PARTE 1
3º ANO – 1º SEMESTRE
ÍNDICE
Capítulo 1 – Esteróides………………………………………………………………...........................2
1.1. Esteróides e agentes terapêuticos relacionados………………………………...…2
1.1.1. Corticosteróides…………...……….……………………………………….....5
1.1.1.1. Glucocorticóides.………………………………………………….5
1.1.1.2. Mineralocorticóides.………..…………………………………….13
1.2. Hormonas sexuais e agentes terapêuticos relacionados…………………………14
1.2.1. Hormonas sexuais masculinas………….…………………………………..14
1.2.2. Hormonas sexuais femininas………………………………………………..18
1.2.2.1. Estrogénios…………….…………………………………………...19
1.2.2.2. Progestagénios.…………………………………………………...25
1.2.2.3. Anticoncetivos esteróides...…..…………………………………27
1.2.3. Neuroesteróides………………….……………………………………………31
Capítulo 2 – Antibacterianos………………………………………………………………………….32
2.1. Sulfamidas………..………………………….……………………………………………..33
2.2. Antibióticos……………………………………………………………………………...…39
2.2.1. β-Lactâmicos clássicos…………..…………………………………………..39
2.2.1.1. Penicilinas…………………………………………………………..39
2.2.1.2. Cefalosporinas………….…………………………………………48
2.2.2. β-Lactâmicos não clássicos…………………………………………………54
2.2.2.1. Carbapenemos……..…………………………………………….54
2.2.2.2. Monobactâmicos…………..…………………………………….56
2.2.2.3. Ácido Clavulânico e Sulfonas………………………………….56
2.2.3. Glicopeptídeos…….………………………………………………………….60
2.2.4. Tetraciclinas……..…….……………………………………………………….64
2.2.5. Cloranfenicol..….……………………………………………………………..69
2.2.6. Quinolonas………….………………………………………………………….72
2.2.7. Oxazolidinonas……………………..……………………………………..…..76
2.2.8. Macrólidos………..………………………………………………………..…..77
2.2.9. Aminoglicosídeos..……………………………………………………..……..81
BEATRIZ BALDAQUE 1
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CAPÍTULO 1 - ESTERÓIDES
1.1. ESTERÓIDES E AGENTES TERAPÊUTICOS RELACIONADOS
C D
A
A B
Esta estrutura possui ainda metilos angulares, sendo estes que definem (e não “estão”) a
face β do esteróide (ambos no mesmo plano). Encontram-se, sempre, numa posição axial
relativamente aos anéis B e D. Os substituintes do lado oposto definem a face α (Figura
2).
Devido à ligação trans entre os anéis B e C, a molécula apresenta rigidez molecular e
devido à conformação em cadeira, barco ou intermediária entre os dois do anel A, a
molécula possui flexibilidade. O anel D, de 5 átomos de carbono, apenas consegue fazer
pequenas alterações conformacionais. Os anéis B e C, normalmente adotam uma
conformação em cadeira. Verifica-se, então, que a tridimensionalidade dos esteróides
está diretamente relacionada com a sua atividade biológica.
(NOTA: A conformação mais estável pode não corresponder à conformação bioativa)
Ao contrário dos ciclo-hexanos, os esteróides mantêm a sua conformação à temperatura
ambiente, uma vez que possuem, geralmente, uma geometria rígida não plana.
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A estereoquímica entre os anéis A e B pode ser trans (os dois substituintes estão orientados
para lados opostos do plano: metilo em C10 está na face β e H em C5 está na face α) ou
cis (os dois substituintes estão orientados para o mesmo lado do plano: metilo em C10 e
H em C5 estão na face β) (Figura 3). Quando estão em trans originam esteróides do tipo
5α (colesterol e hormonas); quando estão em cis originam esteróides do tipo 5β (ácidos
biliares) (Figura 4).
Figura 4 – Esteróides 5α e 5β
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Os metilos angulares C18 e C19, que são sempre axiais, estão em C13 e em C10,
respetivamente (atenção à terminologia!). A cadeia lateral está em β em relação ao
núcleo tetracíclico.
BIOSSÍNTESE DE ESTERÓIDES
BEATRIZ BALDAQUE 4
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1.1.1. Corticoesteróides
1.1.1.1. Glucocorticóides
Os glucocorticóides são um exemplo de “multi-tasking”, pois conseguem ser exemplos
típicos de atividades variadas e estão envolvidos em patologias variadas: influenciam a
atividade de quase todas as células do organismo, modulam a expressão de genes, são
essenciais para a vida mas também estão associados à patogenicidade de doenças,
são usados no tratamento de doenças anti-inflamatórias e auto-imunes, a desregulação
da sua secreção está implicada em várias doenças (obesidades, diabetes tipo II,
síndromes metabólicas, hipertensão, depressão).
BEATRIZ BALDAQUE 5
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Este mecanismo de ação não é só dos glucocorticóides mas dos esteróides de um modo
geral.
O esteróide atarvessa a membrana
citoplasmática por difusão simples, uma vez
que é de natureza predominantemente
lipídica. No citoplasma encontra um
recetor intracelular que está bloqueado por
uma proteína bloqueadora que não
permite que esse recetor atravesse a
membrana nuclear. Quando o esteróide
atravessa a membrana celular, há o
Figura 8 - Mecanismo de ação geral dos
esteróides desbloqueio do recetor, e reconhecimento
por parte deste do esteróide. Forma-se,
então, um complexo que sofre uma alteração conformacional e já é capaz de atravessar
a membrana nuclear. Esta alteração conformacional vai favorecer a interação do
complexo com o DNA, ativando a transcrição e a tradução, formando-se uma nova
proteína que irá desencadear uma resposta biológica. Mais tarde, por cristalografia de
raio-X, verificou-se que estes complexos interagem com o DNA na forma de homodímero,
isto é, há uma duplicação estrutural, sendo nesta forma que migram para o núcleo. O
recetor é específico para o tipo de esteróide que atravessou a membrana.
Para haver reconhecimento molecular é necessário que primeiro ocorra a ligação do
anel A ao recetor, que por sua vez modifica o seu estado conformacional e há depois a
ligação do anel D, interagindo com o DNA. Por isso, no reconhecimento molecular de
esteróides, as principais interações são hidrofóbicas (devido à cadeia lateral do anel D),
ocorrendo também interações de hidrogénio, eletrostáticas e de Van der Waals. Os anéis
A e D são, portanto, aqueles que interagem preferencialmente
com o recetor e com o DNA. A tridimensionalidade associada à
estereoquímica desempenha um papel fundamental no
reconhecimento molecular entre a molécula bioativa e o recetor.
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PROBLEMAS ASSOCIADOS
O efeito glucocorticóide está sempre associado à atividade mineralocorticóide
(regulação do equilíbrio eletrolítico por retenção de sódio), dando origem a efeitos
secundários e a formas de administração pouco cómodas. Isto ocorre devido à
conversão do cortisol em cortisona, por uma enzima 11β-HSD2. Em situações de stress
ou de medicação irá haver um aumento do cortisol dentro da célula, que pode ser
convertido em cortisona, que por sua vez irá inibir competitivamente a ligação da
aldosterona aos recetores mineralocorticóides (recetores promíscuos). Assim, a
aldosterona não se irá ligar aos seus recetores, pelo que a sua concentração no
sangue aumenta, levando a uma maior produção de urina.
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TRANSATIVAÇÃO E TRANSREPRESSÃO
Os glucocorticóides não induzem somente a produção de lipocortinas, mas também
de proteínas que atuam no metabolismo sistémico (proteínas que promovem a
gliconeogénese). Este processo é chamado de transativação.
Atuam ainda por meio de um mecanismo genómico designado transrepressão, em
que monómeros de glucocorticóides e de recetores de glucocorticóides interagem
diretamente com fatores de transcrição por interação proteína-proteína e promovem
um efeito inibitório das suas funções.
GLUCOCORTICÓIDES NA TERAPÊUTICA
APLICAÇÕES
Terapêutica de reposição (como em tudo que é hormonal) – para patologias
que correspondem à deficiência numa dada hormona.
Anti-inflamatórios
Doenças auto-imunes patologias não endócrinas
Alergias
LIMITAÇÕES
Estão associadas aos efeitos secundários que pode existir, principalmente quando se
lida com um quadro semi-crónico ou crónico, em que é necessária uma
administração muito prolongada deste tipo de fármacos.
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1ª GERAÇÃO
São compostos naturais: cortisona e hidrocortisona. Conseguem aumentar a
atividade glucocorticóide mas sem alterar a atividade mineralocorticóide (muito
elevada na hidrocortisona).
2ª GERAÇÃO
São compostos semissintéticos: prednisona e prednisolona. Houve a introdução de
uma dupla ligação no anel A, levando a uma alteração conformacional deste anel,
tornando-o mais plano. Isto melhorou a interação com o recetor (ligações mais
fortes), o que permitiu um aumento da atividade glucocorticóide. A prednisona teve
origem na cortisona e a prednisolona teve origem na hidrocortisona. A prednisona é
considerada um pró-fármaco (bioprecursor) e sofre metabolização a nível hepático,
originando a prednisolona. Esta última é mais potente que a cortisona, provoca
menor retenção de sódio e água (ou seja, tem menos efeitos mineralocorticóides) e
apresenta administração oral.
A fludrocortisona (9-α-fluor-hidrocortisona) (composto de síntese por halogenação da
hidrocortisona em C9 – nova família de glucocorticóides com flúor) apresenta
elevada potência como anti-inflamatório, mas possui propriedades
mineralocorticóides acentuadas, pelo que não apresenta uso terapêutico.
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PARA RESOLVER
Introdução de um grupo metilo em C16. Assim, aparece a 9-α-fluor-16-α-
metilprednisolona. Este composto manifestou uma elevada atividade anti-
inflamatória e uma diminuição drástica da atividade mineralocorticóide, já que o
grupo metilo protege estericamente o alfa-cetol
em C17, impedindo a interação com o recetor
mineralocorticóide. Pode até ser considerado o
“composto líder” para uma série de novas
alterações que viriam a ser efetuadas
posteriormente.
Figura 12
Figura 13
AÇÃO TÓPICA
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OUTRAS MODIFICAÇÕES
Os compostos di-halogenados são compostos com elevada potência, já que possuem
um grupo volumoso em C17α, o que causa impedimento estérico, não permitindo o
ataque de enzimas epidérmicas. Assim, há um aumento da lipofilia, aumento da
afinidade para os recetores, aumento da duração de ação, permitindo a aplicação
tópica.
3ª GERAÇÃO
O Deflazacort possui um anel “extra” – anel
oxazolina – entre C16 e C17. É considerado
desprovido de efeitos mineralocorticóides, porque
o anel “extra” vai dificultar a interação com o
recetor mineralocorticóide. Como apresenta um
éster em C21 corresponde a um pró-fármaco,
tendo de ser ativado in vivo por esterases.
