otros sitios de la faringe 105 0.2 0.2 0.02

Ovario 3 277 5.6 5.6 0.57

Páncreas 2 270 3.9 3.8 0.45

Estómago 3 576 6.1 6.0 0.67

Tiroides 2 311 3.9 3.9 0.37

Todos los cánceres sin incluir 82 445 140.1 139.9 13.96


cáncer de piel de tipo no melanoma

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
14 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 2-5. Tasas de mortalidad estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en mujeres

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado


Cáncer
edad

Vejiga 440 0.7 0.7 0.07

Cerebro, sistema nervioso central 985 1.7 1.7 0.18

Mama 5 680 9.7 9.7 1.09

Cuello uterino 4 769 8.1 8.0 0.89

Colon y recto 2 166 3.7 3.5 0.39

Cuerpo del útero 550 0.9 1.0 0.12

Vesícula biliar 1 308 2.2 2.2 0.27

Linfoma de Hodgkin 254 0.4 0.4 0.04

Sarcoma de Kaposi 3 0.0 0.0 0.00

Riñón 811 1.4 1.4 0.16

Laringe 114 0.2 0.2 0.02

Leucemia 1 984 3.4 3.4 0.30

Labio y cavidad bucal 326 0.6 0.5 0.05

Hígado 3 149 5.4 5.2 0.60

Pulmón 2 663 4.5 4.3 0.49

Melanoma de la piel 266 0.5 0.4 0.05

Mieloma múltiple 470 0.8 0.8 0.10

Nasofaringe 21 0.0 0.0 0.00

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Linfoma no Hodgkin 1 178 2.0 2.0 0.22

Esófago 299 0.5 0.5 0.06

Otros sitios de la faringe 68 0.1 0.1 0.01

Ovario 2 105 3.6 3.6 0.41

Páncreas 2 196 3.7 3.6 0.43

Estómago 2 913 4.9 4.7 0.52

Tiroides 488 0.8 0.8 0.09

Todos los cánceres sin incluir 40 053 68.0 66.9 7.22


cáncer de piel de tipo no melanoma

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
Epidemiología descriptiva del cáncer 15

1. Mama
2. Cuello uterino 40
3. Colon y recto
4. Estómago
5. Hígado
30

Tasa ajustada por 100 000


6. Ovario
7. Leucemia
8. Pulmón
9. Cuerpo uterino 20
10. Tiroides
11. Páncreas
12. Linfoma no Hodgkin 10
13. Cerebro, SNC
14. Riñón
15. Vesícula biliar
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Incidencia

Mortalidad

Figura 2-6. Tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad en México en el año 2012 en mujeres de acuerdo con la International
Agency for Research on Cancer (IARC)..

Cuadro 2-6. Tasas de incidencia estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en uno y otro sexo

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado


Cáncer
edad

Vejiga 3 245 2.8 2.9 0.32

Cerebro, sistema nervioso central 4 446 3.8 3.9 0.38

Mama 20 444 34.7 35.4 3.78

Cuello uterino 13 960 23.7 23.3 2.28


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Colon y recto 8 651 7.4 7.8 0.89

Cuerpo del útero 2 733 4.6 4.9 0.56

Vesícula biliar 1 981 1.7 1.8 0.21

Linfoma de Hodgkin 1 543 1.3 1.3 0.11

Sarcoma de Kaposi 88 0.1 0.1 0.01

Riñón 3 851 3.3 3.5 0.40

Laringe 2 479 2.1 2.2 0.27

Leucemia 6 325 5.4 5.6 0.47

Labio y cavidad bucal 2 791 2.4 2.5 0.27

Hígado 6 387 5.5 5.7 0.68

Pulmón 8 439 7.3 7.5 0.89

Melanoma de la piel 2 031 1.7 1.8 0.19

Mieloma múltiple 1 380 1.2 1.3 0.15

ERRNVPHGLFRVRUJ
2
16 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 2-6. Tasas de incidencia estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en uno y otro sexo
(Continuación)
Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado
Cáncer
edad

Nasofaringe 144 0.1 0.1 0.01

Linfoma no Hodgkin 4 632 4.0 4.1 0.42

Esófago 1 143 1.0 1.0 0.13

Otros sitos de la faringe 508 0.4 0.5 0.06

Ovario 3 277 5.6 5.6 0.57

Páncreas 4 274 3.7 3.8 0.45

Próstata 14 016 24.5 27.3 3.18

Estómago 7 680 6.6 6.9 0.79

Testículo 1 742 3.0 2.8 0.20

Tiroides 3036 2.6 2.6 0.25

Todos los cánceres sin incluir 147 985 127.4 131.5 13.40
cáncer de piel de tipo no melanoma

Cuadro 2-7. Tasas de mortalidad estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en uno y otro sexo

Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado


Cáncer
edad

Vejiga 1 166 1.0 1.0 0.10

Cerebro, sistema nervioso central 2 237 1.9 2.0 0.21

Mama 5 680 9.7 9.7 1.09

Cuello uterino 4 769 8.1 8.0 0.89

Colon y recto 4 694 4.0 4.1 0.46

Cuerpo del útero 550 0.9 1.0 0.12

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Vesícula biliar 1 861 1.6 1.7 0.19

Linfoma de Hodgkin 598 0.5 0.5 0.05

Sarcoma de Kaposi 31 0.0 0.0 0.00

Riñón 2 115 1.8 1.9 0.23

Laringe 891 0.8 0.8 0.09

Leucemia 4 264 3.7 3.7 0.34

Labio y cavidad bucal 767 0.7 0.7 0.07

Hígado 6 068 5.2 5.3 0.61

Pulmón 7 608 6.6 6.7 0.78

Melanoma de la piel 612 0.5 0.5 0.06

Mieloma múltiple 1 029 0.9 0.9 0.12

Nasofaringe 67 0.1 0.1 0.01

Linfoma no Hodgkin 2 558 2.2 2.3 0.24

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2
Epidemiología descriptiva del cáncer 17

Cuadro 2-7. Tasas de mortalidad estimada por cáncer en México año 2012, incluye todas las edades en uno y otro sexo
(Continuación)
Casos Tasa cruda Tasa ajustada por Riesgo acumulado
Cáncer
edad

Esófago 1 055 0.9 0.9 0.11

Otros sitios de la faringe 328 0.3 0.3 0.03

Ovario 2 105 3.6 3.6 0.41

Páncreas 4 133 3.6 3.7 0.43

Próstata 6 367 11.1 11.3 0.99

Estómago 6 281 5.4 5.5 0.62

Testículo 443 0.8 0.7 0.06

Tiroides 702 0.6 0.6 0.07

Todos los cánceres sin incluir 78 719 67.8 68.9 7.30


cáncer de piel de tipo no melanoma

México, uno y otro sexo, todas las edades


40

35

30

25
Tasa ajustada

20

15

10
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0
Linfoma no Hodgkin

Linfoma de Hodgkin
Mama

Próstata

Cervicouterino

Recto y colon

Pulmón
Estómago

Hígado

Ovario

Leucemia

Cuerpo uterino

Cerebro, sistema nervioso


Páncreas

Riñón
Vejiga

Testículo

Tiroides

Labios, cavidad oral


Laringe

Melanoma de piel

Mieloma múltiple

Esófago

Otros sitios de la faringe


Nasofaringe
Sarcoma de Kaposi
Vesícula biliar

Incidencia

Mortalidad

Figura 2-7. Tasas ajustadas por edad para las principales neoplasias malignas en México sin importar el sexo en el año 2012.

REFERENCIAS on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed


on 11/02/2014.
2. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J: Estimates of global cancer
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M et al.: LOBOCAN 2012 v1.0, prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. Int J
Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase Cancer 2013;1;132(5):1133-45. doi: 10.1002/ijc.27711. Epub
No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research 2012 Jul 26.

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Capítulo 3
Factores de riesgo y
causas del cáncer
Martín Granados García, Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez, Jaime G. de la Garza Salazar

La epidemiología analítica suele generar hipótesis en relación Algunos indicadores que permiten cuantificar los ries-
con causalidad, mientras que la epidemiología experimental gos son riesgo relativo y razón de riesgos (Hazard ratio o
busca corroborar dichas hipótesis. Un factor de riesgo es HR); el último es la relación entre las cifras de riesgo que
toda circunstancia o situación asociada con mayores pro- corresponden a dos niveles de una variable responsable. Por
babilidades de una persona a desarrollar una enfermedad o ejemplo, en un estudio de algún fármaco, la población trata-
cualquier otro problema de salud. da podría morir dos veces más por unidad de tiempo que la
Los diferentes tipos de cáncer tienen cada uno distintos población control. La razón de riesgos sería dos, lo que indica
factores de riesgo. La exposición sin protección a los rayos un mayor riesgo de morir por el tratamiento. En otro estudio,
solares es un factor de riesgo para el cáncer de piel, y fumar un varón que recibe el mismo tratamiento puede sufrir cierta
es un factor de riesgo para el cáncer de pulmón, laringe, complicación 10 veces más frecuente por unidad de tiempo
boca, faringe, esófago, riñones, vejiga y otros órganos. que una mujer, lo que significa una razón de riesgos de 10.2
No se deben confundir los factores de riesgo con los La razón de riesgos difiere del riesgo relativo en que el
factores pronóstico, que son las variables que predicen el último se acumula a lo largo del estudio, usando un punto
curso de una enfermedad una vez que ya está presente. Exis- final definido, mientras que el primero representa un riesgo
ten también marcadores de riesgo que son características instantáneo en el tiempo del estudio y podría variar a lo lar-
de la persona que no pueden modificarse (edad, sexo, esta- go del tiempo. Las razón de riesgos se afecta menos por
do socioeconómico, entre otros).1 Este concepto contrasta con sesgos de selección respecto a los puntos finales de evalua-
los factores de riesgo modificables, como dieta o tabaquis- ción y pueden indicar riesgos que suceden antes del punto
mo. Además, hay factores de riesgo (edad, hipertensión arte- final de evaluación. La razón de riesgos se emplea en el aná-
rial, entre otros) que cuando aparece la enfermedad son a su lisis de supervivencia.3

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vez factores pronóstico (mayor probabilidad de que se desa- Concluir que cierto factor es un agente causal o etioló-
rrolle un evento). gico requiere de evidencia tanto epidemiológica experimen-
Los factores de riesgo no son de manera precisa las cau- tal, como de experimentos en el laboratorio, incluso en
sas directas, sólo están asociadas con el evento. Como cons- experimentos en modelos animales. Los criterios que se em-
tituyen una probabilidad medible, tienen valor predictivo y plean para definir causalidad fueron propuestos por Bradford
pueden usarse tanto en la prevención individual como en la y Hill, a saber:
comunidad.
El estudio epidemiológico que mejor identifica un factor Criterios de validez interna
de riesgo es un estudio de cohortes que se distingue por
ser observacional, pero prospectivo, ya que sigue a una po- 1. Fuerza de asociación. A mayor intensidad de relación
blación con cierta característica de interés y compara a la entre dos variables, mayor la probabilidad de la exis-
población general u otro grupo, sin la exposición o atributo tencia de una relación.
de interés. En contraste, el estudio de casos y controles es 2. Secuencia temporal. Aunque en ocasiones es difícil
un estudio retrospectivo y observacional donde se comparan establecerlo, la causa debe preceder al efecto. Es el
dos grupos que difieren en su desenlace pretendiendo iden- único criterio considerado como condición sin la cual
tificar atributos causales. El estudio controlado y aleatori- no (sine qua non).
zado es el estándar de oro de las investigaciones científicas, 3. Efecto dosis-respuesta. Cuanto mayor es el tiempo,
incluyendo los estudios epidemiológicos; sin embargo, sue- dosis de exposición o ambos, al supuesto factor cau-
len ser complejos y muy costosos. sal, mayor el riesgo de enfermedad.

18
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3
Factores de riesgo y causas del cáncer 19

Criterios de coherencia científica resumen de las causas de cáncer mejor estudiadas y documen-
tadas por la IARC5 se muestra en el cuadro 3-1 y en el 3-2 se
1. Consistencia. Los resultados de un estudio deben muestran las entidades hereditarias relacionadas a mayor
mantenerse constantes y reproducirse por cualquier riesgo de cáncer, mientras que las causas modificables se ob-
investigador en cualquier lugar. servan en el cuadro 3-3.
2. Plausibilidad biológica. La relación causal sugerida
debe mantener la línea de los principios científicos
aceptados en el momento; es decir, se cree más en una
Tabaquismo
relación causal si se conoce su mecanismo patógeno.
3. Especificidad de asociación y analogía. Cierta espe- El tabaquismo y la exposición a sus carcinógenos repre-
cificidad (una causa conduce a un único efecto) au- sentan el principal factor de riesgo y la primera causa
menta la verosimilitud de la relación causal. Por prevenible de cáncer. Se estima que el tabaquismo es res-
analogía, asociaciones causales similares pueden pro- ponsable de un tercio de las muertes por cáncer en los paí-
ducir enfermedades similares. ses occidentales y se estima que uno de cada dos fumadores
4. Evidencia experimental. No siempre es posible reali- morirá por los efectos del tabaco.6 Esto incluye cáncer, pero
zar el estudio necesario, pero es la prueba más sólida también otras enfermedades pulmonares y cardiovasculares.7
de causalidad. En caso de no poder acceder a un estu- Existe suficiente evidencia para vincular a los carcinó-
dio clínico, hay quienes interpretan este punto en el genos del tabaco como agentes etiológicos del cáncer de
sentido de que si un factor produce un efecto, este pulmón, cavidad bucal, bucofaringe, hipofaringe, larin-
último debería cesar cuando desaparece el factor.4 ge, esófago, páncreas, vejiga, pelvis renal, cavidad na-
sal, nasofaringe, estómago, hígado, riñón (carcinoma de
células renales), cuello uterino, adenocarcinoma de esó-
PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO Y fago y leucemia mieloide. Otras formas de tabaquismo,
CAUSAS DE CÁNCER como fumar cigarros y pipa también incrementan el riesgo
de cáncer de pulmón y otros sitios de las vías aerodigestivas.
La exposición pasiva también es importante. Un metaaná-
Una enorme variedad de factores y causas están asociadas lisis de más de 50 estudios entre personas que nunca habían
con el desarrollo de cáncer. Diferentes factores de riesgo sue- fumado mostró una asociación consistente y estadísticamen-
len estar presentes en forma simultánea en un individuo o te significativa entre la exposición ambiental al humo de ta-
población, sus efectos tienen interrelaciones complejas, de baco y riesgo de cáncer de pulmón. La relación más conocida
suerte que las dimensiones exactas de las contribuciones es- y mejor estudiada entre tabaquismo y cáncer radica en el
pecíficas son difíciles de aclarar (figura 3-1). cáncer de pulmón. El reconocimiento de esta asociación data
Una discusión detallada de éstos escapa de los objetivos de 1964, cuando el Surgeon General’s Report inició la investi-
de este capítulo, ya que se hace una discusión en los capí- gación definitiva y completa en relación a la identificación de
tulos correspondientes a cada una de las neoplasias; sin carcinógenos en los productos del tabaco y los mecanismos
embargo, se señalan los factores de riesgo y causas más im- relevantes de la carcinogénesis. Los datos resultantes involu-
portantes, con especial énfasis en aquellos modificables. Un cran con claridad la exposición a una mezcla compleja de
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1% Tabaco y tabaquismo
1% Dieta y obesidad
2%
3% 3% Estilo de vida sedentario
2%
5% Exposiciones ocupacionales
Historia familiar
5%
31% Virus
Factores perinatales/crecimiento
5% Tabaco y tabaquismo
Alcohol
Estado socioeconómico
5% Polución
Radiaciones ultravioleta
Fármacos y procedimientos médicos
5% 31%
Sal, Conservadores y aditivos de los alimentos
Dieta y obesidad

Figura 3-1. Representación gráfica de los factores de riesgo y estimación de su relativa contribución a los casos nuevos de cáncer en
el mundo.

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3
20 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 3-1. Agentes que la International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica como carcinogénicos para
los humanos y los sitios de cáncer asociados
Sitios de cáncer con suficiente Sitios de cáncer con evidencia
Agente carcinogénico
evidencia en humanos limitada en humanos

Aceites minerales Piel


2-Naftilamina Vejiga
Nitrosaminas específicas del tabaco:
N′-nitrosonornicotina (NNN) y
4-(metilnitrosoamina)-1-(3-piridil)-1-
butanona (NNK)

Aceite de pizarra Piel

Ácido aristolóquico y plantas que lo Pelvis renal, uréter


contienen

Aflatoxinas Hígado (carcinoma hepatocelular)

Alquitrán de hulla Pulmón, piel Vejiga

4-Aminobifenilo Vejiga

Benceno Leucemia (aguda no linfocítica) Leucemia (aguda linfocítica, linfocítica


crónica, mieloma múltiple, linfoma no
Hodgkin)

Bencidina Vejiga

Bencidina, colorantes metabolizados a Pulmón


Benzo[α]pireno
Bis(clorometil) éter; éter metil clorometil
(grado técnico)

1,3-Butadieno Órganos hematolinfáticos

Cloruro de vinilo Hígado (angiosarcoma, carcinoma


hepatocelular)

Formaldehído Leucemia (en particular mieloide); Cavidad nasal y senos paranasales


4,4′-Metilen-bis(2-cloroanilina) (MOCA) nasofaringe

Hollín Pulmón; piel Vejiga

Mostaza de azufre Pulmón Laringe

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Neblina ácida, inorgánicos fuertes Laringe Pulmón

Orto-Toluidina Vejiga

Óxido de Etileno Mama; tumores linfoides (linfoma no


Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia
linfocítica crónica)

2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-para-dioxina Todos los cánceres combinados Pulmón; linfoma no Hodgkin; sarcomas


3,4,5,3’,4’-Pentaclorobifenil (PCB-126) de tejidos blandos
2,3,4,7,8-Pentaclorodibenzofuran

Ocupaciones

Producción de aluminio Pulmón; vejiga

Producción de auramina Vejiga

Gasificación del carbón Pulmón

Destilación del alquitrán de hulla Piel

Producción de coque Pulmón

Minería de hematita Pulmón

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Factores de riesgo y causas del cáncer 21

Cuadro 3-1. Agentes que la International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica como carcinogénicos para
los humanos y los sitios de cáncer asociados (Continuación)
Sitios de cáncer con suficiente Sitios de cáncer con evidencia
Agente carcinogénico
evidencia en humanos limitada en humanos

Fundición de hierro y acero Pulmón

Producción de alcohol de isopropilo Cavidad nasal y senos paranasales

Producción de magenta Vejiga

Pinturas Pulmón; mesotelioma; vejiga Exposición materna: leucemia en niños

Producción del caucho Leucemia, linfoma, pulmón, estómago, Laringe; esófago; próstata
vejiga

Soldadura Ojo (melanoma)

Metales

Compuestos de arsénico y arsénico Pulmón; piel; vejiga Riñón; hígado; próstata


inorgánico

Berilio y compuestos de berilio Pulmón

Cadmio y compuestos de cadmio Pulmón Riñón; próstata

Compuestos de cromo (VI) Pulmón Cavidad nasal y senos paranasales

Compuestos de níquel Pulmón; cavidad nasal y senos


paranasales

Polvos y fibras

Asbesto (todas sus formas) Laringe; pulmón; mesotelioma; ovario Colon y recto; faringe; estómago

Aserrín Cavidad nasal y senos paranasales;


nasofaringe

Erionita Mesotelioma

Partículas de piel Cavidad nasal y senos paranasales

Polvo de silicio, cristalino (en la forma de Pulmón


cuarzo o cristobalita)
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Radiación

Radiación ionizante (todos los tipos) Pulmón Leucemia


Emisores de partículas α
Radón-222 y sus productos de
decaimiento

Radio-224 y sus productos de Hueso


decaimiento

Radio-226 y sus productos de Hueso; apófisis mastoides; senos


decaimiento paranasales

Radio-228 y sus productos de Hueso; apófisis mastoides; senos


decaimiento paranasales

Torio-232 y sus productos de decaimiento Vías biliares extrahepáticas; vesícula Páncreas; próstata
biliar; leucemia (excluye leucemia
linfocítica crónica) Hígado (incluso
hemangiosarcoma)

Plutonio Hueso; hígado; pulmón Otros tumores sólidos

Emisores de partículas beta

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3
22 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 3-1. Agentes que la International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica como carcinogénicos para
los humanos y los sitios de cáncer asociados (Continuación)
Sitios de cáncer con suficiente Sitios de cáncer con evidencia
Agente carcinogénico
evidencia en humanos limitada en humanos

Fósforo-32 Leucemia (aguda)

Productos de fisión, incluso estroncio 90 Leucemia; tumores sólidos

Radio-yodos, incluye 131I Tiroides Hueso; tejidos blandos; aparato


digestivo; leucemia; glándulas salivales.

Rayos X, radiación gamma Hueso; cerebro y SNC; mama (mujeres); Hígado; mieloma múltiple; linfoma no
colon; riñón; leucemia (excluye leucemia Hodgkin; ovario; páncreas; próstata; recto
linfocítica crónica); pulmón; esófago;
glándulas salivales; piel (carcinoma
basocelular); estómago; tiroides; vejiga;
exposición in utero múltiples sitios

Radiación con neutrones

Radiación solar Piel (carcinoma basocelular, carcinoma Ojo (carcinoma de células escamosas,
escamocelular, melanoma) melanoma); labio

Radiación ultravioleta

Instrumentos de bronceado emisores de Ojo (melanoma); piel (melanoma) Piel (carcinoma escamocelular)
ultravioletas

Agentes biológicos

Virus de Epstein-Barr Linfoma de Burkitt; linfoma de Hodgkin; Carcinoma poco diferenciado tipo
linfoma (extranodal de células NK/T, tipo linfoepitelial, estómago
nasal ); nasofaringe; linfoma no Hodgkin
(relacionado con inmunosupresión)

Virus de la hepatitis B Hígado (carcinoma hepatocelular) Hígado (colangiocarcinoma); Linfoma no


Hodgkin

Virus de la hepatitis C Hígado (carcinoma hepatocelular), linfoma Hígado (colangiocarcinoma)


no Hodgkin

HIV tipo 1 Ano; cuello uterino; ojo (conjuntiva); Hígado (carcinoma hepatocelular); pene;

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linfoma de Hodgkin; sarcoma de Kaposi piel (no melanoma); vagina; vulva
sarcoma; linfoma no Hodgkin

Virus del papiloma humano tipo 16 Ano; cuello uterino; cavidad bucal; Laringe
orofaringe; pene, amígdala; vagina; vulva

Virus del papiloma humano tipo 18 Cuello uterino Ano; laringe, cavidad oral; pene,

Virus del papiloma humano tipo 33 Cuello uterino Ano; vulva

Virus del papiloma humano tipo 31, 35, Cuello uterino


39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Virus linfotrófico de células T humanos Leucemia, linfoma o ambos (adulto de


tipo 1 células T)

Virus herpes del sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi sarcoma; linfoma Ganglios linfáticos (enfermedad de
(derrame primario) Castleman multicéntrica)

Clonorchis sinensis Hígado (colangiocarcinoma)

Helicobacter pylori Linfoma (linfoma gástrico del tejido


linfático asociado a la mucosa de células
B de bajo grado)
Estómago (carcinoma fuera del cardias)

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3
Factores de riesgo y causas del cáncer 23

Cuadro 3-1. Agentes que la International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica como carcinogénicos para
los humanos y los sitios de cáncer asociados (Continuación)
Sitios de cáncer con suficiente Sitios de cáncer con evidencia
Agente carcinogénico
evidencia en humanos limitada en humanos

Opisthorchis viverrini Hígado (colangiocarcinoma)

Schistosoma haematobium Vejiga

Hábitos personales

Acetaldehído asociado con el consumo Tracto aerodigestivo, superior; esófago


de bebidas alcohólicas

Bebidas alcohólicas Mama (en mujeres); colon y recto; laringe; Páncreas


hígado; (carcinoma hepatocelular);
esófago; cavidad bucal; faringe

Etanol en las bebidas alcohólicas

Betel quid con tabaco Esófago; cavidad oral; faringe

Betel quid sin tabaco Esófago; cavidad oral Hígado

Carbón, emisiones interiores de la Pulmón


combustión casera

Fumar tabaco Médula ósea (leucemia mieloide); cuello Mama; en hijos de fumadores: leucemia
uterino; colon y recto; riñón; (cuerpo y en la niñez (en particular linfocítica
pelvis renal); laringe; hígado; pulmón; aguda)
cavidad nasal y senos paranasales;
esófago (adenocarcinoma y carcinoma de
células escamosas); cavidad oral; ovario
(mucinoso); páncreas; faringe
(nasofaringe, orofaringe, hipofaringe);
estómago; uréter; vejiga; en hijos de
fumadores: hepatoblastoma

Nuez de Areca

Pescado salado al estilo chino Nasofaringe Estómago

Tabaco, humo ambiental Pulmón Laringe; faringe


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Tabaco, sin humo Esófago; cavidad oral; páncreas

Fármacos

Azatioprina Linfoma no Hodgkin; piel (carcinoma


escamocelular)

Busulfán Leucemia (mieloide aguda)

Clorambucil Leucemia (mieloide aguda)

Clornafazina Vejiga

Ciclofosfamida Leucemia (mieloide aguda); vejiga

Ciclosporina Linfoma no Hodgkin; piel (no


melanocítico); otros sitios múltiples

Dietilestilbestrol Exposición durante el embarazo: mama; Exposición durante el embarazo:


exposición in utero: cuello uterino endometrio; exposición in utero: cuello
(adenocarcinoma de células claras) y uterino (carcinoma de células
vagina (adenocarcinoma de células escamosas) y testículo
claras)

Estrógenos, terapia para menopausia Endometrio; ovario Mama

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24 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 3-1. Agentes que la International Agency for Research on Cancer (IARC) clasifica como carcinogénicos para
los humanos y los sitios de cáncer asociados (Continuación)
Sitios de cáncer con suficiente Sitios de cáncer con evidencia
Agente carcinogénico
evidencia en humanos limitada en humanos

Estrógenos–progestágenos, Mama; cuello uterino; hígado (carcinoma


anticonceptivos (combinados) hepatocelular); importante: riesgo
reducido de endometrio, ovario

Estrógenos–progestágenos terapia Mama; endometrio (el riesgo inducido por


combinada para menopausia estrógenos disminuye con el número de
días al mes de uso de progesterona)

Etopósido Leucemia (mieloide aguda)

Etopósido con cisplatino y bleomicina Leucemia (mieloide aguda)

Melfalán Leucemia (mieloide aguda)

Fenacetina Renal pelvis; uréter

Fenacetina, mezclas analgésicas que Renal pelvis; uréter


contienen

Metoxsaleno más ultravioleta A Piel (carcinoma escamocelular)

MOPP (vincristina-prednisona-mostaza Leucemia (aguda mieloide); pulmón


nitrogenada-procarbazina)

Semustina (metil-CCNU) Leucemia (mieloide aguda)

Tamoxifén Endometrio; importante: reduce riesgo en


mama contralateral de las pacientes con
cáncer de mama

Tiotepa Leucemia

Treosulfán Leucemia (mieloide aguda)

Cuadro 3-2. Algunas enfermedades y síndromes hereditarios asociados con mayor riesgo de cáncer

Síndrome o condición Alteraciones genéticas Rasgos típicos del síndrome

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.


Anemia de Falconi Enfermedad hereditaria recesiva Defectos congénitos, insuficiencia de médula ósea y
consistente en un trastorno en la susceptibilidad al cáncer, incluye leucemia mieloide
reparación del DNA, incluye vía de aguda, carcinomas escamosos de las vías
transducción de señales para la aerodigestivas y aparato ginecológico
reparación de emparejamientos erróneos39

Complejo de Carney40 Síndrome hereditario autosómico Es un síndrome de neoplasias endócrinas múltiples,


dominante caracterizado por mutaciones que afecta entre otras a la corteza adrenal (síndrome
germinales heterocigotos inactivantes de de Cushing) hipófisis, gónadas y tiroides. Incluye
PRKAR1A, un componente clave de la vía mixomas cardiacos, schwannoma melanótico,
AMPc mixomatosis de la mama y pigmentación anormal
(lentiginosis) o mixomas de la piel

Complejo de la esclerosis Trastorno autosómico dominante Tumores benignos hamartomatosos de la piel,


tuberosa41 caracterizado por mutación germinal riñones, corazón, ojos, pulmones, hueso y sistema
inactivante del gen supresor de tumores nervioso central, incluye astrocitomas
TSC1 y TSC2

Enfermedad de Von Delecciones o mutaciones en el gen Carcinoma de células renales, hemangioblastoma y


Hippel-Lindau42 supresor VHL feocromocitomas

Neurofibromatosis tipo 143 Mutación germinal del gen NF1 que Neurofibromas, tumores malignos de los nervios
codifica para la neurofibromina periféricos y gliomas

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3
Factores de riesgo y causas del cáncer 25

Cuadro 3-2. Algunas enfermedades y síndromes hereditarios asociados con mayor riesgo de cáncer (Continuación)

Síndrome o condición Alteraciones genéticas Rasgos típicos del síndrome

Neurofibromatosis tipo 244 Mutación de NF2, un gen supresor que Neurofibroma, manchas café con leche y nódulos de
codifica para merlina o schwanomina Lish más tumores benignos y malignos del SNC
(Schwanomas, meningiomas y ependimomas)

Poliposis adenomatosa Mutaciones del gen supresor AFP (APC), Pólipos adenomatosos, por lo general más de 100 y
familiar, forma autosómica involucrado en el control de la cáncer colorrectal
dominante45 proliferación celular

Poliposis adenomatosa Mutación del gen de reparación de las Poliposis adenomatosa atenuada, menos de 100
familiar, forma recesiva46 bases escindidas (MUTYH) esencial en la pólipos, y cáncer colon y recto, adenomas gástricos y
reparación del DNA por daño oxidativo duodenales

Retinoblastoma Mutación inactivante de gen supresor RB, Retinoblastoma bilateral en la niñez y sarcomas
hereditario47 éste regula la proliferación, diferenciación óseos y de tejidos blandos dentro y fuera de los
y muerte celular campos de radiación

Síndrome de ataxia- Mutaciones y polimorfismos del gen ATM, Degeneración cerebelar, inmunodeficiencia,
telangiectasia48 implicado en la respuesta al daño del envejecimiento prematuro y aumento en el riesgo de
DNA cáncer pulmonar y de mama

Síndrome de Birt-Hogg- Mutaciones germinales del gen FLCN que Foliculomas de la piel, quístes pulmonares,
Dubé49 codifica para la foliculina neumotórax espontáneo y cáncer renal

Síndrome de Beckwith- Expresión alterada por mutaciones o Síndrome de sobrecrecimiento y malformaciones


Wiedemann50 alteraciones epigenéticas del gen para el congénitas asociado a tumores embrionarios, en
factor de crecimiento similar a insulina especial tumor de Wilms, hepatoblastoma,
tipo 2 (ILGFR2) neuroblastoma y rabdomiosarcoma

Síndrome de cáncer Mutaciones inactivantes del gen CDH1 Cáncer gástrico difuso a edades tempranas y cáncer
gástrico difuso hereditario51 (E- caderina) lobulillar de mama en mujeres

Síndrome de cáncer Mutaciones de genes de reparación de Cáncer colorrectal no polipósico y otros


colorrectal hereditario no errores de aparejamiento MMR (MLH1, adenocarcinomas, incluye cáncer de ovario
polipósico o síndrome de MSH2, MSH6)
Lynch52

Síndrome de cáncer de Trastorno autosómico dominante debido a Cáncer de mama y ovario


mama53 mutaciones del gen supresor BRCA2,
manteniendo la estabilidad genómica al
reparar roturas de doble hebra
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Síndrome de cáncer de Mutaciones del gen supresor BRCA1, que Cáncer de mama y ovario
mama-ovario54 mantiene la estabilidad genómica
reparando roturas de doble hebra

Síndrome de Cowden55 Mutaciones germinales de PTEN Múltiples hamartomas, autismo, cáncer de mama,
(phosphatase and tensin homolog) un gen tiroides, endometrio y colon, acantosis glucogénica
supresor del esófago, máculas en pene, carcinoma de células
renales, lipomatosis testicular y anomalías vasculares

Síndrome de Gardner56 Mutación del gen APC, involucrado en la Poliposis adenomatosa familiar, tumores de tejidos
regulación de la proliferación celular blandos (desmoides y quistes epidérmicos) u
osteomas y cáncer colorrectal

Síndrome de Gorlin-Goltz57 Mutaciones del gen supresor PTCH1 Carcinomas basocelulares, queratoquistes
mandibulares, defectos craneofaciales,
calcificaciones intracraneales y espina bífida

Síndrome de Li- Fraumeni58 Mutaciones del gen supresor p53 Familias con una variedad de tumores además de
cáncer de mama y sarcomas

Síndrome de Muir-Torre59 Mutaciones en el gen MSH2 que deteriora Adenomas sebáceos, carcinomas sebáceos,
el sistema de reparación de defectos de múltiples o ambos, queratoacantomas asociados con
emparejamiento del DNA que produce carcinomas colorrectales no polipósico, rara vez con
inestabilidad de microsatélites tumores de endometrio, estómago u ovario

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26 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 3-2. Algunas enfermedades y síndromes hereditarios asociados con mayor riesgo de cáncer (Continuación)

Síndrome o condición Alteraciones genéticas Rasgos típicos del síndrome

Síndrome de nevos atípicos Mutaciones de genes supresores p16 Múltiples nevos atípicos y melanomas cutáneos
y melanoma familiar60 (CDKN2A) y P14ARF

Síndrome de Peutz- Mutaciones del gen supresor de tumores Pigmentación mucocutánea, poliposis gastrointestinal
Jeghers61 LKB1, implicado en la regulación del ciclo (hamartomas) y riesgo significativo de cáncer
celular y la apoptosis colónico

Síndrome de Turcot62 Mutaciones germinales de los genes Tumores del sistema nervioso central y cáncer
APC, MLH1, MHS6, PMS2 y MSH2 colorrectal

Síndrome de Wermer Mutaciones de un gen supresor que actúa Hiperplasia de paratiroides, islotes pancreáticos,
(NEM1)63 como regulador de la maquinaria hipófisis y otros órganos neuroendocrinos
transcripcional

Xeroderma pigmentoso64 Mutaciones de XPA a XPG y XPV, Fotosensibilidad, pigmentación progresiva y cáncer
relacionadas con la reparación de de piel
nucleótidos escindidos en el DNA

químicos (más de 5 000) de los cuales 60 son reconocidos del etanol y del estrés oxidativo, y aparente causa directa del
como carcinógenos presentes en el humo del tabaco. El si- cáncer. Sin embargo, evidencia creciente sugiere que patro-
guiente paso en el proceso de carcinogénesis incluye la acti- nes aberrantes de metilación del DNA, un importante meca-
vación metabólica. Los carcinógenos directos y sus nismo epigenético de control transcripcional, también podría
metabolitos (p. ej., N-nitrosaminas e hidrocarburos aromáti- participar del mecanismo que conduce al cáncer inducido
cos policíclicos) pueden activar múltiples vías contribuyendo por el alcohol. Los efectos del alcohol en la metilación global
a la transformación maligna de las células del pulmón. Los y patrones locales de metilación del DNA, tal vez están deter-
mecanismos incluyen la formación de aductos de DNA y mu- minados por la habilidad para interferir con la disponibilidad
taciones de genes críticos, incluye el gen supresor p53,8 así del principal donador biológico de metilos, la S-adenosilme-
como influencias exacerbantes, como la inflamación crónica, tionina (SAM). Los efectos del alcohol en la metilación del
cocarcinogénesis y la promoción tumoral.9 Además, la nicoti- DNA, incluirían niveles reducidos de folato e inhibición de
na, que en un inicio se pensó sólo era la responsable de la enzimas clave en el metabolismo, que por último conduce
adicción al tabaco, también está involucrada en la promoción a menores niveles de SAM, así como la inhibición de la acti-
tumoral y progresión, con sus propiedades antiapoptóticas y vidad y expresión de enzimas involucradas en la metilación
mitogénicas indirectas.10,11 del DNA (DNA metiltransferasas). Por último, polimorfismos
de varios genes involucrados en el metabolismo de carbón-
Ingestión de alcohol único también modulan el riesgo de la carcinogénesis aso-
ciada con el alcohol.12,13

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La exposición simultánea al tabaco y alcohol tiene un
La ingestión de alcohol es otro importante factor de ries-
go. El cáncer es una de las enfermedades más significativas efecto sinérgico en relación al cáncer escamoso de las
asociadas con el consumo crónico de alcohol ésta es un fuer- vías aerodigestivas superiores (CE-VADS).14Un estudio de
te factor de riesgo para cáncer, en particular de las vías ae- casos y controles reveló que la relación de riesgos para carci-
rodigestivas superiores, hígado, colon y recto, así como noma escamoso de esófago fue de 50.1 para los fumadores
mama. Varios factores contribuyen al desarrollo de cáncer, intensos y bebedores inveterados respecto a las personas
incluye las acciones del acetaldehído, principal metabolito que nunca habían bebido ni fumado. Polimorfismos de la
deshidrogenasa del acetaldehído 2 (ALDH2) son el evento
clave que define la susceptibilidad individual a CE-VADS. Los
pacientes con ALDH2 inactiva y en los que con facilidad sur-
Cuadro 3-3. Principales factores de riesgo ge rubicundez después de beber alcohol, están en mayor
modificables riesgo de cáncer de esófago y de las vías aerodigestivas su-
Tabaquismo periores (VADS).15
Alcohol Por desgracia, se espera un incremento en las cifras de
Obesidad incidencia para las neoplasias relacionadas con el tabaco.
Baja ingestión de frutas y vegetales Aunque la prevalencia general de tabaquismo no parece au-
Sedentarismo mentar de forma significativa (cuadro 3-4) se ha registrado
Sexo no protegido un importante incremento en la frecuencia de tabaquismo
Polución ambiental
entre los jóvenes de México. Según el Instituto Nacional de
Humo de combustibles sólidos en ambientes cerrados
Estadística, Geografía e Informática (INEGI), entre los adoles-
Inyecciones contaminadas
centes (12 a 17 años de edad) se ha observado un acrecenta-

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3
Factores de riesgo y causas del cáncer 27

Cuadro 3-4. Indicadores seleccionados sobre el consumo de tabaco, 2011

2011
Consumo de tabaco
Hombres Mujeres Total

Porcentaje (IC95%)

Fumador activo 31.2 12.6 21.7


(29.8 a 33.1) (11.7 a 13.6) (20.7 a 22.7)

Fumador diario 13.2 4.8 8.9


(12.1 a 14.5) (4.2 a 5.5) (8.2 a 9.6)

Fumador ocasional 18.1 7.8 12.8


(16.9 a 19.5) (7.1 a 8.7) (12.1 a 13.6)

Ex fumador 30.9 22.2 26.4


(29.2 a 32.6) (20.9 a 23.4) (25.4 a 27.4)

Ex fumador diario 9.1 3.7 6.3


(8.2 a 10.1) (3.1 a 4.4) (5.8 a 6.9)

Ex fumador ocasional 21.7 18.5 20.1


(20.4 a 23.1) (17.3 a 19.8) (19.2 a 21.0)

Nunca ha fumado 37.8 65.2 51.9


(36.2 a 39.3) (63.7 a 66.6) (50.7 a 53.1)

miento en el consumo; no obstante, que a esta edad es ilegal 2011, pero respecto a 2002 se mostró un incremento estadís-
el uso de tabaco; además, reconoce que su consumo es cada ticamente significativo en la prevalencia de fumadoras acti-
vez mayor a edades más tempranas.16 vas (3.8% ENA 2002, 8.1% ENA 2011), en especial por un
La Encuesta Nacional de las Adicciones (ENA, 2011) infor- aumento de la prevalencia en el grupo de edad entre 13 y 15
mó una prevalencia de fumadores activos entre adolescentes años (2.1% ENA 2002, 7.0% ENA 2011) (figura 3-2). La ENA
de 12.3%, lo que corresponde a 1.7 millones de adolescentes 2011 encontró que la región con más alta prevalencia de fu-
fumadores. Al desagregar por sexo, 16.4% (1.1 millones) de los madores adolescentes activos es el Distrito Federal (20%),
adolescentes varones y 8.1% (539 mil) de las adolescentes mu- seguida de la región occidental (16%). El tercer lugar es ocu-
jeres son fumadores activos. La prevalencia de ex fumadores pado por la región centro (14.6%), seguida de las regiones
es de 9.9% (1.3 millones de adolescentes) (figura 3-2). norte centro (12.3%) y nororiental (11.3%). Las regiones sur,
No se observaron cambios en la prevalencia global o centro sur y noroccidental tienen las prevalencias más bajas,
por sexo de consumo activo de tabaco entre el año 2008 y siendo éstas de 9.2, 8.2 y 7.1% de manera respectiva.
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20
18 16 16.4
16 14.3
14
11.5 12.3
12
9
10
7.1 8.1
8
6
3.8
4
2
0
2002 2008* 2011

Varones
Mujeres
Total

Figura 3-2. Prevalencia de consumo de tabaco en el último año, según sexo, población de 12 a 17 años de edad, México, Encuesta
Nacional de Adicciones (ENA), 2002, 2008 y 2011.

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3
28 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Sobrepeso, obesidad y dieta afecta la síntesis y disponibilidad biológica de las hormonas


esteroides sexuales femeninas y masculinas, incluye andró-
Se estima que factores relacionados con la dieta repre- genos, progesterona y estrógenos. Evidencia clínica y experi-
sentan 30 a 35% de los factores de riesgo que contribu- mental, también indica una función central de los estrógenos
yen al desarrollo del cáncer. En especial el sobrepeso y y progesterona regulando la diferenciación celular, la proli-
obesidad se han asociado con un incremento en la mor- feración y la inducción de la apoptosis. La hiperinsulinemia
talidad por cáncer en general y con cánceres específicos. también está asociada con trastornos en los sistemas mole-
La prevalencia de obesidad ha alcanzado proporciones epi- culares tales como hormonas endógenas y adipocinas que
démicas en muchos sitios del mundo, incluyendo México. regulan la respuesta inflamatoria. La desregulación de adi-
De hecho, nuestro país es el lugar con mayor prevalencia de pocinas relacionada con la obesidad tiene la habilidad de
obesidad y sobrepeso entre los niños y la segunda entre los contribuir a la tumorigénesis y potencial metastásicos. Un
adultos a nivel global.17 Más de mil millones de adultos pa- mecanismo clave en las vías relacionadas con la obesidad y
decen sobrepeso con un índice de masa corporal que excede cáncer es la vía PI3K/Akt/mTOR, la cual es blanco de varios
25, lo cual sugiere que se podría estar observando el inicio de los factores asociados con obesidad, ya que regulan la
de un incremento significativo en la incidencia de cánceres proliferación celular y supervivencia.20
relacionados. El sobrepeso parece más importante en la génesis del
Estudios epidemiológicos han mostrado que la obesi- cáncer que la ingestión específica de ciertos nutrientes; sin
dad está asociada con riesgo incrementado de varios embargo, algunos alimentos y patrones de la dieta parece
tipos de cáncer incluidos: colon, mama, endometrio, hí- estar también asociados con el riesgo de varios cánceres,
gado, riñón, esófago, gástrico, pancreático, vesícula bi- pero los datos epidemiológicos disponibles son inconsisten-
liar, próstata y leucemia, pero la obesidad puede también tes para varios alimentos y las asociaciones permanecen
conducir a peor tratamiento e incremento en la mortalidad poco claras. No hay evidencia concluyente de un factor de
relacionada a cáncer.18,19 Este estado físico es ideal para una riesgo independiente para nutrientes aislados o la adopción
intervención y puede modularse por cambios en el ingreso de patrones de dieta para riesgo de cáncer. Importante es
energético, consumo energético o ambos. La ingestión nutri- que la actividad física moderada después del diagnóstico de
cional es un factor modificable en la asociación balance ener- cáncer de mama contribuye a una reducción del 40% en la
gético/cáncer probado por estudios de restricción calórica recaída/mortalidad específica por cáncer, esto sugiere de
en animales. La restricción de calorías en 10 a 40% disminuye nuevo que es más importante el estado del balance energé-
la proliferación celular e incrementa la apoptosis a través de tico que la ingestión excesiva de ciertos nutrientes. El riesgo
un proceso antiangiogénico en células no neoplásicas. Aun- de cáncer de colon derivado de la ingestión de carne está
que el efecto anticáncer potente de la restricción calórica es influenciado por el consumo total y su frecuencia; sin embar-
claro, la restricción calórica aislada por lo general no se con- go, la interacción entre compuestos fenólicos, presentes en
sidera una estrategia en la prevención de cánceres en huma- ciertos vegetales y vías de señalización como P450, MAP ci-
nos, en parte porque el efecto independiente del ingreso de nasa, PI3 cinasa, IGF-1, NF-kv y ROS parecen ejercer un efec-
energía en el riesgo de cáncer ha sido difícil de estimar, debi- to inhibitorio en la proliferación celular y metástasis, e induce
do a que la talla, peso y actividad física son fuertes determi- apoptosis en varios tipos de células de cáncer incluidos co-
nantes del gasto energético. lon, pulmón, hepatocelular o mama.21
Los mecanismos que explicarían los efectos de la activi-
dad física en el proceso carcinogénico son la reducción en la

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AGENTES INFECCIOSOS
acumulación de grasa, cambios en los niveles de hormo-
nas sexuales, modificación de la función inmunitaria,
efectos sobre la insulina y factores de crecimiento simila- Ciertas infecciones están relacionadas con riesgo de cán-
res a la insulina (IGF)-l, reducción en la generación de cer. La infección por el virus del papiloma humano (VPH)
radicales libres y un efecto directo en el tumor. Evidencia es necesaria, aunque insuficiente causa del cáncer de cuello
epidemiológica también sugiere que la cascada de acciones uterino. Además de la infección, otros factores de riesgo son
que unen el sobrepeso y obesidad a la carcinogénesis es actividad sexual a edad temprana, gran número de compa-
desencadenada por el sistema metabólico y endocrino. Las ñeros sexuales, supresión y trastorno del estado inmunitario,
perturbaciones de estos sistemas resultan en trastornos uso prolongado de anticonceptivos orales, así como otras in-
en los niveles de factores de crecimiento disponibles, hor- fluencias hormonales. La proteína supresora de tumores p53 y
monas esteroideas y marcadores de inflamación. Los niveles pRb son degradadas y desestabilizadas a través de la ubiquiti-
elevados de insulina conducen a un estado de hiperinsuline- nización por las oncoproteínas virales E6 y E7. Más de 95% de
mia, éste causa una reducción en las proteínas que se unen al los cánceres del cuello uterino a lo largo del mundo prueban
factor de crecimiento similar a la insulina y promueve la sín- ser positivos para el DNA de VPH. Datos recientes indican que
tesis, así como la actividad biológica del factor de creci- la vacunación previene el desarrollo de lesiones cervicales en
miento similar a la insulina (IGF)-I, el cual regula el mujeres que no adquirieron los tipos de VPH presentes en la
crecimiento celular en respuesta a la energía disponible, a los vacuna.22 El virus del papiloma humano también ha sido
nutrientes de la dieta y las reservas corporales. Estudios in relacionado con la génesis de otros tumores. La incidencia del
vitro han establecido con claridad que la insulina y el IGF-I cáncer de orofaringe aumenta a pesar de un decremento en
actúan como factores de crecimiento que promueven la pro- el uso del tabaco. Casi 20 a 30% de los pacientes con cáncer
liferación celular e inhiben la apoptosis. La insulina también de la bucofaringe no tienen los factores de riesgo habituales

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3
Factores de riesgo y causas del cáncer 29

como tabaquismo o uso de alcohol. En la mayoría de estos tica (progamada) y no apoptótica, con proliferación celular
individuos, la infección por VPH parece inducir la transfor- compensadora. Sin embargo, aún falta conocer los mecanis-
mación maligna; semejante a lo que sucede con el cáncer del mos subyacentes. Altos niveles de replicación del virus de la
cuello uterino, la transformación se atribuye a dos oncoge- hepatitis B, y la cronicidad de la inflamación independiente,
nes virales, y sus dos productos proteicos (E6 y E7). Estas dos incrementan el riesgo de carcinoma hepatocelular, pero una
proteínas parecen afectar la carcinogénesis por sus efectos función carcinogénica directa de factores virales es muy pro-
inhibitorios sobre p53 y las proteínas de retinoblastoma (Rb). bable que contribuyan al desarrollo de cáncer de hígado, ya
Estos pacientes parecen tener mejor pronóstico comparados que el carcinoma hepatocelular puede ocurrir en hígados no
con su contrapartida no relacionada a VPH.23 cirróticos de individuos con una infección crónica inactiva, y
El cáncer gástrico es un problema de salud pública de- aún oculta sin signos histológicos significativos de inflama-
bido a su frecuencia, pobre pronóstico y opciones limitadas ción o efectos citopáticos. Aún más, el efecto sinérgico o in-
de tratamiento. La ingestión aumentada de alimentos sala- dependiente de factores de riesgo virales para cáncer
dos, encurtidos o ahumados, así como pescado, carne seca y primario de hígado han sido descritos, tales como el genoti-
carbohidratos refinados incrementan de manera significativa po del virus, integración, del DNA viral en el genoma del hos-
el riesgo de desarrollar cáncer gástrico, mientras que las fi- pedero y efectos directos de las proteínas virales.26
bras, vegetales frescos y fruta se asocian de forma inversa
con el riesgo de cáncer gástrico. Estudios epidemiológicos
Polución, exposiciones ocupacionales y ambientales
(retrospectivos, de casos y controles, así como prospecti-
vos) y varios metaanálisis demostraron que la infección con-
currente o previa con Helicobacter pylori está asociada con Exposiciones ocupacionales podrían dar cuenta de 22% de
un riesgo alto de cáncer gástrico.24 En especial, el cáncer del los cánceres diagnosticados cada año en Europa; de acuer-
estómago distal, intestinal o difuso, está muy asociado con la do a la IARC, 26 sitios de cáncer podrían estar relacionados,
colonización por H. pylori. La bacteria causa inflamación cró- incluyen mesotelioma, sinunasal, laringe, hígado, ovario,
nica activa de la mucosa en la mayoría de los sujetos coloni- sarcomas óseos y neoplasias hematopoyéticas. Las prin-
cipales exposiciones incluyen el asbesto, aserrín, metales/
zados. En un número considerable de ellos esto conducirá a
metaloides, formaldehído, benceno, cloruro de vinilo y
la pérdida de glándulas gástricas y con ello el establecimiento
radiación.27
de una gastritis atrófica, la cual está relacionado con el desa-
La exposición a radiaciones ionizantes ha demostrado
rrollo de metaplasia intestinal y displasia. El desarrollo de la
ser carcinogénica en humanos y en animales de experimenta-
atrofia y metaplasia de la mucosa gástrica está entonces muy
ción. Neoplasias que surgen luego de radiación terapéutica
asociada con la infección por H. pylori. Alrededor de 40 a
son raras, a menudo con periodos de latencia de varios años.28
50% de los pacientes infectados desarrollarán estas condi-
Múltiples primarios (pulmón, mama, esófago, estómago,
ciones, raras en los sujetos no infectados. La presencia de
colon, tiroides, ovario, vejiga, mieloma múltiple y leuce-
estos trastornos consecutivos se asocia con un riesgo 5 a 90
mias entre otros)29 se han observado en supervivientes de las
veces mayor para desarrollar cáncer del estómago distal, en
explosiones de Hiroshima y Nagasaki, la frecuencia de segun-
particular del tipo intestinal. Esta secuencia se demostró en
dos primarios disminuyó en relación con la distancia de expo-
varios estudios retrospectivos y prospectivos. Estudios epi-
sición desde el hipocentro y en forma inversa con la edad al
demiológicos muestran una mayor riesgo con largos interva-
momento de la exposición.30,31
los de tiempo entre el diagnóstico serológico de la infección
Exposiciones ambientales también están implicadas
(retrospectivo) y la observación de cáncer gástrico. Este ries-
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en la génesis del cáncer. Contaminantes presentes en el aire,


go era ocho veces mayor si el intervalo había sido superior a
agua y otros medios se ha demostrado son carcinogénicos,
15 años. Esto expresa el tiempo necesario para el desarrollo
excluyendo la exposición residencial al asbesto y radón, ex-
de la gastritis atrófica y metaplasia intestinal con pérdida de
posición pasiva al humo del tabaco, emisiones de los mo-
la colonización en los años previos al desarrollo de cáncer. La
tores a diésel y contaminación por arsénico del agua. Se
gastritis atrófica y el cáncer gástrico parecen entonces estar
estima que la exposición al radón es la segunda causa de
muy relacionados con la infección por H. pylori; sin embargo,
cáncer de pulmón y la primera entre aquellos que nunca
no todos los sujetos infectados desarrollarán atrofia y sólo
han fumado.32 Otros factores como los contaminantes del
una pequeña minoría desarrollará cáncer gástrico; los facto-
aire y bioproductos de la cloración del agua también se sos-
res que influyen en el riesgo de atrofia y cáncer parecen
pecha son carcinógenos.33
guardar relación con el tiempo de infección, pero también
con las características de la bacteria.25
El carcinoma hepatocelular es la tercera causa de Exposición a radiaciones solares
muerte por cáncer a nivel mundial. La infección crónica por
virus de la hepatitis B y C es responsable del desarrollo de Existe clara evidencia de que los tres tipos principales de
cáncer hepatocelular en más de 50% de los casos. El riesgo a cáncer de piel, están relacionados por la exposición a la
lo largo de la vida entre los portadores de la infección para luz solar. La incidencia es mayor entre las personas de piel
desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática o carcinoma hepa- clara y sensible al sol. En la piel de las personas oscuras la
tocelular se ha estimado alcanza de 15 a 40 por ciento. incidencia es menor. El riesgo aumenta con el incremento de
Hay evidencia creciente de que la hepatocarcinogénesis la radiación ambiental. La mayor frecuencia de lesiones se
es un proceso de múltiples pasos. El hepatocarcinoma es observa en las partes del cuerpo más expuestas, y las menos
precedido por inflamación crónica y muerte celular apoptó- en las zonas menos expuestas. El riesgo guarda relación con

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30 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

las exposiciones totales, ocupacionales y no ocupacionales


Cuadro 3-5. Algunos atributos de las pruebas
o recreacionales, y con la historia de quemaduras solares y
diagnósticas
la presencia de daño solar benigno en la piel. En concreto,
la radiación UV causa estos cánceres. Este conocimiento Sensibilidad. Es un índice de la capacidad de una prueba
también proviene de inferencias a partir de estudios en ani- para detectar una enfermedad cuando está presente y se
males de la evidencia de que estas radiaciones producen expresa como porcentaje
dímeros de dipirimidina y la certeza de que las mutaciones Especificidad. Es la capacidad de identificar de forma
en el cáncer de la piel con frecuencia están ubicadas en los correcta la ausencia de la enfermedad
sitios de dipirimidinas.34 Valor predictivo positivo. Es la probabilidad de tener la
enfermedad si el resultado de la prueba diagnóstica es
positivo
Valor predictivo negativo. Es la probabilidad de no tener la
OTROS FACTORES DE RIESGO enfermedad si el resultado de la prueba diagnóstica es
negativo
La sensibilidad y especificidad son valores teóricos. Son
La exposición a fármacos, en específico la terapia de reem-
pre-test e intrínsecos a la prueba diagnóstica
plazo con estrógenos y progestágenos se ha asociado a
Los valores predictivos. Son post-test y dependen de la
un mayor riesgo de cáncer de mama, ovario, endometrio, prevalencia de una enfermedad. Evalúan el comportamiento
colon y recto.35 de la prueba diagnóstica en una población con una
Ciertas condiciones y enfermedades heredadas pre- determinada proporción de enfermos. Valoran la relevancia de
disponen al desarrollo de neoplasias malignas por variados la sensibilidad y especificidad en una determinada población
mecanismos moleculares. Se estima que éstas podrían contri-
buir al desarrollo del cáncer hasta en 10% de los casos. Cuan-
do se diagnostican de manera oportuna son susceptibles de
cirugía profiláctica exitosa.36 Algunas de las enfermedades y
condiciones predisponentes se observan en el cuadro 3-3.
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miento.38 Para que un programa de detección sea eficaz se from mechanisms to early detection and prevention of lung can-
cer. Cancer Prev Res (Phila) 2014;7(1):1-8.
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a tamizar, debe poseer una letalidad considerable cuando 13. Pöschl G, Seitz HK. Alcohol and cancer. Alcohol 2004; 39(3):155-165.
es sintomática y existir un tratamiento curativo eficaz. Esto 14. Wright G, Morgan MY: Alcohol and tobacco misuse: Reducing ae-
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Factores de riesgo y causas del cáncer 31

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Capítulo 4

Biología molecular del cáncer


Martín Granados García, Gustavo Cabrera Aquino, Blanca Angélica Segura Pacheco, Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez

Las neoplasias malignas o cáncer, varias enfermedades o variable: adenina (A), uracilo (U) (en lugar de la timina en el
una enfermedad con muchas formas, tienen en común los DNA), citosina (C) o guanina (G) y un grupo fosfato.
rasgos que las definen. Estos rasgos incluyen la inapropiada El DNA tiene una conformación de doble cadena
señalización intracelular que induce al crecimiento y prolife- torcida para formar una doble hélice, en contraste al
ración celular sostenida que evade los efectos de los genes RNA es lineal y de hebra sencilla. El DNA no puede ac-
supresores, incluso la muerte celular. Otros rasgos definitivos tuar sólo, se vale del RNA mensajero (mRNA), una va-
son la activación de los mecanismos de invasión tisular y me- riante del RNA para transferir su información durante la
tástasis, aunque subyacentes a los rasgos, existen fenóme- síntesis proteica, mientras que otros tipos de RNA regulan
nos como la inestabilidad genética, que produce y acelera la expresión génica o tienen actividad catalítica. Lo que
la diversidad genómica; la inducción de la angiogénesis, que distingue a cada nucleótido es su base nitrogenada,
sostiene el crecimiento del tumor primario y sus metásta- por ello la secuencia se define nombrando la secuencia de
sis; la inflamación, que fomenta los fenómenos anteriores; sus bases. La secuencia de las cuatro bases a lo largo de la
un metabolismo energético reprogramado que mantiene el cadena de DNA codifica la información genética. Se esti-
aporte de energía y sustratos para mantener las capacida- ma que una célula diploide humana contiene seis mil mi-
des biosintéticas y una clara evasión de la destrucción por llones de pares de bases, lo que representa la información
los mecanismos inmunes. Todas estas características pueden para sintetizar unas 25 mil proteínas.2
trazarse a disfunción de genes y proteínas.1
Aunque es deseable un profundo conocimiento de los Apareamiento de bases y
mecanismos genéticos y moleculares implicados, esto esca- estructura tridimensional
pa a los alcances de este libro, pero se revisarán los concep-
tos fundamentales. En la doble hélice, cada base de una hebra forma un en-

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lace sólo con un tipo de base en la otra cadena o hebra,
lo que se denomina complementariedad de las bases. Así,
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL DNA las purinas forman enlaces con las pirimidinas, de forma que
A se enlaza sólo con T y C sólo con G. Como resultado de
Las instrucciones necesarias para funcionamiento, crecimien- esta complementariedad, toda la información contenida en
la secuencia de doble hebra está duplicada, lo cual es fun-
to, desarrollo y duplicación de la célula normal, radican en
damental para el proceso de replicación del DNA. La doble
el ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid)
cadena de DNA se mantiene estable mediante puentes de
un polímero de unidades denominadas nucleótidos. Estos
hidrógeno entre las bases de ambas cadenas. Los puentes de
polímeros a su vez están formados por una pentosa (la des-
hidrógeno son uniones débiles por lo que pueden romperse
oxirribosa), una base nitrogenada, variable, ya sea adenina
y formarse de nuevo de manera sencilla.
(A), timina (T), citosina (C) o guanina (G) y un grupo fosfato
El DNA está fragmentado y organizado en cromosomas
que une cada nucleótido con el siguiente. El DNA está orga- contenidos en el núcleo de las células eucariotas. Además, una
nizado en unidades funcionales, denominadas genes que co- variedad de proteínas, como las histonas y factores de trans-
difican proteínas, pero también existen otros segmentos que cripción, se unen al DNA dotándolo de una estructura tridi-
tienen funciones estructurales o que regulan el despliegue mensional determinada que interviene regulando su expresión.
de la información. En contraste, el ácido ribonucleico (RNA, Los factores de transcripción reconocen secuencias regu-
ribonucleic acid), que complementa las funciones del DNA, es ladoras del DNA y definen la pauta de transcripción de los
un polímero de ribonucleótidos: es decir, contienen ribosa, genes. En la estructura tridimensional del DNA se distinguen
en lugar de la desoxirribosa, una base nitrogenada también cuatro niveles:

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4
Cáncer 33

● Estructura primaria. Se refiere a la secuencia de nu- Cadenas sentido y antisentido


cleótidos encadenados. Esta secuencia marca de forma
primaria la diferencia de la información. Una secuencia de DNA se denomina sentido (sense) si su se-
● Estructura secundaria. Se refiere a la estructura en cuencia es la misma que la secuencia de un RNA mensajero
doble hélice, que facilita el almacenamiento estable que se traduce en una proteína. La secuencia de la hebra de
de la información genética, pero también la duplica- DNA complementaria se denomina antisentido (antisense).
ción del DNA. En ambas hebras del DNA pueden existir secuencias sentido,
● Estructura terciaria. En los eucariotas, dado la gran como antisentido. Es decir, las secuencias codificantes no
longitud del DNA se requiere un empaquetamiento están todas presentes en una sola de las hebras, sino repar-
más compacto y complejo; las histonas forman nu- tidas en ambas.
cleosomas que son núcleos proteicos constituidos por Tanto en procariotas como en eucariotas se producen
octámeros de histonas rodeados de DNA; la secuencia RNA con secuencias antisentido, pero su función no está
de nucleosomas forma las “cuentas en cadena”.3 por completo clara. Se ha propuesto que los RNA antisenti-
● Estructura cuaternaria. El DNA en el núcleo de 100 Å do regularían la expresión génica, los RNA antisentido se
se enrolla aún más formando una fibra de 300 Å. Este aparearían con los mRNA complementarios, bloqueando la
enrollamiento de los nucleosomas constituye un sole- traducción.4
noide. Dichos solenoides se enrollan todavía más, en
forma irregular formando la cromatina, pero cuando la
Transcripción y traducción
célula entra en división, el DNA se compacta forman-
do los cromosomas (figura 4-1).
Para que la información contenida en el DNA pueda utili-
zarse por la célula, debe copiarse al RNA mediante trans-
Hendiduras mayor y menor cripción. Una vez procesadas en el núcleo, las moléculas de
RNA salen al citoplasma para su utilización. La información
La doble hélice tiene huecos o hendiduras entre una hebra y contenida en el RNA se interpreta mediante el código gené-
la otra que dejan expuestas las bases nitrogenadas del interior. tico que define la secuencia de los aminoácidos que integran
Existen dos tipos de hendiduras alrededor de la superficie de la las proteínas, según una correspondencia de un triplete de
doble hélice: una hendidura o surco mayor que mide 22 Å (2.2 nucleótidos o codón para cada aminoácido.
nm) de ancho y la otra hendidura o surco menor que mide 12 Esto significa que la información genética debe traducirse
Å (1.2 nm) de ancho. a una secuencia de aminoácidos que generan polipéptidos y
La hendidura mayor permite que las bases sean más ac- proteínas. Tal traducción utiliza el código genético que permite
cesibles en ésta, lo que facilita el reconocimiento de secuen- ensamblar largas cadenas de aminoácidos. Por ejemplo, en la
cias en el DNA por diferentes proteínas sin la necesidad de secuencia de DNA (ATGCTAGATCGC...), la RNA polimerasa uti-
abrir la doble hélice. lizaría como molde la cadena complementaria de dicha secuen-
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(1) (2) (3) (4) (5)

Figura 4-1. Estructura tridimensional del DNA que muestra los diferentes niveles de condensación. 1) Hebra simple de DNA. 2) Hebra
de cromatina (DNA con histonas). 3) Cromatina en forma de solenoide durante la interfase con centrómero. 4) Cromatina
condensada durante la profase (dos copias de DNA están presentes). 5) Cromosoma durante la metafase.

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34 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

cia de DNA (que sería TAC-GAT-CTA-GCG-...) para transcribir codificante; estos codones de terminación o codones de
una molécula de RNA que se leería AUG-CUA-GAU-CGC-...; el parada (nonsense codons o stop codons) son UAA, UGA y UAG.
mRNA resultante, se traduciría como una secuencia de aminoá-
cidos: metionina-leucina-ácido aspártico-arginina.
DNA no codificante y
sus funciones reguladoras
DNA codificante y la producción de proteínas
El exón es la región de un gen que se mantienen en el RNA
Los genes contienen un “marco de lectura abierto” (open mensajero maduro. En los genes que codifican una proteína,
reading frame) susceptible de transcripción, pero también los exones son los que contienen la información para produ-
poseen secuencias reguladoras o promotores que controlan cir la proteína. En estos casos, cada exón codifica una porción
la transcripción. Además, dentro del gen existen intrones y específica de la proteína completa, de manera que el conjun-
exones. Un intrón es una secuencia de nucleótidos que se to de exones forma la región codificante del gen.
remueve por clivaje del RNA correspondiente (RNA splicing), En muchas especies, sólo una pequeña fracción del ge-
lo que produce un mRNA maduro y por último un producto noma codifica proteínas. Se estima que sólo 2% del genoma
proteico. Intrón se refiere tanto al DNA como a la secuencia humano consiste en exones que codifican proteínas (20 000
de RNA correspondiente. Las secuencias que son unidas al a 25 000 genes), mientras que el 90% restante produce RNA
madurar el RNA mediante clivaje son los exones. no codificantes, (ncRNA).5
La estructura de intrones y exones de algunos genes Hasta hace poco tiempo se pensaba que el DNA no co-
(como los de inmunoglobulinas y protocaderinas) son impor- dificante, no tenía utilidad, pero estudios recientes indican
tantes por permitir cortes y empalmes alternativos (alternative que esto es inexacto.6 Se postula que el DNA no codificante
splicing) del preRNA mensajero que hacen posible la síntesis regula la expresión diferencial de los genes. Esto es, algunas
de diferentes proteínas a partir de un mismo gen (sin esta ca- secuencias tienen afinidad hacia proteínas especiales (deno-
pacidad no existiría un sistema inmune eficaz) (figura 4-2). minadas factores de transcripción) que tienen la capacidad
La información del DNA codificante es copiada por el de unirse al DNA con un papel importante en el control de la
RNA mensajero (mRNA). Luego, en el ribosoma, cada codón trascripción y replicación. Estas secuencias en el DNA se lla-
del mRNA interacciona con una molécula de RNA de transfe- man secuencias reguladoras, y los investigadores suponen
rencia (tRNA) que contiene el triplete complementario, deno- que sólo se ha identificado una pequeña fracción de las que
minado anticodón. Cada tRNA porta el aminoácido en realidad existen. 7
correspondiente al codón de acuerdo con el código genético, Otros genes transcriben RNA distinto del mRNA: rRNA
de modo que el ribosoma va uniendo los aminoácidos para (RNA ribosómico), tRNA (RNA de transferencia), miRNA
formar una proteína de acuerdo con la secuencia del mRNA (micro RNA) y ncRNA (RNA no codificante de cadena lar-
(traducción). Existen 64 codones posibles, por lo cual corres- ga), entre otros; estos RNA tienen también funciones críticas
ponde más de uno para cada aminoácido. Pero algunos codo- como reguladores transcripcionales y postranscripcionales, así
nes indican la terminación de la síntesis, al finalizar la secuencia como guías de complejos modificantes de la cromatina.8, 9
También existen seudogenes, secuencias de DNA ho-
mólogos a genes funcionales, pero carecen de regiones pro-
Gen (DNA) motoras o contienen secuencias que impiden la formación
de un producto funcional. Se cree son productos remanentes

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Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4
de la evolución.10
Por último, algunas secuencias de DNA desempeñan un
papel estructural en los cromosomas: los telómeros y centró-
meros contienen pocos o ningún gen codificante de proteí-
Promotor Intrón 1 Intrón 2 Intrón 3 Intrón 4
nas, pero son importantes para estabilizar la estructura de los
cromosomas.
Transcripción Transcrito
primario (RNA)
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN
DEL DNA
Clivaje Transcrito
maduro (RNA) Las funciones del DNA, ya habíamos adelantado, son regu-
ladas por interacciones con proteínas especializadas. Estas
interacciones pueden ser inespecíficas o específicas.
Traducción Proteína
Interacciones inespecíficas y la epigenética

La epigenética estudia los fenómenos que alteran la ex-


Figura 4-2. Relación entre regiones promotoras, intrones,
exones dentro de los genes y su relación con la presión de los genes sin alterar la secuencia primaria.
proteína codificada. Los mecanismos epigenéticos tienen funciones fisiológicas,

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Cáncer 35

pero también intervienen en fenómenos patológicos; son tas interacciones ocurren en la hendidura mayor, donde las
reversibles, e incluyen cambios en la metilación del DNA, bases son más accesibles.
acetilación de las histonas y efectos de microRNA no co- Las proteínas específicas estudiadas con mayor deta-
dificantes (miRNA). La disfunción de mecanismos epige- lle son las encargadas de llevar a cabo y regular la trans-
néticos puede conducir a función alterada de genes, y con cripción, denominadas factores de transcripción.16 Cada
ello contribuir a la transformación maligna. Alteraciones factor de transcripción se une en particular a una secuencia
epigenéticas tal vez ocurren en etapas muy tempranas del concreta de DNA y activa o inhibe la transcripción de genes
desarrollo neoplásico, pero también son esenciales en la pro- que presentan estas secuencias próximas a sus promotores.
gresión del cáncer.11 Los factores de transcripción pueden efectuar esto de dos
Modificaciones de las bases nitrogenadas influyen en el formas: en primer lugar, logran unirse de forma directa a la
empaquetamiento del DNA y con ello en la expresión de los polimerasa de RNA responsable de la transcripción o a través
genes. Las regiones que presentan una expresión baja o nula de otras proteínas mediadoras. De esta forma se estabiliza la
suelen asociarse a altos niveles de metilación en las bases de unión entre la RNA polimerasa y el promotor, lo que permite
citosina. La metilación propicia la conformación cerrada el inicio de la transcripción. En segundo lugar, los factores de
de la cromatina y con ello el silenciamiento de genes. Por transcripción pueden unirse a enzimas que modifican las his-
ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metil-citosina, tonas del promotor, lo que altera la accesibilidad del molde
importante en la inactivación del cromosoma X. La metila- de DNA a RNA polimerasa.
ción aberrante de regiones promotoras es una alteración Como las secuencias diana del DNA pueden encontrarse
epigenética característica del cáncer.12 dispersas en el genoma, los cambios en la actividad de un tipo
El nivel de acetilación de las histonas, controlado por de factor de transcripción pueden afectar de forma simultánea
las deacetilasas de histonas (HDAC) es otro mecanismo a miles de genes. En consecuencia, estas proteínas suelen inter-
clave en la regulación de la expresión normal de genes e im- venir en los procesos de transducción de señales debido a cam-
portante en el cáncer debido a su papel represivo sobre ge- bios ambientales.17
nes supresores. La mayor expresión y función de las
deacetilasas rompe el fino equilibrio en la acetilación de his-
tonas y otras proteínas no-histonas. Las HDAC catalizan la MODIFICACIONES DEL DNA DURANTE LA
remoción de grupos acetilos de los residuos de lisina en REPLICACIÓN Y TRANSCRIPCIÓN
las histonas, conduciendo la condensación de la cromati-
na y la represión de la transcripción, y con ello al silencia-
miento eventual de genes supresores de tumores.13 Esto Además de las proteínas necesarias para modular la expre-
conlleva a alteraciones en genes implicados en la regulación sión de genes en periodos distintos de proliferación, ciertas
de la proliferación celular, diferenciación, apoptosis y otros proteínas o enzimas son necesarias para modificar o “editar”
importantes procesos celulares. La naturaleza reversible de la el DNA durante los procesos de replicación, pero también
modulación epigenética por las HDAC lo hace una estrategia intervienen en la reparación del DNA. A continuación se revi-
farmacológica atractiva para el manejo del cáncer a través de san las más relevantes.
inhibidores de HDAC.14
Los miRNA son moléculas de RNA monocatenarios de
una longitud entre 21 y 25 nucleótidos, transcritas a partir del Nucleasas
DNA, pero no son traducidas a proteínas. Los miRNA regulan
la expresión génica por represión de la traducción, clivaje del Las nucleasas son enzimas que cortan las hebras de DNA
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mRNA y degradación de mRNA iniciado por la deadenilación mediante hidrólisis de los enlaces fosfodiéster. Las nucleasas
rápida guiada por los miRNA. Estudios recientes muestran que que hidrolizan nucleótidos a partir de los extremos de las he-
algunos miRNA regulan la proliferación celular y la apoptosis, bras de DNA se denominan exonucleasas, mientras que las
por ello son importantes en la génesis del cáncer.15 endonucleasas cortan en el interior de las hebras.18
Las enzimas de restricción son endonucleasas que cor-
tan el DNA en secuencias específicas, generando dos molé-
Interacciones específicas del DNA con proteínas culas de DNA. Además de sus funciones fisiológicas, son
reguladoras herramientas valiosas de la ingeniería genética.19
Las DNA ligasas pueden reunir hebras de DNA cortadas
Un grupo definido de proteínas que se unen al DNA es el o rotas y por ello son esenciales manteniendo la integridad
conformado por proteínas que se unen de manera específica del DNA. Las ligasas son en particular importantes en la re-
a DNA monocatenario o DNA de hebra sencilla (ssDNA). plicación de la hebra que sufre replicación discontinua, ya
La proteína A de replicación es la mejor conocida de su familia que unen los fragmentos cortos de DNA generados en la
y actúa en procesos donde la doble cadena se separa, como horquilla de replicación para formar una copia completa del
en la replicación del DNA, la recombinación o la reparación molde de DNA. También intervienen en la reparación del
del DNA. Estas proteínas parecen estabilizar el DNA monoca- DNA y en procesos de recombinación genética.20
tenario, protegiéndolo para evitar que forme estructuras de
tallo-lazo (stem-loop) o la degradación por nucleasas.
Sin embargo, otras proteínas se unen en particular a se- Topoisomerasas y helicasas
cuencias específicas de DNA. La especificidad de la interacción
procede de los múltiples contactos con las bases de DNA, que Las topoisomerasas poseen actividad nucleasa y ligasa.
les permite reconocer secuencias concretas. La mayoría de es- La cromatina está cambiando de forma dinámica su estruc-

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36 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

tura para responder a procesos intracelulares. Las topoiso- rasa dependiente de DNA realiza una copia de DNA. La
merasas varían la cantidad de DNA superenrollado. Algunas precisión es vital, por lo que estas polimerasas tienen una
de estas enzimas funcionan cortando la hélice de DNA, lo actividad de verificación de la lectura (proofreading). Median-
que permite que una sección rote, de manera que reducen el te esta actividad, la polimerasa reconoce errores ocasionales
grado de superenrollamiento. Una vez hecho esto, la enzima en la síntesis, debido a la falta de apareamiento entre el nu-
vuelve a unir los fragmentos de DNA. Otros tipos de enzimas cleótido erróneo y el molde, lo que genera un desacopla-
son capaces de cortar una hélice de DNA y luego pasar la miento (mismatch). Si se detecta un desacoplamiento, se
segunda hebra de DNA a través de la rotura, antes de reunir activa una exonucleasa en dirección 3′ --> 5′ y la base inco-
las hélices. Las topoisomerasas son necesarias para procesos rrecta se elimina. En la mayoría de los organismos las DNA
como la replicación del DNA y la transcripción.21 polimerasas funcionan en un gran complejo denominado
Las helicasas rompen puentes de hidrógeno entre replisoma, que contiene múltiples unidades accesorias, como
bases y separan la doble hélice de DNA en hebras sim- helicasas y exonucleasas. En neoplasias como cáncer colo-
ples. Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los rrectal y de endometrio se han encontrado con frecuencia
procesos en los que se necesita acceder a las bases del DNA, mutaciones de la polimerasa de DNAε que se asocian con
como la replicación, recombinación, reparación y transcrip- sustituciones erróneas de nucleótidos.24
ción. La disfunción de estas enzimas podría estar implicada La transcripción se lleva a cabo por una RNA polimera-
en inestabilidad genética y tumorigénesis.22 sa dependiente de DNA que copia la secuencia de una de las
hebras de DNA en RNA. Para empezar a transcribir un gen, RNA
polimerasa se une a una secuencia del DNA denominada pro-
Polimerasas motor y separa las hebras del DNA. Entonces copia la secuencia
del gen en un transcrito de RNA mensajero hasta que alcanza
Durante la replicación del DNA y la reparación de daños se una región de DNA denominada terminador, donde se detiene
requieren polimerasas.23 Estas enzimas sintetizan cadenas de y se separa del DNA. Como ocurre con las DNA polimerasas
nucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos. La secuencia dependientes de DNA en humanos, RNA polimerasa II (la enzi-
de sus productos son copias de cadenas de polinucleótidos ma que transcribe la mayoría de los genes del genoma huma-
existentes denominados moldes. Estas enzimas agregan nu- no) funciona como un gran complejo multiproteico que
cleótidos al grupo hidroxilo en 3’ del nucleótido previo en contiene varias subunidades reguladoras y accesorias.
una hebra de DNA. En consecuencia, todas las polimerasas Las DNA polimerasas dependientes de RNA son una
funcionan en dirección 5′ --> 3′. En los sitios activos de estas clase especializada de polimerasas que copian la secuencia
enzimas, el nucleósido trifosfato que se incorpora aparea su de una hebra de RNA en DNA. Incluyen la transcriptasa re-
base con la correspondiente en el molde: esto permite que versa, una enzima viral implicada en la infección de células
la polimerasa sintetice de forma precisa la hebra comple- por retrovirus y la telomerasa, necesaria para la replicación
mentaria al molde. de los telómeros. La telomerasa es una polimerasa inusual,
Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de mol- porque contiene su propio molde de RNA como parte de su
de que utilizan. En la replicación del DNA, una DNA polime- estructura (figura 4-3).