Figura 17 - Deflazacort
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Um átomo de F em C9,
devido ao efeito
captador de densidade
eletrónica, vai
influenciar o OH em C11
que fica com caráter
ácido, o que influencia
a ligação ao recetor.
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1.1.1.2. Mineralocorticóides
AGONISTAS MINERALOCORTICÓIDES
Insuficiência supra-renal;
Destruição do córtex supra-renal (doença de Addison).
- Antagonista da aldosterona;
- Atividade diurética;
- Administração por via oral;
- Combate à acne.
Figura 21 - Espironolactona
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ESTERÓIDES ANDROGÉNICOS
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TESTOSTERONA
AGONISTAS ANDROGÉNICOS
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Maior atividade
Esterificação
19 nor
CH3
αF
O
Maior atividade
CH3
Proteção do OH
em C17 da
Ainda muito oxidação hepática
anabolizante e intestinal
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
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APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
São usados para tratamento do acne e do cancro da próstata.
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No sexo feminino exitem dois grupos a que vamos dar mais destaque: grupo dos
estrogénios, do qual faz parte o estradiol, e o grupo dos progestagénicos, do qual faz
parte a progesterona.
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1.2.2.1. Estrogénios
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Uma vez que o anel A é aromático, nota-se uma maior planaridade deste anel.
Verifica-se que as principais interações da hormona com o recetor são hidrofóbicas, que
se estabelecem pelas zonas não polares da molécula do esteróide com a proteína do
recetor, e de hidrogénio, resultantes dos OH em C3 e em C17. O OH em C3 estabelece
interações de hidrogénio com o glutamato (H3) e com a arginina (H6), enquanto que o
OH em C17 estabelece interações de hidrogénio com a histidina (H11). Entre o glutamato
e a arginina há uma molécula de água, para que o complexo recetor-hormona seja
estável o suficiente para proporcionar a resposta biológica.
No entanto, estas interações não são suficientes. Após as
interações com os aminoácidos, é induzido o deslocamento
da hélice 12 (H12), que irá servir de “tampa”, fixando a
molécula do estradiol numa bolsa hidrofóbica. Só depois há
indução dos co-fatores e da resposta biológica. Portanto, é
necessário que ocorra o deslocamento da hélice 12 e a
interação da molécula com a região hidrofóbica da H12.
Figura 29 – Interações com o recetor
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MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Os OH em C3 e em C17 podem ser alterados por ésteres (ou éteres), dando origem a
moléculas com tempo de semi-vida mais alargado, ou seja, vão funcionar como pró-
fármacos, sendo in vivo hidrolisados à sua forma bioativa. O hidrogénio em C17 pode ser
substituído por um grupo etinilo (-CΞCH), que irá proteger o OH em C17 de modificações
metabólicas (ex: oxidação), que impediriam a atividade agonista deste tipo de
composto. Assim, o grupo etinilo levou à possibilidade de administrar estes compostos por
via oral, o que evita os efeitos secundários da via injetável.
APLICAÇÕES
Reposição hormonal;
Anticoncetivos pós-coito;
VANTAGENS
Mais baratos;
Menos perda de potência por via oral;
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DESVANTAGENS
Náuseas;
Mutagénicos.
Tal como nos agonistas estrogénicos sintéticos também se verifica a sobreposição das
estruturas com o estradiol, há um bom “fitting”, pelo que se pode admitir que estes
agonistas mimetizam a atividade do estradiol. No caso da flavona, como não tem a
orientação adequada, não poderá ser considerada nem usada como agonista.
Os primeiros estudos sobre fitoestrogénios datam de 1940, no entanto, ainda são
necessários mais estudos para que se possa avaliar a possível aplicação terapêutica
destes compostos no tratamento e/ou prevenção de certos tipos de cancro.
ANTI-ESTROGÉNIOS
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Os anti-estrogénios tiveram origem numa molécula de nome de código MER 25. Foi
utilizada uma estratégia que já vimos várias vezes: a introdução de um grupo volumoso
para criar o efeito antagonista. Descobriu-se, então, que a cadeia alquilaminoetoxi,
naquele local, confere propriedades anti-estrogénicas. Desta molécula descenderam o
tamoxifeno e o raloxifeno. Estes compostos foram muito importantes, porque não só
abriram a possibilidade de tratamento do cancro da mama como também de
prevenção deste tipo de cancro em pacientes de risco.
In vivo, o tamoxifeno vai sofrer oxidação, originando o 4-hidroxitamoxifeno (composto
ativo). Este, através da cadeia lateral contendo amina, ou
seja, protonável, vai mascarar a arginina presente na H3,
que é essencial para que a H12 se ligue. Assim, a H12 vai
estar impedida de rodar e fechar a “tampa” da bolsa
hidrofóbica, pelo que não teremos atividade estrogénica
mas sim anti-estrogénica. É, ainda, de realçar o facto de
ser o OH que foi “adicionado” na metabolização quem
estabelece a interação com o recetor e irá ser Figura 32- Interação do
metabolito ativo com o recetor
reconhecido.
O clomifeno apresenta fraca biodisponibilidade e é usada uma mistura 1:1 dos dois
enantiómeros Z e E. Já no tamoxifeno usa-se apenas o isómero Z.
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Quando já existe resistência ao tamoxifeno, existem dois compostos mais recentes que
podem ser usados como alternativa: o toremifeno e o fulvestrant.
Estes são usados no cancro da mama.
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1.2.2.2. Progestagénios
Verifica-se que as principais interações da hormona com o recetor são hidrofóbicas, que
se estabelecem pelas zonas não polares da molécula do esteróide com a proteína do
recetor, e de hidrogénio, resultantes das oxidações em C3 e em C17. O grupo carbonilo
em C3 estabelece interações de hidrogénio com o glutamina e com a arginina,
enquanto que o carbonilo em C17 estabelece interações de hidrogénio com a treonina.
Entre a glutamina e a arginina há uma molécula de água, para que o complexo recetor-
hormona seja estável o suficiente para proporcionar a resposta biológica.
Para que a progesterona consiga ser reconhecida pelo alvo tem que estar na
conformação bioativa, o que neste caso corresponde ao anel A em meia cadeira.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
A ausência do metilo angular C19 em C10 parece, ao contrário do que acontecia com
a potência androgénica, fazer aumentar a atividade progestagénica. A introdução de
um grupo etinilo em C17, por um lado promove um aumento da lipofilia e por outro
protege o carbonilo de C17, pelo que permite a administração por via oral.
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ANTIPROGESTAGÉNIOS
São antagonistas progestagénicos que intervêm na indução do parto (dilatação da
cervix) e no tratamento de tumores hormodependentes.
Figura 37 - Mifepristona
Figura 38 - Antiprogestagénios
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ANOVULATÓRIOS
Este tipo de anticoncetivos foi descoberto por serendipismo, porque se encontrou
uma amostra de progesterona contaminada com mestranol – composto com
atividade estrogénica (nesta altura já estava, a produzir compostos por síntese) - e
verificou-se que havia um fluxo sanguíneo que não era uma verdadeira menstruação,
mas havia também o impedimento da ovulação. Assim, havia a inibição da
ovulação, ou seja, foram criados os anovulatórios. O Enovid foi a primeira pílula
anovulatória mista.
Pílulas Anovulatórias
Existe uma série de combinações entre estrogénios e progestagénios. Observou-
se que uma adição de estrogénio em baixa dose ao progestagénio em maior
quantidade diminuia os efeitos secundários. O estrogénio mais utilizado é o
Etinilestradiol, uma vez que o grupo etinilo protege o OH em C17 de ser
metabolizado (devido ao impedimento estérico), o que levaria à inativação da
molécula.
Um progestagénio que pode ser usado é a Drospirenona. Esta molécula apresenta
elevadas semelhanças estruturais com a espironolactona. Assim, irá apresentar
um ligeiro efeito diurético, diminuindo a retenção de líquidos e consequente
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inchaço que a maioria das pílulas provoca. Esta pode ser considerada uma
vantagem desta combinação estrogénio/progestagénio.
NÃO ANOVULATÓRIOS
A pílula não anovulatória ou “minipilula” é constituída apenas por progestagénios.
Neste caso a administração é dada em contínuo (28 dias). Um exemplo desta
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Figura 40 - Desogestrel
Agentes anticoncecionais:
Antagonizam a atividade de anticoagulantes, agentes anti-hipertensores,
anticonvulsivantes e hipoglicemiantes e aumentam o efeito sedativo das
benzodiazepinas.
Estrogénios:
Potenciam o efeito dos glucocorticóides e diminuem o efeito de agentes
antidepressivos tricíclicos.
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CONTRACEÇÃO DE EMERGÊNCIA
O progestagénio mais utilizado como contraceção de emergência é o
Levonorgestrel. Também se usam combinações de estrogénio/progestagénio, como
Etinilestradiol/Levonorgestrel. No entanto, estes esquemas podem ter efeitos
secundários, tais como as náuseas e os vómitos, dor abdominal, fadiga, tonturas e
tensão mamária.
Mais recentemente, começou a ser usado o Acetato de
ulipristal, que é um modulador seletivo dos recetores da
progesterona (SPRM), e tem a grande vantagem de ser
eficaz até cinco dias após a relação sexual.
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1.2.3. Neuroesteróides
Figura 44 - DHEA
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CAPÍTULO 2 – ANTIBACTERIANOS
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2.1. SULFAMIDAS
Atualmente, as sulfamidas têm muito baixa relevância clínica. Tiveram uma importância
histórica gigante e a sua química é muito relevante, no entanto, em termos de expressão
farmacológica estão limitadas.
PERSPETIVA HISTÓRICA
Naquela altua, as infeções eram uma grande causa de morte, que dizimavam
populações. A revolução industrial trouxe química orgânica e química dos corantes,
houve uma grande exploração destas áreas. Paul Ehrlich começou a estudar corantes
que fixavam particularmente uma determinada parte do organismo e não a célula.
Então pensou “se houver um corante que é seletivo para este organismo invasor e no
entanto não danifica a célula e é tóxico para este organismo invasor, vamos ter um
quimioterápico”. Surge, então, o conceito de quimioterápico como algo que é seletivo
para o agente invasor. O 1º que surge é o vermelho de triptano (azocomposto), que na
altura não tinha eficácia clínica, isto é, ele era seletivo mas também era muito pouco
tóxico. Então, a sua ideia foi juntar o arsénio (na altura já se usavam composto arsenicais
com toxicidade) ao vermelho de triptano, e deu então origem ao 1º quimioterápico,
designado de Salvarsan, que na
altura era eficaz contra a sífilis. Em
1935, ao realizar síntese de corantes
para aplicar como antibacterianos,
é descoberto o Prontosil, que foi
muito importante porque tinha Figura 46 - Prontosil
atividade contra Streptococcus. Até 1948 surge o “boom” das sulfamidas: estavam
introduzidas no mercado 4500 novas sulfamidas com atividade antibacteriana. A síntese
foi em grande escala por ser bastante simples.