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Polímerasa de DNA
Nucleótidos libres

Cadena líder
Hélice original
Helicasa
de DNA
Cadena
rezagada
Horquilla de
replicación

Adenina
Timina
Citosina Cadena original de DNA
Guanina Polimerasa de DNA

Figura 4-3. Participación de las polimerasas de DNA durante la replicación.

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Cáncer 37

El DNA se daña miles de veces durante cada ciclo celular tador e inestabilidad cromosómica (CIN) reconocida por
y el daño debe repararse. anomalías cromosómicas burdas. Tres mecanismos están in-
BRCA1 y BRCA2 son proteínas importantes en la repara- volucrados en el daño al DNA, que conducen a un fenotipo
ción de roturas del DNA de doble hebra mediante la repara- mutador: incluyen la reparación de nucleótidos escindidos
ción homóloga libre de errores. Cuando alguno de estos genes (NER), la reparación de bases escindidas (BER) y la reparación
está mutado, el cambio puede conducir a errores en la repara- de errores de apareamiento (MMR). La disfunción de estos
ción del DNA que de manera eventual puede causar cáncer. mecanismos se asocia a la acumulación de mutaciones en
Cuando el daño es importante, el gen alterado puede causar tumores supresores y oncogenes. Los defectos en estas vías
la muerte de la célula. PARP1 (poli ADP ribosa polimerasa) es son responsables de una variedad de síndromes de predis-
una polimerasa nuclear dependiente de DNA importante en la posición hereditaria a cáncer, incluye carcinoma colorrectal
reparación de roturas de una sola hebra en las neoplasias aso- hereditario no polipósico (HNPCC), síndrome de Bloom, ata-
ciadas a mutaciones de BRCA. Si tales daños persisten sin re- xia-telangiectasia y anemia de Fanconi.
paración hasta que el DNA es replicado, entonces la replicación Existen factores genéticos que contribuyen a CIN y MIN,
causaría roturas de la doble hebra. Los inhibidores de PARP pero también han surgido factores epigenéticos igual de im-
causan la acumulación de roturas de doble hebra no repara- portantes. La hipermetilación de supresores de tumores y regio-
das, que conducen a la muerte de la célula.25 nes promotoras del gen MMR, son mecanismos epigenéticos
de silenciamiento que favorecen a la carcinogénesis. El acorta-
miento de telómero, se ha asociado a inestabilidad genómica y
DAÑO DEL DNA E INESTABILIDAD formación de tumores en ratones, remarcando la importancia
GENÓMICA de la longitud de telómeros y actividad de la telomerasa mante-
niendo la integridad genómica.30
El DNA puede resultar dañado por mutágenos, cambiando la
secuencia del DNA. Los agentes alquilantes, la radiación elec- Telómeros y telomerasas
tromagnética de alta energía, como luz ultravioleta y rayos X,
son ejemplos de mutágenos. El tipo de daño depende del mu- Existen mecanismos que propician la expresión de genes mu-
tágeno. Por ejemplo, la luz UV produce dímeros de timina, por tados. En los extremos de los cromosomas humanos existen
ligamiento cruzado entre bases pirimidínicas. Por otro lado, regiones especializadas de DNA de cadena sencilla denomina-
oxidantes, como los radicales libres producen múltiples daños, das telómeros, éstos son largas zonas de DNA de hebra sen-
como modificaciones de bases, sobre todo guanina y roturas cilla que contienen algunos miles de repeticiones de la única
de doble hebra (double-strand breaks). En una célula humana secuencia TTAGGG. Estas regiones protegen los extremos del
cualquiera, alrededor de 500 bases sufren daño oxidativo cada DNA, evitando que los sistemas de reparación y degradación
día. De estas lesiones oxidativas, las más peligrosas son las ro- del DNA los procesen como DNA dañado. Por el contrario, el
turas de doble hebra, ya que son difíciles de reparar y pueden acortamiento de los telómeros promueve la senescencia ce-
producir mutaciones puntuales, inserciones y deleciones, así lular. Sin embargo, las telomerasas activadas de forma anor-
como translocaciones cromosómicas.26 mal podrían mantener la longitud del telómeros, evitando la
Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de ba- degradación, lo que propiciaría anomalías genéticas, incluso
ses adyacentes, por lo que se denominan agentes intercalan- cáncer, mientras que un inhibidor de la telomerasas podría
tes. La mayoría de los agentes intercalantes son moléculas contribuir al tratamiento del cáncer (figura 4-4).31
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aromáticas y planas, como el bromuro de etidio, daunomicina,


doxorubicina y talidomida. Para que un agente intercalante
pueda integrarse entre dos pares de bases, éstas deben sepa- Apoptosis
rarse, distorsionando las hebras de DNA y abriendo la doble
hélice. Esto inhibe la transcripción y la replicación del DNA, La apoptosis es un programa de suicidio celular que juega un
causando genotoxicidad y propiciando mutaciones. Por ello, papel crítico en el desarrollo y homeostasis tisular. El daño en
los agentes intercalantes del DNA son mutágenos, pero a me- el DNA suele iniciar una respuesta que activa los diferentes
nudo también carcinógenos: el benzopireno, acridinas, aflato- mecanismos de reparación que reconocen lesiones específi-
xina y bromuro de etidio son ejemplos bien conocidos.27 cas y las reparan en el momento para recuperar la secuencia
Ciertos síndromes humanos se caracterizan por defectos original del DNA, lo que evita la acumulación de mutaciones
en la reparación del DNA, por lo común mutaciones, que pro- deletéreas. Sin embargo, si el daño genómico es grande
pician más mutaciones y predisponen al cáncer, como sucede para ser reparado, los mecanismos de control inducirán
en el xeroderma pigmentoso.28 Mutaciones, hereditarias o ad- la activación de una serie de rutas celulares que culmi-
quiridas que involucran los genes para la reparación del DNA narán en la apoptosis o muerte celular programada. Se
se asocian con replicación aberrante e inestabilidad genómi- conocen vínculos entre el ciclo celular y apoptosis a través
ca, conduciendo a un genotipo neoplásico. En particular, mu- de c-Myc, p53, pRb, Ras, PKA, PKC, Bcl-2, NF-kappa B, CDK,
taciones o rearreglos cromosómicos pueden contribuir a la ciclinas y CKI.32
pérdida de funciones supresoras tumorales y activación anor- La activación de las caspasas, una serie de proteasas de
mal de oncogenes y resultar en un crecimiento celular sin con- cisteína, juegan un papel mayor en la ejecución de la apopto-
trol, la marca primordial del cáncer.29 sis. Las caspasas activadas de forma selectiva clivan proteínas
La inestabilidad genómica puede clasificarse como ines- celulares, produciendo la muerte de la célula. Se reconocen
tabilidad de microsatélites (MIN), asociada a un fenotipo mu- dos vías convergentes de activación de las caspasas, la primera

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38 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Telómetro

Telómetro

Figura 4-4. Cromosoma mostrando las regiones de los telómeros. La secuencia del DNA puede variar discretamente entre especies.

(vía extrínseca) ocurre cuando miembros de la superfamilia una proporción muy pequeña del genoma, pero son funda-
del factor de necrosis tumoral (TNF) se unen al receptor de mentales. Los genes del primer tipo activan los procesos re-
membrana de muerte celular, miembro de la familia de recep- lacionados con el crecimiento y proliferación celular, éstos se
tores de TNF y esto activa a la caspasa 8, un mediador central denominan protooncogenes y contribuyen a la génesis tu-
de la apoptosis.33 La segunda vía, o vía intrínseca, es la vía moral cuando sufren mutaciones que los activan, convir-
mitocondrial inducida por cambios en la expresión de genes tiéndolos en oncogenes; la mutación en este tipo de genes
proapoptóticos y antiapoptóticos dependientes de la familia tiene un efecto dominante, basta que uno de ambos alelos
BCL-2.34 La caspasa 9 controla esta vía. Esto libera el citocromo tenga una mutación activante para que aparezca la disfun-
C y el homólogo diablo (SMAC/DIABLO), antagoniza inhibido- ción.38 El segundo tipo de genes, los genes supresores de
res proapoptóticos, activando caspasas y permitiendo la pro- tumores favorecen la tumorigénesis cuando sufren mutacio-
gresión de la apoptosis.35 nes inactivantes; las mutaciones en este tipo de genes tiene
Las células de cáncer tienen la habilidad, mediante sobre- un efecto recesivo: deben sufrir una mutación inactivante
expresión de proteínas antiapoptóticas de BCL-2 y mutaciones ambos alelos. Sin embargo, para que un cáncer progrese y se
inactivantes de TP53 de evadir la muerte celular programa- desarrolle, deben producirse al menos media docena de mu-

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da que favorece el crecimiento descontrolado. TP53 inicia la taciones adicionales que afecten otros genes reguladores.
apoptosis en respuesta al daño del DNA inducido por radia- En la nomenclatura del genoma humano, los símbolos
ción y estrés oxidativo, entre otros, mediante inducción trans- de los genes se escriben en letras cursivas y mayúsculas,
cripcional de proteínas proapoptóticas como PUMA, NOXA y mientras que los de las proteínas se escriben en redonda y
BAX.36 La eficacia de la quimioterapia depende de mecanis- mayúsculas: NLGN1 corresponde al gen de la neuroligina
mos de apoptosis intactos. 37 Imatinib, un inhibidor de tirosina 1, mientras que esta última, como proteína, se abrevia a
cinasa es útil en la leucemia mieloide crónica, sobrerregula NLGN1 en redonda. Las contrapartidas en otras especies por
miembros proapoptóticos de BCL-2 (figura 4-5). lo común se escriben con minúsculas.

Protooncogenes-oncogenes
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES
Los protooncogenes codifican proteínas que participan en
En un individuo sano, más de 30 trillones de células coexisten vías de señalización que reciben, integran y transmiten seña-
en una fina regulación, incluye la regulación de la prolifera- les promotoras del crecimiento y proliferación provenientes
ción. Las células deben proliferar sólo cuando reciben seña- del exterior; es decir, ejecutan programas específicos que po-
les muy específicas, pero las células cancerosas violan este nen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada
esquema y siguen su propio esquema de proliferación. Ésta en el ciclo celular. Esta señalización se debe por lo general a
es una característica determinante del cáncer. la secreción de factores de crecimiento por diferentes células
La transformación maligna se produce por acumulación (p. ej., los fibroblastos durante la cicatrización). Los factores
de mutaciones en genes especiales y muy específicos. En de crecimiento atraviesan los espacios intercelulares y son
este sentido existen dos clases de genes que representan reconocidos por receptores de membrana específicos, luego

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Cáncer 39

TRAJL/Apo2L/FasL
Quimioterapia TNF-α
Irradiación
Ausencia de factores
de crecimiento Extrínseca
Intrínseca DR/Fas
TNF-R1

TRADO
TRAF2
tBid
Bid cIAP 1/2
RIP1

ML-IAP FLIP Caspasa 8


FLIP
Bcl-2
Bcl-X
SMAC Caspasa 8 TRADO
Citocromo c activa
cIAP 1/2
XIAP RIP1

TRAF2

Caspasa 9 Caspasa 9
activa Caspasa 3/7 Caspasa 3/7
Apoptosoma activa
Apoptosis

Figura 4-5. Apoptosis, relación entre las principales vías de señalización intracelular involucradas.

se produce una señal hacia el citoplasma que se transmite en a GTP, y una inactiva, unida a GDP. RAS se inactiva por
forma de cascada, hasta activar la expresión de genes ade- proteínas activadoras de la GTPasa. Mutaciones de
cuados para responder a la señal. Cuando se producen mu- RAS pueden conducir a la activación constitutiva de
taciones que mantienen activadas de forma permanente las esta proteína. RAS activa entonces numerosas vías de
vías de señalización, el crecimiento celular resulta anárquico. señalización intracelular que intervienen en procesos
Los mecanismos por los que sobrevienen estas altera- fundamentales de la célula, entre otros, la prolifera-
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ciones son muy variados. Se estima que hasta 12% de las ción, diferenciación celular, adhesión celular, migra-
neoplasias son causadas por oncovirus, ya que los oncoge- ción y apoptosis.41
nes proceden de infecciones virales.39 Se cree son genes ce- ● Oncogenes que codifican factores de crecimiento
lulares que en algún momento fueron secuestrados por el o sus receptores. Los factores de crecimiento fueron
virus, luego mutaron, resultando en un oncogén. Los onco- al inicio conocidos por su papel en la iniciación de la
genes se designan con tres letras, por ejemplo src para el mitosis, pero intervienen en una variedad de procesos
virus del sarcoma de Rous. A la forma viral o maligna se le celulares. La vía de señalización EGF/EGFR juega un
antepone una v (v-src) y a la forma normal se le antepone papel importante en la proliferación, diferenciación y
una c (c-SRC). Un gran número de oncogenes identificados migración de una variedad de tipos celulares, sobre
en retrovirus entra dentro de este grupo, por ejemplo, los todo entre células epiteliales.42 El oncogén sis (virus
oncogenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimien-
K-ras, rel y sis, además de src. to PDGF (platelet derivated growth factor), cuya pro-
Los oncogenes, con independencia de su origen, pue- ducción excesiva estimula la proliferación celular. El
den actuar mediante distintos mecanismos que alteran la erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formación de un
transducción de señales o la señalización intracelular (éstos receptor para el factor de crecimiento epidérmico
serán revisados con más detalle a continuación): (EGF) que al estar alterado puede activarse de forma
constitutiva, estimulando la proliferación celular
● Oncogenes que codifican para proteínas G. Las pro- como sucede en el cáncer colorrectal o de las vías ae-
teínas G son una superfamilia de pequeñas GTPasas rodigestivas superiores.
que incluyen a la familia RAS, pero también a RHO, ● Oncogenes que codifican proteínas cinasas de tiro-
RAB y ARF.40 La familia RAS incluye H-RAS, N-RAS y sina y serina-treonina. Existe una variedad de proteí-
K-RAS. Estas proteínas tienen una forma activa, unida nas con actividad de cinasas. Las más comunes son

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40 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

cinasas de tirosina, que estimulan el crecimiento y cación del gen para HER2 (human epidermal receptor
proliferación celular.43 El gen src es una cinasa de tiro- 2) está presente en una variedad de neoplasias malig-
sina que produce señales intracelulares, muchas de nas, incluye cáncer de mama, para las que se han de-
ellas relacionadas con la proliferación celular. raf es sarrollado terapias exitosas.48
una cinasa de serina-treonina que actúa en el inicio de ● Hipometilación. Se estima que entre 2 y 7% de los
la cascada del AMP cíclico, que es la vía primaria del residuos de citosina en el DNA están metilados. Cuan-
control de la proliferación celular. El oncogén mantie- do los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias
ne a raf en la forma activa, evitando que se desactive de DNA promotoras de genes, la iniciación de la trans-
la proliferación. cripción se encuentra de forma mecánica interferida,
● Oncogenes que codifican factores de transcripción siendo el grado de transcripción inversamente pro-
nuclear. MYC codifica para un factor de transcripción porcional a la metilación. En contraste, la disminución
con profundos efectos en una variedad de procesos de grupos metilo en las bases de citosina de una se-
celulares, uno de ellos, cuando muta causa el paso de cuencia promotora de un protooncogén activa su
G0 a G1 en una proliferación celular que no debería transcripción y la posible transformación maligna a un
ocurrir.44,45 oncogén.49,50
● Mutación puntual. La sustitución de una base nitro-
genada en el DNA de un gen, puede producir un cam-
Son numerosos los mecanismos por los que un protoonco-
bio en el aminoácido y cambio estructural en la
gén puede transformarse en un oncogén, algunos con carác-
proteína sintetizada, alterando su función y transfor-
ter cuantitativos, otros cualitativos:
mar un protooncogén en un oncogén. En distintas
neoplasias, el oncogén ras y oncogenes homólogos
● Inserción de un promotor viral. Algunos retrovirus
como el H-RAS, K-RAS y N-RAS a menudo poseen
contienen secuencias promotoras que cuando son in-
mutaciones puntuales. Los puntos donde se producen
corporadas al DNA de la célula infectada en un sitio
dichas mutaciones son críticos para el control del cre-
adyacente a las secuencias reguladoras de un pro-
cimiento celular normal, ya que en el caso del onco-
tooncogén se produce un aumento en la expresión del
gén RAS, las mutaciones impiden la conversión de la
gen, que queda bajo el control del promotor viral, pro-
forma activa a inactiva, con la consiguiente alteración
duciéndose de manera eventual trastornos en el creci-
en el control de la proliferación celular.51
miento y diferenciación celular.46
● Translocación. Es el cambio de localización de una
● Deleción. Es la pérdida de material genético de un
cromosoma que puede activar a un oncogén por me-
porción cromosómica a otra, dentro del mismo cro-
dio de tres mecanismos: 1) por pérdida de una se-
mosoma o de otro. Esto puede afectar la expresión de
cuencia inhibitoria de un protooncogén que provoca
un protooncogén. Las translocaciones ocurren con
la sobreexpresión del oncogén; 2) la pérdida puede
frecuencia en las neoplasias hematológicas como en
provocar que el oncogén quede adyacente a una se-
linfomas y leucemias. El protooncogén c-MYC está si-
cuencia promotora, produciendo sobreexpresión y 3)
tuado en el cromosoma 8 y puede trasladarse al cro-
la pérdida puede implicar un gen supresor, éste es el
mosoma 14. Esta nueva posición produce una mecanismo más importante por el que una pérdida
sobreexpresión de la proteína que codifica, originan- cromosómica activa oncogenes.52
do al linfoma de Burkitt. La leucemia mieloide crónica

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se produce por la translocación recíproca entre el cro-
mosoma 9 y 22, produciéndose un oncogén híbrido Genes supresores
entre el gen c-ABL del cromosoma 9 y la región BCR
del cromosoma 22, dando lugar al cromosoma Phila- Los genes supresores actúan en las células normales como
delphia.47 mecanismos contrarreguladores de la proliferación celular
● Amplificación. Resulta del aumento del número de co- a través de proteínas que detienen la progresión del ciclo
pias de un gen, incluye protooncogenes. Los cromoso- celular en respuesta a un daño en el DNA o a señales de
mas de los tumores con oncogenes amplificados supresión del crecimiento provenientes del medio extrace-
poseen trastornos estructurales que se visualizan con lular. Las mutaciones inactivantes o deleciones de un gen
facilidad en el cariotipo como regiones con bandas supresor, aumenta la probabilidad de desarrollar una neo-
anómalas. En varios tumores se ha detectado amplifi- plasia, al perder su función y propiciar la acumulación de
cación oncogénica y el grado de amplificación está más mutaciones.
muy relacionado en el estadio y pronóstico del tumor. Los genes supresores de tumores también intervienen
La sobreexpresión por amplificación del oncogén n- en la regulación de distintos tipos de proteínas, como facto-
myc (MYCN) produce el neuroblastoma, aunque tam- res de crecimiento, de adhesión celular, control del ciclo ce-
bién se encuentra en otros tumores. La amplificación lular, factores de transcripción y reparación del DNA. Cuando
además de producir un aumento de la proteína que los genes supresores están mutados o son inactivados por
codifica que actúa como factor de crecimiento, tam- mecanismos epigenéticos, las células no responden por lo
bién puede producir aumento de receptores para al- general al control del ciclo celular o son incapaces de imple-
gún factor de crecimiento. mentar la muerte celular programada si el daño del DNA es
Los protooncogenes amplificados suelen pertenecer a importante, también contribuyen a la inestabilidad del geno-
una de estas tres familias: erb B, ras o myc. La amplifi- ma. La disfunción de los genes supresores conduce a un in-

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Cáncer 41

cremento en las mutaciones e incapacidad de la célula de respuesta apropiada a cada estímulo que es específica de
parar el ciclo celular cuando ésta debería estar quiescente. los diferentes tipos celulares.
Ejemplos de genes supresores de tumores son: TP53, RB, Los receptores transmembrana son proteínas con un
PTEN, BRCA1 y BRCA2. dominio extracelular y otro dominio intracelular. Los do-
Se conocen tres formas de inactivación de estos genes: minios son las unidades funcionales de los receptores. Cuan-
do el dominio extracelular reconoce a un agonista, por
1. Por mutaciones puntuales. Éstas pueden producir ejemplo, hormona, citocina o factor de crecimiento, el recep-
cambios en el marco de lectura del gen y mutaciones tor sufre un cambio en su conformación que afecta a domi-
que conducen a codones de parada (codones STOP). nio intracelular, confiriéndole una nueva acción. Aunque un
2. Por deleción. Que elimina las secuencias de genes su- receptor sencillo puede transducir alguna señal tras la unión
presores de tumores. del ligando, lo más frecuente es que la unión del ligando
3. Por metilación. La citosina del DNA puede metilarse si provoque la asociación de varias moléculas receptoras (p. ej.,
se encuentra en una posición anterior a una guanina. dimerización).
Esta secuencia CpG (p= fósforo) se repite en unas re- Luego de la señalización intracelular, en el extremo final
giones llamadas islas CpG que se encuentran en las de la cadena, se encuentran la maquinaria celular responsa-
regiones promotoras de los genes. Si éstas se metilan, ble de generar la respuesta. Cada tipo celular presenta ma-
no permiten la expresión del gen.53 quinarias efectoras específicas, de forma que las señales
generadas por la transducción de dos o más estímulos, aun
El supresor de tumores P53 es un producto paradigma de siendo idénticos, en cada estirpe celular genera una respues-
los genes supresores. Es un factor de transcripción que regula ta distinta, específica y definitoria del tipo celular.
sus genes blanco para iniciar diferentes procesos biológicos Las respuestas son variadas. Muchas moléculas transmi-
en respuesta al estrés, incluye apoptosis, paro del ciclo celular soras de señal como los neurotransmisores, permiten a las
o senescencia para ejercer sus funciones supresoras. Estudios neuronas comunicarse a través de la sinapsis, para ello se
recientes han revelado que la regulación metabólica también unen a los receptores proteicos celulares de la membrana
es función de P53. Cambios metabólicos se han considerado celular y abren canales iónicos, lo que genera una respuesta
marcas del cáncer y contribuyentes clave del desarrollo tumo- inmediata. Las respuestas también incluyen respuestas de
ral. P53 regula diferentes aspectos del metabolismo, incluye largo plazo, como la regulación de la expresión genética y la
glucólisis, fosforilación oxidativa mitocondrial, vías de las pen- activación de genes mediante factores de transcripción para
tosas fosfato, síntesis de ácidos grasos y oxidación para man- la proliferación celular, la regulación de una vía metabólica
tener la homeostasis del metabolismo celular que contribuye para la producción de energía o la locomoción celular me-
en la supresión de tumores; P53 está con frecuencia mutado diante cambios en el citoesqueleto. Debido a que los factores
en los tumores humanos. Además de la pérdida de funciones de transcripción pueden activar varios genes, un estímulo
supresoras de tumores, las proteínas asociadas a P53 mutado inicial puede movilizar la expresión de una gama de genes y
a menudo ganan propiedades tumorigénicas y median cam- una diversidad de eventos fisiológicos.
bios metabólicos que promueven el desarrollo tumoral.54
Señales extracelulares
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y
Los receptores celulares responden a una molécula especí-
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
fica o ligando con la que tiene afinidad. Moléculas apenas
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diferentes, no suelen tener efecto o actúan como inhibidores,


El control de variadas funciones celulares, en especial las que lo cual ha sido aprovechado en el tratamiento del cáncer. Los
responden a cambios del medio externo o a señales proce- agonistas incluyen aminoácidos y sus derivados, como gluta-
dentes de otras células, se hace mediante un proceso que mato, glicina, acetilcolina, adrenalina, dopamina y hormona
inicia con la unión de un ligando a su receptor de membrana, tiroidea. Estas moléculas actúan como neurotransmisores y
esto activa el receptor y convierte el estímulo en una res- hormonas, pero también son agonistas gases como NO y CO,
puesta (transducción de señales), esta respuesta provoca hormonas esteroides, eicosanoides, polipéptidos, proteínas;
una cadena de interacciones proteína-proteína en el cito- de las dos últimas, algunas son proteínas transmembranales
plasma (señalización intracelular) cuyo resultado es la am- en la superficie de una célula que interactúa. Otros son parte
plificación de la señal y una respuesta celular. de la matriz extracelular o se relacionan con ella. Por último,
Neurotransmisores, hormonas y factores de crecimien- una gran cantidad de proteínas se excreta hacia el ambiente
to, son producidos por algunas células y alcanzan a otras cé- extracelular, donde participan en la regulación de procesos
lulas diana a través del medio interno. Otros estímulos, como división celular, diferenciación, reacción inmunitaria
también alcanzan a las células por el medio interno, pero o muerte y supervivencia de las células. A continuación se
proceden del exterior como el oxígeno, nutrientes, estímulos describen los receptores que evolucionaron para mediar la
olfatorios y gustatorios que generan respuestas. transducción de señales.
La gran variedad de señales fisicoquímicas a las que las
células responden, haría suponer que existe una amplia di- Receptor acoplado a proteínas G (GPCR)
versidad de mecanismos de transducción de señal. Sin em-
bargo, la evolución ha depurado y perfeccionado una serie Constituyen la mayor familia de proteínas receptoras (1% del
limitada de cadenas de señalización capaces de generar la genoma humano). Son una superfamilia de receptores pro-

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42 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

teicos triméricos que contienen siete hélices α transmembra- Dentro de este grupo están los receptores para la mayor
nales; transducen señales extracelulares en la activación de parte de los factores de crecimiento, como EGF (Epidermal
proteínas G (proteínas de unión con el nucleótido guanosín growth factor), TGF-α (Transforming growth factor), HGF (He-
trifosfato). Hay un gran número de ligandos que utilizan es- patocite growth factor), PDGF (Platelet-derived growth factor),
tos receptores, como las quimiocinas, vasopresina, seroto- VEGFR (Vascular endothelial growth factor), FGF (Fibroblástic
nina, histamina, adrenalina, noradrenalina, calcitonina, growth factor), la insulina y KIT.56
glucagon y hormona paratiroidea, entre otros. La unión del Existe una variante de receptores que carecen de activi-
ligando provoca cambio de conformación y activación del re- dad intrínseca, pero reclutan cinasas. En este grupo se inclu-
ceptor, que puede interaccionar con otras muchas proteínas yen los receptores de muchas citocinas, como IL-2, IL-3,
G. La forma inactiva está unida a GDP, mientras que la forma interferón α, β y γ, eritropoyetina (EPO), hormona del creci-
activa une GTP, en sentido contrario, la hidrólisis de ATP a ADP miento y prolactina. La transmisión de la señal de estos re-
inactiva al receptor. En algunos casos, esta vía de señalización ceptores provoca la activación de miembros de la familia de
incluye cAMP o el fosfatidilinositol como segundo mensajero.55 cinasas denominadas JAK (Janus cinasas). Estas cinasas acti-
van factores de transcripción citoplasmáticos llamados STAT
(Signal Transducers and Activation of Transcription), que se
Receptores con actividad de tirosina-cinasa traslocan al núcleo y activan la transcripción de genes espe-
cíficos. En otros casos, estos receptores activan la cascada de
Los receptores con actividad de tirosina-cinasa (RTK) repre- las MAP-cinasas.
sentan una segunda clase de receptores. La mayoría de las En muchos tipos de cáncer se han detectado alteracio-
cinasas de proteína transfieren grupos fosfato de sus sustra- nes en la actividad tirosina cinasa del receptor debidas a mu-
tos proteicos a residuos de serina o treonina, pero los RTK taciones, por lo que estas moléculas son dianas terapéuticas
fosforilan residuos de tirosina. muy importantes (figura 4-6).
Los receptores de esta familia tienen un dominio extra-
celular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un
dominio intracelular con actividad de tirosina cinasa. Cuando Cambios en la membrana activados por
se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la un ligando
autofosforilación de las tirosinas del dominio intracelular y
activa la tirosina cinasa, que fosforila y activa muchas molé- Representan una tercera clase de respuesta a la unión de li-
culas efectoras en cascada, de forma directa o mediante pro- gandos a receptores en la superficie celular, lo peculiar es el
teínas adaptadoras. tipo de respuesta.57
Estos receptores pueden activar cascadas de señalización Un canal iónico activado por un ligando, después de su-
diferentes, por ejemplo: la cascada de las MAP cinasas (mito- frir un cambio estructural, abre un canal en la membrana
gen-activated protein), con activación de la proteína de unión a plasmática, a través del cual pueden pasar determinados io-
GTP denominada RAS, y síntesis y activación de factores de nes. Estos últimos son los que transmiten la señal. Un ejem-
transcripción, como FOS y JUN, que estimulan la producción de plo de este mecanismo se encuentra en las células que
nuevos factores de crecimiento, de receptores para dichos fac- reciben señales por medio de sinapsis.
tores y de proteínas que controlan la entrada de la célula en el Un canal iónico puede también abrirse cuando el recep-
ciclo celular; o la cascada de la PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa), tor es activado por un cambio del potencial celular, que es la
que activa la cinasa AKT implicada en la proliferación y super- diferencia de carga eléctrica que existe entre ambos lados de

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vivencia celular por inhibición de apoptosis. la membrana plasmática. Si ese cambio ocurriera, el canal

Dimerización
del receptor
Receptor de tirosina cinasa

P P P P
Dominio de tirosina cinasa P P P P
P P P P
Inactivo Actividad de Activo: las tirosinas Las proteínas intracelulares
cinasa estimulada son fosforiladas se unen a los sitios de acoplamiento
con las fosfo-tirosinas

Figura 4-6. Dimerización de un receptor con actividad de tirosina cinasa y fosforilación de proteínas en la cascada de señalización
intracelular.

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Cáncer 43

iónico del receptor puede abrirse y permitir que los iones lente, como los puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas,
pasen a través del canal. En las neuronas, este mecanismo es fuerzas hidrófobas y de Van der Waals.
el fundamento del potencial de acción que se desplaza a lo Lo importante que determina la fuerza de la señal trans-
largo de los axones. mitida por el receptor es la concentración de complejos hor-
mona-receptor, que es definida por la afinidad que existe
entre el agonista con su receptor, por la concentración del
Receptores para hormonas esteroideas agonista y por la concentración del receptor. La concentra-
ción del agonista circulante es el punto principal de la fuerza
Los receptores esteroideos están localizados de modo per- de la señal, siempre que los otros dos valores sean constan-
manente en el citoplasma. Estos receptores funcionan como tes. En reacciones rápidas, pero mediadas por hormonas, la
factores de transcripción regulados por un ligando. Las producción involucra el almacenamiento de prohormonas y
hormonas esteroideas se difunden a través de la membra- su rápida transformación para liberarse de inmediato. Tam-
na plasmática y se unen con los receptores citoplasmáticos. bién la célula puede modificar la sensibilidad del receptor,
La unión del receptor con la hormona induce un cambio en por ejemplo, por la fosforilación. También es posible la varia-
la conformación, esto provoca que un complejo hormona- ción del número de receptores que pueden modificar la fuer-
receptor se mueva hacia el núcleo y se una con elementos za total de señalización en el interior de la célula.
presentes en los promotores de los genes de respuesta hor-
monal. Esta interacción origina un aumento o descenso de la
velocidad de transcripción. Estos receptores están implicados Señalización intracelular
en la promoción de neoplasia de ciertos tumores sensibles a
hormonas como el cáncer de mama o próstata.58 De manera constante los eventos intracelulares activados por
En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están las señales externas son considerados transducción de se-
unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, ñales; sin embargo, el concepto de transducción de manera
que contiene proteínas chaperonas o carabina, también cono- estricta sólo aplica al paso que convierte la señal extracelular
cidos como proteínas de choque térmico o de calor (HSP, heat en señal intracelular.
shock proteins). Las HSP son necesarias en la activación del Las moléculas de señalización intracelular en células
receptor porque ayudan a cambiar su conformación que les eucariotas incluyen proteínas G heterotriméricas, pequeñas
permite unirse a la secuencia de bases del DNA. GTP-asas, nucleótidos cíclicos como AMP cíclico (cAMP) y
Los receptores esteroides también pueden tener un GMP cíclico (cGMP), ion calcio, derivados de fosfoinositoles,
efecto represivo sobre la expresión genética cuando el domi- como el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), diacilglicerol
nio de transactivación está escondido, por lo que no se pue- (DAG) e inositoltrifosfato (IP3), y varias proteínas cinasas y
de activar la transcripción. Además la actividad del receptor fosfatasas. Algunas de estas sustancias también se llaman
esteroideo puede aumentarse por la fosforilación de resi- segundos mensajeros.59
duos de serina en su extremo N-terminal, como resultado de El calcio está implicado en la regulación de la señaliza-
otras formas de señal de transducción, por ejemplo, un fac- ción intracelular y procesos como contracción muscular, libe-
ración de neurotransmisores, proliferación, secreción,
tor de crecimiento. Este comportamiento es llamado comu-
funcionamiento del citoesqueleto, movimiento celular, ex-
nicación cruzada (crosstalk).
presión genética y metabolismo. Existen diferentes rutas por
Los ligandos típicos de los receptores son hormonas lipofí-
las que el calcio interviene como: regulación de Proteínas G,
licas como las hormonas esteroideas, es decir, testosterona, pro-
regulación de los receptores de tirosina cinasa (EFGR/Erb B1,
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gesterona y cortisol, derivados de las vitaminas A y D. Estas


Erb B2 ) y regulación de canales iónicos.60
hormonas desempeñan una función muy importante en la re-
La señalización intercelular está subdividida en los si-
gulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos,
guientes tipos:
en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos, la
diferenciación celular y la progresión del cáncer.
● Señales endocrinas. Las hormonas producidas por cé-
lulas del sistema endocrino circulan por el torrente san-
Receptores únicos guíneo hasta alcanzar todos los lugares del cuerpo. La
respuesta es lenta, de larga duración y actúa a distancia.
Por último, hay varios tipos de receptores que actúan ● Señales paracrinas. Sólo actúan sobre células diana
por mecanismos únicos. Algunos, como los recepto- que se encuentran en la población de las células emiso-
res de las células B y células T participan en la reacción a ras, ejemplos de señales paracrinas son los neurotrans-
los antígenos extraños, y se relacionan con moléculas de misores. Es una respuesta local.
señalización conocidas como cinasas citoplásmicas de pro- ● Señales autocrinas. Afectan sólo a células del mismo
teína-tirosina. tipo celular que las células emisoras. Señales autocri-
nas son típicas de las células del sistema inmune.
● Señales yuxtacrinas. Son transmitidas mediante la in-
Reconocimiento del agonista por teracción de un ligando de membrana (proteínas, lípi-
los receptores transmembrana dos, oligosacáridos) y las proteínas de membrana
celular de células adyacentes. Estas interacciones son
El reconocimiento de la estructura química de un agonista por capaces de afectar tanto a la célula emisora como a las
el receptor especifico utiliza mecanismos de enlace no cova- células adyacentes.