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SULFAMIDA
Figura 48 - Sulfamida
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
É essencial ter o grupo amino do anel aromático numa posição para em relação ao
grupo sulfonamida. Este grupo amino pode ser substituído desde que seja reversível, isto
é, desde que haja metabolização
in vivo (pró-fármaco).
Relativamente ao grupo
sulfonamida, ela deve ser
primária ou secundária, ou seja,
só pode haver uma substituição Figura 49 – Relação estrutura - atividade
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MECANISMO DE AÇÃO
Como é que as sulfamidas são seletivas para a bactéria e não são tóxicas para o
hospedeiro? As sulfamidas possuem propriedades bacteriostáticas, isto é, impedem o
crescimento das bactérias (elas atuam inibindo a formação dos ácidos folínicos). É a
partir deste ciclo (dos folatos) que se introduz uma unidade metilénica nas bases que são
constituintes do DNA e do RNA. Por isso, são necessários os co-fatores, como o ácido tetra-
hidrofólico (FAH4), que é o precursor dessas unidades metilénicas para as bases dos DNA
e RNA. Estes precursores provêm da dieta através do ácido fólico. No entanto, as
bactérias, vão buscar este FAH4 aos precursores da guanosina, porque têm uma enzima
que o hospedeiro não possui – di-hidropteroato sintetase – e a partir do ácido p-
aminobenzóico (PABA) sintetizam o ácido di-hidropteridóico, que é um precursor dos
ácidos folínicos. Ou seja, a via metabólica é distinta seletividade. Quando essa enzima
é inibida, as bactérias poderiam ir “buscar” o ácido fólico ao hospedeiro, mas isso não
acontece, pois o ácido fólico é transportado no hospedeiro por carregadores
específicos.
Em suma, os fármacos (sulfamidas) inibem a di-hidropteroato sintetase (inibidor
competitivo), que só existe nas bactérias, e, assim, não é possível atingir o precursor tetra-
hidrofolato (FAH4), que é essencial para a síntese das bases púricas e pirimidínicas, pelo
que as bactérias não crescem.
BACTÉRIA
HOMEM
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Portanto, o que contribui para esta toxicidade seletiva é a enzima que as bactérias têm
que não está presente no hospedeiro e a falta do carregador específico do ácido fólico
nas bactérias diferenças qualitativas.
A maioria dos fármacos que atuam inibindo um metabolito (algo que é gerado por
reação enzimática) e que mimetizam e são
análogos estruturais do metabolito designam-se de
antimetabolitos.
As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA,
apresentando não só similaridades estruturais como
também eletrónicas, pelo que as sulfonamidas são
antimetabolitos clássicos. Ou seja, as sulfamidas
bloqueiam a enzima porque mimetizam a interação
com o subtrato PABA. Figura 52 – PABA e sulfonamida
RESISTÊNCIAS
As resistências ocorrem quando a produção de PABA aumenta (1), o qual vai competir
pelo local ativo de ligação ao substrato com as sulfonamidas. Também podem ocorrer
resistências quando se verificam mutações que modificam a di-hidropteroato sintetase
(2), retirando-lhe a afinidade para as sulfonamidas, ou quando a permeabilidade
membranar para as sulfonamidas diminui (3), impedindo a sua passagem. Por este
motivo, é comum usar-se uma combinação de sulfametoxazol e trimetoprim (ou co-
trimoxazole ou Bactrim®). O trimetoprim vai bloquear uma etapa diferente, minimizando
a ocorrência de resistências: bloqueia a di-hidrofolato redutase que converte o ácido di-
hidrofólico (FAH2) em ácido tetra-hidrofólico (FAH4). Esta enzima está presente tanto nas
bactérias como no hospedeiro, no entanto, o co-trimoxazole reconhece e inibe a enzima
nas bactérias mais fortemente. Isto é um exemplo de bloqueio sequencial (sinergismo).
BEATRIZ BALDAQUE 37
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
As sulfonamidas são utilizadas para infeções urinárias, oculares, das mucosas e intestinais.
No entanto, não são utilizados em situações muito graves, pois possuem efeitos adversos
bastante sérios (cristalúria, reações hematológicas e de hipersensibilidade, náuseas,
vómitos, diarreia, diurese, etc.) e têm uma eficácia bastante reduzida,
comparativamente com os antibióticos, mas ainda têm o seu lugar na terapêutica. Com
a observação clínica dos resultados das sulfonamidas, houve uma otimização seletiva
dos efeitos secundários (SOSA). Como se verificou que um dos efeitos secundários era
convulsões por hipoglicemia, realizaram algumas modificações moleculares que deram
origem às sulfamidas hipoglicemiantes. Outro dos efeitos secundários observados era a
diurese e a alcalinidade da urina, pelo que surgiram também as sulfamidas diuréticas por
modificações moleculares.
BEATRIZ BALDAQUE 38
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
2.2. ANTIBIÓTICOS
2.2.1.1. Penicilinas
BEATRIZ BALDAQUE 39
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
BEATRIZ BALDAQUE 40
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
A abertura do
anel causa
inatividade do
composto
como
antibiótico.
Figura 59 – Hidrólise do anel β-lactâmico pela água em meio ácido
SÍNTESE DO 6-APA
O 6-APA pode ser obtido a partir da benzilpenicilina por fermentação (via enzimática).
Isto tem limitações: além do baixo rendimento da reação, os elevados tempos de
fermentação, por isso existe outra via de obtenção do 6-APA a partir da benzilpenicilina.
BEATRIZ BALDAQUE 41
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Tanto a estereoquímica do anel como o próprio anel β-lactâmico são essenciais para a
atividade, pelo que não devem sofrem modificações moleculares. No sistema biciclo
(dois anéis), quanto maior a tensão, maior vai ser a atividade mas também maior vai ser
a instabilidade/reatividade. Quanto ao ácido carboxílico em C3, deve estar livre na
forma ativa, porque é nesta forma ionizada que interage com o local ativo, no entanto,
iremos ver muitos pró-fármacos nesta zona. A cadeia lateral acilamino também é
essencial para a atividade destes compostos, não devendo sofrer modificações
moleculares, no entanto, as variações vão existir no R desta cadeia.
BEATRIZ BALDAQUE 42
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
BEATRIZ BALDAQUE 43
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Figura 66
BEATRIZ BALDAQUE 44
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Aminopenicilinas
BEATRIZ BALDAQUE 45
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Carboxipenicilinas
BEATRIZ BALDAQUE 46
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Ureídopenicilinas
BEATRIZ BALDAQUE 47
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
EFEITOS LATERAIS
CONCLUSÃO: As penicilinas, por terem largo espetro de ação, são, para infeções a nível
do trato respiratório superior, fármacos de eleição, mas a sua administração, por ser na
maioria das vezes injetável, faz com que não seja muitas vezes a primeira escolha de
tratamento.
2.2.1.2. Cefalosporinas
BEATRIZ BALDAQUE 48
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Cadeia acilamino
Anel di-hidrotiazina
Cadeia acetoximetilo
Anel β-lactama
Verifica-se que apresentam uma estereoquímica cis (6R, 7R) essencial para a atividade,
assim como o ácido carboxílico, o sistema de anéis e a cadeia acetoximetilo. O facto de
o anel tiazina ser di-hidrotiazina diminui a reatividade e a tensão do anel. Os pontos de
modificações moleculares serão o substituinte da cadeia acilamino (tal como nas
penicilinas), mas também a cadeia acetoximetilo e o H em C7.
BEATRIZ BALDAQUE 49
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
SUBSTITUIÇÕES EM C3
Se o substituinte for um carbamoiloximetilo, há um aumento da estabilidade
metabólica e um aumento dos níveis séricos. Se o substituinte for um grupo metilo, há
também um aumento da estabilidade metabólica e um aumento da absorção oral.
BEATRIZ BALDAQUE 50
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SUBSTITUIÇÃO EM C7α
CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
A primeira cefalosporina a ser introduzida no mercado foi a Cefalotina, apesar de já não
existir na terapêutica. A modificação molecular relativamente às cefalosporinas naturais
foi a alteração do grupo acilamino para um grupo retirador de eletrões. No entanto, este
composto tem uma limitação que é ter baixa biodisponibilidade e uma atividade
diminuída devido ao grupo
acetoximetilo ser facilmente
hidrolisado (esterases). A estratégia
passou por colocar na posição 3 um
grupo com características de
abandonador mas que fosse estável
a esterases (piridínio), dando origem
à Cefaloridina. Outra estratégia foi
Figura 80 – Cefalosporinas de 1ªgeração colocar o metilo, no entanto, este
prejudicava a atividade pois não é um grupo abandonador mas favorecia bastante a
administração oral (Cefalexina). Estas cefalosporinas descritas formam a classe das
BEATRIZ BALDAQUE 51
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CEFALOSPORINAS DE 4ª GERAÇÃO
Na Cefepima houve a introduçaõ de um grupo hidrófilo na posição 3, além do grupo
oxima em C7 que já tinha sido introduzido na 3ª geração, e que é carregado
positivamente, ou seja, forma o zweterião e, portanto, é muito solúvel em água (pelo que
não pode ser administrado por via oral, tem de ser por via injetável). Este composto é,
efetivamente, muito potente para gram negativo.