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44 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

CICLO CELULAR DNA, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubuli-


na, entre otras.
2. Genes que codifican proteínas que regulan de manera
El ciclo celular es un conjunto secuencial de fenómenos que positiva el ciclo o protooncogenes (RAS, BRAF, MYC,
conducen al crecimiento de la célula y su división. Está com- TGF-α…). Algunos de estos genes codifican las proteí-
puesto por las fases: G1-S-G2 y M. La fase G1 precede a la fase nas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes
S de síntesis en la que ocurre la replicación del DNA; le sigue de ciclina.
la fase G2 que es preparatoria para la fase M y ésta incluye a 3. Genes que codifican proteínas que regulan de forma
la mitosis o a la meiosis. negativa el ciclo o genes supresores (p53, Rb, BRCA1,
Las células involucradas en el ciclo celular son denomi- PTEN…).
nadas proliferantes, mientras que las quiescentes se dice es-
tán en fase G0. El ciclo celular se inicia cuando aparece una En la regulación directa del ciclo celular destacan las ci-
nueva célula y termina cuando dicha célula origina dos nue- clinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDK, por sus
vas células hijas. siglas en inglés) que trabajan en cercana cooperación para
En la fase G1 existe síntesis de proteínas y de RNA y con regular el ciclo de manera positiva. El complejo formado por
ello crecimiento celular. En la fase S se produce la replicación ambas fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para
o síntesis del DNA, como resultado cada cromosoma se dupli- desencadenar procesos celulares.61
ca y queda formado por dos cromátides idénticas. El núcleo Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas que
contiene ahora el doble de proteínas nucleares y de DNA. La se clasifican según el momento del ciclo en el que actúan.
fase G2 conduce a cambios en la estructura celular, que mar- Son proteínas de vida muy corta, tras disociarse de sus cina-
can el principio de la división celular. Termina cuando la cro- sas asociadas, se degradan con extrema rapidez. Son las uni-
matina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. En la fase dades reguladoras de las cinasas dependientes de ciclina,
M la célula se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase a para ello forman complejos con las cinasas dependientes de
su vez está dividida en: profase, metafase, anafase, telofase ciclina que propician la entrada de la célula en el ciclo celular.
y concluye con la citocinesis o división del citoplasma que ini- Las cinasas dependientes de ciclinas son cinasas de se-
cia en la telofase mitótica (figura 4-7). rina/treonina de mediano peso molecular cuya actividad cata-
lítica es modulada por su interacción con las ciclinas, pero
Componentes reguladores del ciclo celular también por inhibidores de cinasas dependientes de cicli-
na (CKI). Además de su participación en el ciclo celular, estas
tres series de moléculas parecen participar en procesos como
La proliferación celular descontrolada es otra de las marcas
transcripción, regulación epigenética, metabolismo, renova-
distintivas del cáncer, por ello la regulación del ciclo celular
ción de células troncales, funciones neuronales y espermato-
es un proceso de importancia obvia. En momentos concre-
génesis.62 En general, las CDK están sobreexpresadas en
tos del ciclo, la célula comprueba se cumplan las condiciones
células neoplásicas, lo que explica por lo menos en parte por-
para pasar a la siguiente fase, de otro modo el ciclo celular
qué las células proliferan de forma inapropiada.63
se detiene.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres
grandes grupos: Regulación de los complejos ciclina/CDK

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1. Genes que codifican proteínas estructurales y funcio- Una variedad de proteínas modulan la actividad del comple-
nales, como enzimas y precursores de la síntesis de jo ciclina/CDK. El complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína

S
G1 G2
M

Citocinesis Huso mitótico

Mitosis Profase

Centrosoma
Metafase
Telofase
Anafase

Figura 4-7. Representación esquemática del ciclo celular.

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Cáncer 45

CAK, una cinasa activadora de CDK. En cambio, la fosfatasa problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos pun-
PP2a desfosforila a CDK, inactivándola. A su vez, hay comple- tos de control son:
jos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina
y a la CDK, bloqueando el sitio activo.64 ● Punto de control de DNA no replicado. Ubicado al
Además, las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la final de G1 antes de iniciar la fase S. Actúa inhibiendo
ubiquitinación de las ciclinas, lo que las marca para su degra- a Cdc25, el cual es un activador de la ciclina A/B CDK1.
dación e inutilizan el complejo con la CDK. Una enzima ligasa ● Punto de control de ensamblaje del huso. Se activa
de ubiquitina implicada en este proceso de regulación del una proteína MAD2 que impide la degradación de la
ciclo celular es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas segurina, lo que impide la segregación de las cromáti-
G1/S. Otro complejo denominado APC (anaphase promoting das hermanas hasta que todas se hayan unido al huso.
complex) actúa sobre ciclinas M. Es pues el punto de control de la separación de cro-
Por último, el proceso de síntesis y ensamblaje de cicli- mosomas al final de la mitosis. En caso de que el en-
nas/CDK está regulado por tres factores: mitógenos que es- samblaje del huso fuera incorrecto, se impediría la
timulan la división celular; factores de crecimiento (GF) que degradación de la ciclina B por parte de APC.
producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis pro- ● Punto de control del daño del DNA, en G1, S o G2. El
teica y factores de supervivencia que suprimen la apoptosis. daño celular activa a p53, proteína que favorece la re-
Existen además moléculas específicas de regulación: paración del DNA, detiene el ciclo promoviendo la
transcripción de P21, inhibidor de CDK y, en el caso de
● Las ciclinas de G1 y G1/S (ciclinas C, D1-3 y E). Du- que todo falle, estimula la apoptosis.
rante G1, la proteína de retinoblastoma (pRB) está uni-
da a la proteína E2F que a su vez está unida al DNA La desregulación del ciclo celular es una característica de-
promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al finitoria del cáncer y un enfoque lógico de actuación tera-
acumularse ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/ péutica. Recién se han desarrollado inhibidores selectivos de
CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar CDK4 que se encuentran en ensayos clínicos.66
a E2F. La actividad de E2F permite entonces la trans-
cripción de genes para la fase S. Este proceso es inhi-
bido por p16. Se forman entonces complejos ciclina INVASIÓN Y METÁSTASIS
G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más unidades
de Rb, favoreciendo la actividad de E2F y la transcrip-
Si bien la proliferación celular anárquica es distintiva del
ción de genes que ayudan a la entrada y progresión
cáncer, 90% de las muertes se explican por otro fenómeno
en el ciclo celular.65
distintivo y definitorio de las neoplasias malignas: el desarro-
● Ciclinas S. El complejo ciclina S/CDK promueve la acti-
llo de metástasis. Los mecanismos genéticos y moleculares
vidad de la DNA polimerasa y de otras proteínas pro-
implicados en este proceso comienzan a ser comprendidos,
pias de la replicación. El complejo multiproteico ORC
en especial en lo concerniente a las neoplasias malignas que
(origin recognition complex) está asociado al origen de
surgen de los epitelios (carcinomas) que representan 80% de
replicación del DNA. En G1 forma el complejo prerrepli-
los tumores que amenazan la vida. El desarrollo de metás-
cativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo protei-
tasis es un proceso de varios pasos por el cual las células
co MCM. Las MCM actúan como helicasas promoviendo
neoplásicas se desprenden del tumor primario y forman co-
la replicación. El complejo ciclina S/CDK también fosfo-
lonias en sitios distantes.
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rila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación


Las metástasis ocurren mediante una serie de pasos que
por SCF. Así evita una nueva replicación.
en conjunto se denomina cascada de invasión y metástasis:
● Ciclinas M (ciclinas A y B). El complejo ciclina M/CDK
invasión local, intravasación, transporte, extravasación y
activado por CAK está presente en todo el ciclo, pero
está inhibido por la cinasa WEE1 que la fosforila. Al fi- colonización. Un fenómeno consistente en un programa em-
nal de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y acti- briónico latente, genético y molecular, denominado transi-
va el complejo ciclina M/CDK. El complejo ciclina M/ ción epitelio-mesénquima se ha demostrado juega un papel
CDK fosforila proteínas que favorecen la mitosis como: crítico promoviendo la invasión y metástasis de los carcinomas
proteínas para desestructurar la envoltura nuclear en o neoplasias malignas derivadas de epitelios.67 El fenómeno se
profase, proteínas que condensan los cromosomas, refiere a la transdiferenciación de células epiteliales neoplási-
proteínas reguladoras del huso mitótico y el complejo cas hacia células con fenotipo mesenquimal, debido a señales
APC que separa las cromátidas hermanas. externas y mecanismos epigenéticos como metilación del
DNA, modificaciones de las histonas y presencia de miRNA.
Estos cambios generan características como motilidad celular
Puntos de control y resistencia terapéutica.68 Además, dotaría a células normales
y transformadas con propiedades comunes con las células
Existen momentos del ciclo celular o “puntos de control” troncales, como autorrenovación e iniciar tumores de forma
donde se asegura la progresión sin fallos, evaluando el co- eficiente.69 La adhesión celular juega un papel esencial en la
rrecto avance de procesos críticos como la replicación del fisiología normal de las células, pero las células neoplásicas
DNA o la segregación de cromosomas. Estos puntos de ve- malignas pierden su adhesividad y polaridad. Fenómenos sub-
rificación son transitorios (desaparecen una vez resuelto el secuentes incluyen la degradación de la membrana basal y la
problema que las puso en marcha) y pueden caducar si el invasión de la matriz extracelular, debidas a un proceso donde

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46 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

participan numerosas e importantes enzimas. La motilidad de Adhesión a la matriz extracelular


las células tumorales es básica, desde la disociación de la inte-
racción célula-célula, invasión de la matriz, intravasación y ex- Las integrinas son receptores hetero-diméricos de superficie
travasación, hasta llegar al órgano hospedero. La motilidad celular que favorecen la adhesión, proliferación y migración
celular es un proceso activo, controlado por agentes estimu- de células reconociendo sitios de unión en las proteínas de
lantes de la motilidad o motógenos.70 la matriz extracelular.75
Crucial durante la invasión de la matriz extracelular es
la adhesión. Esta interacción necesita de integrinas. Las in-
Adhesión célula-célula
tegrinas están compuestas por dos subunidades: α y β. Hay
diferentes combinaciones de unidades que forman diversos
La adhesión celular es importante en la fisiología normal de receptores para la unión a la matriz. La inhibición de tal in-
las células. Se reconocen tres tipos de uniones en el epitelio: teracción detiene los eventos subsecuentes. El bloqueo de
las uniones estrechas o tight, las de anclaje y las de comuni- la adhesión célula-matriz se ha logrado a través de la gene-
cación (gap). La unión de comunicación participa en la dise- ración de anticuerpos neutralizantes que inhiben a las inte-
minación de la información a través de las células. La unión grinas que se expresan en las células tumorales. Anticuerpos
estrecha es la estructura más conocida en células epiteliales contra las subunidades β2, β1 y β5 bloquean de manera
y endoteliales, crea una barrera intercelular fisiológica para efectiva la unión célula-matriz y reducen la colonización tu-
mantener los espacios tisulares y separar las membranas la- moral. Otro abordaje para inhibir la interacción es la aplica-
teral y apical. Las uniones de anclaje participan en la cone- ción de una parte de las proteínas de laminina, colágeno V
xión del citoesqueleto de célula a célula (desmosomas) o a la y trombospondina. El péptido conocido como RGD (Arg-
matriz extracelular (hemidesmosomas). Gly-Asp) se encuentra en proteínas que suelen interaccio-
Las células malignas se caracterizan por la pérdida de su nar con las integrinas e inhiben su función.76
adhesividad y cambios secundarios en su polaridad. Hay cua-
tro tipos de moléculas que participan en la adhesión célula-
célula y célula-matriz. La familia de las caderinas e integrinas, Interacción tumor-endotelio
superfamilia de inmunoglobulinas (ig-CAM) y otras (como
selectinas y CD44). La desregulación de la expresión de estas La intravasación y extravasación requieren de la interacción
moléculas resulta en un incremento en la invasividad y moti- de las células tumorales con el endotelio. Las células tumo-
lidad de las células.71 rales interaccionan con las zonas de adhesión endotelial
normal y se ensamblan mediante uniones gap (o de comuni-
cación). Estas uniones median por lo común el metabolismo
Degradación de la matriz extracelular celular entre el par de células, incrementando la adhesión y
los niveles de comunicación.77
Otro fenómeno importante es la degradación de la mem- Los anticuerpos en contra de Lu-ECAM-1 que se expre-
brana basal, que marca el inicio de la invasión. La membra- san en estas uniones, son capaces de inhibir la extravasación
na basal consiste de colágeno tipo IV, lamina, fibronectina, y las metástasis. El factor de transcripción nuclear NF-kB con-
elastina, proteoglucanos de heparán sulfato y algunas veces trola la expresión de proteínas que participan en el proceso
colágeno tipo V. La invasión es el resultado de la degrada- de adhesión de las células tumorales al vaso o al capilar del
ción de sus componentes. Estas proteínas son degradadas órgano blanco, como ICAM- 1, E-selectina, VCAM-1. La inhi-
bición de NF-kB por agentes tan simples como el ácido ace-

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por enzimas secretadas por el tumor y el estroma, e inclu-
yen metaloproteasas (colagenasas, gelatinasas y otras), tilsalicílico o las moléculas del té verde (EGCG), disminuye la
serina proteasas (activador de plasminógeno tipo uro- formación de metástasis por reducir la expresión de las mo-
cinasa) y heparanasas que degradan los proteoglucanos léculas de adhesión y de MMP.
heparán sulfato.72
Bajo circunstancias normales, la degradación de la ma- Transporte
triz extracelular es un proceso controlado en el que las me-
taloproteasas (MMP) y demás enzimas proteolíticas son
Dentro de los canales vasculares, la agregación inducida por
secretadas en forma inactiva y necesitan de un activador
plaquetas de las células tumorales se ha informado facilita
para llevar a cabo la degradación de los componentes. Ade-
las metástasis hematógenas al incrementar la detención de
más, la actividad de las proteasas se bloquea por inhibido-
émbolos tumorales en la microcirculación. La agregación pla-
res tisulares de metaloproteasas (TIMP). Por último, existen
quetaria se cree también protege a las células tumorales de
receptores para las proteasas en la superficie celular (u-PA), las agresiones inmunológicas en la circulación (figura 4-8).78
así como enzimas asociadas a membrana celular (MT-MMP)
que confinan a las serina proteasas y las metaloproteasas a
ciertos lugares.73 Motilidad celular
La invasión celular resulta de pérdida de balance entre
los mecanismos de adhesión y los proteolíticos. Sólo un tipo La motilidad de las células tumorales es esencial para el pro-
de receptor tiene la capacidad de regular ambos mecanis- ceso de metástasis, desde la disociación de la interacción
mos, llevando a la motilidad celular; el ejemplo es la integrina célula-célula, invasión de la matriz, intravasación y extrava-
α(v)β(3) que induce la activación de la MMP-2, facilitando la sación, y al llegar al órgano hospedero, la motilidad es cru-
degradación del colágeno e iniciando la invasión.74 cial en terminación de este paso. La motilidad celular es un

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Cáncer 47

Tumor primario

a Célula maligna
b
Célula epitelial

Membrana basal

Célula estromal
c

Inmunocito
d Plaquetas
e

f
Célula endotelial
g

Sitio secundario

Figura 4-8. Mecanismo general de la cascada de invasión y metástasis.

proceso activo, controlado por agentes estimulantes de la citos, linfocitos, células endoteliales y células tumorales, le
motilidad o motógenos. Los miembros de la familia de pe- sigue la proliferación de células endoteliales y la migración
queñas GTPasas Rho son los más importantes intermediarios de estas células hacia el estímulo angiogénico con formación
en la señalización de la migración celular tumoral. Miembros de estructuras tubulares. Esto se propicia por la secreción de
de esta familia, tales como Rho, Rac y Cd42 son conocidos enzimas degradadoras de matriz extracelular y el recluta-
por su capacidad para reorganizar la actina del citoesqueleto, miento de células troncales pluripotenciales provenientes de
mecanismo primario de la motilidad celular.79 La inhibición la médula ósea.
de este proceso provee la posibilidad de inhibir la invasión Al inicio la masa tumoral induce un fenotipo angiogéni-
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de las células de cáncer y metástasis.80 co al desequilibrar de manera local la concentración de fac-


tores proangiogénicos y antiangiogénicos. Existen dos
mecanismos por los cuales el interruptor angiogénico se
Angiogénesis activa, el primero es la hipoxia y el segundo la activación
constitutiva de ciertos oncogenes o pérdida de la función de
La angiogénesis es un mecanismo subyacente, fundamental genes supresores. Cuando el tumor alcanza un diámetro
en el proceso de invasión y metástasis; mantiene el creci- mayor a 1 a 2 mm y el oxígeno no es capaz de difundirse por
miento del tumor primario, aunque también es crucial en el el tumor para sostener los requerimientos metabólicos, la
establecimiento y proliferación de células malignas en otros hipoxia resultante estimula la secreción de factores angiogé-
órganos.81 Resulta de una cascada de eventos desencadena- nicos. Además, se ha documentado que la activación consti-
dos por el desequilibrio local entre factores proangiogénicos tutiva de RAS o RAF o la pérdida de la función del gen
y antiangiogénicos. supresor p53 incrementan la síntesis de factores angiogéni-
La angiogénesis debe distinguirse de fenómenos seme- cos. Los factores angiogénicos más estudiados incluyen al
jantes. En la angiogénesis se generan nuevos capilares a VEGF, PDGF y las angiopoyetinas.82
partir de la microvasculatura preexistente. La vasculogénesis
ocurre durante el desarrollo embrionario y consiste en la ge-
neración de nuevos vasos sanguíneos a partir de células Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
troncales pluripotenciales. El tercer tipo, la arteriogénesis
resulta de la maduración de nuevas arterias a partir de vasos La familia de factores de crecimiento del endotelio vascular
sanguíneos colaterales preexistentes. (VEGF) consta de un grupo de componentes para la forma-
Los eventos centrales de la angiogénesis comprenden la ción de nuevos vasos sanguíneos, esencial en la vasculogé-
secreción de factores proangiogénicos por plaquetas, mono- nesis embrionaria, en la angiogénesis propia de procesos

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48 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

fisiológicos y la asociada a cáncer y a otras entidades. Está como antagonista de Tie2 y está involucrada en la remodela-
constituida por VEGF A, B, C o D y el factor de crecimiento ción de la vasculatura. En tumores que sobreexpresan Ang-
plaquetario (PLGF). VEGF-A es la clave reguladora del creci- 2 se demostró que la vasculatura se remodelaba y juega un
miento y desarrollo de vasos sanguíneos, mientras que VEGF papel muy importante en la angiogénesis. Por el contrario de
C y D regulan la linfangiogénesis. las funciones de Ang-1 y Ang-2, la angiopoyetina 3 inhibe la
VEGF-A es mitogénico para las células endoteliales de angiogénesis y bloquea las metástasis pulmonares en mode-
arterias y venas. Al unirse a su receptor activa la vía de seña- los animales.86
lización PI3K-Akt o la vía antiapoptótica BCL-2 y A1. El VEGF La angiostatina, endostatina y trombospondina son in-
también actúa sobre la permeabilidad vascular y su secreción hibidores naturales de los procesos angiogénicos y podrían
continua produce extravasación de líquidos. ser terapéuticos contra el cáncer si se logra modular su se-
La función de VEGF es mediada por la interacción con creción (figura 4-9).
receptores con actividad de tirosina cinasa. Cada isoforma de
VEGF se une a tres receptores: VEGFR-1(Flt-1), VEGFR-2
(KDR/Flk-1) y VEGFR-3 (Flt-4). VEGF-A se asocia al receptor Evasión del sistema inmune
VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGF-B se asocia sólo
a VEGFR-1, mientras que VEGF-C y VEGF-D interactúan con El sistema inmune humano incluye a las células del sistema
VEGFR-2 y VEGFR-3 (Flt-4). La respuesta fisiológica involucra innato y las células inmunes adaptativas. El primero incluye
una variedad de efectores: incluye cinasas reguladas por se- las células hematopoyéticas, células cebadas, basófilos, mo-
ñales extracelulares (ERKs), Src, fosfatidilinositol 3 cinasa nocitos, células dendríticas (DC) y macrófagos, el segundo
(PI3K)/Akt, cinasa de adhesión focal (FAK), GTPasas de la fa- sistema contiene a las células T CD4+, células T CD8+, células
milia Rho, NO endotelial y p38 cinasa activada por mitóge- T reguladoras, (Tr) y células B. Las células dendríticas del sis-
nos (MAPK), varios de éstos están relacionados con la tema innato son las principales células presentadoras de an-
angiogénesis y la permeabilidad vascular.83 tígenos a las células T Th(o) CD4+ en los ganglios linfáticos,
El receptor VEGFR-2 parece ser muy importante en pro- que se polarizan en células T cooperadoras (helper) 1 (Th1)
cesos de angiogénesis, ya que induce mitogénesis, motilidad y 2 (Th2) las cuales de manera subsecuente producen dife-
endotelial y permeabilidad vascular, si bien presenta una me- rentes citocinas. Las células polarizadas Th1 producen inter-
nor afinidad por los factores VEGF. La función de VEGFR-1 es leucinas 2 (IL)-2, IL-12 e interferón (IFN)-gamma, y las células
menos clara, debido a que induce actividad de cinasa menos polarizadas Th2 y las células hematopoyéticas producen IL-4,
intensa, aunque tiene una mayor afinidad por los VEGF. Se ha IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13.
propuesto que VEGFR-1 modula de forma negativa procesos En individuos sanos hay un balance entre citocinas Th1/
de vascularización patológica, atenuando el efecto netamen- Th2, pero durante la inflamación inducida por microbios los
te angiogénico de VEGFR-2, quizás a través de una forma patógenos inducen una sobreproducción de las citocinas Th2
soluble (sFlt-1) generada por un empalme alternativo o bien que inhiben el sistema inmune adaptativo contra el patógeno.
por su baja actividad de cinasa. Las células cancerosas son las Una revisión de los estudios sobre el balance de citoci-
mayores productoras de VEGF, pero las del estroma también nas Th1/Th2 en humanos portadores de diferentes neopla-
lo producen, de tal manera que se tienen dos blancos para sias reveló que las células neoplásicas incrementan los niveles
los tratamientos antiangiogénicos.84 de la citocina Th2 en el suero de pacientes que puede servir
como indicador de la existencia de tumores. Se ha sugerido
Factor de crecimiento derivado de plaquetas que la monitorización de poblaciones humanas con niveles

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elevados de citocinas Th2 podría identificar individuos con
El factor derivado de plaqueta (PDGF) tiene efectos angiogéni- tumores tempranos.87
cos tanto in vitro como in vivo. Los cuatro polipéptidos PDGF Las células dendríticas han sido usadas como las células
(PDGF-A,B,C y D) pueden formar homodímeros y heterodíme- mediadoras de la vacunación terapéutica para neoplasias
ros y dar lugar a una variedad de ligandos. De éstos, PDGF-BB como melanoma, cáncer de próstata, gliomas y cáncer renal;
juega un papel muy importante en la angiogénesis y se expre- sin embargo, las tasas de respuesta han sido desalentadoras.88
sa en varios tipos celulares, como los tumorales y los endotelia- El antígeno de los linfocitos T citotóxicos humanos
les. PDGF-BB actúa uniéndose al receptor β-PDGF y aumenta la 4(CTLA-4, CD152) es expresado en un subgrupo de células T
proliferación y migración de los pericitos. Asimismo, incremen- activadas como un regulador negativo de la activación de las
ta la expresión de VEGF en células endoteliales de músculo liso, células T. El bloqueo de CTLA-4 puede potenciar una respues-
promoviendo la proliferación y la supervivencia. ta inmune fuerte y conducir a una remisión neoplásica prolon-
De tal manera que la terapéutica anti-PDGF podría inhi- gada. Ipilimumab (MDX-010, BMS-734016) es una
bir la proliferación y supervivencia de las células endoteliales inmunoglobulina del todo humanizada (Igg1k) específica con-
y disminuir la formación, así como la estabilización de un am- tra este antígeno (CTLA-4, CD152) que en dos estudios fase III
biente favorable para las células endoteliales provisto por globales ha demostrado asociarse a una mejor supervivencia
pericitos y células vasculares de músculo liso.85 entre pacientes con melanoma avanzado (figura 4-10).89

Angiopoyetinas Metabolismo energético de la célula cancerosa

Las angiopoyetinas (Ang-1, Ang-2, Ang-3 y Ang-4) no han Un balance energético positivo puede contribuir en forma
sido muy estudiadas. Ang-2 se ha demostrado que funciona muy importante a la génesis del cáncer. El tópico ya ha sido

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4
Cáncer 49

Precursores circulantes
de células endoteliales

Angiopoyetina 1
Neuropilina VEGF
Tumor
VEGFR2
MMPs PDGF

Endostatina PDGFR
Angiopoyetina 2
bFGF

bFGFR
Integrina

VEGF
Plaquetas bFGF
PDGF
Gránulos alfa Endostatina
Angiostatina
Factor plaquetario 4

Figura 4-9. Factores involucrados en la angiogénesis tumoral.

Liberación de
citocinas Célula T helper
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Activación de otras (e.g. IL-2


células inmunes IL-4, IL-10)
(e.g NK, CTL) IL-12,
TNF-α,
TCR NO2-
Necrosis/
apoptosis MHC
Ag tumoral clase 2
Peptidos

Peocesamiento y
presentación de
Ag tumoral
Célula Célula dendritica
neoplástica

Fagocitosis de la
célula tumoral Captación de antigenos
solubles

Secreción de moléculas liticas y TNF-α


Apoptosis (e.g. NO2-, O2-, H2O2)
Macrófago

Figura 4-10. La célula T cooperadora (helper) y los fagocitos en respuesta a las células neoplásicas.

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4
50 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

revisado en el capítulo dedicado a los factores de riesgo y glucosa-6-fosfato, dihidroxiacetona fosfato, entre otras, pue-
causas del cáncer. Sin embargo, la reprogramación metabó- de dirigirse a otras vías metabólicas. Por ejemplo, glucosa-
lica, también es un importante rasgo de cáncer, caracteriza- 6-fosfato a menudo se consume por la vía de las pentosas
do por la regulación a la alta de la glucólisis, glutaminolisis, fosfato para sintetizar nucleótidos y NADPH (un importante
metabolismo de lípidos, biogénesis mitocondrial, vía de los agente reductor para la hemostasis redox y reacciones de-
fosfatos de pentosas y otras vías biosintéticas, así como toxificantes de fármacos). Dihidroxiacetona fosfato puede
bioenergéticas. Estos programas metabólicos proveen a las usarse para la síntesis de lípidos, lo cual es importante para
células tumorales, no sólo de la energía necesaria, también ensamblar nuevos organelos y promover el crecimiento tu-
de materiales para apoyar la biosíntesis de larga escala. La moral y proliferación.
rápida proliferación, supervivencia, invasión, metástasis y re- Los metabolitos de la glucólisis también son importan-
sistencia a la terapia anticáncer. tes materiales para la producción de aminoácidos y síntesis
En contraste, p53 suprime la captación de glucosa de de macromoléculas, las cuales son requeridas para la división
manera directa inhibiendo la transcripción del transportador celular activa y programas biosisntéticos de larga escala.
de glucosa Glut1 y Glut4, y suprime la expresión de Glut3. Además de las funciones metabólicas, las enzimas glucolíti-
Glut3 es un gen blanco NF-κB, mientras que p53 bloquea la cas juegan un papel activo promoviendo la supervivencia del
activación de NF-κB, y por lo tanto, reduce de forma conside- cáncer, metástasis, invasión, remodelación de cromatina, re-
rable la transcripción y expresión de Glut3. p53 también in- gulación de la expresión génica y otros procesos celulares
duce la expresión de TIGAR para enlentecer el flujo esenciales.
glucolítico. La fructosa 2,6-bifosfato es un importante activa- Por lo tanto, explotar los rasgos únicos del metabolismo
dor alostérico de PFK1, una enzima glucolítica importante. del cáncer, para la detección, tratamiento y monitoreo del cán-
Fructosa 2,6-bifosfato es producido por PFK2 a partir de fruc- cer es una tendencia muy prometedora en la terapéutica.92
tosa 1-fosfato. Mediante conversión de fructosa 2,6-bifosfa-
to a fructosa 1-fosfato, TIGAR enlentece de manera
significativa la glucólisis por el tumor.
La interacción entre p53, c-Myc y HIF-1α tiene un impacto REFERENCIAS
decisivo en el estado de la glucólisis. Muchos estudios han
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Cáncer 51

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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 5
Anatomía patológica
y patología molecular
Alejandro Avilés Salas, Hugo Domínguez Malagón

El estándar en el diagnóstico de las enfermedades neoplá- Tumores benignos


sicas es el estudio anatomopatológico; sin embargo, hoy en
día la patología molecular ha ganado terreno en el diagnós- En general, las neoplasias mesenquimales benignas son de-
tico y tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el signadas con la adición del sufijo -oma al radical de la célula
cáncer. Lo hace a través del estudio de moléculas dentro de que supone su origen, así un leiomioma (figura 5-1) es un
órganos, tejidos y fluidos corporales. La patología molecular tumor benigno de músculo liso, el fibroma es un tumor be-
comparte aspectos de la práctica de la anatomía patológi- nigno de fibroblastos y el rabdomioma es un tumor benigno
ca y la patología clínica (diagnóstico a través del análisis de de músculo estriado.
laboratorio de fluidos y tejidos), con la biología molecular, La nomenclatura de las neoplasias epiteliales benignas
bioquímica, proteómica y genética. Es multidisciplinaria en es más compleja. El término adenoma se puede aplicar a
su naturaleza, pero distinta por su enfoque en los aspectos una neoplasia que forma estructuras glandulares o bien a
submicroscópicos de la enfermedad.1 neoplasias benignas originadas de glándulas endocrinas,
La patología molecular además de desarrollar enfoques aunque estas últimas no tengan un patrón glandular. Algu-
genéticos y moleculares al diagnóstico y clasificación de las nas neoplasias se acompañan del nombre de la glándula u
enfermedades, también identifica y valida biomarcadores órgano que lo originan: adenoma sebáceo o adenoma he-
predictivos de respuesta al tratamiento y estudia la suscepti- pático. Las neoplasias originadas en el epitelio de revesti-
bilidad de individuos con trastornos genéticos específicos a miento que emiten proyecciones digitiformes o verrucosas,
desarrollar enfermedades.2 se conocen como papilomas. Los tumores benignos de ova-
El diagnóstico anatomopatológico se basa en la integra-
ción de aspectos macroscópicos y microscópicos para esta-
blecer un diagnóstico histopatológico y suponer la evolución
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de una neoplasia. Este abordaje se apoya y complementa los


estudios adicionales como histoquímica, inmunohistoquími-
ca, microscopia electrónica y en años recientes de técnicas
de biología molecular.

NOMENCLATURA DE LAS NEOPLASIAS

Los tumores benignos o malignos, tienen dos componentes:


el parénquima, compuesto por las células neoplásicas pro-
liferantes y el estroma, formado por miofibroblastos, tejido
conectivo, vasos sanguíneos, nervios y linfáticos, necesarios
para el crecimiento del tumor. Algunos tumores tienen es-
caso estroma y se les conoce como neoplasias medulares
(blandas); algunos otros poseen abundante estroma y reci-
ben el calificativo de neoplasias escirras.
La nomenclatura oncológica se basa en el componente
parenquimatoso. Se usan dos criterios de clasificación, la lí- Figura 5-1. Tumor benigno de músculo liso, leiomioma (tinción
nea de diferenciación y su carácter benigno o maligno. HE, 100X).

53
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5
54 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

rio y otras localizaciones que conforman estructuras glandu- entre otros. Estas neoplasias surgen de células germinales to-
lares y espacios quísticos se denominan cistadenomas. tipotenciales de origen gonadal, aunque pueden tener un ori-
gen extragonadal y ubicarse a lo largo de la línea media
(retroperitoneo, mediastino y glándula pineal).
Tumores malignos Algunos nombres incorrectos se han arraigado, como el
del melanoma, que debería ser melanocarcinoma. De la misma
A los tumores malignos de células mesenquimatosas se les forma, el carcinoma del epitelio germinal recibe el nombre de
agrega el sufijo -sarcoma (del griego sarkos, carne) al radical seminoma, el carcinoma de los hepatocitos hepatocarcinoma, la
del tejido de origen o línea de diferenciación. La neoplasia neoplasia maligna de los restos de la notocorda: cordoma, de
maligna de músculo liso es leiomiosarcoma (figura 5-2), la tejido nervioso maligno: glioma y la neoplasia del mesotelio:
neoplasia maligna de fibroblastos es fibrosarcoma y la neo- mesotelioma.
plasia de músculo estriado es rabdomiosarcoma. Ciertas lesiones se manifiestan como un tumor, pero su
Los tumores malignos de células epiteliales, sin importar naturaleza no es neoplásica, se les denomina hamartomas
la capa blastodérmica de origen se designan carcinomas. Un cuando se componen de tejidos que se hallan en dicho órga-
tumor maligno de epidermis (ectodermo) es un carcinoma, no, aunque su apariencia sea desordenada. Por otro lado, se
como lo es una neoplasia del epitelio renal originado del llaman coristomas a las lesiones que están constituidas por
mesodermo, o un carcinoma de la mucosa intestinal, cuyo tejidos diferentes al órgano donde se originan; por ejemplo,
origen es endodérmico. la presencia de tejido pancreático en la mucosa gástrica o los
De manera general, los carcinomas pueden denominar- restos de tejido suprarrenal por debajo de la cápsula renal.
se como adenocarcinomas si forman glándulas o se originan Las neoplasias que se originan en la médula ósea, gan-
de ellas, o epidermoides si forman perlas córneas o están glios linfáticos y sitios extranodales en su gran mayoría son
formados por células que queratinizan de manera individual. leucemias y linfomas. Las leucemias agudas son un grupo de
A menudo se especifica la célula de origen: carcinoma de enfermedades sistémicas que se derivan de células precurso-
células renales, carcinoma hepatocelular y carcinoma bron- ras (blastos) (figura 5-3), se originan y sustituyen la médula
cogénico. Algunas neoplasias carecen de diferenciación y se ósea, circulan en la sangre periférica, aunque pueden infiltrar
denominan indiferenciadas; sin embargo, si poseen rasgos otros órganos como ganglios linfáticos, hígado, bazo. Por el
que sugieran su origen epitelial, se denominan carcinomas contrario, la gran mayoría de los linfomas afectan a los gan-
poco diferenciados. glios linfáticos (figura 5-4) o sitios extranodales, y en etapas
Existen neoplasias en los que un solo elemento celular avanzadas o tardías de la enfermedad se pueden generalizar,
muestra diferenciación divergente hacia dos o más tipos ce- así como afectar la médula ósea, sangre periférica o ambas; a
lulares, y se les llaman tumores mixtos; como el tumor mixto esta etapa se la conoce como fase leucémica del linfoma.
de glándula salival o adenoma pleomorfo que tiene compo- Por último, ciertas neoplasias poseen nombres propios
nentes mesenquimatosos, condromixoides o de otros tipos (epónimos) como el sarcoma de Ewing,3 un tumor neuroec-
que proceden de células mioepiteliales de los conductos. todérmico primitivo, el tumor de Warthin4 o cistadenoma
La gran mayoría de las neoplasias, incluidos los teratomas papilar linfomatoso; enfermedad de Hodgkin, un linfoma de
monodérmicos, están formados por células de una sola capa estirpe B con células de Reed-Sternberg5 (figura 5-5) o sus
germinal; sin embargo, algunos teratomas tienen una combi- variantes inmersas en un fondo reactivo o hacen alusión a
nación de células epidermoides y neurales (ectodermo), epite- ciertas características: tumor de azúcar del páncreas (tumor
lio gastrointestinal (endodermo) y cartílago (mesodermo)

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Figura 5-3. Leucemia aguda linfoide, constituida por células


Figura 5-2. Tumor maligno de músculo liso, leiomiosarcoma precursoras (blastos) de estirpe linfoide (tinción
(tinción HE, 100X). HE, 400X).

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Anatomía patológica y patología molecular 55

Figura 5-4. Ganglio linfático sustituido por linfoma difuso de Figura 5-6. Carcinoma poco diferenciado con atipia citológica
células grandes B (tinción HE, 400X). marcada. Las células neoplásicas muestran núcleos
grandes de contornos irregulares, cromatina gruesa,
nucléolos aparentes y bordes celulares mal defini-
de células epitelioides perivasculares vinculado con escle- dos (tinción HE, 400X).
rosis tuberosa), carcinoma de células claras de riñón, entre
otros.
do (figura 5-6). El núcleo es grande, hipercromático e irregu-
lar, lo que refleja una concentración anormal de DNA.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LAS
Las células gigantes neoplásicas son frecuentes en tu-
NEOPLASIAS MALIGNAS mores poco diferenciados y, en algunas circunstancias, son
indicadores fidedignos de neoplasia. No deben confundirse
Las células neoplásicas conservan su morfología en mayor con las células gigantes histiocíticas, como las de tipo cuerpo
o menor grado dependiendo el grado de diferenciación. Es extraño o las de tipo Langhans. Las células gigantes neoplá-
mayor en las lesiones bien diferenciadas, menor en las dife- sicas poseen núcleos hipercromáticos, únicos o múltiples,
renciadas de forma moderada, mínima en las poco diferen- con marcada variación en forma y tamaño (figura 5-7).
ciadas y nula en las indiferenciadas o anaplásicas. A medida La metaplasia se define como la sustitución de un tipo
que las células neoplásicas malignas pierden su diferenciación, celular por otro tipo, ambos maduros. Casi siempre se en-
muestran atipia citológica marcada y pleomorfismo acentua- cuentra asociada a lesión, reparación y regeneración. Por
ejemplo, el reflujo gastroesofágico daña el epitelio esofágico
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Figura 5-5. Ganglio linfático con linfoma de Hodgkin clásico,


variante celularidad mixta. Se observa célula de Figura 5-7. Sarcoma fusocelular pleomorfo de alto grado de
Reed-Sternberg inmersa en un fondo reactivo retroperitoneo con numerosas células neoplásicas
(tinción HE, 400X). gigantes multinucleadas (tinción HE, 400X).

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56 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

y provoca su sustitución por epitelio gástrico o intestinal (esó-


fago de Barrett), mejor adaptados al entorno ácido. El término
displasia significa de forma literal crecimiento desordenado,
puede aparecer en el epitelio metaplásico. La displasia se ca-
racteriza por cambios citológicos y en la arquitectura que in-
cluyen pérdida de la uniformidad celular y de su orientación
arquitectural. Las células displásicas muestran pleomorfismo,
atipia citológica y las mitosis son más frecuentes de lo habi-
tual, sobre todo en los estratos superiores. Cuando dichos
cambios afectan el espesor total del epitelio sin atravesar la
membrana basal, se denomina carcinoma in situ y se conside-
ra una lesión preinvasiva (figura 5-8). En algunas ocasiones, la
displasia se encuentra adyacente al carcinoma invasor, lo cual
sugiere antecede al cáncer; sin embargo, la displasia no pro-
gresa de forma necesaria a cáncer.
En términos generales, se acepta que cuanto menor la
diferenciación, mayor es la velocidad de proliferación y creci-
miento del tumor. La presencia de múltiples figuras mitóticas
Figura 5-9. Mitosis (tinción HE, 400X).
correlaciona con una mayor proliferación celular, aunque exis-
ten excepciones (figura 5-9).

glio con invasión extracapsular. Otros factores son: grado de


FACTORES PRONÓSTICOS diferenciación, porcentaje de necrosis, permeación linfo-
vascular, invasión neural, perineural o ambas e infiltrado lin-
foplasmocitario.
El tratamiento del paciente con cáncer exige conocer diferen- Además, algunos factores estiman la probabilidad de
tes características macroscópicas, microscópicas, citológicas, que la neoplasia responda a ciertos esquemas terapéuticos y
ultraestructurales, moleculares o ambas, que sirvan como se llaman factores predictivos. El ejemplo más común es la
indicadores de su agresividad biológica; así como factores presencia de receptores de estrógenos, progesterona y la so-
individuales que establecen la reacción con la enfermedad, breexpresión de HER-2 en el cáncer de mama, que indican
y de factores inherentes al tratamiento que determinan su que la paciente obtendrá tal vez beneficio de una terapéutica
efecto en el tumor y en el paciente. A estos signos, que de específica.6
forma individual o conjunta repercuten en el resultado final,
se les denomina factores pronósticos.
Los factores pronósticos más comunes son: tipo histoló- BIOPSIA
gico, tamaño del tumor, extensión local, profundidad de in-
vasión, estado de los bordes y lecho quirúrgicos, la presencia
de metástasis a ganglios linfáticos regionales, el número de La biopsia es una muestra tisular de un tejido. Ésta suele ob-
ganglios afectados y la posible rotura de la cápsula del gan- tenerse con la intención de establecer el diagnóstico histo-
patológico de una neoplasia. El tejido no debe maltratarse y

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procesarse de inmediato.7
Una biopsia incisional representa un fragmento del tu-
mor; la escisional es la totalidad macroscópica del tumor; por
punción son de tipo incisional obtenida con una aguja de
corte. Por aspiración es otra biopsia incisional en la que se
utiliza una jeringa con aguja delgada para la obtención de
muestras susceptibles de estudio citológico. La toma de
biopsias por punción y aspiración se obtiene en forma direc-
ta cuando la lesión es superficial o periférica, o en caso con-
trario se hace en forma guiada mediante estudios de imagen.
Una vez obtenida la biopsia se fija de inmediato en for-
mol amortiguado al 10% por un lapso no menor a 6 h y no
mayor a 48 h. Para estudio de microscopia electrónica se rea-
lizan cortes de 1 mm2 que se fijan en glutaraldehído. En algu-
nos casos se toma una muestra representativa y se congela,
en general en nitrógeno líquido (-80° C a -196° C) para estu-
dios moleculares.8 En ocasiones es conveniente obtener im-
prontas del tejido fresco, que se fijan de inmediato en alcohol
de 96°. De manera ideal se debe establecer comunicación
Figura 5-8. Cuello uterino con carcinoma in situ con extensión inmediata y directa con el patólogo para garantizar el mane-
glandular (tinción HE, 100X). jo adecuado del material.

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Anatomía patológica y patología molecular 57

ESTUDIO TRANSOPERATORIO INMUNOHISTOQUÍMICA

El objetivo del estudio transoperatorio es modificar la con- La inmunohistoquímica, aun con el avance de la patología
ducta quirúrgica inmediata durante la intervención. Todo molecular, continúa siendo una herramienta muy valiosa en
estudio transoperatorio que no sirva para este objetivo es la caracterización de los tejidos.11 Es la aplicación de técnicas
innecesario. Dicho estudio se realiza por medio del análisis y principios inmunológicos para demostrar moléculas en las
macroscópico, improntas y cortes congelados. Bajo ciertas células. El método original consistía en marcar con una sonda
circunstancias, el estudio transoperatorio es indispensable fluorescente un anticuerpo derivado de conejo y su búsque-
para el cirujano oncólogo, ya que ofrece un diagnóstico rápi- da en cortes de tejido examinados con un microscopio fluo-
do y oportuno; de suerte que pueden tomarse importantes rescente. Hoy en día existen diferentes técnicas de detección
decisiones transoperatorias. Sin embargo, este procedimien- de inmunohistoquímica, una de las más usadas es el método
to posee limitaciones técnicas y de interpretación, sobre basado en polímero y la técnica inmunoenzimática biotina-
todo en los casos de muestras de tumores del SNC, cabeza y avidina (figura 5-10). Utiliza un anticuerpo específico unido
cuello, así como de pulmón, por lo cual debe solicitarse sólo a una enzima que puede transformar un sustrato visible, sin
en circunstancias adecuadas.9 Debe haber una estrecha co- afectar la capacidad del anticuerpo para formar un complejo
municación entre el cirujano y el patólogo, este último debe con el antígeno. El complejo antígeno-anticuerpo así forma-
conocer las implicaciones terapéuticas y diagnósticas. En do, mediante técnicas específicas (peroxidasa-antiperoxida-
los casos en que no haya certeza diagnóstica, debe diferirse sa, fluoresceína y demás), permite localizarse e identificarse
hasta realizar cortes definitivos y corroborar el diagnóstico dentro de las muestras tisulares o citológicas; con ello se
con tinciones especiales, reacciones de inmunohistoquími- identifican marcadores tumorales tisulares característicos de
ca, microscopia electrónica, técnicas de biología molecular distintas líneas de diferenciación y función celular, lo que de-
o ambos. fine el tipo o tipos de células que conforman la lesión (figura
El estudio transoperatorio tiene las siguientes indica- 5-11)12. Existen varios métodos que aumentan la sensibilidad
ciones: de la técnica, su objetivo es exponer epítopes (sitios antigé-
nicos) que pudieran estar ocultos o “enmascarados”, por lo
1. Determinar la naturaleza de un tumor. tanto su designación genérica como técnicas de recupera-
2. Obtener un diagnóstico histológico cuando esto sea ción antigénica. Éstos incluyen digestión con una variedad de
relevante. enzimas proteolíticas y calor húmedo obtenido con horno de
3. Precisar los márgenes de resección. microondas, olla de presión o equipos automatizados (figura
4. Establecer la calidad del tejido para el estudio definiti- 5-12) La técnica tiene numerosas ventajas: alta sensibilidad y
vo, microscopia electrónica y técnicas de biología mo- especificidad, su aplicación a cualquier muestra procesa-
lecular.10 da de manera sistemática, aun si se almacenó por un lar-
5. Definir la extensión del tumor si ello modifica el abor- go periodo y una excelente correlación con los parámetros
daje quirúrgico. morfológicos tradicionales. Es compatible con la mayoría de
6. Verificar o identificar el tejido extraído. los fijadores,13,14 en muestras descalcificadas15 e incluso en
cortes histológicos antes teñidos.16 También puede adaptar-
El estudio transoperatorio no está indicado si: se a citologías17 e incluso en preparaciones de microscopia
electrónica.16
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1. El diagnóstico no modifica la conducta quirúrgica. Mediante esta técnica es posible identificar antígenos y
2. El tejido está osificado o muy calcificado. biomarcadores como actina, calcitonina, cromogranina, des-
3. La muestra es única o en extremo pequeña y no es mina, EMA, HMB-45, citoqueratinas, neurofilamentos, S-100,
posible obtener tejido adicional. tiroglobulina, vimentina, CD117, RE y RP (receptores de es-
4. La distorsión del tejido por congelación afectaría la in- trógenos y progesterona) y HER-2, entre muchos otros, útiles
terpretación definitiva. para hacer el diagnóstico preciso de algunos tumores raros,
5. La lesión requiere estudio extenso debido a su compleji- poco diferenciados o con morfología atípica. La inmunohis-
dad (trastornos hematolinfoides, lesiones melanocíticas toquímica, también contribuye a cuantificar la fracción de
superficiales pequeñas, algunas enfermedades granulo- proliferación celular, por medio del anticuerpo anti-Ki-67, un
matosas). antígeno nuclear sólo presente en células en proliferación.18
También es útil para identificar marcadores predictivos o bio-
Hay cuatro causas probables de error en el diagnóstico tran- marcadores, como HER-2, EGFR, RE y RP19 (figura 5-13).
soperatorio: Sin embargo, como cualquier otra técnica, ésta presenta
fallas potenciales que tienen que reconocerse por los pa-
1. Errores de muestreo (muestreo de zonas con necrosis tólogos al momento de interpretar las reacciones de in-
o equivocadas). munohistoquímica. Muchas de estas fallas potenciales
2. Errores de interpretación (en especial por tratamiento pueden abolirse mediante la estandarización de la técnica,
previo). revisión periódica de la actividad de los anticuerpos, uso de
3. Errores de comunicación (cirujano-patólogo). controles positivos y negativos, así como de programas de
4. Factores técnicos (cortes y tinción de mala calidad o control de calidad. Pueden presentarse resultados falsos ne-
microscopio con fallas). gativos cuando: 1) un anticuerpo es inapropiado, desnatura-

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58 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Peroxidasa

Peroxidasa

Avidina marcada con


peroxidasa
Complejo
avidina-biotina-peroxidasa

Célula Célula

A B

Peroxidasa

Complejo
avidina-biotina-peroxidasa

Anticuerpo biotinilado

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Célula

Figura 5-10. Técnicas inmunoenzimáticas biotina-avidina. A) método anticuerpo biotinilado, B) método peroxidasa biotinilado, C)
método complejo avidina-biotina-peroxidasa.

lizado o usado a una mala concentración, 2) pérdida de la detección de la técnica usada, por una producción mínima o
antigenicidad de un tejido por lisis o mala fijación y 3) cuan- una liberación excesiva. Debido a todos estos factores, un
do la presencia del antígeno está por debajo del nivel de resultado aparente negativo de inmunohistoquímica no

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Anatomía patológica y patología molecular 59

Figura 5-11A. Adenocarcinoma de pulmón, las células Figura 5-11B. Linfoma del manto, las células neoplásicas
neoplásicas expresan CK 19 (técnica de son positivas a ciclina D1 (técnica de
inmunohistoquímica, 400X). inmunohistoquímica, 400X).
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Figura 5-11C. Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Figura 5-12. Equipo automatizado (VENTANA).
(carcinoide) con fuerte expresión de cromogranina
(técnica de inmunohistoquímica, 400X).

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60 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B

Figura 5-13. A) Carcinoma ductal infiltrante de mama. Las células neoplásicas expresan receptor de estrógenos (técnica de
inmunohistoquímica, 400X). B) Carcinoma lobulillar infiltrante de mama con patrón clásico. Las células neoplásicas
expresan receptor de progesterona (técnica de inmunohistoquímica, 400X). C) Carcinoma ductal infiltrante poco
diferenciado de mama. Las células neoplásicas expresan HER-2 (técnica de inmunohistoquímica, 400X).

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debe descartar un diagnóstico aun en presencia de un con- de un proceso biológico normal, patógeno o en respuesta a
trol interno positivo, en especial si dicho diagnóstico es apo- un tratamiento farmacológico. Los biomarcadores se miden
yado por las características clínicas y morfológicas. en los niveles molecular, bioquímico o celular. Los biomarca-
Resultados falsos positivos, los cuales son aún más peli- dores genéticos hacen referencia a la fracción de DNA que
grosos, pueden deberse a una variedad de causas: 1) reac- indica una característica diferencial entre individuos, pudien-
ción cruzada del anticuerpo con diferentes antígenos, 2) do así realizar un tamizaje. También puede ser una secuencia
unión inespecífica del anticuerpo al tejido, 3) presencia de de DNA que causa una enfermedad en concreto o que está
peroxidasa endógena, 4) presencia de tejido normal residual relacionada con susceptibilidad a padecerla.
inmerso en el tumor y 5) liberación de proteínas desde el ci- Un biomarcador se utiliza para detectar una enfermedad
toplasma de células no neoplásicas con la subsecuente difu- (marcador diagnóstico), seguir su evolución (marcador pro-
sión al espacio intersticial y la absorción inespecífica por las nóstico) o elegir un tratamiento (marcador predictivo) y moni-
células neoplásicas. torizarlo. La utilidad de los biomarcadores es múltiple, incluye
no sólo aspectos clínicos, sino también su aplicación en el
desarrollo de fármacos, al poder emplearse como dianas
BIOMARCADORES terapéuticas. Los biomarcadores no son exclusivos de la on-
cología, son usados en una variedad de enfermedades de dis-
tinta naturaleza.20 En oncología los biomarcadores son
Un biomarcador o marcador biológico es la sustancia que se proteínas involucradas en la carcinogénesis, angiogénesis, de-
utiliza como indicador de un estado biológico. Debe poder sarrollo y diferenciación, proliferación, apoptosis, hematopo-
medirse de manera objetiva y evaluarse como un indicador yesis, respuestas inmunológicas y hormonales, señalización

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Anatomía patológica y patología molecular 61

celular, función de nucleótidos, hidrólisis, ubicación celular, ci- como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico del
clo celular, respuesta de fase aguda y control hormonal. cáncer, así como posibles agentes terapéuticos.
De acuerdo a un informe de GLOBOCAN en el 2012 se Existe nueva información respecto a microRNA como
estimó 14.1 millones de nuevos casos de cáncer y 8.2 millo- biomarcadores en diferentes procesos neoplásicos. Por ejem-
nes de muertes por cáncer alrededor del mundo. El mismo plo, en cáncer gástrico son relevantes como biomarcadores
informe también proyectó que el número de nuevos casos se diagnósticos: miR-375, miR-106a, miR-21 y miR-421, biomar-
podría incrementar a 19.3 millones en 2025. En 2012, los cán- cadores pronósticos: miR-10a, miR-221, miR-212 y miR-195
ceres más comunes diagnosticados fueron: de pulmón (1.8 asociados con metástasis ganglionares24 y miR-21 asociado
millones, 13% del total), mama (1.7 millones, 11.9%) y de co- de manera significativa con el tipo histológico, estadio tumo-
lon (1.4 millones, 9.7%); sin embargo las causas más comu- ral y patológico (pTNM)25,26
nes de muerte por cáncer fueron: pulmón (1.6 millones, El cáncer de pulmón permanece como la neoplasia con
19.4% del total), hígado (0.8 millones, 9.1%) y estómago (0.7 mi- mayor mortalidad a nivel mundial y a pesar de los avances en
llones, 8.8%)21,22 el tratamiento quirúrgico, quimioterapia y radioterapia la su-
El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas pervivencia a cinco años para todos los pacientes diagnostica-
por un crecimiento y diseminación no controlada de células dos con cáncer de pulmón está entre 15 y 20%. Nuevas
anormales que puede producir la muerte si el paciente no estrategias terapéuticas basadas en trastornos moleculares
recibe el tratamiento oportuno. La cirugía, la radioterapia y la específicos o biomarcadores proporcionan una oportunidad
quimioterapia son las modalidades usadas en el tratamiento para una medicina personalizada. En el manejo de pacientes
del cáncer, cuyo objetivo es tanto curativo o prolongar la su- con adenocarcinoma de pulmón hay cinco biomarcadores clí-
pervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes.23 nicos relevantes: EGFR, ALK. MET, ROS-1 y KRAS27 (cuadro 5-1).
Los microRNA son secuencias cortas de RNA no codifi-
cante que regulan la expresión génica mediante la degrada-
MARCADORES TUMORALES
ción del RNA mensajero o represión de la transcripción. En
los últimos años la gran cantidad de artículos publicados
demostraron que juegan roles fundamentales en muchos Un marcador tumoral es un biomarcador usado en oncolo-
proceso biológicos, tales como carcinogénesis, angiogéne- gía, con fines diagnósticos. Es una sustancia encontrada en
sis, proliferación celular, apoptosis, invasión, migración y di- la sangre, orina o tejidos que puede estar elevada en neopla-
ferenciación. Por otro lado, alteraciones en su expresión se sias malignas. Hay diferentes marcadores y se pretende que
han asociado al inicio y progresión de varios tipos de cáncer. cada uno sea indicativo de una enfermedad, en consecuencia
Además, cada microRNA es capaz de regular la expresión de pueden usarse para ayudar a detectar la presencia de alguna
muchos genes, lo que les confiere la capacidad de regular neoplasia maligna (cuadro 5-2). Los marcadores son produ-
múltiples vías de señalización. Los microRNA pueden usarse cidos de manera directa por el tumor o células no neoplási-

Cuadro 5-1. Biomarcadores clínicamente relevantes en carcinoma de pulmón de células no pequeñas

Biomarcador Tratamiento Trastorno genético Prevalencia

EGFR 1. Inhibidores de cinasa de 1. Mutación activadora dentro 1. Mutación


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tirosina (gefitinib, erlotinib, del dominio catalítico de - Caucásicos: 15%


afatinib) EGFR - Asiáticos: 40%
2. Anticuerpos monoclonales 2. Sobreexpresión del dominio 2. Sobreexpresión
(cetuximab, necitumumab) extracelular de EGFR - Adenocarcinoma: 39%
- Carcinoma epidermoide: 58%
- Carcinoma de células grandes
38%

ALK Inhibidores de cinasa de tirosina Translocación y fusión del gen 3 a 5%


(crizotinib, ceritinib) ALK

MET 1. Inhibidores de cinasa de 1. Amplificación de MET 1. Amplificación 2 a 4%


tirosina (tivantinib, 2. Sobreexpresión del dominio 2. Sobreexpresión 25 a 75%
cabazantinib, crizotinib) extracelular del receptor de
2. Anticuerpos monoclonales MET
(onartuzumab, AMG 102,
ficlatuzuman)

ROS-1 Inhibidor de cinasa de torosina Translocación y fusión del gen 1 a 2%


(crizotinib) ROS-1

KRAS Inhibidores de vía de señalización Mutación activadora dentro del Adenocarcinoma 25 a 30%
corriente abajo (inhibidores de dominio catalítico de RAS Carcinoma epidermoide 5%
MEK: selumetinib y trametinib)

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62 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 5-2. Marcadores tumorales de mayor uso clínico

Marcador tumoral Neoplasias asociadas

Alfa feto proteína (AFP) Tumor de senos endodérmicos, carcinoma hepatocelular

CA 15-3 Cáncer de mama

CA 27-29 Cáncer de mama

CA 19-9 Cáncer de páncreas. Otros: colon y recto

CA 125 Cáncer de ovario. Otros: endometrio, trompas de Falopio, pulmón, mama y aparato
gastrointestinal. Se puede elevar en endometriosis

Calcitonina Carcinoma medular de tiroides

Calretinina Mesotelioma, tumor de los cordones sexuales, carcinoma adrenocortical y sarcoma sinovial

ACE Cáncer gastrointestinal. Otros: cuello uterino, pulmón, ovario, mama y aparato urinario

CD 34 Hemangiopericitoma/tumor fibroso solitario, lipoma pleomórfico, tumor del estroma


gastrointestinal, dermatofibrosarcoma protuberans

CD 99 Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, hemangiopericitoma/tumor fibroso


solitario, sarcoma sinovial, leucemia, tumor de los cordones sexuales

CD 117 Sarcoma del estroma gastrointestinal, mastocitosis, seminoma

Cromogranina Tumor neuroendocrino

Cromosomas 3, 7, 17, y 9p21 Cáncer vesical

Citoqueratinas Carcinomas

Desmina Leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma del estroma endometrial

EMA Carcinoma, meningioma, algunos sarcomas, linfoma anaplásico de células grandes

Factor VIII, CD 31 Tumores vasculares

GFAP Astrocitomas, ependimomas

GCDFP 15 Cáncer de mama. Otros: ovario y glándulas salivales

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HMB-45 Melanoma, PECOMA , carcinoma de células claras de traslocación, carcinoma adrenocortical

GCH Enfermedad trofoblásticas gestacional, coriocarcinoma

Inmunoglobulinas Linfoma, leucemia

Inhibina Tumor de los cordones sexuales, carcinoma adrenocortical, hemangioblastoma

Queratina (varios tipos) Carcinomas, algunos tipos de sarcomas

Marcadores de linfocitos (CDs) Linfoma, leucemia

MART-1 (Melan-A) Melanoma, tumores productores de esteroides (carcinoma adrenocortical)

Myo D1 Rabdomiosarcoma

Actina de músculo específica Leiomioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma

Neurofilamentos Tumores neuroendocrinos, carcinoma de células pequeñas del pulmón

Enolasa neuronal específica (NSE) Tumores neuroendocrinos, carcinoma de células pequeñas del pulmón, cáncer de mama

Fosfatasa alcalina placentaria Seminoma, disgerminoma, carcinoma embrionario


(PLAP)

Antígeno prostático especifico Próstata

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Anatomía patológica y patología molecular 63

Cuadro 5-2. Marcadores tumorales de mayor uso clínico (Continuación)

Marcador tumoral Neoplasias asociadas

CD 45 Linfomas no Hodgkin

Proteína S100 Melanoma, sarcomas (tumor maligno de vaina de nervio, liposarcomas, condrosarcoma),
astrocitoma, carcinomas de glándulas salivales, neoplasias histiocíticas

Actina de músculo liso Tumor del estroma gastrointestinal, leiomiosarcoma, PECOMA

Sinaptofisina Tumor neuroendocrino

Tiroglobulina Cáncer de tiroides

Factor de transcripción de Cáncer de tiroides, cáncer de pulmón


tiroides-1 (TTF-1)

M2-PK Cáncer colorrectal, mama, células renales, pulmón, páncreas, esófago, estómago, cuello uterino
y ovario

Vimentina Sarcoma, carcinoma de células renales, cáncer endometrial, de pulmón, linfoma, leucemia y
melanoma

cas en respuesta al tumor28 o están presentes en condiciones MUESTRAS Y TÉCNICAS UTILIZADAS EN


en que no deberían hacerlo (tiroglobulina). La mayoría de PATOLOGÍA MOLECULAR
los marcadores son antígenos, pero no todos los antígenos
son marcadores. Se determinan por diferentes técnicas en
suero,29 pero en los tejidos suele hacerse mediante inmuno- El DNA y RNA son moléculas estables a temperatura am-
histoquímica, por ello son terreno de la anatomía patológica biente; sin embargo, las células poseen endonucleasas que
y la patología clínica. Suelen ser útiles en la detección, pero
debido a que la sensibilidad y especificidad no son perfectas,
son más usados en el monitoreo de la evolución de la enfer-
medad y en el diagnóstico, en particular cuando una biopsia
no es factible.30,31 El papel en cada una de las neoplasias se
trata en los capítulos específicos.

MICROSCOPIA ELECTRÓNICA
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Debido al importante desarrollo de la inmunohistoquímica y


las técnicas de biología molecular, la microscopia electrónica
ha caído en desuso; sin embargo, es útil en el diagnóstico
diferencial de neoplasias fusocelulares de tejidos blandos,
en particular las que pertenecen al grupo fibroblástico/mio-
fibroblástico y aquellas que exhiben una morfología poco
diferenciada, pleomórfica o ambas (figura 5-14).32,33

PATOLOGÍA MOLECULAR

En los últimos decenios los avances en el campo de la biolo-


gía molecular empiezan a impactar la práctica de la patología
quirúrgica y la clínica. Existen dos áreas de la anatomía patoló-
gica que han experimentado un gran desarrollo debido a la in-
corporación de principios y técnicas de biología molecular: el
conocimiento de la patogenia de las enfermedades y el diag-
nóstico. Esto ha llevado al desarrollo de la patología molecular
como una subespecialidad, la cual se define por las técnicas
que utiliza y por los elementos que se analizan en RNA y DNA
a partir de muestras de tejidos o material citológico.34,35 Figura 5-14. Microscopio electrónico.

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5
64 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

pueden degradarlo o fragmentarlo, causando errores de in- Los métodos que se describen a continuación, depen-
terpretación. Se dispone de soluciones fijadoras adecuadas den de técnicas de hibridación basadas en la aplicación de
para cada tipo de procesamiento y estudio; algunos fijado- tecnología de DNA recombinante. Las sondas utilizadas son
res forman puentes cruzados entre las proteínas, como el oligonucleótidos, DNA de cadena sencilla y RNA de cadena
formol; otros precipitan las proteínas por alteración de los sencilla antisentido sintéticos (véase más adelante). El marca-
puentes de hidrógeno, sin dañar la estructura primaria como do de estas sondas se hace con la incorporación de ribonu-
los alcoholes y la acetona.36-38 La fijación de las muestras cito- cleótidos, pero también es posible el marcado no radioactivo,
lógicas con alcohol es óptima para la preservación de DNA y con biotina y bromodeoxiuridina.43 Las técnicas de biología
es posible extraer de ellas RNA. La fijación de los tejidos en molecular que con mayor frecuencia se aplican en patología
formol produce degradación y fragmentación de DNA y RNA se resumen en el cuadro 5-3.
de manera que sólo es posible amplificar fragmentos cortos
(<250 pares de bases nitrogenadas) mediante reacción en
cadena de la polimerasa (PCR). CITOGENÉTICA
La microdisección con láser aísla poblaciones celulares
específicas mediante la visualización directa al microscopio.
Esto permite una correlación exacta entre las características El análisis citogenético de los tumores es una herramienta de
morfológicas y los resultados de los análisis genéticos y mo- gran utilidad, ya que contribuye a la definición de varias en-
leculares. Las células obtenidas por este método se han utili- tidades y proporciona información de los mecanismos mo-
zado con éxito en el estudio de trastornos genéticos y leculares involucrados en su patogenésis.44 Sus principales
moleculares del cáncer, mediante el análisis de DNA, el estu- ventajas son: 1) define subgrupos, 2) sugiere relación entre
dio de expresión de genes por análisis de RNA y estudios de tumores histológicos diversos, 3) describe cambios específi-
proteínas. cos en subtipos histológicos, 4) señala el sitio primario y 5)
La microdisección con láser también permite identificar proporciona información para la clasificación.
genes supresores tumorales y protooncogenes implicados La detección de trastornos cromosómicos específicos
en el desarrollo de neoplasias. Sin embargo, la preservación (deleciones, amplificaciones, inversiones, translocaciones)
óptima de los tejidos para diferentes técnicas de biología han sido en particular útiles en el campo de la hematopato-
molecular es la congelación inmediata. Los métodos de con- logía45, tumores germinales46, tumores pediátricos47 y sarco-
gelación corresponden a un método de fijación; sin embar- mas48 (cuadro 5-4).
go, la preservación de la composición química de los tejidos, De manera ideal, el análisis citogenético convencional
que se consigue con este procedimiento, es idónea como requiere una muestra de tejido fresco (mínimo 0.5 g) mane-
reemplazo.39-41 La muestra debe congelarse con rapidez y jado de manera aséptica como sea posible, colocado en un
mantenerse a -70o C. Esto demuestra la importancia de esta- recipiente con medio de transporte (PBS) y enviado al labo-
blecer bancos de tejidos, tanto de tumores como de tejidos ratorio de citogenética. Los mejores resultados se obtienen
normales; de manera que diferentes muestras estén disponi- cuando la muestra se procesa de inmediato; sin embargo, se
bles para efectuar estudios moleculares.42 puede obtener crecimiento celular de muestras procesadas

Cuadro 5-3. Técnicas de biología molecular aplicadas en patología

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Técnica Información proporcionada Ejemplos

Hibridación in situ Presencia de un gen o fragmentos de transcripción Análisis de translocaciones, detección de DNA o
en tejidos o células aisladas en fresco o fijados en RNAm de agentes infecciosos
formol
Preserva las características morfológicas

Western blot Presencia y tamaño de proteínas Distrofia muscular de Duchenne


Análisis del producto final del gen

Southern blot Presencia, tamaño y estructura de un gen Monoclonalidad de células B y T


Información de tamaño y estructura Análisis de translocaciones en sarcomas y linfomas
semicuantitativo

Amplificación Presencia de un gen o RNAm Detección de translocaciones y otras mutaciones


Rápido y sensible; sin embargo, requiere Detección de agentes infecciosos (carga viral)
conocimiento previo del gen o el fragmento de
transcripción
Puede ser cuantitativo

Electroforesis en gel Visualización directa de DNA o DNAc amplificado Evaluación de fragmentos amplificados de un gen

Secuenciación Secuencia de un gen o fragmento de transcripción Análisis de mutación de genes (BRCA1, BRCA2,
DNAc p53)

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5
Anatomía patológica y patología molecular 65

Cuadro 5-4. Translocaciones cromosómicas específicas

Tumor Translocación Gen de fusión

Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13)(q35;q14) PAX3-FKHR


t(1;13)(p36;q14) PAX7-FKHR

Sarcoma alveolar de partes blandas t(X;17)(p11.2;q25) ASPL-TFE3

Sarcoma de células claras t(12;22)(q13;q12) ATF1-EWS

Fibrosarcoma congénito y nefroma t(12;15)(p13;q25) ETV6-NTRK3


mesoblástico

Dermatofibrosarcoma protuberans t(17;22)(q22;q13) COL1A1-PDGFB

Tumor desmoplásico de células t(11;22)(p13;q12) WT1-EWS


pequeñas y redondas

Sarcoma del estroma endometrial t(7;17)(p15;q21) JAZF1-JJAZ1

Sarcoma de Ewing /PNET t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI-1


t(21;22)(q22;q12) EWS-ERG
t(7;22)(p22;q12) EWS-ETV1
t(17;22)(q12;q12) EWS-E1AF
t(2;22)(q33;q12) FEV-EWS

Tumor miofibroblástico inflamatorio t(2;19)(p23;p13.1) ALK-TPM4


t(1;2)(q22-23;p23) TPM3-ALK

Condrosarcoma mixoide extraesquelético t(9;22)(q22;q12) EWS-CHN(TEC)


t(9;17)(q22;q11) RBP56-CHN(TEC)
t(9;15)(q22;q21) TEC-TCF12

Liposarcoma mixoide t(12;16)(q13;p11) TLS(FUS)-CHOP


t(12;22)(q13;q12) EWS-CHOP

Sarcoma sinovial t(X;18)(p11;q11) SYT-SSX1


SYT-SSX2

después de 24 h. La confirmación de trastornos cromosómi- Esta técnica permite la rápida determinación de aneu-
cos puede hacerse usando técnicas de biología molecular ploidía, ausencia de cromosomas completos o cromosomas
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como hibridación in situ. adicionales; así como la adjudicación de un marcador gené-


tico a un cromosoma.51 El primer paso consiste en desnatura-
lizar el DNA, a continuación se añade la sonda de interés
HIBRIDACIÓN IN SITU (fragmento de DNA marcado) y por último los núcleos se ti-
ñen con un contraste inespecífico. Las sondas de DNA pue-
den marcarse con moléculas fluorescentes (método directo)
Esta técnica se basa en la capacidad que poseen los ácidos
o no fluorescentes que se detectan con anticuerpos fluores-
nucleicos para hibridarse entre sí, aprovechando que deter-
centes (método indirecto) (figura 5-15). Con este método es
minada secuencia de DNA o RNA resulta complementaria
posible documentar con facilidad rearreglos cromosómicos,
con otra secuencia. Es posible demostrar, mediante una son-
amplificaciones y deleciones asociados con la patogénesis
da (formada por una secuencia de DNA antes conocida) mar-
de varias neoplasias hematopoyéticas y tumores sólidos.52
cada con un isótopo radiactivo, la presencia de determinada
secuencia de DNA o RNA complementaria en la muestra. Lo
que se obtiene es la hibridación (unión) de la sonda marca- REACCIÓN DE POLIMERASA EN CADENA
da con la secuencia complementaria buscada (presente en la
muestra) y a continuación, mediante técnicas específicas (au-
torradiografía o inmunohistoquímica) la transformación de La reacción de polimerasa en cadena (PCR) desarrollada por
la secuencia en una señal visible.49 Es muy útil para identificar Mullis y Faloona en 1985,53 permite obtener gran número de
secuencias de nucleótidos en determinadas enfermedades copias de un fragmento de DNA en particular, partiendo de
de origen genético, incluyendo diferentes tipos de cáncer; un mínimo; en teoría, basta una copia de ese fragmento ori-
sin embargo, su sensibilidad es baja cuando la cantidad de ginal. Su utilidad es que tras la amplificación, resulta mucho
copias de DNA o RNA es limitada.50 más fácil identificar con una alta probabilidad virus o bacte-

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5
66 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

ubican dentro de la primera secuencia amplificada. Este tipo


de PCR es muy específica.
PCR in situ. Consiste en una reacción de PCR en cortes
histológicos o células montados sobre portaobjetos, donde
los productos generados pueden visualizarse en el sitio de
amplificación. Se realiza una primera amplificación de DNA
blanco y luego la detección mediante hibridación in situ con-
vencional con sondas de DNA/RNA. De esta manera, pueden
detectarse cantidades muy pequeñas del genoma y estable-
cer la existencia de un gen en particular y su localización ce-
lular.55-57 Esta técnica permite amplificar de manera específica
una población de secuencias de menor representación.
PCR múltiplex. En este tipo de PCR se amplifica más de
una secuencia en la misma reacción. Consiste en combinar
en una única reacción todos los pares de cebadores que se
desea amplificar al mismo tiempo, con el resto de los reacti-
vos en cantidades suficientes. Con este método se obtiene
información de varios loci en una sola reacción. Además, se
requiere menor cantidad de molde para el análisis y menor
cantidad de reactivos.
RT-PCR. El molde inicial es RNA, por lo que se requiere
de transcriptasa inversa para realizar la conversión de RNA a
cDNA (DNA complementario).
PCR en tiempo real. La PCR en tiempo real (PCR-RT) mo-
nitorea la progresión de la amplificación en el momento en que
ocurre. A diferencia de la PCR convencional, que mide la canti-
Figura 5-15. FISH. Sonda de fusión t(14:18). dad de DNA al final de un número predeterminado de ciclos.
Con PCR-RT esto se hace durante la amplificación usando fluo-
rescencia, de forma que su aumento es proporcional a la canti-
dad de DNA y resulta posible cuantificar el número de
rias que causan una enfermedad, identificar personas o hacer
moléculas de DNA presentes al inicio. El proceso se puede au-
investigación sobre el DNA amplificado, incluye secuencias
tomatizar utilizando un sistema que realice la amplificación (ter-
relacionadas con el cáncer.
mociclador) y sea capaz de leer fluorescencia. La principal
Se fundamenta en la propiedad natural de las polimera-
utilidad de estas técnicas radica en el diagnóstico de enferme-
sas de DNA para replicar hebras de DNA, para lo cual se em-
dades hereditarias presentes en el genoma. Cada uno de los
plean ciclos de altas y bajas temperaturas alternadas para
genes prueba se puede amplificar mediante sus correspondien-
separar las hebras de DNA recién formadas entre sí, tras cada
tes cebadores y después secuenciar para detectar la existencia
fase de replicación y a continuación, dejar que se vuelvan a
de mutaciones.58
unir a polimerasas para que vuelvan a duplicarlas. Se emplean
Southern blot. Permite detectar una secuencia de DNA