BEATRIZ BALDAQUE 52
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA
A Moxalactama pode ser considerada uma cefalosporina ou um β-lactâmico não
clássico, uma vez que resulta de um substituição isostérica de uma cefalosporina e
não possui o núcleo típico desta classe. Esta substituição dá-se ao nível do enxofre do
núcleo tiazina da cefalosporina, que passa a oxigénio. O que acontece é que, como
o enxofre é mais lipófilo, esta cefalosporina que tem o oxigénio irá ser mais polar. Esta
Moxalactama, quimicamente, pertence à classe dos oxacefemos, ou seja, o anel não
se designa de cefamo, mas sim cefemo. Há também um aumento da tensão anelar,
o que conduziu a um aumento da atividade para gram negativo. O metoxilo presente
em C7 irá aumentar a resistência às β-lactamases. O composto é relamente muito
polar, devido à porção ionizável que contém, pelo que a sua administração tem de
ser injetável. Esta porção
ionizável é o que lhe confere
o espetro para gram
negativo. Este fármaco é
usado em casos de
meningite. Figura 84 - Moxalactama
RESISTÊNCIA ÀS CEFALOSPORINAS
As resistências às cefalosporinas são cada vez mais, devido ao uso exagerado dos
antibióticos. Há uma diminuição da habilidade para atingir a enzima alvo, da
estabilidade para cada β-lactamase e da afinidade das cefalosporinas para a enzima
BEATRIZ BALDAQUE 53
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2.2.2.1. Carbapenemos
BEATRIZ BALDAQUE 54
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ANÁLOGOS DA TIENAMICINA
BEATRIZ BALDAQUE 55
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
2.2.2.2. Monobactâmicos
Figura 90 - Aztreonamo
BEATRIZ BALDAQUE 56
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MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 57
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BEATRIZ BALDAQUE 58
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ataque também existe com a D-alanil-D-alanina, mas como o substrato é linear, após a
hidrólise liberta-se a cadeia peptídica e depois ocorre a hidrólise do resíduo que foi ligado
à serina. No caso das penicilinas, primeiro há a ligação covalente ao resíduo de serina e
abertura do anel. Para haver o bloqueio é também fundamental que ocorra uma
interação iónica com um resíduo de lisina (interage com o ácido carboxílico da
penicilina), porque irá estabilizar a molécula no local ativo e impedir a entrada de água
(se houver entrada de água, poderia haver hidrólise da ligação e libertação da
penicilina). Este é um mecanismo de ação irreversível, não é competitivo.
As transpeptidases estão na membrana interna das bactérias, isto é, para um β-lactâmico
atuar tem de atravessar e penetrar a membrana e a parede celular das bactérias. Nas
bactérias de gram positivo, elas libertam β-lactamases, mas há uma entrada das
penicilinas. A eficácia é maior em gram positivo, pois as β-lactamases são segregadas
para o exterior. Nas bactérias de gram negativo, além de possuirem membrana exterior,
que impede a entrada de muitas das penicilinas, as que entram vão ficar retidas no
espaço periplasmático. Tal como nas
de gram positivo também há
segregação de β-lactamases, mas
como existe a membrana externa, elas
permanecem no espaço
periplasmático (a sua concentração
neste espaço é muito elevada), pelo
que aumenta a degradação dos β-
lactâmicos. Por este motivo, é mais
difícil regular infeções por bactérias de Figura 94 – Mecanismo a nível celular
gram negativo.
(NOTA: Os antibióticos não atuam em micoplasmas, pois estes não possuem parede
celular.)
- Produção de β-lactamases;
- Alteração das PBP (ou transpeptidases), que altera a afinidade com as penicilinas;
- Alteração da membrana exterior (bomba de efluxo);
- Mutações na bactéria.
BEATRIZ BALDAQUE 59
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2.2.3. Glicopeptídeos
BIOSSÍNTESE
BEATRIZ BALDAQUE 60
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
positivo possuem uma parede celular mais espessa que as de gram negativo e estas
últimas apresentam uma membrana celular externa. Assim, como a vancomicina é uma
molécula muito complexa e que apresenta elevado peso molecular, não vai ter a
capacidade de penetrar nas membranas (externa e parede celular) das bactérias de
gram negativo. No entanto, também não é capaz de atravessar a membrana
citoplasmática das bactérias de gram positivo, o que não é importante tendo em conta
o seu mecanismo de ação (a vancomicina atua no espaço periplasmático).
MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 61
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
OUTROS GLICOPEPTÍDEOS
BEATRIZ BALDAQUE 62
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
EFEITOS SECUNDÁRIOS
- Ototoxicidade;
- Erupção cutânea (para resolver devem ser administradas lentamente soluções
muito diluídas);
- Toxicidade renal.
RESISTÊNCIA
Estes antibióticos foram desenvolvidos com o intuito de tentar resolver o problema das
resistências, no entanto em 1996 foi identificada resistência a estes glicopeptídeos. Estas
resistências deveram-se a uma modificação genética que as bactérias passaram a ter
no aminoácido terminal D-alanina, que passou a D-ácido lático. Assim, em vez de uma
amida temos um éster, o que veio afetar as interações que a vancomicina é capaz de
estabelecer com esse terminal. Ou seja, em vez de uma interação de hidrogénio passou
a haver uma interação repulsiva. Consequentemente, a vancomicina deixou de ser
eficaz.
Outra aplicação para além do seu efeito biológico é serem usadas como ferramentas
cromatográficas (ex: constituintes de fases estacionárias), devido à sua quiralidade, ou
seja, elas podem criar fases estacionárias quirais baseadas em antibióticos macrocíclicos.
BEATRIZ BALDAQUE 63
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2.2.4. Tetraciclinas
Classificação quanto ao mecanismo de ação: inibem a síntese proteíca por ligação aos
ribossomas.
CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
Estes compostos cristalinos são de cor amarela, sensíveis à luz e formam sais de ácidos e
de bases.
BEATRIZ BALDAQUE 64
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
BEATRIZ BALDAQUE 65
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
nas tetraciclinas naturais, de modo a obter análogos que não apresentem esses
problemas, ou seja, obtenção de tetraciclinas de semissíntese. O objetivo destas
modificações é uma melhoria das suas propriedades farmacocinéticas, de maneira
apoder ser efetuada uma administração oral e possuirem um maior tempo de semi-vida.
Desta forma, surgiram as tetraciclinas de média e de longa duração de ação.
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Apresentam um arranjo linear de 4 anéis que é essencial. Tem que haver integridade do
mesmos, não pode haver abertura de nenhum anel, nem formação de outro aromático.
É importante a
manutenção da
configuração destes
centros estereogénicos
4 anéis
Se houver monoalquilação
Se houver alquilação
da amida, há uma aumento
há perda de atividade
da solubilidade;
Se houver ums dissubstituição
Essencial para a atividade da amida, há perda de
atividade.
BEATRIZ BALDAQUE 66
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Por vezes, as tetraciclinas apresentam alguns problemas relacionados com a sua fraca
solubilidade em água. Uma resolução para esse problema é o desenvolvimento de pró-
fármacos. Dois exemplos de pró-fármacos diferentes de tetraciclinas são a Limeciclina e
a Rolitetraciclina, que já possuem características que lhes permitem ser solúveis em água,
pelo que já podem ser administrados por via parenteral.
BEATRIZ BALDAQUE 67
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MECANISMO DE AÇÃO
Como já foi referido, as tetraciclinas causam uma inibição da síntese proteíca bacteriana.
Esta inibição deve-se à ligação destas à subunidade 30S do ribossoma bacteriano, o que
impede a associação do aminoacil-tRNA ao complexo ribossomal ou mRNA. Dessa
forma, vai ser inibida a interação codão-anticodão no local A dos ribossomas, impedindo
que ocorra a formação das cadeias peptídicas, pelo que as tetraciclinas apresentam
uma ação bacteriostática. Estas
moléculas também possuem uma
toxicidade seletiva, pois as bactérias
têm a capacidade de acumular mais
rapidamente no seu interior as
tetraciclinas, comparativamente com
as células dos mamíferos.
As gliciltetraciclinas vão ligar-se ao
BEATRIZ BALDAQUE 68
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
EFEITOS SECUNDÁRIOS
2.2.5. Cloranfenicol
Classificação quanto ao mecanismo de ação: inibe a síntese proteíca por ligação aos
ribossomas.
BEATRIZ BALDAQUE 69
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
SÍNTESE
A síntese deste composto não é simples, pois tem várias etapas. De destacar duas delas:
a separação do eritro e do treo, pois há a formação dos dois isómeros que necessitam
de ser separados. Como não são enantiómeros, podem ser separados por cromatografia
preparativa ou cristalização, uma vez que têm propriedades físico-químicas diferentes.
Numa etapa posterior vai ser necessário separar os enantiómeros e para isso será feita
uma cromatografia quiral ou formam-se os diasterioisómeros. No final, obtém-se o
eutómero.
CH2N3: uso
oftálmico
BEATRIZ BALDAQUE 70
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MECANISMO DE AÇÃO
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
EFEITOS ADVERSOS
- Alterações hemáticas;
- Hipersensibilidade;
- Perturbações gastrointestinais.
BEATRIZ BALDAQUE 71
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
2.2.6. Quinolonas
O núcleo 4-Piridona (Figura 115) é comum tanto ao ácido nalidíxico como aos seus
análogos.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
BEATRIZ BALDAQUE 72
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6-FLUORQUINOLONAS
GERAÇÕES DE QUINOLONAS
QUINOLONAS DE 1ª GERAÇÃO
Corresponde ao ácido nalidíxico e aos seus
análogos. Possuem ação contra enterobactérias
e são usadas em infeções do trato urinário.
BEATRIZ BALDAQUE 73
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QUINOLONAS DE 3ª GERAÇÃO
Atuam contra bactérias de gram negativo. São
usadas para tratamentos sistémicos.
QUINOLONAS DE 4ª GERAÇÃO
Têm um espetro de ação ainda mais amplo.
MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 74
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Flúor – aumenta
a lipofilia
Região
quelatogénica
Piperazino – amplia o
espetro de ação
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
- Bomba de efluxo;
- Modificações nos canais de porina da membrana externa;
- Mutações cromossómicas nos genes responsáveis pelas enzimas alvo.
BEATRIZ BALDAQUE 75
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EFEITOS LATERAIS
- Perturbações digestivas;
- Rash cutâneo.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
2.2.7. Oxazolidinonas
Classificação quanto ao mecanismo de ação: inibem a síntese proteíca por ligação aos
ribossomas.
MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 76
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2.2.8. Macrólidos
Classificação quanto ao mecanismo de ação: inibem a síntese proteíca por ligação aos
ribossomas.
Os macrólidos são assim designados devido à sua estrutura, uma vez que são constituídos
por um anel macrocíclico de lactona, ao qual se ligam um ou mais açúcares.
ESTRUTURA
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
- Sólidos cristalinos;
- Bases fracas;
- Baixa solubilidade em água;
- Formam sais solúveis em água e habitualmente são administrados nesta forma;
- Sensíveis a ácidos;
- Estáveis em soluções neutras.
A Eritromicina, representada na Figura 125, foi o primeiro macrólido a ser isolado (a partir
de uma bactéria, Streptomyces erythreus) e corresponde ao composto líder desta classe
de antibióticos. É constituída por 14 elementos no anel lactónico e possui dois açúcares:
um aminado (desosamina) e um neutro (cladinose). É utilizada pra infeções do trato
respiratório e no tratamento do acne. A sensibilidade da eritromicina aos ácidos deve-se
à presença de grupos hidroxilo em C6 e em C12, que irão atacar nucleofilicamente o
BEATRIZ BALDAQUE 77
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MODIFICAÇÕES MOLECULARES
BEATRIZ BALDAQUE 78
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
BEATRIZ BALDAQUE 79
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MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 80
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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
EFEITOS SECUNDÁRIOS
2.2.9. Aminoglicosídeos
Classificação quanto ao mecanismo de ação: inibem a síntese proteíca por ligação aos
ribossomas.
BEATRIZ BALDAQUE 81
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ESTRUTURA
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
- Características básicas;
- A pH fisiológico existem como policatiões;
- Formam sais cristalinos de ácidos inorgânicos (sulfatos e cloridratos);
- Não são absorvidos no trato gastrointestinal.
BEATRIZ BALDAQUE 82
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
OUTROS AMINOGLICOSÍDEOS
MECANISMO DE AÇÃO
BEATRIZ BALDAQUE 83
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA
Existem enzimas que podem inativar estes antibióticos, sendo o principal mecanismo
de resistência encontrado clinicamente. Estas reações de inativação podem ser de
três tipos: fosforilação, adenilação ou acetilação. Estes fármacos vão então ser
alterados e apresentar menor afinidade para o ribossoma. Criam-se, assim,
resistências aos aminoglicosídeos. Estas resistências dependem de vários fatores, tais
como: microrganismos, estirpe individual, quantidade de enzima produzida,
BEATRIZ BALDAQUE 84
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
BEATRIZ BALDAQUE 85
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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
BEATRIZ BALDAQUE 86
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
EFEITOS ADVERSOS
- Nefrotóxicos;
- Ototóxicos;
- Erupção cutânea e raramente febre.
BEATRIZ BALDAQUE 87
ANEXOS
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Glucocorticóides
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Dupla ligação no anel A Torna-o mais plano,
melhora a interação com o recetor Aumento
da atividade glucocorticóide
Flúor em C9 Aumenta a atividade anti-
inflamatória
Metilo em C16 Protege estericamente o grupo
em C17 Impede interação com o recetor
mineralocorticóide Aumenta a atividade anti-
inflamatória e diminui a atividade
mineralocorticóide
Grupos volumosos em C17α Impedimento estérico Impede ataque das enzimas
↓
Aumenta a lipofilia Aumenta a afinidade para os recetores Aumenta tempo ½
↓
Aplicação tópica
Anel “extra” entre C16 e C17 Dificulta a interação com o recetor mineralocorticóide
↓
(pró-fármaco) Anula os efeitos mineralocorticóides
Mineralocorticóides
BEATRIZ BALDAQUE ii
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Androgénios
Testosterona
CH3 em C17α
Stanozolol e
Dromostanolona,
respetivamente.
Estrogénios
Estradiol
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Progestagénios
Progesterona
BEATRIZ BALDAQUE iv
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Sulfamidas
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Heterociclo em R2 baixa
ligação às proteínas plasmáticas
rapidamente absorvidas e
eliminadas
Grupos lipofílicos em R2
elevada ligação às proteínas plasmáticas aumento do t ½
Grupos polares (pró-fármacos) em R1 pouco absorvidos
A amina que possui R2 deve ser primária ou secundária, pelo
que apenas pode ter um substituinte.
BEATRIZ BALDAQUE v
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Penicilinas
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
Quanto maior a tensão,
maior a atividade
Pró-fármacos com carregador tripartido, porque o éster não está diretamente ligado ao
C=O. O objetivo foi aumentar a lipofilia e a administração oral com estes pró-fármacos.
Substituição de α-amino por α-carboxílico (na cadeia lateral) ionizável hidrofílico
largo espetro de ação ↓
Grupo eletrofílico resistentes a pH gástrico via oral
ALVO : PBP
AÇÃO: bactericidas
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a síntese
da parede celular das bactérias.
Mimetizam a D-alanil-D-alanina (devido
às semelhanças estruturais), ligando-se
ao local ativo da transpeptidase, pelo
que inibem esta enzima, fazendo com
que a parede celular da bactéria fique
instável e cause deregulação da
pressão osmótica, levando à lise celular
e morte da bactéria.
BEATRIZ BALDAQUE vi
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Cefalosporinas
Metoxilo: maior resistência
a β-lactamases
MODIFICAÇÕES MOLECULARES Carbamoiloximetilo: aumento da
estabilidade metabólica
Metilo: aumento da estabilidade
metabólica e da absorção oral
Piridínio: aumento da estabilidade
metabólica e da solubilidade em água
S-nucleófilo: maior duração de ação
ALVO : PBP
AÇÃO: bactericidas
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a síntese
da parede celular das bactérias.
Mimetizam a D-alanil-D-alanina (devido
às semelhanças estruturais), ligando-se
ao local ativo da transpeptidase, pelo
que inibem esta enzima, fazendo com
que a parede celular da bactéria fique
instável e cause deregulação da
pressão osmótica, levando à lise celular
e morte da bactéria.
Carbapenemos
Monobactâmicos
Glicopeptídeos
BEATRIZ BALDAQUE ix
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Tetraciclinas
Dimetilamino – aumenta a lipofilia
BEATRIZ BALDAQUE x
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Cloranfenicol
Oxazolidinonas
BEATRIZ BALDAQUE xi
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Quinolonas
Ciclopropilo: alaragamento
do espetro de ação
Se em vez de N for C:
diminuição das reações
adversas
Piperazina - aumenta a
absorção por via oral, a
distribuição tecidual e a
estabilidade metabólica
Macrólidos
Aminoglicosídeos
OH axial: impede a
atuação das
nucleotidiltransferases
Se a amina for muito volumosa no anel II, permite uma maior duração de ação, um maior
espetro de atividade e menor toxicidade.
ÍNDICE
Capítulo 3 – Antivíricos………………………………………………………………..........................90
3.1. Generalidades……………………….……………………………………………………90
3.2. Vírus Herpes (Herpesvirinae)....…………………………………………………………95
3.3. Vírus Influenza…………………………………………………………………………….102
3.3.1. Adamantanos e derivados da Adamantanamina……………….....104
3.3.2. Inibidores da Neuraminidase……………………………………………...104
3.3.3. Inibidores da Desidrogenase do Monofosfato de Inosina…………..107
3.3.4. Inibidores nucleosídeos da RNA polimerase…………………………...108
3.3.5. Inibidores não nucleotídeos……………………………………………….108
3.4. Família Retroviridae……………………………………………………………………..109
3.4.1. Inibidores da Transcriptase Reversa……………………………………..110
3.4.2. Inibidores da Protease……………………………………………………...114
3.4.3. Inibidores da Integrase……………………………………………………..120
3.4.4. Inibidores da fusão…………………………………………………….........121
3.5. Vírus da Hepatite C……………………………………………………………………...122
3.5.1. Inibidores da Protease……………………………………………………...122
3.5.2. Inibidores da Replicase…………………………………………………….123
Capítulo 4 – Anticancerígenos……………………………………………………………………...125
4.1. Quimioterapia convencional………………………....………………………………128
4.1.1. Fármacos com atuação direta no DNA………………………………..128
4.1.1.1. Agentes alquilantes……………………………………………..128
I. Mostardas Nitrogenadas……………………………………..129
II. Mitomicina C…………………………………………………..132
III. Metanossulfonatos…………………………………………...133
IV. Nitrosureias……………………………………………………133
V. Carbazinas…………………………………………………….133
VI. Cis-Platina e derivados……………………………………..134
4.1.1.2. Agentes intercalantes…………………………………………..135
I. Acridinas………………………………………………………...136
II. Antraciclinas…………………………………………………...136
BEATRIZ BALDAQUE 88
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
III. Antraquinonas.………………………………………………..138
IV. Actinomicinas………………………………………………...139
Agentes Não Intercalantes……………………………………139
4.1.1.3. Agentes degradantes…………………………………………..140
4.1.2. Fármacos com intervenção na síntese do DNA………………………141
4.1.2.1. Inibidores da di-hidrofolato redutase……………………......141
4.1.2.2. Inibidores da aminofosforibosiltransferase………………….143
4.1.2.3. Inibidores da sintetase do timidilato…………………………144
4.1.2.4. Inibidores da DNA polimerase………………………………...146
4.1.2.5. Inibidores da redutase do ribonucleótido…………………..146
4.1.3. Fármacos que têm como alvo o aparelho mitótico…………………147
4.1.3.1. Derivados da podofilotoxina……………………………….....147
4.1.3.2. Alcalóides da vinca……………………………………………..147
4.1.3.3. Taxol e derivados………………………………………………...148
4.1.4. Fármacos com atuação em recetores hormonais esteroídes..……149
4.2. Terapêutica alvo-dirigida (não convencional).…………………………………..150
4.2.1. Inibidores de anticorpos monoclonais………..…………………………151
4.2.2. Inibidores de pequenas moléculas / cinases de proteínas…………152
4.2.2.1. Inibidores competitivos do substrato…………………………153
4.2.2.2. Inibidores irreversíveis…………………………………………...153
4.2.2.3. Inibidores alostéricos…………………………………………….153
4.2.2.4. Inibidores competitivos do ATP……………………………….156
4.2.3. Cinases-alvo e inibidores…………………………………………………..157
4.2.3.1. Cinases de recetores ligados à membrana……………….157
4.2.3.2. Cinases intracelulares…………………………………………..157
4.2.4. Inibidores da desacetilase da histona (HDAC)……………………….160
4.2.5. Inibidores do sistema ubiquitina-proteossoma………………………..160
BEATRIZ BALDAQUE 89
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
CAPÍTULO 3 – ANTIVÍRICOS
3.1. GENERALIDADES
BEATRIZ BALDAQUE 90
2015/2016 QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Os fármacos irão atuar em diferentes fases deste ciclo de vida do vírus. A primeira etapa
é designada de absorção, em que ocorre o reconhecimento molecular entre recetores
da membrana do hospedeiro e as partículas víricas. A segunda etapa é a penetração
do vírus na célula, que pode ocorrer por endocitose ou por fusão da membrana do vírus
com a membrana da célula, havendo posteriormente libertação do conteúdo do vírus
no citoplasma ou no núcleo da célula (descorticação). Seguidamente há a replicação
e a transcrição (alvo muito comum) e a associação das macromoléculas seguida da sua
saída para o exterior da célula. A
saída pode ser efetuada por dois
processos: os vírus sem envelope
rebentam a célula do hospedeiro
e os vírus com envelope saem por
um processo similar à exocitose,
designado de budding. Por fim, há
a libertação dos viriões. Figura 145 – Ciclo de vida do vírus
Uma proteína para ser um potencial alvo deve: ser importante para o ciclo de vida do
vírus, de forma a que a inibição tenha um profundo efeito na infeção; ter poucas
semelhanças com as proteínas humanas (toxicidade seletiva); ter uma região comum a
uma variedade de vírus diferentes, para que se possam desenvolver fármacos com larga
atividade antivírica. Contrariamente ao que acontece com os antibióticos, os antivíricos
atuam no início do ciclo de vida do vírus, pois este usa a energia do hospedeiro e
pretende-se evitar o desgaste do hospedeiro ao máximo.