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polimerasas de DNA termoestables extraídas de microorga-
en una mezcla compleja de ácidos nucleicos. Se usa la técni-
nismos adaptados a vivir a temperaturas altas. El proceso se
ca de electroforesis en gel de agarosa para separar con base
realiza en un termociclador, que permite calentar y enfriar los
en la longitud los fragmentos de DNA y después una trans-
tubos de reacción para controlar la temperatura necesaria en
ferencia a una membrana en la cual se efectúa la hibridación
cada etapa de la reacción. Esta técnica es indispensable en
de la sonda.59,60 Su nombre procede del apellido de su inven-
los laboratorios de investigación médica y biológica, debi-
tor, el biólogo inglés Edwin Southern.
do a su amplia gama de aplicaciones; entre ellas: la clona-
Northern blot. Es una técnica de detección de molécu-
ción de DNA para la secuenciación, filogenia basada en DNA,
las de RNA en una mezcla compleja (p. ej., un RNA mensaje-
análisis funcional de genes, diagnóstico de trastornos heredi-
ro para un péptido dado en una extracción de RNA total). Se
tarios, identificación de improntas genéticas (usada en técni-
toma la mezcla de RNA y se somete a electroforesis en gel
cas forenses y pruebas de paternidad), así como detección y
diagnóstico de enfermedades infecciosas.54 para separar los fragmentos con base en su tamaño. Luego,
se transfiere el contenido del gel a una membrana cargada
de manera positiva, en la cual se efectúa la hibridación con
Tipos de PCR una sonda marcada radiactiva o de forma química.49
El nombre de la técnica deriva de la propia para la detec-
Se han desarrollado variaciones de la técnica de PCR que han ción de DNA (Southern blot). Al desarrollarse la técnica equi-
potenciado el uso en el laboratorio, aportando información valente para RNA se empleó el punto cardinal opuesto:
importante del proceso patológico estudiado. northern.
PCR anidada. Es una variante muy sensible de PCR en la Western blot es un método para detección de proteí-
que el producto de una amplificación se utiliza como molde, nas en una muestra de un tejido homogeneizado o extracto.
para realizar una segunda amplificación con cebadores que se Utiliza electroforesis en gel para separar las proteínas desna-

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5
Anatomía patológica y patología molecular 67

turalizadas, a continuación se transfieren desde el gel hasta mutaciones del gen p53 en esófago de Barrett con dis-
la membrana donde se estudian utilizando anticuerpos espe- plasia). La detección de estas anomalías ayudaría a
cíficos para la proteína. Como resultado, es posible analizar la predecir el riesgo de desarrollo dichas neoplasias.
cantidad de proteínas en una muestra y comparar los valores 3. Detección de tipos específicos de neoplasias mediante
entre varios grupos. el estudio de translocaciones en sarcomas y neoplasias
hematológicas y los estudios de clonalidad en el diag-
nóstico de linfomas. Los estudios moleculares también
MICROARREGLOS son útiles distinguiendo entre doble primario y me-
tástasis, a través de la identificación de mutaciones
Los microarreglos DNA-proteína es una técnica de biología puntuales de oncogenes, deleciones cromosómicas o
molecular que utiliza una superficie sólida a la cual se une inestabilidad genética.
una gran cantidad de fragmentos de DNA. Cualquier proteí- 4. Estudio de metástasis. La presencia de metástasis es
na capaz de unirse al DNA puede analizarse. La proteína o fundamental en la estadificación clínica y patológica
mezcla es adicionada a la superficie, luego es lavada e incu- de las neoplasias. Hoy en día la identificación de mi-
bada con una molécula que se une de manera específica a la crometástasis utilizando cortes de tejidos teñidos con
proteína de interés. La intensidad de la señal es proporcional HE y reacciones de inmunohistoquímica con anticuer-
al nivel de la proteína unida de forma concreta a cada mues- pos específicos tienen una sensibilidad adecuada, ésta
tra de DNA. Los microarreglos de DNA se utilizan para inves- se incrementaría con técnicas de biología molecular.
tigar la expresión de genes al evaluar de manera simultánea 5. Selección de tratamientos. El desarrollo de terapias
los niveles de miles de ellos. La tecnología del chip de DNA antitumorales, basadas en el conocimiento de las
tiene su origen en la técnica Southern blot, suele utilizarse anomalías genéticas más relevantes de determinadas
para identificar genes que producen ciertas enfermedades, neoplasias, es uno de los campos de investigación más
incluyendo el cáncer; mediante la comparación de los niveles prometedores.64
de expresión entre células normales y células neoplásicas. 6. Determinación del pronóstico. Los avances más sobre-
Los SNP (polimorfismos de un solo nucleótido) son va- salientes se han logrado en el conocimiento de las al-
riaciones de la secuencia del DNA que ocurren en un solo teraciones asociadas a progresión tumoral y desarrollo
nucleótido. En algunas ocasiones cambia la secuencia de la de metástasis.65
proteína y en otras no difiere. En las regiones no codificantes
puede afectar la unión de factores de transcripción, el clivaje
del DNA o la degradación del RNAm.61 El conocimiento de
los SNP se espera ayude a identificar genes de susceptibili- REFERENCIAS
dad para enfermedades complejas, genes de susceptibilidad
a fármacos, y genes de histocompatibilidad para trasplante y 1. Harris TJ, McCormick F: The molecular pathology of cancer. Nat
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en las técnicas de biología molecular.63 A continuación se


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Capítulo 6

Diagnóstico citopatológico
Lorena Flores Hernández, Margarita Ibarra del Río, Rita Sotelo-Regil Hallmann, Mónica Lizzette Serrano Arévalo

El estudio citológico permite establecer un diagnóstico El estándar en el diagnóstico de las neoplasias malig-
provisional mediante el análisis morfológico de las células nas es el estudio histopatológico que intenta a través del
apropiadas. El estudio se caracteriza por ser poco invasivo, diagnóstico morfológico caracterizar el comportamiento
disponer de resultado con rapidez y con bajo costo, pero el de una neoplasia. Aunque estudios de biología molecular
estudio citológico aislado es insuficiente para el diagnósti- podrían caracterizar mejor el comportamiento potencial de
co definitivo; sin embargo, se considera suficiente evidencia los tumores, esta rama aún está en desarrollo. En contraste,
para iniciar el tratamiento ante recaídas de enfermedades la citología es una herramienta diagnóstica que se sirve
neoplásicas diagnosticadas. del análisis morfológico de las células. El estudio citológi-
La citología es una antigua, pero muy vigente modali- co convencional, tiene una proporción significativa de resul-
dad de diagnóstico que surgió con la invención del micros- tados falsos positivos y falsos negativos; por ello, no se
copio y el desarrollo del concepto de célula. Hans y Zacharias considera prueba contundente de cáncer, en especial para
Janssen fabricaron el primer microscopio compuesto. En iniciar un tratamiento mórbido.
1665, Robert Hooke introdujo el término cells y Felipe Fonta- Sin embargo, hay áreas específicas de la citopatología
na, en 1780 describió el núcleo, pero se considera a Johannes donde las pruebas moleculares agregan información pronós-
Müller el iniciador de la citología clínica, ya que publicó en tica y predictiva útil, por ejemplo, en las muestras de citolo-
1838 su monografía “la naturaleza y las características del gía cervicovaginal, para determinar la presencia de VPH; en
cáncer”. Él también diferenció los carcinomas de los sarco- tiroides identificando las mutaciones de BRAF, RET/PTC;2
mas, pero Julius Vogel, en 1843, fue el primero en diagnosti- NRAS, KRAS3 en páncreas y en pulmón de células no peque-
car un tumor de mama. Bennet, en 1849, fue el primero en ñas, mutaciones de EGFR, KRAS, ALK.4
analizar el líquido ascítico de una mujer con cáncer de ovario Hay tres formas de obtener muestras para estudio cito-
y Walshe, en 1851, describió las características microscópicas lógico: colectando células exfoliadas desde superficies mu-
del cáncer de pulmón. cosas, mediante muestras celulares obtenidas por aspiración
El mayor impulso a la citología y citopatología vino en con aguja fina, y a partir de células contenidas en los líquidos
y secreciones corporales.
1917, cuando George Nicholas Papanicolaou realizó investi-
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gaciones utilizando el frotis vaginal para estudiar la fisiología


del ciclo menstrual, aunque fueron publicadas hasta 1933. CITOLOGÍA EXFOLIATIVA
También el 11 de abril de 1928, el patólogo rumano Aurel
Babes publicó un artículo titulado “Diagnostic du cancer du col
utérin par les frottis” y, al mes siguiente, George Papanicolaou En esta modalidad se analizan células que descaman de ma-
presentó su trabajo “New Cancer Diagnosis”, que contenía sus nera espontánea o células exfoliadas con algún instrumento
observaciones sobre las células cancerosas del cuello uterino (figura 6-1). La citología exfoliativa es en particular impor-
en un frotis vaginal. Pese a la inicial poca aceptación, en tante en el manejo del cáncer de cuello uterino, uno de los
1943, publicó “Diagnosis of uterine cancer by the vaginal principales problemas de salud en el mundo, América Latina5
smear”, que entonces produjo gran impacto. El gran mérito y México, donde representa la primera causa de muerte por
de George Papanicolaou fue sistematizar el diagnóstico cito- tumores malignos entre mujeres en edad reproductiva.6,7 La
lógico y la nomenclatura de las alteraciones citológicas rela- citología de cuello uterino es base del tamizaje del cáncer de
cionadas con el cáncer de cuello uterino, iniciando la citología cuello uterino debido a que es una prueba fácil, accesible,
clínica moderna.1 sencilla, aceptada, sensible y específica.
Este capítulo trata sobre la utilidad de la citopatología México inició programas de detección en 1942, pero la
en la detección y diagnóstico preliminar del paciente oncoló- incidencia y mortalidad no habían declinado8 hasta que en
gico, aunque enfatiza en la citología para la detección del 1996, una regulación concedió más importancia al tiempo de
cáncer de cuello uterino, debido a su fundamental papel detección, a las poblaciones en riesgo y a la calidad de los es-
abatiendo la mortalidad por esta neoplasia. tudios citológicos.9 En 1988, 30% de las anomalías se presen-

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6
70 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Figura 6-1. Adenocarcinoma metastásico: fondo limpio con células de epitelio plano superficial y un grupo de células glandulares que
forman una papila. (La paciente tenia el antecedente de cistadenocarcinoma papilar seroso de ovario).

taba in situ y 70% correspondía a lesiones invasivas.10 En 2002, cervical, donde se rota para que las cerdas hagan el giro
3% de los casos eran invasivos y 97% lesiones precursoras. completo.
La sensibilidad del estudio citológico es muy alta (90 En caso de utilizar brocha cervical (cytobroom), debe
a 95%), pero la especificidad es baja (50 a 75%)11,12 debido girarse tres a cuatro veces, pero las cerdas no entran en
a falsos negativos, que en 1996 alcanzaron 54%13 por errores orificios pequeños.
de muestreo, procesamiento e interpretación,14,15 pero que se Los extendidos se efectúan en laminillas ya etiqueta-
solucionaron con adiestramiento y capacitación. das. El extendido sobre la laminilla se realiza en monocapa
La falta de muestreo de la zona de transformación, mala delgada y en un solo sentido; con la muestra obtenida con
técnica de extendido, deficiente fijación del material y proce- el cytobrush la fijación debe hacerse con alcohol al 96°,
samiento inapropiado explican algunos errores, mientras que donde las laminillas se depositan por 15 min; también pue-
en los de interpretación se deben a rastreo deficiente y falta de usarse citoaerosol, que se aplica a 30 cm de distancia.
de capacitación. La calidad de la toma elimina los diagnósti- Luego de la fijación, la muestra puede extraerse, secarse al
cos falsos negativos y falsos positivos, mejorando la seguri- aire y manipularse, o enviarse a interpretación en recipien-

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dad diagnóstica. tes protectores (figura 6-2).
La detección debe iniciar con la vida sexual, luego se El control de calidad interno supone la revisión de todo
practica durante dos años consecutivos; si los resultados son el material positivo y 10% del negativo. El control externo
negativos, se efectúa cada tres años hasta los 65 años de incluye una evaluación que recomienda la Organización Pa-
edad. Este intervalo está sustentado por el tiempo que to- namericana de la Salud. Las pacientes deben recibir su re-
man las lesiones intraepiteliales en evolucionar (NIC1 a NIC3: sultado no más de tres semanas después de efectuar la
tres a ocho años, y hasta carcinoma invasor: 10 a 15 años). toma.
La preparación implica evitar relaciones sexuales, duchas En fecha reciente se ha agregado la citología de base
o medicamentos vaginales las 24 a 48 h previas al estudio y líquida. Las células obtenidas se aplican en forma directa a
posponer el estudio en caso de menstruación. Se utilizan es- un líquido fijador; las células se fijan al instante y se evita el
pejos vaginales desechables y de tamaño adecuado. Es impor- daño por contacto con el portaobjetos seco, se minimiza la
tante no usar geles lubricantes, tener instrumentos de degeneración y el secado al ambiente después de obtener
obtención adecuados, laminillas etiquetadas y fijador, casi la muestra. Después se realiza una mezcla mecánica, que-
siempre alcohol de 96 grados. dando una muestra homogénea que se hace pasar por una
El instrumento ideal para la toma de la muestra es la membrana semipermeable, ésta retiene las células epitelia-
espátula de Ayre y un cepillo citológico (cytobrush), este últi- les y microorganismos infectantes, permitiendo el paso de
mo con indicaciones muy precisas (nulíparas, pacientes con gran parte de los desechos y también de algunas células
cuello uterino atrofiado y cualquier otra anomalía donde la inflamatorias; luego, se transfieren las células epiteliales a
zona de transformación no es visible). La muestra se toma un portaobjetos, utilizando un gradiente líquido, que con-
del exocérvix, girando la espátula 360º para cubrir toda su centra las células mediante centrifugación y elimina cuer-
extensión. Luego se introduce el cepillo en el orificio endo- pos extraños; se permite que la muestra se asiente por

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6
Diagnóstico citopatológico 71

Figura 6-2. Epitelio glandular sin alteraciones: fondo limpio con células de epitelio endocervical normal.

gravedad en el portaobjetos, para teñirse y observarse al En el cuadro 6-1 se presenta la correlación entre el sistema
microscopio. La técnica parece ser más sensible y costo- Bethesda y las clasificaciones utilizadas con anterioridad
eficacia que la citología convencional, pero los resultados (OMS y Richart o NIC). EN
deben corroborarse.16 Anomalías del epitelio plano. La atipia en el epitelio
escamoso (ASC) incluye cambios que sugieren lesión intraepi-
telial (LIE), pero sin ser concluyente de una lesión intraepitelial.
SISTEMA BETHESDA Representan un diagnóstico indeterminado, por lo que se re-
quiere vigilancia estrecha y constituye una indicación absoluta
para practicar un estudio de biología molecular. La captura de
El sistema Bethesda para el informe del estudio citológico de
híbridos de segunda generación (CH II) es un estudio sensible
cuello uterino tiene dos objetivos: especificar la calidad de la
y específico identificando lesiones clínicas significativas. Si es
muestra y unificar un sistema para informar e interpretar los
negativo para virus oncogénicos, se concluye que la lesión re-
datos citológicos.17,18 El sistema Bethesda clasifica las lesiones
precursoras como se describe a continuación:
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Anomalías epiteliales Cuadro 6-1. Correlación de los sistemas de la OMS y


Bethesda
Éstas se catalogan como propias de los epitelios plano o
glandular. Las del epitelio plano incluyen: OMS NIC Bethesda

ASC-US
1. Atipia del epitelio escamoso (ASC). Puede ser de signifi-
cado impreciso (ASC-US) o donde es imposible descar- HPV HPV
tar una lesión de alto grado (ASC-H). LIEBG
Displasia leve NIC 1
2. Lesión intraepitelial de bajo grado (LIEBG).
3. Lesión intraepitelial de alto grado (LIEAG). Displasia
4. Carcinoma epidermoide. NIC 2
moderada
LIEAG
En las anomalías glandulares figuran: Displasia severa
NIC3
Carcinoma in situ
1. Atipia del epitelio glandular endocervical.
2. Atipia del epitelio glandular endometrial. Carcinoma Carcinoma Carcinoma
3. Atipia del epitelio glandular (AGC). epidermoide epidermoide epidermoide
4. Atipia del epitelio glandular, tal vez neoplásica.
ASC-US: atipia del epitelio escamoso de significado impreciso; HPV: virus
5. Adenocarcinoma in situ. del papiloma humano; LIEBG: lesión intraepitelial de bajo grado; LIEAG:
6. Adenocarcinoma invasor. lesión intraepitelial de alto grado.

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72 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

presenta un proceso reactivo y el seguimiento se realiza cada


seis meses; cuando se acumulan dos informes normales la pa-
ciente se somete a tamizaje cada tres años.19 En caso contrario,
si el diagnóstico confirma ASC con CH II positiva se practica
colposcopia y biopsia dirigida para descartar lesión de alto gra-
do.20 En concreto, las ASC incluyen dos categorías

1. ASC-US. Por definición sugieren una eventual lesión


intraepitelial.
2. ASC-H. La anomalía indica posible lesión intraepitelial
de alto grado.

Un 10 a 20% de las anomalías diagnosticadas al inicio


como ASC pueden en realidad significar una LIEAG, y
hasta uno de cada 1 000 casos contener un carcinoma
invasor. Por ello, en el caso de atipia con probable lesión de
alto grado (ASC-H) se indica colposcopia y biopsia dirigida
para descartar LIEAG (NIC2 o NIC3). En caso de biopsia nega- Figura 6-3. Lesión intraepitelial de bajo grado. Fondo infla-
tiva, se efectúa una nueva revisión exhaustiva de los cambios matorio con células pequeñas de epitelio superficial,
citológicos en el estudio inicial. La ausencia histológica de citoplasma denso queratinizado y atípia nuclear
una LIEAG, indica que no se requiere más tratamiento. Pero (disqueratocitos) que indican infección por VPH.
en 30 a 40% de los ASC-H se detecta una LIEAG, mientras
que en 10 a 15% de las ASC-US por último se documenta una
LIEAG. Es decir, la ASC-H se asocia con mayor probabilidad considerados patognomónicos. El diagnóstico de LIEBG indi-
de contener una LIEAG subyacente. ca colposcopia para descartar una LIEAG. La biología mole-
En resumen, en la ASC-US está indicado un estudio de cular es positiva para virus en 85% de los casos, si bien la
biología molecular y seguimiento estrecho; mientras que en
mayoría remite sin otras medidas. La infección persistente se
ASC-H se practica colposcopia para descartar LIEAG; si no se
asocia a elevada probabilidad de progresar a lesiones más
demuestra, se revisa el estudio citológico inicial.
avanzadas; en realidad, la infección persistente es el mayor
Cuando la ASC-US es positiva para virus de alto riesgo
factor de riesgo para la progresión. Todas las pacientes con
se practica colposcopia, ya que 15 a 25% contienen LIEAG.
diagnóstico de LIEBG deben referirse a colposcopia con toma
Puede afirmarse que la combinación de cambios morfológi-
de biopsia, para confirmar o descartar una LIEAG. El manejo
cos de ASC-US con detección positiva para virus oncógeno
de las LIEBG es seguimiento con citología cada seis meses o
torna los hallazgos consistentes con LIEBG; pero hasta 15 a
biología molecular cada 12. Pero cuando se obtienen dos es-
25% de estas anomalías cursan con LIEAG subyacente, por lo
tudios citológicos de seguimiento normales, se puede espa-
cual está indicada la colposcopia; mientras que las pacientes
con diagnóstico de ASC-US y detección viral negativa no re- ciar el tamizaje a cada tres años (figuras 6-3 y 6-4).
quieren colposcopia, ya que es más probable que sólo repre-
sente cambios reactivos.

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Lesión intraepitelial de bajo grado (LIEBG). Éstas con-
sisten en cambios morfológicos conocidos como efecto cito-
pático (coilocitosis) y cambios secundarios a displasia leve o
NIC1. Existe evidencia de que virus del papiloma humano
VPH es el principal factor de riesgo para lesiones precursoras
y se identifica a nivel molecular en la mayor parte de las LIE y
carcinomas. En 98% de los carcinomas y sus precursores se
identifican virus oncógenos, en particular tipo 16. Los virus
oncógenos pueden reconocerse en las lesiones de bajo y alto
grados, aunque con más frecuencia en las segundas.
En la infección por VPH las anomalías observadas pueden
representar infecciones transitorias, casi siempre autolimitadas
a uno a dos años por la inmunidad celular, o infecciones per-
sistentes, que podrían progresar a LIEAG o carcinoma. Las in-
fecciones en mujeres jóvenes suelen ser autolimitadas y no
requieren tratamiento. La lesión intraepitelial de bajo grado
incluye la infección por VPH y es equiparable a la displasia leve
o NIC1, y para fines prácticos, representan la misma anomalía, Figura 6-4. Lesión intraepitelial de bajo grado: fondo limpio
ya que comparten genotipos del VPH, evolucionan de modo con células de epitelio superficial con cavidades
idéntico y se tratan de manera similar. perinucleares, reforzamiento del citoplasma y
Desde al punto de vista morfológico, se reconocen por binucleación (coilocitos) característicos de la
la presencia de coilocitos y disqueratocitos, los primeros infección por VPH.

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Diagnóstico citopatológico 73

Lesión intraepitelial de alto grado (LIEAG). La LIEAG


es equiparable a las lesiones NIC2 y NIC3. Cuando la LIEAG se
extiende al epitelio glandular es difícil distinguirlas de aque-
llas propias del epitelio glandular. Es deseable consignar se
trata de una LIEAG, sin descartar invasión, lo cual obliga a
estudio histopatológico. En la LIEAG está indicada la colpos-
copia con biopsia. Si se confirma el diagnóstico, la terapéuti-
ca incluye el cono cervical. Si no se confirma, se lleva a cabo
una revisión de los materiales citológico e histológico; cuan-
do se corrobora desde el punto de vista histológico LIEAG,
está indicado el cono diagnóstico (figura 6-5).
Carcinoma epidermoide invasor. Con fines descriptivos,
esta neoplasia se divide en queratinizante y no queratinizante,
aunque a menudo se omite en los informes. Este diagnóstico
puede hacerse mediante estudio citológico, pero el objetivo
es diagnosticar LIE y no carcinomas invasivos. Éstos deben so-
meterse a biopsia, para corroborar el diagnóstico y se debe
tener en cuenta que un alto porcentaje de las pruebas citoló- Figura 6-6. Carcinoma epidermoide: fondo con diátesis tumoral
gicas de carcinoma invasivo resultan inadecuadas por mues- en el centro del campo se observa una célula
treo de zonas necróticas y hemorrágicas, con pocas células fibroidea característica de este tipo de neoplasia.
neoplásicas representativas (figura 6-6).
Anomalías del epitelio glandular (AGC). La citología
reconoce en especial LIE, pero no las lesiones glandulares,
Las células endometriales se interpretan consideran-
debido a la escasa frecuencia de éstas y la baja sensibilidad
do los datos clínicos. Su presencia en situaciones que no
por problemas de muestreo e interpretación.
explican su presencia, sin importar sus características
El apartado células glandulares atípicas se refiere a alte-
morfológicas, indican anomalía. Las entidades asociadas
raciones en el epitelio glandular que sobrepasan a las obser-
vadas en lesiones reactivas, pero resultan insuficientes para pueden ser benignas y malignas: pólipos endocervicales y
catalogarlas como adenocarcinoma. endometriales, endometriosis, hiperplasia microquística del
Cuando las células glandulares atípicas tienen caracte- endocérvix, adenosis, cepillados enérgicos, metaplasia tuba-
rísticas endocervicales, la anomalía se llama atipia del epite- ria, curetaje del segmento uterino inferior, fenómeno de
lio glandular endocervical; si se trata de células Arias-Stella, lesión intraepitelial de alto grado con penetra-
endometriales, recibe el nombre de atipia del epitelio glan- ción glandular y adenocarcinoma in situ.
dular endometrial, y cuando no es posible distinguirlas, se No se han identificado lesiones precursoras de adenocar-
registra como atipia en el epitelio glandular (AGC). Las cé- cinoma ni nexo ostensible con VPH, aunque en los adenocar-
lulas endocervicales pueden clasificarse como “tal vez cinomas invasivos existe un predominio de infección por
neoplásicas”, aunque las endometriales no se subclasifican. VPH-18. Por lo tanto, las AGC no deben considerarse lesiones
precursoras, sino entidades con un “riesgo elevado”. El 10 a
40% de los AGC corresponden a LIE (NIC2 o NIC3) (figura 6-7).
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Figura 6-5. Lesión intraepitelial de alto grado. Fondo inflama-


torio con epitelio plano superficial normal y células
de epitelio profundo con pérdida de la relación Figura 6-7. Adenocarcinoma: fondo hemorrágico con un
núcleo-citoplasma, cromatina granular y membrana grupo de células glandulares con sobreposición,
nuclear irregular. núcleos de cromatina fina y pequeños nucléolos.

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74 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Adenocarcinoma in situ. En la actualidad, se considera regular, dos aspiraciones son suficientes para conseguir una
que existen suficientes criterios citológicos para establecer muestra de calidad. Después de depositar el material sobre
este diagnóstico en forma específica. las laminillas, se realiza un frotis uniforme, sin friccionar las
laminillas varias veces, ya que las células sufren ruptura de su
citoplasma. En condiciones ideales, se debe conservar la mi-
BIOPSIA POR ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA tad de las laminillas sin fijar y permitir se sequen al aire, para
aplicar la tinción rápida de Diff-Quick, que se utiliza para va-
lorar la cantidad y calidad del material celular que ayude a
Con la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) se ob-
establecer un diagnóstico; la otra mitad se fija de inmediato
tienen muestras para estudio citológico mediante la punción
en alcohol de 96°, para luego teñir con la técnica de Papani-
de la lesión sospechosa con una aguja. La BAAF tiene gran
colaou, a fin de establecer el diagnóstico definitivo.
aceptación en lesiones superficiales o profundas, en virtud de
Debido a que la BAAF produce una muestra que suele
su bajo costo y mínima morbilidad. Es un procedimiento am-
ser heterogénea, podría no ser representativa. Esto ocurre con
bulatorio, sus complicaciones son raras, posee sensibilidad y
frecuencia en defectos de tiroides con áreas sólidas y quísti-
especificidad elevadas, disminuye el número de biopsias in-
cas, donde se obtiene el contenido del quiste, sin muestreo
necesarias, incisionales y por aguja de corte (tru-cut) de lesio-
de las áreas sólidas, donde puede existir un carcinoma. Por
nes benignas entre pacientes con anomalías sospechosas de
definición, el diagnóstico citológico se basa en las caracterís-
neoplasia y permite la referencia inmediata de personas con
ticas citológicas; por ello, ciertos criterios, como los patrones
defectos benignos a hospitales generales.21
estructurales, invasión capsular, invasión a la membrana basal
El adiestramiento y la experiencia para obtener muestras
y otros, no son susceptibles de valoración y se limitan las po-
adecuadas son tan importantes como la interpretación, aun-
sibilidades diagnósticas. Aun así, es indiscutible la utilidad de
que los casos asociados a dificultades diagnósticas se deben
la BAAF en lesiones neoplásicas para precisar el diagnóstico
por lo general a mala calidad de la muestra. La incidencia de
inicial y descartar o corroborar recurrencia o metástasis, ade-
muestras inadecuadas disminuye con la experiencia. En con-
más de caracterizar lesiones no neoplásicas como procesos
diciones ideales, el patólogo efectúa la biopsia y precisa el
infecciosos o inflamación.
diagnóstico. Es necesario llevar a cabo una tinción rápida
Las lesiones susceptibles de BAAF son varias. Las ano-
para valorar la calidad y representatividad del material obte-
malías pueden ser superficiales (p. ej., nódulos tiroideos,
nido, así como repetir el procedimiento de inmediato, en
ganglio linfático, glándula salival, mama, nódulos subcutá-
caso necesario, para disminuir la cantidad de muestras in-
neos) o profundas, donde se recurre a guía ultrasónica o to-
adecuadas o insuficientes.22,23
mográfíca (lesiones en páncreas, pulmones y sus ganglios
La calidad de la muestra aumenta con el número de as-
regionales, hígado, riñones, retroperitoneo,24 mediastino)
piraciones. Lo óptimo es efectuar tres aspiraciones con un
(figuras 6-9 a 6-15).
mínimo de 30 pases con la aguja en cada aspiración, modifi-
Las agujas utilizadas tienen un calibre de 22 a 25; la aguja
cando el ángulo de entrada de la aguja para conseguir que la
estándar es calibre 23. Se recomienda usar agujas más delga-
muestra sea lo más representativa posible (figura 6-8). Por lo
das para biopsias de órganos muy vascularizados, como tiroi-
des o biopsias transtorácicas.25,26
La BAAF puede practicarse en cualquier nódulo o lesión,
palpable o no, sin importar el órgano. Sin embargo, hay que
considerar las condiciones de cada paciente y valorar el riesgo-

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beneficio. Por ejemplo, podría no ser necesaria en sujetos con
nódulos pulmonares en quienes existe riesgo de neumotórax,

Figura 6-8. Técnica de la punción en la Biopsia por Aspiración


con aguja fina. Lo óptimo es efectuar tres
aspiraciones con un mínimo de 30 pases con la
aguja en cada aspiración modificando el ángulo de
entrada de la aguja para conseguir que la muestra Figura 6-9. Carcinoma anaplásico de tiroides. Tinción de Diff-
sea lo más representativa posible. Quik.

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Diagnóstico citopatológico 75

Figura 6-10. Carcinoma anaplásico de tiroides. Tinción de Figura 6-11. Formaciones papilares típicas de un carcinoma
Papanicolaou. papilar de tiroides. Tinción de Diff-Quik.
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Figura 6-12. Barras nucleares (flecha) características de los Figura 6-13. Células neoplásicas malignas obtenidas por
carcinomas papilares de tiroides. Tinción de biopsia por aspiración de tumor en glándula
Papanicolaou. parótida, diagnosticadas citológicamente como
carcinoma poco diferenciado. Tinción de Diff-
Quik. El reporte histopatológico fue de carcinoma
mucoepidermoide poco diferenciado.

Figura 6-14. Adenoma pleomorfo en glándula parótida. Hay


abundante material extracelular correspondiente
a membrana basal. Tinción de Diff-Quik.

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76 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

incrementa la sensibilidad entre 87 y 95%.29 Ver apartado co-


rrespondiente en el capítulo 22 (cuadro 22-2).

CITOLOGÍA DE LOS LÍQUIDOS Y


SECRECIONES CORPORALES

Las muestras de derrames serosos se obtienen por punción


con aguja a través de la pared de la cavidad en cuestión.
Esto es mediante paracentesis o toracocentesis diagnóstica.
También se toman muestras por “lavados” de la cavidad pe-
ritoneal con solución salina fisiológica, al practicar una la-
parotomía estadificadora para cáncer epitelial del ovario y,
en algunos casos, de cáncer endometrial. En ocasiones, se
estudia el líquido de diálisis.
Las muestras deben colectarse en un recipiente limpio y
Figura 6-15. BAAF de ganglio cervical con carcinoma epider-
seco -no necesariamente estéril- y enviarse al laboratorio de
moide metastásico. Tinción de Papanicolaou.
inmediato; si esto no sucediera, debe guardarse en refrigera-
dor (mas no en congelador). Es preferible enviar las muestras
en fresco que mezclarlas con algún líquido fijador, como al-
estos nódulos son compatibles con metástasis de un primario cohol de 96°. En refrigeración, las células se pueden conser-
ya conocido.27 Las complicaciones varían según la localización var bien durante varios días. No es necesario añadir un
de la lesión, en las lesiones superficiales es posible dolor y an- anticoagulante cuando se procesa para bloque celular. La
siedad, hematoma, hemorragia, reflejo vagal, peritonitis e in- cantidad, color, transparencia y otras características poco fre-
fecciones; en las lesiones profundas: neumotórax, enfisema cuentes como turbidez, viscosidad, mal olor y otros factores,
subcutáneo, embolia y sepsis. La incidencia de complicaciones son datos que orientan a la causa del derrame. Al contrario
aumenta conforme se incrementa el diámetro de la aguja utili- de la opinión general, los líquidos con alto contenido de eri-
zada. La BAAF de órganos profundos tiene mayor riesgo que trocitos no siempre tienen células neoplásicas; sólo 20% de
las biopsias de órganos superficiales, y a menor la experiencia dichos líquidos las tienen. La mitad de las ocasiones, los lí-
del personal, mayor la posibilidad de complicación. quidos con células neoplásicas son hemorrágicos.
Mención especial merece la BAAF de tiroides, la cual La causa más frecuente de derrame pleural tumoral en
debe realizarse bajo control ultrasonográfico, en las lesiones varones es el cáncer de pulmón, en mujeres es el cáncer de
díficiles de palpar, con una aguja de calibre 25-27 por ser un mama. Los líquidos de ascitis tumoral se deben en especial a
órgano muy vascularizado. Debe realizarse con el cuello en neoplasias de tubo digestivo en varones y a carcinoma de
hiperextensión y suspendiendo la deglución. Los movimien- ovario en mujeres.30
tos deben ser rápidos y si se obtienen varios mililitros de La etiología de los derrames serosos presenta con fre-
material hemático o quístico éste debe llevarse de inmedia- cuencia un reto diagnóstico, la distinción entre células malig-
to al laboratorio para centrifugarlo y del sedimento realizar nas y células mesoteliales reactivas en algunos casos es

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extendidos que se tiñen con técnica de Papanicolaou. Si el imposible, debido a que éstas pueden presentar cambios
material obtenido es de menor cantidad se realizan extendi- reactivos muy marcados que sugieran un proceso neoplási-
dos, la mitad secados al aire para la tinción rápida y la mitad co, en estos casos se cuenta con una herramienta útil, que es
fijados en alcohol de 96° para la tinción de Papanicolaou. En el boque celular, en el que es posible realizar estudios de in-
ocasiones la BAAD de tiroides se realiza por el citopatólogo munohistoquímica para distinguir las células mesoteliales de
o por el médico tratante de manera ciega, es decir sin guía las neoplásicas, esta herramienta aumenta la sensibilidad de
ultrasonográfica, lo cual dificulta el procedimiento y la ob- la citología desde 40 a 84%, hasta 94%; los anticuerpos más
tención del material adecuado, disminyendo el rendimiento utilizados son: calretinina y citoqueratina 5/6 para marcar cé-
diagnóstico. Puede ser eficaz cuando la lesión es superficial, lulas mesoteliales. De los anticuerpos usados para células
palpable con facilidad y mide más de 2 cm. neoplásicas, las citoqueratinas no son específicas; sin embar-
En la actualidad los informes de las BAAF de tiroides se go orientan a un sitio primario; otros marcadores como WT1,
basan en el Sistema Bethesda para informar la citopatología mamoglobina, TTF-1, Muc5ac, entre otros, tienen mayor es-
tiroidea (SBRCT) esto surgió de la necesidad de los patólogos, pecificidad y también se emplean como panel de estudio.
citopatólogos y médicos para estandarizar las categorías diag-
nósticas y el tratamiento clínico a nivel internacional. Este infor-
CITOLOGÍA PULMONAR
me especifica la calidad de la muestra y seis categorías
diagnósticas con riesgo de neoplasia y manejo recomendado.28
Un problema clínico común es el diagnóstico de neopla- El aparato respiratorio está recubierto con dos tipos de epite-
sia folicular, donde la presencia o ausencia de neoplasia no lios: el plano estratificado y el cilíndrico. En general, a medida
pueden definirse con precisión. Se ha propuesto determinar que se avanza desde las fosas nasales hacia los pulmones,
análisis de mutaciones a partir de muestras citologías, lo que el epitelio plano es reemplazado por epitelio cilíndrico, con