A descoberta dos antivíricos foi complexa, por um lado devido à falta de tecnologia
disponível e por outro lado devido às poucas proteínas existentes nos vírus (falta de
variedade de alvos). Na década de 80 há um boom na descoberta de novos agente
antivíricos, devido ao aparecimento da SIDA.
Um agente antivírico ideal deve apresentar, como qualquer outro quimioterápico, uma
boa biodisponibilidade. Além dessa carcterística devem ter um entrada facilitada na
célula infetada, possuir largo espetro de ação, ter especificidade para as enzimas víricas
BEATRIZ BALDAQUE 91
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ou induzidas por vírus, possuir potência suficiente para a inibição completa da replicação
vírica, não desenvolver resistências (vamos verificar muitos casos de combinação), exibir
um mínimo de toxicidade para a célula hospedeira, não interferir com os mecanismos
normais de defesa celular e não suprimir o processo normal de desenvolvimento da
imunidade ativa do hospedeiro.
Os agentes antivíricos irão estar classificados em grupos, mas essencialmente existem dois
grandes grupos: os análogos de nucleosídeos e os não nucleosídeos. As enzimas alvo mais
comum são normalmente a DNA polimerase (nos vírus DNA), a protease, a transcriptase
reversa (nos vírus RNA) ou a integrase. Na terapêutica existe ainda um terceiro grupo que
é o dos oligonucleotídeos. Este grupo usa muito a terapêutica anti-sense, em que
sequências de RNA complementar ao RNA vírico vão ligar-se a esse RNA vírico por
complementaridade e bloquear a tradução do RNA vírico e a síntese proteíca. Estes
fármacos têm a vantagem de serem extremamente específicos e seletivos, no entanto
apresentam muito baixa biodisponibilidade, uma vez que são contituídos por nucleósidos
e o ser humano possui nucleases que os degradam rapidamente. O Formivirsen é um
exemplo destes fármacos e apresenta uma fosforilação. No entanto, esta fosforilação
não é feita por um grupo fosfato como seria de esperar, mas por um grupo fosfotioato, o
que aumenta a estabilidade metabólica do composto. Isto deve-se a uma modificação
por isosterismo, o que irá aumentar a lipofilia do composto e, consequentemente, o
tempo de semi-vida do composto. A estabilidade metabólica está relacionada com o
reconhecimento, pois o fosfotioato não é tão reconhecido como o fosfato, pelo que não
ocorre a sua hidrólise.
NOMENCLATURA DE NUCLEOSÍDEOS
Existem 5 bases, duas delas púricas (adenina e guanina) e três delas pirimidínicas (citosina,
timina e uracilo). Os nucleosídeos são constituídos por uma dessas bases e por uma ribose
(se nos estivermos a referir ao RNA) ou uma desoxiribose (se nos estivermos a referir ao
DNA). É importante distinguir um nucleotídeo de um nucleosídeo. Os nucleotídeos
correspondem ao nucleosídeos fosforilado e são os que aparecem nos ácidos nucleícos.
BEATRIZ BALDAQUE 92
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ATIVAÇÃO DE NUCLEOSÍDEOS
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS
Os vírus têm de ser classificados em dois tipos: os que codificam as próprias cinases e os
que não. O passo limitante do reconhecimento molecular é a monofosforilação. Então o
candidato a fármaco sofre fosforilação por uma cinase vírica, caso o vírus a possua, ou
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MODIFICAÇÕES MOLECULARES
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MODIFICAÇÕES NO FOSFATO
Já foi referido anteriormente que o fosfato era uma zona essencial. Ocorre nos
análogos de nucleótidos, que iremos ver mais à frente, pois os nucleósidos não
possuem grupo fosfato. Nos monofosfatos de nucleósideos ou temos a substituição do
O por um C, que confere resistência e estabilidade metabólica por já não ser
suscetível à hidrólise, ou a criação de pró-fármacos. Estes análogos de nucleótidos
são maioritariamente usados para vírus que não possuem cinases, já que o passo
limitante já não necessita de ocorrer porque o composto já está fosforilado.
BEATRIZ BALDAQUE 95
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Estes vírus possuem o ciclo de vida que já foi explicado no tópico 3.1., mas é de realçar
que a sua penetração dá-se por fusão e a sua libertação dá-se por budding.Além disso
possuem as suas próprias cinases e DNA polimerase.
Um grande avanço dos antivíricos é o facto de eles codificarem para cinases víricas que
são diferentes das humanas, o que faz com que muitos dos antivíricos só sejam ativados
no interior das células que estão infetadas. Os alvos serão então a DNA polimerase,
porque tem também propriedades diferentes da DNA polimerase humana, e a cinase da
timidina. Nos antivíricos para a família de Herpes, os fármacos serão análogos de
nucleosídeos, análogos de fosfonatos de nucleosídeos e não nucleosídeos.
ANÁLOGOS NUCLEOSÍDEOS
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é substrato das cinases celulares, só é substrato das cinases víricas, pelo que só pode exibir
toxicidade nas células que possuem o vírus.
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ANÁLOGOS DA 2’-DESOXIADENOSINA
A Vidarabina foi um dos primeiros fármacos que foi amplamente utilizado como antivírico
para Herpe e que atualmente praticamente não tem expressão. Este composto foi
isolado de produtos marinhos. É de realçar que não deveria ser um terminador de cadeia,
mas que no entanto o açúcar é uma arabinose em que o 2’-
OH se encontra em trans relativamente ao 3’-OH, pelo que
irá causar impedimento estérico e inibição da DNA
polimerase, e vai funcionar como terminador de cadeia. Daí
ele ser um inibidor e não um mero substrato. A
Figura 159 - Vidarabina
monofosforilação deste composto não é seletiva para
as cinases do vírus, ele é igualmente fosforilado por
cinases celulares, ou seja, é tóxico, razão pela qual não
é muito usado na terapêutica. Este análogo funciona Figura 160 – 2’-desoxiadenosina
como inibidor reversível competitivo da DNA polimerase vírica.
ANÁLOGOS DA 2’-DESOXIURIDINA
A Idoxuridina e a Trifluorotimidina são dois compostos que praticamente não têm
relevância terapêutica e possuem apenas aplicação tópica, uma vez que não
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BEATRIZ BALDAQUE 99
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essencialmente a glucuronação
(conjugação com o ácido glucurónico),
que é frequente na posição terminal do
açúcar (OH-C-5’). Também pode ocorrer
desaminação oxidativa no carbonilo, por
isso é que os derivados da adenosina são
escassos, encontramos mais derivados
da inosina. Outra modificação passível
de ocorrer é a fosforilação, em que há a
quebra da ligação entre o açúcar e a Figura 164 – Metabolismo dos nucleosídeos
base, sendo que a base que fica livre é altamente tóxica.
RESISTÊNCIAS
REAÇÕES ADVERSAS
NÃO NUCLEOSÍDEO
Com a esta ideia de estratégia usada pelo Foscarnet, surge uma nova geração de
agentes antivíricos. A estratégia passa por fazer uma hibridação, em que há a fusão da
ideia do análogo nucleosídeos acíclico com um monofosfato (Foscarnet). Este composto
irá ter menor reconhecimento pelas fosforilases, logo, maior estabilidade molecular. O
primeiro deste fármacos foi o Cidofovir. Estes compostos apresentam um largo espetro,
pois não precisam de ser monofosforilados (que é o passo limitante), pelo que irão ter
atividade em vírus com e e sem cinases (pelo que são menos seletivos, levando a alguma
toxicidade). Apesar disso, apresentam uma
elevada seletividade para a DNA
polimerase, mas baixa biodisponibilidade
oral (devido à sua elevada polaridade).
Também possuem alguma toxicidade renal
e, para resolver esse problema, podem ser
Figura 166 – Cidofovir + probenacide
administrados conjuntamente com o
probenacide (fármaco transportado pelos túbulos renais – fármaco sentinela), o que
acaba por melhorar o perfil farmacocinético deste composto.
Devido às resistências, existem outros análogos anti-herpes (não nucleosídeos) em
desenvolvimento. Nos últimos anos, o Maribavir foi o que teve mais avanços, no entanto,
não apresentou grande atividade, pelo que foi abandonado. Este fármaco inibe cinases
de proteína UL97 (que o acilovir não era capaz). Outros fármacos que têm evoluido
bastante são os derivados tiazolifenilo que são inibidores da helicase primase (esta
enzima facilita a replicação do DNA e atua antes da DNA polimerase).
Ao contrário do Herpes (que era DNA), este é um vírus RNA, de cadeia simples. Este vírus
é o responsável pela gripe e afeta as
células epiteliais do trato respiratório
superior. Na sua constiuição apresenta,
além da cápside, uma membrana
exterior. Codifica a RNA polimerase,
neurominidase (NA) e hemaglutinina
(HA). Estas duas últimas são
glicoproteínas que estão à superfície da
membrana e funcionam como
Figura 167 – Vírus influenza
antigenes que definem as estirpes de
cada vírus. (NOTA: é importante saber o que o vírus codifica, porque normalmente serão
os alvos para os antivírcos). A Hemaglutinina é responsável pelo reconhecimento celular
das células do hospedeiro e aglutina os eritrócitos (daí o seu nome). A Neuraminidase (ou
sialidase) quebra unidades de ácido siálico (que está presente nas células epiteliais, no
muco e nas secreções).
Exitem três tipos de “vírus da gripe”: o A, o B e o C, sendo que o mais comum é o A. Neste
vírus ocorrem inúmeras mutações, pelo que todos os anos se tem de desenvolver novas
vacinas, pelo que é difícil, mesmo com a vacinação, combater este vírus. No ser humano,
os mais comuns são o H1N1 e o H3N2 (NOTA: As letras H e N remetem para as
glicoproteínas referidas anteriormente). Coloca-se então a questão: se há vacinação,
qual a necessidade de anti-víricos? A vacinação é profilática e funciona, mas não
protege totalmente devido às mutações antigénicas, ou seja, há situações em que é
necessário o tratamento e aí entram os antivíricos. As mutações
podem ser pequenas variações de antigénios (só dentro do vírus),
designadas de drift, ou podem ser mais acentuadas (mutações entre
antigénios do vírus e do hospedeiro), designadas de shift. A maioria
destes antivíricos foi descoberta por cristalografia de “raios-X”.
Ao longo dos anos já ocorreram algumas pandemias causadas por
este vírus. Uma delas foi a espanhola, porque houve transmissão do
vírus do animal para o homem, havendo o shift, levando a um
aumento de virulência do vírus.
Inicialmente, para o vírus atingir as células epiteliais tem de atravessar uma barreira física
(secreções, constituídas por
glicopeptídeos que possuem
terminalmente o ácido siálico).
Neste passo, a neuraminidase
tem um papel fundamental,
pois cliva o ácido siálico
terminal e solidifica as
secreções. A hemaglutinina irá
ser reconhecida por
glicoproteínas da membrana
das células do hospedeiro que
contêm ácido siálico na sua Figura 169 – Ciclo de vida do vírus Influenza
extremidade (não existindo aqui clivagem do mesmo, há um processo de endocitose).
Nesta fase, há uma diminuição brusca do pH, alterando-se a conformação das
glicoproteínas que estão na membrana (hamglutinina), libertando assim o material
genético do vírus (RNA) para o citoplasma. Ocorre, depois, a transcrição deste RNA e,
consequentemente, a RNA polimerase vai transformá-lo em RNA mensageiro que
codificará as proteínas do vírus. No final, a partícula vírica completa (virião) terá de ser
libertada da célula. Para isso, terá de haver síntese de hemaglutinina e neuraminidase,
que se irão acumular na região próxima do budding, havendo a libertação da partícula
com as proteínas do hospedeiro. No entanto, para haver esta libertação, a
neuraminidase terá que hidrolisar uma molécula de ácido siálico da membrana da célula
dos hospedeiro.
Os fármacos irão atuar em diferentes alvos: uns irão atuar na fase de libertação do
material genético do vírus para o citoplasma da célula do hospedeiro, inibindo este
processo, outros inibem o processo de transcrição da inosina monofosfaro desidrogenase,
outros são inibidores da RNA polimerase e ainda outros que inibem a neuraminidase.
Realmente, ao inibir a neuraminidase (alvo mais frequente), a entrada e principalmente
a saída do vírus da célula do hospedeiro irá ser dificultada.
RECONHECIMENTO MOLECULAR
MECANISMO DE HIDRÓLISE
tarde o grupo guanidino preencheu o pocket com maior afinidade (atividade 100x
superior), surgindo o Zanamivir. Assim, percebeu-se que o que era essencial para a
atividade era o ácido carboxílico, o glicerol, o grupo acetilamido e na posição 4 o
guanidino. Este Zanamivir tem atividade para vírus Influenza A e B, mas possui uma grande
limitação: tem baixa biodisponibilidade oral, porque é muito polar, pelo que é de
inalação. Esta limitação
conduziu ao Oseltamivir
(Tamiflu), que já apresenta
administração oral. Para
isso foram necessárias 4
alterações fundamentais. A
primeira está relacionada
Figura 173 – Zanamivir e Oseltamivir
com o grupo na posição 4,
em que voltamos à amina. A segunda é uma substituição isostérica do oxigénio por
metileno, para gerar maior hidrofobicidade. Como foi removido o grupo retirador de
eletrões, surge a terceira modificação que é a introdução de um grupo retirados de
densidade eletrónica (éter), que se verificou que com o aumento do número de
carbonos no éter (até ao propil), aumentava a atividade. Verificou-se também que a
cadeia ramificada dietil (no éter) era a que apresentava maior atividade. A última
substituição foi a criação de pró-fármacos no grupo carboxilato.
Por estudos do complexo com o recetor, percebeu-se que a cadeia do éter estabelecia
uma linteração hidrofóbica com o recetor, ligando-se ao pocket 2 (local hidrofóbico),
pelo que o Oseltamivir possui uma atividade superior.
O uso destes fármacos gerou o desenvolvimento de resistências, mas o estranho é que
as reistências são maiores para o Oseltamivir. Porquê? Porque, como o zanamivir não
apresenta a cadeia ciclopentilo (éter), é muito mais semelhante com o substrato, pelo
que quando se liga ao local ativo não há uma alteração da conformação do local ativo
da enzima. Já quando o oseltamivir se liga, vai haver necessidade de haver uma rotação
do aminoácido para que este fármaco consiga interagir no local ativo. Assim, a enzima
mutou essa região, causando impedimento estérico que impede a rotação do
aminoácido, não conseguindo ligar-se o oseltamivir.
Por isso, será melhor desenvolver análogos do zanamivir. Surge, então, o laninamivir, em
que as alterações em
relação ao zanamivir são,
essencialmente, ao nível da
cadeia lateral. Ele existe
como pró-fármaco, para
permitir a administração por
inalação (mas tem boa Figura 174 – Lanamivir e o seu pró-fármaco
biodisponibilidade oral).
Outros análogos surgiram da constrição do anel central, pois o
que é importante não é a estrutura do anel mas o forma como
posiciona os seus substituintes que são essenciais para a
atividade (ácido carboxílico, glicerol ou cadeia éter, guanidino
ou amino e o grupo acetamido). Assim, estes análogos possuem
esses substituintes, mas com constrição do anel. Um dos que está
Figura 175 - Peramivir na terapêutica é o Peramivir, que é um análogo estrutural do
ciclopentano.
A Ribavirina é um exemplo destes inibidores e que foi muito usada contra a Hepatite C. É
um dos poucos anti-víricos de largo espetro.
A enzima que inibe é responsável pela
transcrição e síntese de RNA. Possui um
mecanismo de ação múltiplo e pode ainda
ser utilizado em combinação. Um pró-
fármaco deste composto é a Viramidina.
Para a criação destes fármacos, as Figura 176 – Ribavirina e Viramidina
modificações moleculares acentuaram-se
na base.
Estes fármacos estão em investigação, mas não estão na terapêutica. Não é conhecido
o seu mecanismo de ação.
Terapêutica de combinação
Esta terapêutica existe por um mecanismo sinérgico, para evitar que se criem resistências,
porque se a atuação for em vários alvos, o desenvolvimentos de resitências pelos agentes
antimicrobianos é menor. Assim, é necessária uma menor dose, pelo que a toxicidade
também será menor (menos efeitos adversos).
Dentro desta família temos o vírus da imunodeficiência humana HIV-1 e HIV-2, em que o
hospedeiro é o homem, e ainda o vírus da imunodeficiência simiana (SIV), em que o
hospedeiro é o macaco.
Atualmente não há cura para a SIDA, mas consegue-se um alívio dos sintomas e o
tratamento é crónico.
Além dos fatores que já vimos que um antivírico ideal deve ter, um antiretrovírico ideal
deverá ter efeito sinérgico e compatível com outros fármacos usados para tratar as
doenças oportunistas e poder ser administrado por via oral, com a mínima frequência de
doses.
A transcriptase reversa é um bom alvo, uma vez que apresenta toxicidade seletiva (não
existe nos humanos), mas como este vírus não apresenta cinases da timidina, os fármacos
irão ter de ser ativados por cinases celulares. Outros alvos muito utilizados são a protease
e a integrase. Alvos menos comuns são as glicoproteínas.
Esta enzima tem uma função similar à da DNA polimerase e irão existir essencialmente
duas classes: inibidores da transcriptase reversa do tipo competitivo (são aqueles que se
ligam ao local ativo, reversíveis ou não) e inibidores da transcriptase reversa do tipo
alostérico (normalmente não nucleosídicos e não nucleotídicos e reversíveis não
competitivos). O local alostérico é o local adjacente ao local ativo e é altamente
hidrofóbico.
terminador de cadeia) e competitivo, pois compete com o substrato quer para a cadeia
quer para a TR.
Existem também análogos da inosina, que são muito pouco frequentes, uma vez que
a inosina não incorpora o DNA. No entanto, a inosina in vivo origina a adenosina.
Assim, a Didanosina irá ser um pró-fármaco, que irá sofrer
ação da 5´-nucleotidase. Foi um dos primeiros fármacos a
ser desenvolvido, mas atualmente não é praticamente
usado, devido à sua toxicidade. Figura 185 - Didanosina
O Abacavir é um análogo da guanosina, utilizado em crianças, uma
vez que é muito seguro. Este composto apresenta uma modificação
molecular na aminae tem também alguma utilização para Hepatite B.
Esta enzima é muito diferente das proteases humanas, pelo que foi um alvo de sucesso.
Ela é responsável pela clivagem da cadeia polipeptídica primeiro formada que depois
irá dar origem a todas as proteínas funcionais do vírus. Tem uma atividade autocatalítica.
É uma enzima aspartil-protease, porque tem os resíduos de aspartato, que são essenciais,
no local ativo. É constituída por duas proteínas idênticas e simétricas (interação proteína-
proteína), que é uma característica que não existe nas proteases humanas. O local ativo
irá ser, portanto, na interface dessas duas proteínas e este também é simétrico. O facto
de quebrar ligações peptídicas próximas de resíduos de prolina também a torna única. É
facilmente cristalizada, pelo que fármacos poderão ser desenvolvidos por denovo
design.
A água é importante para estabelecer uma interação de hidrogénio entre o substrato
(péptido) e o local ativo (dois resíduos de aspartato – região catalítica).
O mecanismo de ação destes inibidores não é necessário saber em detalhe mas é
importante perceber que o intermediário tetraédrico (estado de transição) é o que mais
interações estabelece com o recetor, logo, será o mais favorável para formar análogos.
Assim, os fármacos irão mimetizar este estado de transição.
A estratégia mais plausível para as modificações seria o isosterimo (amida). Vantagens?
Aumentam a estabilidade do composto. Um fator importante nestes compostos (isósteros
da hidroxietilamina) é a esterioquímica (R), que é importante para a atividade.
O Saquinavir, que foi o composto líder dos vários inibidores da protease. Estes inibidores
eram baseados em péptidos naturais.
DESENVOLVIMENTO DO SAQUINAVIR
Começou-se pelo pentapéptido (análogo pentapeptídico
com o isóstero hidroxietilamina), mas a grande
desvantagem deste fármaco era ser um péptido, pelo que
tinha fraca biodisponibilidade oral. Assim, o desafio passava
SAQUINAVIR
Este composto ocupa os 5 locais/pockets da enzima. É de realçar que a porção terc-
butilamida estabelece interações hidrofóbicas, que são importantes para a
atividade. Com este composto verificaram que a esterioquímica S não era ativa e
que a R seria importante para a atividade. Há ainda interações de hidrogénio entre
o OH da hidroxietilamida e resíduos catalíticos de aspartato. No entanto, neste
momento o Saquinavir não está na terapêutica, uma vez que tem fraca
biodisponibilidade oral e sofre rapidamente resistência (o vírus HIV muta com
facilidade), pelo que muitos derivdos já o ultrapassaram. Mesmo assim, este é o
composto líder dos inibidores da protease.