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Diagnóstico citopatológico 77

excepción de la mucosa olfatoria y parte de la mucosa de las otro problema que el médico juzgue conveniente.31
fosas nasales, donde el epitelio es cilíndrico. La proporción de citologías de esputo positivas (sensibi-
La porción anterior de la cavidad nasal, bucofaringe e lidad) depende de las características histológicas, el sitio del
hipofaringe, epiglotis superior, cuerdas vocales y parte de tumor, el grado de mezcla con sangre y los detritos celulares
laringe están tapizados por epitelio plano estratificado; en hallados. Esta técnica es muy útil para los carcinomas epider-
tanto que la nasofaringe, tráquea, bronquios y bronquiolos moides y de células pequeñas (sensibilidad de 82 a 85%),
están cubiertos por epitelio cilíndrico. El epitelio que reviste mientras que para el adenocarcinoma de cualquier subtipo y
la tráquea y los bronquios es cilíndrico alto, seudoestratifi- la variedad adenoescamosa, la sensibilidad decrece hasta
cado, de tipo ciliado y mucosecretor, con una fila de células 75%. La certeza diagnóstica de la expectoración es de 90%,
subyacentes llamadas de reserva y células de tipo neuroen- cuando se realizan más de cinco muestras por persona.32,33
docrino, con gránulos citoplasmáticos característicos de Las principales causas de resultados falsos positivos incluyen:
hormonas polipeptídicas y aminas biógenas, que vierten bronquitis crónica, asma, tuberculosis, radioterapia en tórax,
sus productos al músculo al recibir su estímulo neuronal. exposición a contaminantes atmosféricos, bronquiectasias,
En bronquiolos, el epitelio cilíndrico se hace bajo (cúbi- neumopatía intersticial e infartos pulmonares.
co) y, además de las células neuroendocrinas, aparecen las La muestra se recolecta mediante expectoración espon-
células de Clara (que producen la sustancia surfactante), al tánea o inducida por aerosol. La obtención de la muestra se
tiempo que desaparecen las células mucosecretoras.
realiza durante cinco días, todas las mañanas, previo enjua-
El árbol respiratorio termina en los alvéolos, que poseen
gue bucal con agua. Se vierte la secreción en un frasco poco
células planas denominadas neumocitos tipo I y células pro-
profundo de boca ancha que contenga 40 mL de solución de
minentes con surfactante, los neumocitos tipo II. Dentro de
polietilenglicol 300. El método más satisfactorio para la con-
los alvéolos se observan histiocitos o macrófagos alveolares
centración de células es el de Saccomanno para fijar y homo-
de origen monocítico con importante acción fagocítica.
En secreciones del aparato respiratorio siempre apare- geneizar el material. Se tiñe después con Papanicolaou y se
cen células pavimentosas originarias de la cavidad bucal y la somete a análisis morfológico.
faringe; su presencia no interesa a los fines de citodiagnósti-
co respiratorio, pero una muestra representativa de esputo
debe contener macrófagos. Estas células expresan los pro-
CITOLOGÍA DE LAVADO Y CEPILLADO
ductos fagocitados que en algunos casos son de ayuda diag- BRONQUIALES
nóstica (hemosiderina en insuficiencia cardiaca congestiva o
neoplasias, lipófagos en neumonía lipídica). Las células bron-
Es importante recoger la muestra directamente de la lesión,
quiales se conservan en mejor estado en lavados y cepillados
sin que se contamine con saliva o secreciones nasofaríngeas.
bronquiales, donde muestran núcleos vesiculosos de mayor
El material se obtiene por aspiración o lavado con una peque-
tamaño que en muestras obtenidas por expectoración.
ña cantidad de solución fisiológica, tras introducir una cánula
La aparición de grandes grupos de células cilíndricas
aspiradora que puede lavar los bronquios distales; el líquido
bronquiales en disposición plana indicaría una hiperplasia
que se extrae se vierte en un frasco con un fijador como alco-
benigna, pero este cuadro puede mostrar modificaciones
que sugieren hiperplasia atípica, con mucha frecuencia aso- hol al 95% o polietilenglicol 300. El cepillado se lleva a cabo
ciado a carcinoma broncógeno. de manera directa en la lesión y se coloca en monocapa sobre
La citología exfoliativa pulmonar fue uno de los prime- las laminillas que se fijan en alcohol al 95%. Hay que consi-
ros métodos diagnósticos para identificar las neoplasias del derar que la superficie del tumor algunas veces es necrótica
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árbol traqueobronquial. Para obtener una muestra útil, el tu- y resulta difícil tener células neoplásicas bien conservadas. La
mor debe comunicarse con una vía aérea. La exactitud diag- broncoscopia ofrece la posibilidad de realizar lavado y cepilla-
nóstica varía de 41 a 95% y depende de varios factores, como do de vías respiratorias seleccionadas o practicar la punción y
la localización de la lesión; las lesiones periféricas o pleurales aspiración con aguja fina transbronquial.
no descaman hacia el árbol bronquial y deben abordarse La valoración de los tumores del árbol traqueobronquial
mediante biopsia por aspiración con aguja fina. Es importan- con fibrobroncoscopio flexible se utiliza en los pacientes con
te observar la técnica de muestreo o preparación de los ex- lesiones centrales, infiltrado pulmonar acompañado de ate-
tendidos. La eficacia depende también de la extensión del lectasia lobar o segmentaria, neumonitis recurrente, neumo-
cáncer, el número de veces que se repite el estudio y el tipo nía de lenta resolución con sospecha de neoplasia, disfonía y
de la neoplasia, ya que algunas se encuentran por debajo del hemoptisis. La sensibilidad en lavado bronquial es de 79%,
epitelio respiratorio. en cepillado bronquial de 92% y en la biopsia bronquial de
93%. Con el broncoscopio flexible también se pueden identi-
ficar lesiones submucosas o infiltrados peribronquiales; se
CITOLOGÍA DE ESPUTO han comunicado muy pocas complicaciones como neumotó-
rax, broncoespasmo y hemorragia.34
La citología de esputo es una técnica fácil, reproducible y efi-
ciente para diagnosticar cánceres pulmonares, incipientes y CITOLOGÍA URINARIA
avanzados en personas con tumores de localización central.
Es de especial utilidad en pacientes mayores de 45 años de
edad fumadores asintomáticos, individuos con anomalías en Las células provenientes de la pelvis renal, uréteres, vejiga y
la radiografía de tórax, fumadores sintomáticos y cualquier uretra son arrastradas por la orina y pueden observarse en

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78 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

muestras obtenidas por micción espontánea, lavados vesicales en las células uroteliales y dar un diagnóstico falso positivo.
o cateterismo vesical. Otro problema al que se enfrenta el citopatólogo son las lla-
El aparato urinario está cubierto de epitelio de transición madas células uroteliales atípicas que no cumplen con todos
o urotelio, formado por varios estratos celulares. La uretra fe- los criterios citológicos para hacer diagnóstico de carcinoma
menina posterior y el trígono vesical presentan islotes de epi- urotelial, para estos casos el uso de la inmunohistoquímica no
telio plano estratificado, en tanto que la uretra masculina está es de utilidad debido a que no hay un marcador específico
cubierta por urotelio en su porción prostática, por epitelio ci- para determinar el origen de las células atípicas, es por ello
líndrico seudoestratificado en sus porciones cavernosa y que se sugiere la realización de una cistoscopia. Se han proba-
membranosa, y por epitelio plano estratificado en la zona del do múltiples marcadores tumorales (como BTA Stat, BTA TRAK,
meato urinario. NMP22, telomerasa, HA FDP, BLCA-4, FISH y CYFRA-21-1; sin
Las células exfoliadas del urotelio varían en tamaño de embargo, la mayor especificidad la tiene el estudio citológico
acuerdo a la ubicación en el espesor del mismo, las más super- convencional.35
ficiales, grandes y multinucleadas reciben el nombre de células
en sombrilla, las subyacentes son de manera predominante
piriformes y las más profundas son pequeñas, con alta relación
núcleo/citoplasma. Las células superficiales presentan plie- REFERENCIAS
gues que permiten agregar membrana adicional durante la
distensión vesical. La poliploidia es un fenómeno normal del 1. Diamantis A, Magiorkinis E, Androutsos G: What’s in a name?
urotelio, y la multinucleación es más frecuente en las muestras Evidence that Papanicolaou, not Babes, deserves credit for the
obtenidas por lavados vesicales y por cateterismo. Pap test. Diagn Cytopathol 2010;38(7):473-476.
Las células provenientes de los islotes pavimentosos o de 2. Poller DN, Glaysher S, Agrawal A, Caldera S, Kim D, Yiangou
C: BRAF V600 co-testing in thyroid FNA cytology: short-term ex-
la metaplasia escamosa son desde el punto de vista morfológi- perience in a large cancer centre in the UK. J Clin Pathol
co semejantes a las descritas en otros sitios. Las células cilíndri- 2014;67(8):684-689.
cas rara vez se encuentran en el aparato urinario, pero en caso 3. Moses W, Weng J, Sansano I et al.: Molecular testing for soma-
de cistitis glandular pueden detectarse al desprenderse de los tic mutations improves the accuracy of thyroid fine-needle aspi-
nidos de Brunn, en la cúpula vesical, que son brotes que crecen ration biopsy. World J Surg. 2010;34(11):2589-2594.
4. Cai G, Wong R, Chhieng D, Levy GH et al.: Identification of
hacia la lámina propia y se revisten con epitelio cilíndrico. EGFR mutation, KRAS mutation, and ALK gene rearrangement in
La citología urinaria es importante, sobre todo en el diag- cytological specimens of primary and metastatic lung adenocar-
nóstico y seguimiento de las neoplasias vesicales, pero tam- cinoma. Cancer Cytopathol 2013;121(9): 500-507.
bién en el estudio de procesos inflamatorios e infecciones 5. Arrosi S, Sanbaranarayanan R, Parkin DM: Incidence and Mor-
tality of cervical cancer in Latin America. Salud Pública de México
virales. En forma importante, las alteraciones celulares produ- 2004;45-3:306-314.
cidas en la litiasis renal o la diverticulosis vesical, pueden suge- 6. Lazcano PEC et al.: Programa de Detección Oportuna de Cáncer
rir de forma errónea un cuadro de neoplasia. Cervical en México. Diagnóstico Situacional. Revista del Instituto
Los carcinomas de vías urinarias pueden clasificarse en Nacional de Cancerología 1996;42-3:124-140.
uroteliales, epidermoides, o escamosos y adenocarcinomas. El 7. Dirección General de Estadística e Informática/Instituto Nacional
de Estadística, Geografía e Informática (INEGI). Estadísticas en
carcinoma urotelial puede ser papilar o no papilar (plano) y Salud. Mortalidad. México, D.F. Secretaría de Salud, 1999. Dispo-
clasificarse en grados. Las imágenes citológicas muestran cé- nible en: http//www.ssa.gob.mx/.
lulas con disminución de adhesividad, aumento de la relación 8. Hernández Á, Lazcano PEC, Alonso de Ruiz P et al.: Evalua-
núcleo/citoplasma, hipercromatismo, polimorfismo y multinu- ción del Programa de Detección Oportuna del Cáncer del Cuello

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Uterino en la Ciudad de México. Un Estudio Epidemiológico de
cleación. Los carcinomas epidermoides son muy infrecuentes Casos y Controles con Base Poblacional. Medicina Social
y se originan de zonas de metaplasia que exfolian células con 1994:201-209.
características comunes a otros carcinomas epidermoides. 9. Jiménez Pérez M, Thomas DB: Has the Use of Pap Smears Re-
Muy poco frecuente es el adenocarcinoma que puede desa- duced the Risk of Invasive Cervical Cancer in Guadalajara, Méxi-
rrollarse en distintas áreas vesicales, se originan sobre todo en co. Int J Cancer 1999;82:804-889.
10. Centro Nacional de Equidad de Género y Salud Reproductiva,
la cúpula, tal vez a partir de los nidos de Brunn. 2002
La especificidad de la citología urinaria para el diagnósti- 11. Porten J, Adami HO, Bergstmm R et al.: Strategies for Global
co de neoplasias vesicales alcanza una especificidad de 99% y Control of Cervical Cancer. J Cancer 1995;60:1-26.
una sensibilidad de 80%, pero la citología es superior a la cis- 12. Lazcano PEC et al.: Cáncer de Cuello Uterino. Una Perspectiva
Histórica. Ginecología y Obstetricia de México 1994;62:40-47.
toscopia en los tumores uroteliales planos e inferior en los pa- 13. Lazcano PEC, Alonso P, López L, Hernández M et al.: Quality
pilares de bajo grado. En las lesiones papilares de bajo grado, Control Study on Negative Gynecological Cytology in México.
el estudio citológico es muy útil al permitir evaluar el estado Diagn Pathology 1994; 10(1):10-14.
del urotelio en apariencia normal, descartando la existencia de 14. Diario Oficial de la Federación: Norma Oficial Mexicana NOM-
lesiones planas asociadas. 014-SSA2-1994 para la Prevención, Tratamiento y Control de
Cáncer del Cuello del Útero y de la Mama en la Atención Primaria.
La citología obtenida por micción espontánea puede uti- México 26 de abril de 1994.
lizarse como método de detección tumoral en poblaciones de 15. Gilbert FE et al.: Standards of Adequacy of Cytologic Examina-
alto riesgo, también en el control de pacientes con diagnósti- tion of Female Genital Tract. AJCP 1973;61:285-286.
co de carcinoma de vejiga, las muestras enviadas deben obte- 16. Cox JT: Liquid-based cytology: evaluation of effectiveness, cost-
effectiveness, and application to present practice. J Natl Compr
nerse de orina de tres días consecutivos. Es importante Canc Netw 2004;2(6):597-611.
investigar si estos pacientes han recibido quimioterapia intra- 17. Solomon D, Nayar Ritu: The Bethesda System for Reporting Cer-
vesical, debido a que pueden observarse cambios marcados vical Cytology. 2nd ed. USA: Springer, 2004.

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6
Diagnóstico citopatológico 79

18. Solomon D, Davey D et al.: The Bethesda System. Terminology 26. Kaufman Z, Shpitz B, Shapiro M et al.: Pneumothorax: A Com-
for Reporting Results of Cervical Cytology JAMA 2002;287:2114- plication of Fine Needle Aspiration of Breast Tumors. Acta Cytol
2119. 1994;38:737-738.
19. Luu HN, Dahlstrom KR, Mullen PD, VonVille HM, Scheurer 27. Kern WH. The Diagnostic Accuracy of Sputum and Urine Cytolo-
ME: Comparison of the accuracy of Hybrid Capture II and poly- gy Acta Cytol 1988;32:651-654.
merase chain reaction in detecting clinically important cervical 28. Mondal SK, Sinha S, Basak B, Roy DN, Sinha SK: The Bethesda
dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med system for reporting thyroid fine needle aspirates: A cytologic
2013;2(3):367-390 study with histologic follow-up. J Cytol 2013;30(2):94-99.
20. Lörincz AT: Screening for cervical cancer: new alternatives and 29. Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP et al.: Impact of mutational
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33. Malik SN, Murphy WL: Monitoring patients for bladder neo-
mally invasive aspiration cytology in evaluation of retroperitoneal
plasms: what can be expected of urinary cytology consultations
masses. Indian J Med Paediatr Oncol 2014;35(1):60-5. doi:
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Capítulo 7

Diagnóstico por imagen


José Alberto Mejía Pérez, Roberto Alejandro Cruz Morales,
Irlanda Pacheco Bravo, Carlos Enrique Rojas Marín

Los avances recientes de la oncología han modificado de (US) es la modalidad de elección para la caracterización de
manera favorable el pronóstico y calidad de vida del paciente las lesiones que afectan la glándula tiroides y los testículos.
con cáncer. Esto ha sucedido gracias a cirugías más precisas, Además, es útil como estudio de primera línea en la evalua-
a menudo cirugías conservadoras de órganos y funciones, ción del endometrio, ovarios, hígado y vía biliar, pero tam-
a tratamientos de radioterapia que radian con altas dosis el bién para la valoración de los ganglios del cuello, axila o
tumor, al tiempo que evitan radiar tejidos sanos, abatiendo ingle; en el diagnóstico de trombosis venosa profunda y
morbilidad y a la disponibilidad de mejores tratamientos sis- como guía para la realizar procedimientos como biopsia de
témicos, administrados de forma temprana a pacientes que aspiración con aguja delgada (BAAD), biopsia de corte y dre-
antes habrían quedado a merced de la enfermedad metas- najes de colecciones de líquido, con o sin colocación de ca-
tásica. Estos avances se han dado, gracias a la disponibilidad téter, entre otros.
de los estudios de imagen que permiten evaluar con mayor
precisión la enfermedad y diseñar tratamientos a medida.
Tiroides
Recién, la aparición de nuevos métodos de diagnóstico por
imágenes, sin duda han potenciado esta evolución. En este
La ultrasonografia es más sensible que la palpación de la
capítulo se revisarán los estudios de imagen más usados en
glándula tiroides; detecta nódulos tiroideos de cualquier ta-
el paciente oncológico con fines de valoración y la extensión
maño hasta en 67% de la población general,1 identifica la
de la enfermedad.
presencia de nódulos únicos o múltiples, proporciona medi-
ciones exactas del diámetro del nódulo para el seguimiento,
también permite la mejor caracterización de los nódulos sos-

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ULTRASONOGRAFÍA
pechosos de neoplasia (figura 7-1).
La apariencia sólida (hipoecoica), incremento de la vas-
La ultrasonografía se apoya con la detección y representa- cularidad, microcalcificaciones, márgenes irregulares y au-
ción gráfica de la energía acústica reflejada desde las inter- sencia de halo hipoecoico se asocian con neoplasia,2,3 pero
fases dentro del cuerpo. Estas interacciones proporcionan estas características no tienen el sufieciente valor predictivo
información necesaria para generar imágenes del cuerpo en para determinar de forma absoluta o confiable la benignidad
alta resolución y en escala de grises, pero también permite o malignidad de los nódulos, aunque permite seleccionar el
la representación relativa a parámetros de flujo vascular, muy nódulo o segmento de uno sospechoso para realizar BAAD y
importantes en variadas condiciones oncológicas. Los equi- mejorar la exactitud diagnóstica (figura 7-2).4
pos de ultrasonido son dispositivos complejos, contienen un Recién se han sugerido diferentes sistemas de informe
pulsador que proporciona energía al transductor, el trans- para la estratificación del riesgo de neoplasia de los nódulos
ductor que transforma la energía a vibraciones de alta fre- tiroideos, basados en el sistema BI-RADS (breast imaging re-
cuencia, un receptor y procesador, que convierten la energía porting and data system) desarrollado por el ACR (American
recibida en imágenes, y una pantalla para presentación de la Collegue of Radiology) de estos sistemas, el más conocido es
imagen, así como un dispositivo de registro y almacenamien- el TI-RADS (thyroid imaging reporting and data system), pero
to de las imágenes. éste es difícil de aplicar en la práctica clínica por su compleji-
De los métodos de imagen, la ultrasonografia es uno de dad e inconsistencia interobservador.5,6 En un estudio recien-
los más solicitados para el diagnóstico en diferentes áreas te Kwant et al., propusieron un nuevo sistema que pretende
anatómicas y clínicas. En el área de oncología el ultrasonido ser más útil para el médico.7

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Diagnóstico por imagen 81

A B C

Figura 7-1. Ultrasonido tiroideo, imágenes en modo B obtenidas en el eje axial, se demuestran nódulos tiroideos, bilaterales, menores
a 1 cm. Nódulo sólido (A y B), con microcalcificaciones en (A), quístico y mixto , (C), todos con reporte citológico de
carcinoma papilar.

De acuerdo con las guías de la American Thyroid Asso- 99.5 y 81.5% en la evaluación del estado ganglionar cuando
ciation,8 se recomienda la evaluación sistemática con US para se asocia a biopsia con aguja delgada.14
determinar la multifocalidad, bilateralidad y las eventuales
metástasis ganglionares en pacientes con cáncer tiroideo; sin Testículo
embargo, la utilidad y la exactitud de la evaluación US es
dependiente; a pesar de ello, estudios demuestran que la ul- Las masas escrotales palpables, dolor escrotal agudo e in-
trasonografía es exacta y útil para decidir la extensión de la cremento del volumen del escroto son escenarios comunes
cirugía en el cáncer tiroideo.9,10,11 en la práctica clínica. La evaluación incluye exploración con
La estadificación preoperatoria en N1b, esto es, en gan- ultrasonido modo B y Doppler color, esta forma de evalua-
glios a nivel del cuello lateral, mostró un valor pronóstico ción es esencial para determinar si la lesión es intratesticu-
positivo (VPP) de 73.3% en el estudio de Park et al.,9 y hasta lar o extratesticular y evaluar las características de la lesión
83.3% en el estudio de Hee et al.11 En estadios N1 los VPP son (sólida, quística, mixta); la información obtenida ayuda a
bajos 28.6 a 38.1%, limitados por el tamaño del ganglio y su definir la naturaleza benigna o maligna de la lesión. Las
localización (p. e.j, superposición de estructuras como la trá- lesiones extratesticulares son benignas, en especial si son
quea), así como por patologías difusas concomitantes, como quísticas: alrededor de 3% de las lesiones extratesticulares
la tiroiditis linfocítica. son malignas.15
De acuerdo con las guías actuales, todo paciente con A pesar de que la mayoría de las lesiones intratesticulares
diagnóstico de neoplasia tiroidea que será sometido a tiroi- son malignas es necesario realizar una adecuada caracteriza-
dectomía se le debe practicar ultrasonografía del cuello para ción de éstas para evitar una orquiectomía innecesaria.16 La
evaluar la tiroides, así como los ganglios centrales y laterales, sensibilidad del ultrasonido para identificar masas escrotales
es importante practicar BAAD de los ganglios sospechosos.9
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es del 100% y para determinar lesiones como intraescrotales o


Se ha informado una especificidad para la estadificación extraescrotales de 98 a 100%.16 Cuando el ultrasonido resulta
ganglionar de 85 a 95%.13 Al ultrasonido modo B, convencio- ambiguo para determinar el origen de la lesión escrotal y eva-
nal, se le han agregado otras modalidades como B-flow ima- luar su relación con el parénquima testicular se recomienda
ging (BFI) obteniendo una sensibilidad y especificidad de realizar RM (figura 7-3).

A B C

Figura 7-2. Ultrasonido tiroideo en modo B (A), Doppler color (B), biopsia guiada por ultrasonido (C), de lóbulo izquierdo, se observa
nódulo sólido, ecogénico con vascularidad mixta, Resultado de estudio histopatológico: Carcinoma folicular.

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7
82 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B

C D

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E

Figura 7-3. Ultrasonido testicular en modo B y Doppler color; testículo normal (A), microlitiasis (B), teratoma (C), infiltración difusa por
seminoma (D), lesión sólida, nodular, infiltrante, con datos de extensión a la túnica albugínea, RHP seminoma, se asocia
a calcificación gruesa (E).

Próstata grafía en modo B. Un pequeño número de los tumores de


próstata son hiperecoicos.12,13 Sin embargo, identificar una le-
El ultrasonido transrectal (USTR) produce imágenes de alta sión hipoecoica en USTR no es específico de cáncer ya que
resolución de la próstata mediante alta frecuencia (5-10 procesos benignos, como la prostatitis pueden tomar esa apa-
MHz) y un transductor endorrectal. Con modo Doppler color riencia (figura 7-4).
se puede realizar una evaluación detallada de la morfología y Se ha informado que la sensibilidad del USTR para la
la vascularización de la próstata, las vesículas seminales y tu- detección de cáncer de próstata oscila entre 30 y 85%, de-
mores. Las funciones más importantes de la ultrasonografía pendiendo del nivel de antígeno prostático. La ultrasonogra-
transrectal son: guiar la biopsia de próstata y el implante de fía transrectal sólo tiene una utilidad limitada para la
semillas de braquiterapia. identificación del cáncer de próstata, en especial en pacien-
Cerca de 60 a 75% de los tumores de próstata son hi- tes con niveles séricos de antígeno prostático específico
poecoicos en comparación con parénquima normal de la (PSA) inferiores a 20 ng/mL. Por lo tanto, la ultrasonografía
próstata en la ultrasonografía; alrededor de 12 a 30% son en escala de grises, como única modalidad de diagnóstico
isoecoicos y por lo tanto no pueden detectarse por ultrasono- no es útil para la detección del cáncer, por ello se debe aso-

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Diagnóstico por imagen 83

A B C

Figura 7-4. Ultrasonido prostático transrectal, (A y B) imágenes en el eje coronal en modo B y Doppler color, C) eje sagital. A) Crecimiento
prostático asimétrico, dependiente de la zona transicional con desplazamiento y compresión de las zonas periféricas, no hay
nódulos sospechosos. B y C) Próstata pequeña, se observa sonda (s) en uretra prostática y balón vesical, pérdida de la
anatomía zonal por lesión infiltrante difusa, con datos de extensión extracapsular, RHP adenocarcinoma Gleason 8.

ciar a biopsias. Además, se ha incrementado el número de 1. Vegetaciones en la pared.


cilindros de biopsia para mejorar la detección de cáncer de 2. Engrosamiento irregular de la pared.
próstata.19 En un estudio prospectivo se mostró que el 3. Lesión mayor a 10 cm de diámetro.
Doppler color era más sensible y específico para predecir la 4. Lesiones mixtas (quísticas o sólidas de forma parcial).
neoplasia de próstata que las imágenes en escala de grises 5. Lesiones sólidas.
convencional cuando las zonas de mayor flujo por Doppler 6. Ascitis.
fueron objeto de biopsia. Otro estudio mostró que el flujo 7. Implantes peritoneales.
anormal de color está asociado con lesiones Gleason de 8 a
10, pero no con lesiones de bajo grado.20 La sensibilidad del análisis morfológico con ultrasonido para
La elastografía se investiga como una herramienta para neoplasia se ha informado entre 85 y 97%, mientras que la
la detección de cáncer de próstata, basado en la hipótesis de especificidad oscila entre 56 y 95%, pero tiende a ser menor
que los tumores sólidos difieren en su consistencia en com- debido a superposición de las características de lesiones be-
paración con el tejido normal adyacente. nignas y malignas.22,23
Aunque la biopsia de próstata sistemática es ahora el El Doppler color proporciona información sobre el pa-
“estándar de oro” del diagnóstico de cáncer de próstata, no trón de vascularidad del tumor; las lesiones benignas tienden
se detectan algunos tipos de cáncer de próstata. El Doppler a mostrar un patrón periférico mientras que las malignas
color con contraste y elastografía pueden tener el potencial presentan vasos centrales. Los parámetros que indican pro-
de mejorar la detección del cáncer de próstata; sin embargo, babilidad de neoplasia son: índice de resistencia (IR) menor
se necesitan más ensayos para determinar el potencial de 0.4 a 0.8 y un índice de pulsatilidad (PI) menor de 1. Los re-
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estas nuevas técnicas de ultrasonido. sultados son variables, indican sensibilidad de 50 a 100% y
una especificidad de 46 a 100%24 modificados por diversos
factores como dependencia del operador, falta de uniformi-
Lesiones de origen ginecológico dad en los criterios para distinguir benignidad de neoplasia,
coexistencia de condiciones benignas como enfermedad
En pacientes con tumores ginecológicos el ultrasonido tiene pélvica inflamatoria, endometriosis e incluso día del ciclo
diferentes aplicaciones, incluyendo el diagnóstico y la estadi- menstrual, que modifican la morfología de los espectros y los
ficación del cáncer de ovario, cáncer endometrial, enfermedad índices Doppler (figura 7-5).
trofoblástica gestacional, detección de enfermedad metastá- Se han propuesto sistemas de puntajes para estanda-
sica, recurrente o ambas, así como el diagnóstico y guía para rizar la evaluación de las masas ováricas e incrementar la
el tratamiento de las complicaciones postratamiento. especificidad. Brown et al., propusieron un abordaje multi-
El ultrasonido se considera la modalidad inicial de elec- paramétrico evaluando el componente sólido, vascularidad
ción para distinguir una lesión ovárica benigna de una malig- central con Doppler, espesor de los tabiques, así como la pre-
na; las características morfológicas son los principales criterios sencia de ascitis, obteniendo una sensibilidad y especificidad
para dicha categorización, siendo la exploración endovaginal para neoplasia del 93%;25 sin embargo, Timmerman et al.,
la que ofrece una mejor resolución espacial, aunque la explo- obtuvieron resultados similares utilizando criterios subjetivos
ración transabdominal es complementaria, en especial para sin realizar un abordaje estandarizado.26 En las lesiones ová-
evaluar lesiones de gran tamaño, así como para determinar la ricas categorizadas como indeterminadas el estudio de elec-
presencia de ascitis, carcinomatosis e hidronefrosis. Según al- ción es la resonancia magnética (RM); también se han
gunos autores, la especificidad del ultrasonido se ha informa- propuesto sistemas de puntajes que incluyen las característi-
do entre 95 y 99%.21 Las características morfológicas que cas morfológicas y funcionales, obteniendo una sensibilidad
sugieren neoplasia en la ultrasonografía son: y especificidad de 93.5 y 96.6% para neoplasia.27

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84 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B C

D E F

Figura 7-5. Ultrasonido realizado con transductor endocavitario, A) imagen de ovario normal en paciente posmenopáusica, B)
infiltración por cáncer de mama; C) lesión anexial derecha de 15 cm, heterogénea con áreas ecogénicas que corresponden
con grasa y calcificaciones gruesas que producen sombra acústica, se utilizó transductor convexo, RHP teratoma; D-F)
lesión anexial izquierda, mixta, con cápsula gruesa y proyecciones papilares, el segmento sólido presenta vascularidad,
RHP carcinoma endometriode.

La ultrasonografía también es útil para la detección de la detección de la recaída del tumor en la región de la bóve-
tumor recurrente en la pelvis, donde la técnica tiene una pre- da y de la vejiga de la pared vaginal (figura 7-6).28
cisión de 90%. Sin embargo, en el abdomen, el ultrasonido es La exploración ultrasonográfica transvaginal (USTV) es

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poco fiable para la detección de la recaída; de la misma ma- la modalidad inicial de elección para la evaluación del san-
nera como lo es para la estadificación del tumor primario. grado transvaginal posmenopáusico, que es la manifestación
La ultrasonografía transrectal es superior a la ultrasono- más frecuente del cáncer endometrial; permite diferenciar las
grafía transabdominal para la detección de la enfermedad causas benignas de malignas, por ello es útil como screening
pélvica recurrente y también parece ser superior a la TC para para pacientes con alto riesgo de cáncer endometrial.

A B C

Figura 7-6. Paciente postoperada de cáncer de ovario, en seguimiento, con sospecha de recaída en el tacto vaginal. A) Ultrasonido
transvaginal: Lesión en cúpula vaginal sólida, hipoecoica, con vascularidad periférica. B) Hipercaptante en el PET. C) Biopsia
transrectal: RHP: adenocarcinoma poco diferenciado.

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Diagnóstico por imagen 85

Los cambios tempranos por cáncer se han identifica- Aunque el US se utiliza de primera línea, la RM tiene la
do en endometrios con espesor mayor a 4 mm. La inte- ventaja que demuestra la profundidad de la invasión del tu-
rrupción del halo subendometrial por lo general indica mor y las relaciones con las otras estructuras pélvicas. La to-
invasión miometrial. Ruangvutilert et al., informaron una mografía se utiliza para la detección de la enfermedad
sensibilidad y especificidad de 69.4 y 70.6% de manera metastásica (figura 7-8).28
respectiva, para detección de invasión miometrial con
USTV,29 aunque con la histerosonografía la exactitud infor-
Hígado y vesícula biliar
mada es de 96.4% contra 86% del USTV.30 En la determina-
ción de la invasión cervical y exploración transrectal (USTR)
Las modalidades básicas de exploración para el hígado y la
ha demostrado mayor exactitud que la exploración clínica,
83 vs 78% (figura 7-7).31,32 vía biliar la constituyen la ultrasonografia modo B o tiempo
La enfermedad trofoblástica gestacional constituye un real y modo Doppler color, que en manos expertas tiene se
amplio espectro de tumores placentarios que incluyen mola sensibilidad de hasta 100% y alta especificidad en la demos-
hidatidiforme (completa y parcial), mola invasora, coriocarci- tración de dilatación de la vía biliar.
noma y tumor trofoblástico de sitio placentario. Es el resulta- El uso de la ultrasonografía en el seguimiento de pacien-
do de la proliferación anormal de elementos trofoblásticos tes cirróticos es controvertido. Mientras que algunos han in-
en el óvulo fertilizado. Desde el punto de vista clínico, las formado una tasa alta de éxito en la detección de carcinoma
pacientes se presentan durante el embarazo con sangrado hepatocelular (CHC) en cirrosis, estudios con correlación de
vaginal anormal, hipertensión, vómito y niveles elevados de trasplantes han mostrado de forma repetida una baja sensibi-
fracción β de HGC. lidad en la detección.33 En parte, estas discrepancias señaladas
El ultrasonido es la modalidad de imagen de primera lí- se deben a diferencias en las poblaciones de pacientes estu-
nea y demuestra una masa multiquística/sólida que ocupa la diados, ya que se ha demostrado que con cirrosis avanzada es
cavidad endometrial, con espacios anecoicos que represen- muy difícil diferenciar con precisión el CHC de los cambios del
tan edema hidrópico de las vellosidades. La penetración del parénquima hepático cirrótico (figura 7-9).
músculo uterino por elementos trofoblásticos indica mola Se ha documentado la utilidad del ultrasonido en el se-
invasora. El coriocarcinoma es el carcinoma del epitelio co- guimiento de nódulos hepáticos, además cuando se detecta
riónico que condiciona erosión de los vasos sanguíneos. Las una lesión en la tomografía computada (TC) o resonancia
metástasis pulmonares son frecuentes. Debido a la emboli- magnética (RM), se puede identificar en la ultrasonografía
zación por partículas tumorales en el flujo venoso del útero, mediante la búsqueda de puntos de referencia anatómicos,
el paciente puede tener síntomas de embolia pulmonar. Las esto permite que el ultrasonido pueda utilizarse como el pro-
metástasis también se producen por lo general en la vagina, cedimiento de elección para la biopsia de lesiones hepáticas
así como otros sitios de transmisión sanguínea. y descartar carcinoma hepatocelular (figura 7-10).
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A B C

D E F

Figura 7-7. Diferentes patrones de alteración en endometrio caracterizados con ultrasonido transvaginal. A) Lesión polipoide
dependiente del margen anterior del endometrio, se asocia a hidrometra. B y C) Cancer endometrial con extensión al cervix
(flecha) e invasión estromal. D) Engrosamiento endometrial con cambios por degeneración quística e hidrometra, RHP
hiperplasia. E y F) Cancer endometrial, endometrio engrosado con cambios quísticos, incremento de su vascularidad y
datos de invasión miometrial (flecha).

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86 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B

C D

Figura 7-8. A-D) Enfermedad trofoblástica del embarazo, el endometrio se encuentra ocupado por múltiples imágenes quísticas y tejido
ecogénico. A) Invasión miometrial (mola invasora, recurrente), la ectasia de los vasos arcuatos con flujo turbulento sugiere
malformación arterio-venosa adquirida. D) Extensión de la enfermedad al cérvix.

Para superar la limitación del ultrasonido convencional procedimientos (intercostal, subcostal) y modificando la po-
se han introducido los medios de contraste con microburbu- sición del paciente (figura 7-11).

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jas, los cuales permiten evaluar la microvasculatura del pa- En los casos que no son candidatos a cirugía, el ultra-
rénquima hepático. sonido puede usarse para la biopsia percutánea y estable-
Esta modalidad de imagen es en particular útil en aque- cer el diagnóstico diferencial de lesiones primarias contra
llos pacientes en los cuales el uso de agentes de contraste metástasis.
para TC y RM está contraindicado.34 La mayoría de los traba-
jos publicados conciernen al análisis de las lesiones hepáti-
cas, pero la utilidad del ultrasonido con contraste se ha Estadificación nodal
demostrado en estudios de la patología de otros órganos
como riñón, bazo, páncreas, próstata, aparato urinario bajo, El ultrasonido de alta frecuencia ha demostrado ser útil para
ganglios, mama, evaluación de patología vascular en aorta, la estadificación ganglionar en los pacientes con tumores
carótidas y miocardio.35 de cabeza y cuello; las metástasis ganglionares en su mayo-
Los carcinomas de la vesícula biliar pueden aparecer ría son hiperecoicas, aunque pueden ser heterogéneas con
como la sustitución de una gran masa alrededor de la vesícu- pérdida del hilio ecogénico. En la presencia de diseminación
la biliar en 42%, una masa que sobresale en la luz de la vesí- extraganglionar los contornos son mal definidos y las zonas
cula biliar en 23% o como un engrosamiento difuso de la anecoicas dentro del ganglio indican necrosis. La sensibili-
pared asimétrica en 15%.36 dad de la ultrasonografía en el diagnóstico de metástasis
Los tumores que sustituyen el contenido de la vesícula ganglionar varía de 75 a 92%, con una especificidad de 63
biliar con frecuencia tienen una ecotextura heterogénea por a 91%. El uso la BAAD guiada con ultrasonido aumenta la
diversos grados de necrosis tumoral. Los cálculos biliares, ve- especificidad hasta 100%. En cuellos N0, una sensibilidad de
sícula de porcelana o calcificaciones tumorales pueden estar 73% y una especificidad de 100% se han informado con esta
presentes es importante saber diferenciar el lodo biliar de un técnica, mejor de lo que se puede obtener con TC o RM. La
tumor, esto se logra realizando exploraciones con diferentes fiabilidad de la BAAD depende de la experiencia del médico

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Diagnóstico por imagen 87

A B

C
D

Figura 7-9. Carcinoma hepatocelular, A-B) presentación como nódulo sólido en segmento VII, ecogénico y cicatriz central; C y D) infiltración
difusa del lóbulo izquierdo y biopsia guiada por ultrasonido. En ambos casos las lesiones se presentan sobre parénquima
hepático cirrótico.
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A B C

D E

Figura 7-10. Metástasis hepáticas: A) melanoma, B) adenocarcinoma, C) cáncer de mama, D) cáncer renal, E) CACU, F) biopsia
hepática guiada por ultrasonido.

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88 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B C

Figura 7-11. Cáncer de vesícula biliar, lesión sólida infiltrante dependiente del fondo de la vesícula con extensión al parénquima hepático
, en B) con modo Doppler color presenta vascularidad; A-C) se asocia a litiasis vesicular y calcificación de la pared.

(figura 7-12). El ultrasonido es el método más preciso para debido a su objetivo, mastografía de detección y masto-
estadificación ganglionar en la mayoría de los cánceres de grafía diagnóstica.
cabeza y cuello.37
Mastografía de detección
MASTOGRAFÍA
Ésta pretende diagnosticar en forma temprana el cáncer de
mama cuando se aplica a poblaciones asintomáticas y en
La mastografía es el método de imagen dirigido a detectar, riesgo. Aprovecha su sensibilidad y especificidad aceptable,
diagnosticar y evaluar el cáncer de mama. Existen dos tipos es costo-efectiva y muy reproducible identifica microcalcifi-

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B C
A

D E F

Figura 7-12. Ultrasonido en la evaluación del estado ganglionar en tumores de cabeza y cuello. A) Ganglio normal, menor a 10 mm en
el eje corto, cortical delgada, hilio ecogénico y central. B) Ganglio hiperplásico. C) Linfoma. D) Metástasis de melanoma.
E y F) Cáncer papilar de tiroides metastásico.

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Diagnóstico por imagen 89

El estudio consta de dos proyecciones: la mediolateral


oblicua (MLO) y craneocaudal (CC) de cada mama. Se han
evaluado otros métodos de imagen para el tamizaje de mu-
jeres con alto riesgo. El ultrasonido se ha estudiado como
complemento a la mastografía en pacientes jóvenes con ma-
mas densas, debido a la baja sensibilidad de la mastografía
en esta población.
Puede identificar uno o siete casos más de cáncer por
cada 1 000 mujeres que se hayan sometido a tamizaje; sin
embargo, disminuye la especificidad a 89% resultando en un
mayor número de falsos positivos (78 por cada 1 000 muje-
res).43 Se recomienda en mujeres con mamas densas y de alto
riesgo que no toleran la RM debido a que sólo aumenta de
Figura 7-13. Mastografía de escrutinio normal. forma moderada la sensibilidad.
En pacientes de alto riego la sensibilidad de la RM es
superior (71 a 100%) a la de la mastografía (16 a 40%), con
una especificidad menor de forma discreta (81 a 97% contra
caciones y lesiones estelares que son manifestaciones tem- 93 a 99%) siendo una herramienta útil en este contexto, por
pranas del cáncer de mama (figuras 7-13 y 7-14).38 su mayor tasa de detección.
Diversos estudios han demostrado que su uso disminuye La Sociedad Americana de Cáncer recién publicó las
la mortalidad por cáncer de mama en 15 a 20%,39 sin embargo, guías acerca del uso de la RM como tamizaje (cuadro 7-1).
son conocidos sus limitaciones y efectos adversos; se estima De acuerdo a esta fuente, el inicio del tamizaje se debe reali-
que se asocia con sobrediagnóstico de 30% y con ello a sobre- zar cinco o 10 años antes de la edad en que se presentó el
tratamiento.40 Su sensibilidad alcanza 90%, pero es menor en cáncer en el familiar o a los 30 años, de forma anual junto
mamas densas (30 a 48% en mamas muy densas). En estas con la mastografía.44 Se debe considerar que estas guías no
circunstancias la mastografía digital puede ser una opción, aplican de forma necesaria a la población.
ya que aumenta la sensibilidad en 15%.41 La tasa de falsos ne-
gativos (FN) es de 20 a 30%; esto se debe a que el carcinoma
lobulillar invasivo y el CDIS no calcificado no producen imáge- Mastografía diagnóstica
nes características y por ello son difíciles de detectar.42
De acuerdo con la Norma Oficial Mexicana (NOM) la La mastografía es el método de imagen de elección para el
mastografía se debe realizar cada año o cada dos entre los 40 diagnóstico presuntivo de cáncer, alcanza una sensibilidad
a 49 años de edad en mujeres con dos o más factores de de 85 a 93%, aunque 10% de los cánceres palpables no se
riesgo, y de forma anual a toda mujer de 50 años o más, y a identifican.45 Se indica para evaluar alguna anomalía detec-
las pacientes que hayan tenido un familiar (madre o hermana) tada por tamizaje o por clínica en las mujeres mayores de
con cáncer de mama antes de los 40 años de edad se le debe 35 años de edad. Se practican proyecciones adicionales para
realizar un primer estudio 10 años antes de la edad en que se definir mejor el área de interés.
presentó el cáncer en el familiar y a continuación la periodici- El cáncer de mama invasor se manifiesta en la mastogra-
dad queda a discreción del médico especialista. Además, no fía como una asimetría focal o masa de forma irregular con
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existe una recomendación hasta qué edad se debe continuar márgenes espiculados. La alteración de la arquitectura es
realizando. otra característica de neoplasia.

Figura 7-14. Detalles de mastografía mostrando microcalcificaciones pleomórficas y una imagen estelar con distorsión de la arquitectura
de la mama. Ambas muy sugestivas de malignidad subyacente.

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90 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Cuadro 7-1. Recomendaciones de tamizaje con IRM de mama

Tamizaje anual (basado en evidencia) mutación BRCA


Familiar en primera línea portador de BRCA
Riesgo vitalicio de 20 a 25% o mayor, definido por BRCAPRO u otros modelos que dependen de la historia familiar
Tamizaje anual (basado en consenso de opinión de expertos)
Radiación al tórax entre los 10 a 30 años
Síndrome de Li-Fraumeni, Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba o familiares en primer grado
Evidencia insuficiente para recomendar la RM a favor o en contra
Riesgo vitalicio de 15 a 20%, definido por BRCAPRO u otros modelos que dependen de la historia familiar CLIS, hiperplasia lobular
o ductal atípica
Mamas heterogéneas o en extremo densas
Mujeres con historia personal de cáncer de mama, incluyendo CDIS
Recomendación en contra (basado en consenso de opinión de expertos)
Mujeres con riesgo vitalicio ≤15%

En 30% de los cánceres invasivos y la mayoría de los sólo como un estudio complementario a los métodos
carcinomas intraductales se manifiestan con calcificaciones, diagnósticos estándar.49
resultando sospechosas las que varían de forma y tamaño El realce focal de moderado a intenso es la característi-
(pleomórficas).46 ca fundamental para detectar 85 a 90% de los carcinomas,
En mujeres menores de 35 años de edad y embarazadas, este realce suele ser irregular, en ocasiones lineal o seg-
el ultrasonido es el estudio de elección para evaluar la mentario siguiendo las estructuras de los conductos o no-
anomalía palpable, también se indica para caracterizar mejor dular, entre otros.
los hallazgos mastográficos y como guía de procedimientos Se deben obtener las curvas cinéticas de las lesiones
intervencionistas.47 sospechosas, que se componen de la fase inicial y tardía, re-
Una masa sospechosa en el ultrasonido se muestra más presentando la primera el cambio en la intensidad de señal
alta que ancha, es irregular y produce una sombra acústica en los primeros dos minutos de la inyección. El patrón de
posterior. Las microlobulaciones, márgenes espiculados, realce en la fase tardía se clasifica como persistente (tipo I),
marcada hipoecogenicidad y extensión ductal, indican neo- en meseta (tipo II) y de lavado (tipo III) que se asocian a neo-
plasia. La ultrasonografía Doppler también es de utilidad, los plasia en 6. 64 y 87% de manera respectiva.50
tumores malignos presentan vascularidad incrementada.48 La espectroscopia puede ser una herramienta comple-
La imagen por resonancia magnética (IRM) de mama mentaria útil a la RM de mama, ya que incrementa la especi-
no es un método sistemático para el diagnóstico de cáncer ficidad (de 70 a 100%). Su valor radica en la detección de
de mama; sin embargo, es útil en casos donde los resultados niveles elevados de componentes de colina, marcador de
sean equívocos en la imagen convencional (figura 7-15). Su actividad tumoral, representado por un pico en la frecuencia
sensibilidad es cercana a 100% en la detección de carcinoma de 3.2 ppm.51 Otra indicación de la RM es la presencia de
de mama invasivo; su valor predictivo negativo (VPN) alto; sin ganglios axilares metastásicos de primario oculto. La RM
embargo, en casos de CDIS el VPN es menor, así como su puede detectar un tumor de mama primario en 75 a 85% de

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sensibilidad (40 a 100%), además, su especificidad es limita- los pacientes en los que la mastografía fue negativa.52
da, varía de 37 a 97%, resultando en un gran número de Los resultados de los métodos de imagen, tanto de de-
falsos positivos (FP); por lo que en la actualidad la RM se usa tección como para diagnóstico deben informarse de acuer-
do con la clasificación de BI-RADS (Breast Imaging Reporting
and Data System) (cuadro 7-2).53
Para establecer de forma definitiva el diagnóstico de
cáncer de mama es necesario la correlación entre datos
clínicos, radiográficos e histopatológicos mediante biopsia
con aguja de corte, corte-aspiración (8 a 16 gauge) o biop-
sia excisional. La citología por aspiración con aguja fina tie-
ne menor sensibilidad y especificidad que la biopsia con
aguja de corte, por lo que se usa esta última, ya que se
obtiene tejido que mantienen la arquitectura tisular y per-
mite la distinción entre carcinoma invasivo y no invasivo.54
En las biopsias con sistema de aspiración se obtiene mayor
número de calcificaciones, mejor caracterización de lesio-
nes complejas como hiperplasia ductal atípica y CDIS, con
más frecuencia se realiza la excisión completa. Con agujas
de 8 y 11 gauge la probabilidad de subestimación histopatológica
Figura 7-15. La IRM confirma una lesión mamaria derecha, es menor.
pero revela otra más en la mama izquierda que no Las biopsias guiadas por imagen son una alternativa
fue vista en la mastografia. cada vez más favorecida respecto a la biopsia quirúrgica, de-

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Diagnóstico por imagen 91

Las biopsias con aguja se guían mediante estereotaxia


Cuadro 7-2. Categorías del BI-RADS
(por lo general para calcificaciones), ultrasonido (para masas)
a) Incompleto y por RM (para lesiones sólo visualizadas por RM).
Categoría 0. Necesita evaluación adicional de imagen,
comparar con estudios previos o ambos
TOMOGRAFÍA
b) Completo
Categoría 1. Negativa
Categoría 2. Hallazgos benignos En 1973 apareció la tomografía computada (TC). A partir de
Categoría 3. Hallazgos tal vez benignos. Seguimiento a entonces los avances tecnológicos han vuelto a la TC el centro
corto plazo*
de la atención. Estos avances han conducido a la aparición de
Categoría 4. Anomalía sospechosa. Se debe considerar
biopsia** equipos más rápidos, capaces de realizar estudios en fraccio-
4A. Sospecha baja de neoplasia nes de segundo y con técnica helicoidal.55 Los multidetecto-
4B. Sospecha intermedia de neoplasia res aumentan el área de cobertura durante una rotación y las
4C. Alta sospecha, pero no clásicos mejoras en el software han llevado a generar imágenes 3D en
Categoría 5. Muy sugestiva de neoplasia. Amerita acción tiempo real con datos volumétricos.
apropiada*** En el Instituto Nacional de Cancerología, México, se
Categoría 6. Neoplasia probada por biopsia. Amerita cuenta con dos salas de tomografía que atienden cada año
acción apropiada
alrededor de 6 456 pacientes y realizan 13 584 estudios. Las
*Lesiones que tienen alta probabilidad de ser benignas pero se prefiere salas cuentan con equipos Siemens de 64 cortes y Dual-Ener-
demostrar su estabilidad a largo plazo (2 años o más). Los hallazgos en gy (figura 7-16). Mientras que un tomógrafo convencional
esta categoría deben tener un riesgo menor a 2% de neoplasia. **Aunque
las lesiones no tienen características morfológicas de cáncer de mama, adquiere una imagen con energía promedio de 120 a 140
poseen una probabilidad definitiva de ser malignas que va de 3 a 95%. kVp, en un tomógrafo dual, dos imágenes se adquieren con
***Los hallazgos tienen una probabilidad = 95% de ser cáncer. dos diferentes energías: energía baja de 80 kVp y una imagen
con alta energía de 140 kVp, usando dos tubos posicionados
a 90 y 95 °. Lo anterior permite obtener imágenes espectrales,
bido a que resultan menos invasivas, la morbilidad es menor, reconstruyendo imágenes monocromáticas. Entre otras ven-
se obtienen con rapidez, el costo resulta menor y se obtienen tajes, permiten visualizar pequeñas lesiones hepáticas cuando
buenos resultados, evitando cirugías innecesarias en mujeres el hígado tiene infiltración grasa como sucede en los pacien-
con patología benigna. tes que reciben quimioterapia (figura 7-17).56,57,58
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Figura 7-16. Equipo Siemens Dual-Energy.

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92 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Figura 7-17. Imágenes monocromáticas obtenidas con un equipo Siemens Dual-Energy.

Por desgracia, la dosis de radiación colectiva de los cluye contraste, estudios de cribado, y la mayor utilización
procedimientos de TC aumentó a mayor velocidad que el de la TC en general. Los estudios de imagen se clasifican
número de estudios. El National Radiological Protection en:
Board de Reino Unido indicó que los estudios de TC fueron
sólo 2% de los estudios de imagen, pero contribuyeron a Estudios de extensión local. Se refiere a los que analizan la
20% de la dosis total de radiación del paciente. relación del tumor primario con el órgano afectado, órga-
En EUA, la contribución de la TC a la dosis global de nos vecinos y compromiso ganglionar regional.
radiación al paciente en algunos departamentos puede ser Estudios de extensión a distancia. Son aquellos dirigidos a
hasta de 67%.59 Este aumento de dosis de radiación se la búsqueda o descarte de metástasis, luego del diagnós-
debe a la práctica de estudios con multifases rápidas, in- tico del tumor primario (figura 7-18).

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Figura 7-18. Metástasis a distancia. Femenino con cáncer de endometrio y enfermedad metastásica pulmonar y hepática.

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Diagnóstico por imagen 93

Estudios para evaluar la respuesta. El monitoreo de la res- Lesión no medible, pero evaluable. Es la que se identifica
puesta a la terapéutica instituida, en muchas ocasiones se de manera perfecta, aunque demasiado pequeña para ser
hace a través de las imágenes (figura 7-19). medible.
Estudios de seguimiento. Por definición son los del pacien- Lesión no medible y no evaluable. Se refiere a la lesión cuya
te asintomático. Están orientados al diagnóstico preclínico presencia es obvia, pero resulta imposible pronunciarse res-
de recaídas, buscando mejorar la supervivencia. pecto a su estabilidad, regresión o progresión. (derrame
Estudios en el paciente metastásico. Están orientados a pleural, ascitis, carcinomatosis).
evaluar la enfermedad metastásica conocida. Lesión diana. Sirven de referencia para evaluar la respuesta.
Suelen usarse dos lesiones por órgano o cinco en total.
Lesión no diana. Son las no elegidas como diana.
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Nadir. Equivale al estudio practicado en el momento que
existe la mejor respuesta al tratamiento (figura 7-21).
La evaluación de la respuesta tumoral al tratamiento se basa
en estudios de imagen morfológica, constituye una de las Cuantificación de la respuesta tumoral en el caso de
tareas más importantes a realizar en el paciente oncológico.60 adenopatías
La evaluación comparativa sólo se puede hacer si se usa la
misma técnica de imagen. El mejor método es la tomografía, Si el eje menor es igual o mayor de 15 mm, puede calificar
gracias una mayor estandarización de la técnica, ya que per- para lesión diana. Si el eje menor es igual o superior a 10 mm
mite una evaluación sistémica (figura 7-20). e inferior a 15 mm, no califica para lesión diana. El eje corto es
Cuando se evalúa la utilidad de un tratamiento de qui- inferior a 10 mm, se considera un ganglio normal (figura 7-22).
mioterapia paliativa, la decisión de seguir administrándolo o
no depende de la respuesta tumoral y de los efectos secun-
darios. En enfermedad metastásica, el tratamiento se mantie-
Tipos de respuesta
ne mientras controle la enfermedad. En la actualidad se
cuenta con dos métodos de evaluación tumoral: criterios de Respuesta completa. Consiste en la desaparición total de las
la OMS y criterios RECIST.61,62,63 lesiones después de tratamiento. Según RECIST, la respuesta
sólo se considera completa si además, se normalizan los ni-
veles séricos de los marcadores tumorales presentes al inicio.
Definiciones Respuesta parcial. Se considera que existe una respuesta
parcial si al sumar todos los diámetros de las lesiones dia-
Lesión medible. Se refiere a la lesión que podrá medirse de na se observa una disminución igual o superior a 30%.
manera fiable y reiterada, en la práctica clínica se utiliza Progresión de la enfermedad. La progresión resulta de una
como regla general una lesión mayor de 10 mm. evaluación global y no lesión a lesión. Resulta de la suma
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Figura 7-19. Monitoreo de la respuesta terapéutica. Masculino 25 años de edad con cáncer de testículo germinal no seminoma.
Enfermedad metastásica a pulmón, muestra disminución en número y dimensiones de nódulos pulmonares posterior a
tratamiento con quimioterapia.

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94 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Figura 7-20. Evaluación sistémica. Masculino con tumor germinal de testículo y enfermedad metastásica pulmonar y ganglionar
mediastinal, retroperitoneal e inguinal.

E F

A B C

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D E

Figura 7-21. Definición. A) lesión medible, B) lesión no medible, pero evaluable, C) lesión no medible, no evaluable, D) lesión diana, E) lesión
no diana.

10.70 mm

6.62 mm

A B C

Figura 7-22. Cuantificación de la respuesta tumoral. Ganglios, A) lesión diana eje corto igual o mayor de 15 mm, B) lesión no diana eje
corto 10 a 15 mm, C) ganglio normal eje corto <10 mm.

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Diagnóstico por imagen 95

de diámetros de las lesiones diana cuando aumenta más ovales, con densidad homogénea y puede reconocerse su hilio
de 20%. Con independencia de la suma, la aparición de graso. En relación al tamaño 10 a 20% de ganglios de tamaño
una nueva lesión es prueba inequívoca de progresión de normal tienen focos tumorales y 30% tienen sólo hiperplasia
la enfermedad. También se considera progresión si existe de dimensiones mayores. La sensibilidad y especificidad de la
aumento de las dimensiones de las lesiones no medibles TC varía de 40 a 87% y de 64 a 100% (figura 7-24).64
o no evaluables. El hígado es el segundo órgano más involucrado en la
Enfermedad estable. Existe enfermedad estable cuando la actividad metastásica, después de los ganglios regionales.
suma de los diámetros de las lesiones diana son iguales, o Desde el punto de vista clínico el proceso de diagnóstico y
no cumplen criterios de respuesta parcial o de progresión tratamiento de las metástasis hepáticas incluye detección,
de la enfermedad, y por supuesto no hay nuevas lesiones, diagnóstico, determinación de la extensión, evaluación de la
ni las lesiones diana han progresado (figura 7-23). resecabilidad y valoración de respuesta al tratamiento.65 El
hallazgo de una imagen focal hepática, ya sea en el paciente
Actividad metastásica asintomático o con antecedente de una enfermedad oncoló-
gica conocida, es una situación frecuente. Ante el hallazgo de
El compromiso ganglionar metastásico es un indicador de una o múltiples lesiones hepáticas es imprescindible diferen-
mal pronóstico, por ello es indispensable para estadificar. En ciar entre lesiones benignas y malignas. Las lesiones malig-
algunos tumores la categoría N del sistema TNM está deter- nas más frecuentes en hígado son las metástasis. En su forma,
minada por el número de ganglios comprometidos. En otros las metástasis pueden ser únicas o múltiples, homogéneas o
tumores la estación nodal involucrada es el factor pronóstico heterogéneas, nodulares o infiltrativas, y de dimensiones va-
más importante. Para la detección del compromiso ganglionar riables (figura 7-25).
es indispensable conocer la anatomía ganglionar, vías de di- En el caso de pacientes candidatos a una hepatectomía
seminación, tipo histológico y comportamiento biológico del mayor, la determinación del volumen hepático remanente
tumor. Con TC, los ganglios normales son bien delimitados, futuro mediante volumetría hepática por TCMD está indica-
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A B C

Figura 7-23. Cuantificación de la respuesta tumoral. A) Respuesta completa de un paciente con linfoma, B) respuesta parcial con
disminución del tamaño tumoral superior a 30% paciente con cáncer de mama, C) progresión de la enfermedad por
incremento del tamaño tumoral en más de 20% en un paciente con cáncer de ovario, D) enfermedad estable paciente con
linfoma primario de pulmón.

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96 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B

C D

Figura 7-24. Actividad metastásica ganglionar, A) femenino con cáncer de lengua y actividad metastásica ganglionar locorregional,
B) masculino con cáncer de testículo germinal no seminomatoso, C) masculino con tumor testicular senos endodérmicos,
D) femenino cáncer de ovario, ganglios metastásicos infraclavicular y axilar izquierdos, así como de mediastino.

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A B C

D E

Figura 7-25. Actividad metastásica hepática, A) paciente con cáncer de colon, B) con cáncer de mama, C) con cáncer de mama, D) con
cáncer de endometrio, E) con cáncer de ovario.

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Diagnóstico por imagen 97

da. El volumen hepático remanente futuro es alrededor de hepatobiliar, páncreas, colon, renal y mama.67,68,69 La inciden-
25% cuando el parénquima hepático sea normal o de 40% si cia de metástasis renales varía entre 7 y 13%. La causa más
existe esteatosis hepática (figura 7-26). frecuente son neoplasias pulmonares, del aparato gastroin-
El pulmón con frecuencia presenta compromiso metas- testinal y cáncer mamario. Las metástasis intestinales son
tásico. Series de necropsias de pacientes oncológicos revelan poco frecuentes, pero pueden atribuirse a melanoma, cáncer
compromiso pulmonar en 20 a 54% de los casos. La TC es el de pulmón, mama y carcinomas renales (figura 7-28).
método de elección para el diagnóstico de enfermedad me- El compromiso peritoneal es sinónimo de enfermedad
tastásica. El dato típico es la presencia de múltiples nódulos incurable. La invasión se produce por contigüidad, vía hema-
de predominio basal y periférico, redondeado o lobulado. tógena o linfática. Las causas más frecuentes de invasión por
En ocasiones adquieren contornos espiculados o irregula- cercanía son los tumores de ovario y aparato gastrointestinal.
res. Una forma menos común es el compromiso intersticial Por vía hematógena, a través del margen antimesentérico del
perilinfático o linfangitis carcinomatosa que produce en- intestino lo hacen el cáncer de mama, pulmón y melanoma
grosamiento irregular o nodular de los tabiques interlobuli- (figura 7-29).70
llares y del intersticio peribroncovascular central. En presencia
de neoplasia conocida, 73% de los nódulos pulmonares múl-
tiples corresponden a metástasis; 46% de los nódulos solita- Tumores de la pelvis femenina
rios son metastásicos si existe una neoplasia extrapulmonar
conocida. Otras formas de infiltración son metástasis endo- La estadificación por TC es útil en el cáncer ginecológico
bronquiales y émbolos tumorales (figura 7-27).66 avanzado, donde el principal tratamiento de la enfermedad
Las metástasis viscerales pueden involucrar el páncreas diseminada es la quimioterapia seguida de cirugía. Se utiliza
hasta en 3 a 12% de las necropsias. Las neoplasias que con con frecuencia para valorar una masa pélvica palpable y pue-
más frecuencia metastatizan el páncreas son carcinoma de de ayudar a identificar el origen, naturaleza y extensión del
células renales, pulmón, melanoma, linfoma y sarcomas. El tumor. La TC tiene limitaciones, así como falsos positivos y
bazo se afecta en 7% y es poco común como sitio único, esto negativos en la evaluación de los parámetros; no distingue el
se atribuye al ambiente hostil, acción protectora del sistema compromiso en ganglios menores a 15 mm de ganglios nor-
reticuloendotelial y ausencia de drenaje linfático hacia este males.71 La tomografía también es de utilidad como método
órgano. El tumor primario que más compromete en forma diagnóstico y guía de toma de biopsia de lesiones pélvicas
aislada al bazo, es el cáncer ovario. profundas.72
En algunos informes se ha documentado una frecuencia En cáncer cuello uterino la TC es más precisa que la es-
de 3% de metástasis a glándulas suprarrenales. Las neopla- tadificación clínica en el caso de afectación parametrial y ex-
sias que con frecuencia dan metástasis a las glándulas supra- tensión a la pared lateral pélvica. La principal limitación es la
rrenales son carcinoma broncogénico, gástrico, esofágico, falta de resolución que impide evaluar los planos entre úte-
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Figura 7-26. Volumetría hepática.

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98 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

C1 C2

Figura 7-27. Actividad metastásica pulmonar, A) masculino con cáncer de testículo, B) femenino con cáncer de mama, C) carcinomatosis
linfangítica. 1) femenino con cáncer de mama, 2) masculino con cáncer de nasofaringe.

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A

B C

Figura 7-28. Metástasis viscerales abdominales, A) metástasis a páncreas y vesícula biliar por cáncer renal, B) metástasis a glándula
suprarrenal izquierda por cáncer de pulmón, carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado, C) metástasis a riñón
derecho por carcinoma renal izquierdo.

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Diagnóstico por imagen 99

A B

C D

Figura 7-29. Actividad metastásica. Carcinomatosis retroperitoneal, A) femenino con cáncer de ovario, B) femenino con cáncer de
ovario (omental cake), C) femenino con cáncer de mama, D) carcinomatosis, paciente con tumor primario desconocido.

ro–vejiga y útero- recto. El cáncer de cuello uterino puede Después del tratamiento es la técnica de elección para docu-
aparecer como una masa con áreas de baja atenuación, se- mentar un tumor residual; detecta recidiva tumoral con una
cundarias a necrosis, ulceración o vascularidad reducida. Un precisión de 70 a 90 por ciento.
cáncer cervical avanzado incluye aumento de tamaño cervi-
cal mayor a 4 cm de diámetro e incremento de tamaño de la Colonografía con TC multicorte
cavidad endometrial llena de líquido, secundaria a obstruc-
ción tumoral.
La detección del cáncer de colon reduce la mortalidad en
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La embolización de la arteria uterina se utiliza con efica-


fase presintomática. El objetivo es identificar individuos con
cia para el tratamiento de los miomas sintomáticos. Se realiza
mayor probabilidad de enfermedad entre la población sana.
posterior a la embolización para valorar la adecuada. Puede
La colonoscopia es el método diagnóstico de referencia,
mostrar necrosis central y cavitación con partículas de gas y
aunque la colonoscopia virtual es una herramienta de criba-
formación de quistes.
do con mínima invasividad y costo aceptable.
Un 75% de los tumores ováricos son benignos. El terato-
La característica más importante de la colonografía con
ma maduro es el tumor ovárico benigno más frecuente es
TC es su precisión en la detección de pólipos y otras lesiones
bilateral en 25% de los casos. Las características por TC de
precursoras. Es importante considerar lesiones de tamaño
tumor ovárico benigno son las paredes finas y lisas, contenido
suficiente para tener una probabilidad significativa de ser
homogéneo y ausencia de arquitectura interna. En contraste,
malignas, estimándose un umbral de 10 mm, se recomienda
el cáncer ovárico aparece como una masa sólida–quística de
extirpación.
paredes gruesas, márgenes irregulares, con o sin componen-
tes de partes blandas; 70 a 90% de los tumores malignos de
ovario son epiteliales.73 La TC preoperatoria puede predecir Angiografía con TC multidetector
qué pacientes son susceptibles de citorreducción quirúrgica
primaria. La TC documenta la extensión directa al útero, así La TC multidetector ha mejorado la obtención de imágenes
como a salpinges, colon, intestino delgado y vejiga. Del de las arterias, gracias a los tiempos de barrido rápidos, alta
mismo modo, permite identificar ascitis, obstrucción de la resolución espacial, mayor cobertura anatómica y capaci-
vía urinaria, hidronefrosis, implantes epiploicos y peritonea- dad de generar reconstrucciones multiplanares y tridimen-
les, evalúa enfermedad metastásica de pequeño volumen y sionales. Las aplicaciones son múltiples, incluyen evaluación
metástasis en lugares difíciles para explorar por cirugía como de la enfermedad aneurismática y oclusión arterial, evalua-
diafragma, transcavidad de los epiplones e hilio hepático. ción de la permeabilidad e integridad de los injertos vascu-

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100 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

A B

C D

Figura 7-30. Tumores de la pelvis femenina, A) femenino de 31 años de edad con cáncer cervicouterino, B) femenino 46 años de edad con cáncer de
ovario seroso papilar, C) femenino de 55 años de edad con cáncer de endometrio, D) femenino de 60 años con un tumor en hueco pélvico.

lares. En el ámbito oncológico la mayor utilidad se muestra (CHO) refleja la proliferación celular; mioinositol (ML),
al valorar las características de la vascularidad tumoral, va- marcador glial; lactato indica glucólisis anaeróbica y lípi-
loración posterior a tratamiento con quimioembolización dos sugieren necrosis, rotura de la vaina de mielina (figura
tumoral, evaluación del compromiso vascular secundario a 7-31) los cuales permiten diferenciar la enfermedad metastá-
la extensión o infiltración tumoral, así como permeabilidad sica de la lesión primaria del SNC (figura 7-32), así como dis-
e integridad de los injertos antólogos y del pedículo vascu- tinguir gliomas de bajo y alto grado.
lar de colgajos libres (figura 7-30). La presencia de picos de lactato significa un estado de
hipoxia tisular y necrosis de la lesión. Algunos procesos pato-
lógicos pueden simular una neoplasia o enfermedad metas-

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Resonancia magnética tásica en imágenes convencionales, pero el análisis espectral
permite obtener un diagnóstico diferencial mediante marca-
La resonancia magnética (RM) es una herramienta diagnósti- dores bioquímicos que se expresan en etiología infecciosa,
ca sensible y específica en el diagnóstico oncológico; permite enfermedad desmielinizante o ambas.75,76
evaluar y caracterizar la enfermedad a nivel local y a distan-
cia, mediante técnicas convencionales y funcionales; valora la
respuesta terapéutica y da seguimiento del paciente. Susti-
tuye con ventajas a la TC en áreas específicas, como sistema
nervioso central y sistema musculoesquelético; muestra un
importante papel en el estudio de la enfermedad metastási-
ca por su alta resolución de contraste.74
En el Sistema Nervioso Central, proporciona información
metabólica y sobre la biología tumoral mediante técnicas no
invasivas, como la espectroscopia (ERM). Es un método no io-
nizante que no requiere la administración de medio de con-
traste. Debido a su capacidad de revelar características y
marcadores bioquímicos específicos es una técnica promisoria
en la investigación clínica. Figura 7-31. Espectroscopía normal, de derecha a izquierda
Los principales metabolitos en el SNC incluyen N-acetil aparece el pico más alto del N-acetil aspartato
aspartato (NAA), marcador de viabilidad neuronal y axonal; (NAA) después el pico de la Creatina (Cr) y hacia
creatina (CRE), marcador del metabolismo cerebral; colina la Izquierda aparece el pico de la Colina (Co).

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Diagnóstico por imagen 101

Figura 7-32. Espectroscopia multi voxel; MC con relación colina/creatina elevada; NAA bajo y ligera elevación de lactato y lípidos. La
disminución de amplitud del pico de NAA sugiere reducción de la viabilidad neuro axonal y aumento del pico de colina debido
al alto recambio de la membrana celular.

Los datos característicos de los astrocitomas con análisis para evaluar la respuesta. Es de utilidad cuando la TC es insu-
espectral por RM muestran disminución de NAA, elevación de ficiente para establecer un diagnóstico o valorar la extensión
colina y moderado descenso de creatina; exhibiéndose picos de la lesión a la submucosa, establecer la relación de la lesión
de lactato y lípidos en las lesiones de alto grado, los cuales con los espacios y compartimentos del cuello; caracterizar las
están ausente en los gliomas de bajo grado, permitiendo así adenopatías metastásicas, objetivar la respuesta al tratamien-
su diferenciación. La RM demuestra ser un método válido y to y facilitar el seguimiento. Las principales indicaciones inclu-
fiable para diferenciar entre radionecrosis y recidiva tumoral yen evaluación de la cavidad nasosinusal, ya que permite
en los pacientes tratados con radioterapia.77,78 distinguir secreciones de infiltración tumoral; en lesiones de la
La técnica de difusión se basa en la detección in vivo del nasofaringe, evaluar con precision la extensión a base de crá-
movimiento de las moléculas de agua. Su principal aplica- neo y la diseminación perineural; así como la detección y ca-
ción es la evaluación de lesiones isquémicas; en el paciente racterización en glándulas salivales y oído interno.82,83
oncológico es de utilidad diagnóstica, pronóstica y de segui- En la estadificación de nódulos linfáticos, reconoce las
miento; el movimiento de las moléculas de agua muestra metástasis ganglionares, por lo que es importante en la pla-
mayor restricción en los tejidos tumorales condicionados por neación del tratamiento (figura 7-33).84
una alta densidad celular, exhibe un incremento de la señal al El diagnóstico de la afección ganglionar se basa por lo
reflejar una difusión limitada. Una de las aplicaciones de la general en los hallazgos morfológicos y dimensiones; sin em-
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difusión en oncología es predecir la respuesta a la quimiote- bargo, pueden estar presentes micrometástasis en nódulos
rapia neoadyuvante en algunos tumores con base en la cuan- linfáticos que conservan la morfología y dimensiones. Existen
tificación de la medición del coeficiente de difusión aparente resultados prometedores utilizando la técnica de difusión para
(ADC), siendo por lo general el valor de ADC bajo en los tu- detectar de forma temprana las metástasis de ganglios linfáti-
mores primarios del sistema nervioso central (SNC). Esta téc- cos, permite diferenciar entre la patología maligna, proceso
nica también es útil en tumores de mama, cabeza y cuello, inflamatorio o ambos. La difusión muestra diferencias signifi-
tórax, abdomen y pelvis. La técnica es no invasiva, no utiliza cativas entre la enfermedad metastásica ganglionar y los nó-
radiación ionizante y no necesita la administración de medio dulos linfáticos benignos, muestra valores más bajos del ADC.
de contraste, es útil incorporarla a la adquisición de la RM Los valores de ADC en los nódulos linfáticos infiltrados por
convencional en la práctica diaria.79,80 linfoma revelan valores más bajos cuando se compara con los
Respecto a otras técnicas de imagen como PET y SPECT, infiltrados por carcinoma de células escamosas; observa un
la espectroscopia presenta mayor disponibilidad, resulta ino- solapamiento entre este grupo de pacientes. Es de utilidad en
cua para el paciente al no utilizar isotopos radioactivos y per- la predicción y evaluación de la respuesta al tratamiento en
mite obtener imágenes con mayor resolución espacial y neoplasias de cabeza y cuello, donde un incremento del ADC
contraste. El análisis avanzado debe incluir el cálculo del co- después de haber iniciado éste y sin mostrar cambios durante
eficiente de difusión aparente, ADC (apparent difusión coefi- el seguimiento se considera como respuesta; para la diferen-
cient) y la perfusión cerebral que permite calcular el volumen ciación de recaída posterior al procedimiento es de utilidad el
tumoral relativo rTBV (relative tumoral blood volumen).81 análisis cuantitativo del valor de ADC para resolver este dilema
La RM en el estudio de tumores de cabeza y cuello es diagnóstico.85,86,87,88
complementaria a la TC; permite demostrar la extensión local, En la exploración del tórax existen limitaciones técnicas,
existencia de adenopatías metastásicas; diferenciar entre cam- condicionadas por los movimientos respiratorios del pacien-
bios posquirúrgicos y post radioterapia de la recaída, así como te y el flujo vascular; el desarrollo de técnicas de supresión de

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102 Tratamiento del cáncer. Oncología médica, quirúrgica y radioterapia

Figura 7-34. RM de tórax en plano axial; observando nódulo


pulmonar subcentímetro, de márgenes espiculados
y que presenta realce en T1FS+Gd, localizado en
el segmento anterior de lóbulo superior izquierdo.
RHP Adenocarcinoma.

Figura 7-33. Plano coronal por RM, secuencia ponderada en


T2, donde se observan múltiples crecimientos
ganglionares que afectan ambas cadenas cervi- racterización de las neoplasias abdominales, en general éstas
cales y la región supra e infra clavicular. difieren en su celularidad; esta diferencia refleja su composi-
ción histológica y agresividad biológica; muestran una sensi-
bilidad y especificidad de 82 y 94% mediante la adición de
movimientos mejora la calidad y permite un uso más exten- difusión. Por lo tanto la evaluación cualitativa de la difusión
so; demuestra invasión a las estructuras vasculares, masas tiene un mayor rendimiento al evaluar la enfermedad metas-
paracardiacas, extensión directa al plexo braquial y en síndro- tásica, mostrando una alta intensidad de señal.
me de vena cava superior. En la actualidad no se considera una La evaluación cualitativa puede ayudar a diferenciar le-
de las principales técnicas de imagen para el diagnóstico y siones quísticas de sólidas; sin embargo, a menudo es difícil
estadificación del cáncer de pulmón; tiene algunas ventajas diferenciar otras de aspecto sólido a nivel hepático, mediante
sobre otras modalidades de imagen. Se puede utilizar para el análisis cuantitativo; los investigadores han encontrado
caracterizar nódulos pulmonares solitarios, estimar la inva- que las lesiones de aspecto benigno, como el hemangioma
sión mediastinal, pared torácica, evaluar los ganglios linfáti- muestran valores de ADC promedio más altos, por ejemplo,
cos del mediastino y diagnosticar metástasis a distancia (2.45 x 10-3mm2/s) a diferencia de las lesiones malignas como
enfermedad metastásica y hepatocarcinoma; por ejemplo,

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(figura 7-34).89
La evaluación del tumor primario incluye el tamaño tu- (1.08 x 10-3mm2/s); de forma adicional se ha utilizado el coe-
moral y la eventual extensión de la enfermedad a la pared ficiente de difusión aparente para diferenciar las metástasis
torácica y mediastino. La RM es superior a la TC en la evalua- con un comportamiento quístico y necrótico de los procesos
ción del pericardio, corazón y grandes vasos; puede ser de infecciosos. Debe tomarse en cuenta la amplia gama de valo-
utilidad para la evaluación de la invasión del sulcus superior, res del coeficiente aparente de difusión, ya que se pueden
vena cava superior o extensión miocárdica; permite definir la producir errores de medición y análisis de la imagen.
presencia de colapso pulmonar o invasión del bronquio prin- La caracterización de la lesión debe combinarse con una
cipal. Es útil para diferenciar atelectasia de consolidación y evaluación objetiva. En el hepatocarcinoma se considera una
muestra menor utilidad para diferenciar fibrosis contra cam- mayor sensibilidad y especificidad, lo que permite una co-
bios posradioterapia. La sensibilidad de la RM en los nódulos rrecta caracterización de lesiones menores de 2 cm y diferen-
pulmonares entre 5 y 11 mm es de 85 a 95%. Koyama et al., ciar de nódulos displásicos o de regeneración en el hígado
consideran que la tasa de detección de forma global de nó- cirrótico; el CHC exhibe en T1 una señal variable. Dependien-
dulos pulmonares por RM, es de (82.5%), siendo de forma do del grado de metaplasia grasa, fibrosis y grado de necro-
significativa menor a la de la TCMD (97%, p <0.05); sin em- sis, por lo general es iso/hipointensa; en T2 es hiperintensa,
bargo, las tasas de detección no fueron diferentes en los nó-