RITONAVIR E LOPINAVIR
Havia, então, a necessidade de melhorar a biodisponibilidade oral, surgindo o
Ritonavir e o Lopinavir. A estratégia utilizada foi design de novo, isto é, olhando para
o local ativo, foi desenhada uma nova molécula, com base em estudos de
mobilização molecular. Utilizou-se também a estratégia de design de inibidores
simétricos (algo raro), uma vez que não há locais ativos simétricos, pelo que a
molécula será muito seletiva. O terceiro objetivo do desenvolvimento destes
derivados foi o aumento da resistência às peptidases (aumentar a estabilidade
metabólica, diminuir o caráter peptídico).
O que se pensou foi começar
novamente no dipéptido
(combinação de prolina e
fenilalanina) e, uma vez que o
resíduo benzílico era importante
para a atividade e tem
características hidrofóbicas
(não peptídicas), mimetizou-se
INDINAVIR
Este composto é bastante utilizado na terapêutica como fármaco sentinela dos
inibidores da protease. Porquê? (Todos os compostos anteriores são substrato do
CIP3A4 – isoforma que mais metaboliza, em termos de oxidação, os fármacos que nós
conhecemos) Porque, apesar de o Indinavir ter atividade inibidora da protease, ele é
muito metabolizado para a isoforma CIP3A4, pelo que aumenta muito o tempo de
semi-vida dos inibidores da protease. Como foi desenvolvido? Foi encontrado um
derivado muito potente (L685 434) mas que não tinha biodiponibilidade oral e era
hepatotóxico. Usou-se, então,
uma estratégia de hibridização:
retiraram a porção mais
peptídica e mantiveram a porção
de caráter menos peptídico,
utilizando a porção que tinha
resultado no saquinavir (deca-
hidroisoquinolina) no local da
porção peptídica que retiraram.
Mais tarde, houve necessiade de
Figura 197 – Desenvolvimento do Indinavir
otimizar esta molécula em termos
de biodisponibilidade oral e de potência, pelo que se usou uma estratégia de
simplificação molecular quiral, isto é, modificação molecular da deca-
hidroisoquinolina que tem centros estereogénicos, havendo a sua substituição por um
anel piperazina que não tem esses centros e por um anel piridina, ou seja, há uma
simplificação dos centros estereogénicos. A piridina é solúvel em água e estendeu a
molécula para S3, pelo que aumentou a potência da molécula. O Indinavir está a ser
NELFINAVIR E PALINAVIR
Havia novamente um
peptidominético muito potente
mas sem biodisponibilidade oral.
Aqui a estratégia foi modificar
substituintes de forma a
aumentar a potência e facilitar
a biodisponibilidade oral. Para
aumentar a potência,
mimetizaram novamente o
saquinavir. O Palinavir está na
terapêutica e foi usado o Figura 198 – Nelfinavir e Palinavir
mesmo princípio (diminuir o caráter peptídico).
AMPRENAVIR E DARUNAVIR
O composto líder é o Saquinavir,
que tem baixa biodisponibilidade
oral, pelo que a ideia passou por
diminuir-lhe o caráter peptídico.
Também aqui houve a
preocupação de diminuir os
centros estereogénicos /
quiralidade. Assim, há a
substituição da decalina (=deca-
É nos antivíricos que surge a estratégia das sulfamidas, uma vez que aumentou não só as
interações de hidrogénio com o recetor, mas também melhorou muito a farmacocinética
(grupo relativamente polar, solúvel em água).
ATAZANAVIR E TIPRANAVIR
Estes fármacos já pertencem a uma 2ª gerção de inibidores da protease, pois já não
derivam tanto do Saquinavir e provêm de outras estratégias. O Atazanavir é
importante porque tem uma dose diária. O Tipranavir vem de uma estratégia
completamente diferente (screening ao acaso), pois descobriu-se que a varfarina
tinha alguma atividade retrovírica, pelo que se estudaram os análogos da varfarina.
No entanto, este fármaco apresenta alguma toxicidade, não sendo muito utilizado,
só em casos de resistência.
Os inibidores da protease têm algumas limitações, apesar de serem seletivos para este
tipo de enzima: aumentam o risco de sangramento e baixam os níveis de açúcar no
sangue.
A integrase é um alvo único, pois irá integrar o RNA no material genético do hospedeiro.
O primeiro inibidor a ser encontrado foi o Raltegravir, que bloqueia a transferência de
DNA vírico para o material genético do hospedeiro. Estes inibidores têm de apresentar
um grupo quelante, uma vez que a integrase necessita do co-fator magnésio, ou seja, os
inibidores irão quelatar estes iões magnésio. Atualmente, o Raltegravir e o Elvitegravir
fazem parte do regime terapêutico para doentes com SIDA. Também na terapêutica está
o Dolutegravir (relativamente recente) e o Carbotegravir está em ensaios clínicos com
nanotecnologia (está previsto um tempo de semi-vida de 3 meses - revolucionário).
O primeiro inibidor da fusão encontrado foi o Enfuvirtide, mas atualmente não é usado
para tratamento de primeira linha. Este inibidor da fusão basicamente impede o
fenómeno da fusão do reconhecimento da glicoproteína 120 (da gp41) com a CD4
(recetor), porque este Enfuvirtide é uma porção da gp41, isto é, ele é um polipéptido de
36 aminoácidos que é o C-terminal da gp41, pleo que será reconhecido pela CD4,
bloqueando o acesso dessa glicoproteína vírica. Tem como limitações não ter
biodisponibilidade oral (já que é um péptido) e ser caro, pelo que não é administrado a
nível hospitalar, logo, não é de primeira linha. Outra limitação é o facto de a sua síntese
requerer muitas etapas, pelo que é cara e difícil.
Outro exemplo de um inibidor da fusão que surge na terapêutica são os antagonistas da
CCR5. (Não é necessário reter a estrutura). Estas moléculas não são péptidos, são
pequenas moléculas e o seu mecanismo de ação não é diretamente na glicoproteína
mas em recetores (CCR5 e CXCR4). Estes compostos são antagonistas destes recetores,
que são adjacentes da glicoproteína 120. Quando há o reconhecimento da CD4 pela
gp120, estes recetores (CCR5 e CXCR4) irão alterar a conformação, impedindo o
processo de fusão. Estes são fármacos típicos inibidores da interação proteína-proteína,
isto é, eles impedem a interação entre os co-recetores e as proteínas do vírus. Esta
estratégia teve dificuldade em ser desenvolvida porque eles causavam cardiotoxicidade
nos canais ERG.
As vantagens de uma terapêutica de combinação são o facto de reduzir a carga vírica,
de retardar o aparecimento de resistências e de reduzir a toxicidade medicamentosa.
MECANISMO DE AÇÃO
Os alvos são proteases de serina,
portanto a hidrólise do polipéptido
irá ser efetuada no aminoácido de
serina. No caso dos inibidores, como
em vez de amida se tem
cetoamida, faz com que a ligação
não seja clivável, criando uma
ligação covalente com a enzima. Figura 204 – Mecanismo de ação
Este é um caso de inibidores covalentes reversíveis.
CAPÍTULO 4 - ANTICANCERÍGENOS
Nestes últimos anos tem surgido, então, a terapêutica alvo-dirigida (ou não
convencional), por contraste à quimioterapia convencional. Estes fármacos são muito
mais citostáticos, isto é, eles diminuem o crescimento celular, atuando na proliferação
celular, na apoptose, na angiogénese, na invasão e nas metástases. Quem regula são as
vias de transdução de sinal, existindo vários alvos nestas vias (as vias não é necessário
saber!). Como é que surgiu? Esta terapêutica começou, essencialmente, ao nível de
linfomas, estando os recetores CD20 sobrexpressos, o que levava a que houvesse
anticorpos que se dirigiam a estes recetores transmembranares que eram seletivos para
este tipo de células. Estes fármacos não são desprovidos de toxicidade, mas é diferente
da toxicidade da quimioterapia convencional.
PERSPETIVA HISTÓRICA
O primeiro anticancerígeno surge por serendipismo: percebeu-se que o gás
mostarda causava leucopenia, aplasia óssea, dissolução do tecido linfóide e
ulceração do trato gastrointestinal. Na altura pensou-se que era necessário baixar os
leucócitos na leucemia, ou seja, era útil algo que provocasse leucopenia.
Obviamente era extremamente tóxico.
I. MOSTARDAS NITROGENADAS
As primeiras mostardas a serem desenvolvidas eram umas aloalquilaminas
(mecloretamina), que não chegaram a estar na terapêutica, porque eram muito
tóxicas. O mecanismo de ação deste composto (mecloretamina) baseia-se no
princípio da formação de uma
espécie altamente eletrofílica.
Essa mostarda nitrogenada sofre
o efeito do ião vizinho (=efeito
antimérico), pois o cloro é um
bom grupo abandonador e o par
de eletrões não compartilhado
do nitrogénio irá facilitar esse
abandono do cloro. Assim,
forma-se o ião aziridínio, que é
altamente eletrofílico, muito Figura 216 – Mecanismo de ação
reativo, pelo que reage facilmente com nucleófilos. A reação deste ião com o N-7
da guanina irá ser uma reação de substituição nucleofílica do tipo 2, levando à
formação de um ião na base de
DNA. Este agente é bifuncional, pois
forma o ião aziridínio e a ligação
covalente deste ao DNA, mas
também pode fazer na outra cadeia
da molécula, ou seja, ligar-se a duas
moléculas de DNA (ligação cruzada
intercadeias).
Figura 217 - Ligação ao DNA
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
A estratégia passou por diminuir a eletrofilicidade, colocando um grupo
retirador de eletrões, de forma a diminuir a basicidade do nitrogénio.
Primeiramente, adicionou-se um aromático (1), que permitia alguma
ressonância. Realmente, houve uma diminuição da nucleofilicidade do
nitrogénio, da velocidade de formação do ião aziridínio e da reatividade, mas
apresentava uma baixa solubilidade em água, pelo que não era possível a sua
administração IV (tinha absorção oral, mas após administração havia uma
extensa alquilação, logo, não tinha grande eficácia). A segunda modificação
foi a introdução de ácidos carboxílicos no aromático (2). No entanto, a
diminuição de reatividade foi tanta, que o composto perdeu atividade.
Seguidamente, tentou-se quebrar a ressonância do ácido carboxílico com o
aromático com a adição de uma cadeia metilénica (3). Surge dessa estratégia
o Clorambucilo, que teve
grande eficácia na terapêutica.
Depois, com base nesta
molécula, surgem outras ideias. Figura 218 - Clorambucilo
Uma delas foi o facto de a fenilalanina ser produzida em excesso nos
melanomas, por ser o aminoácido percursor da melanina. Assim, juntou-se a
fenilalanina com o agente alquilante, aparecendo o Melfalano (que tem 3
formas: mistura racémica, enatiómero L e enantiómero D), que está na
terapêutica em Portugal. No entanto, a estratégia não funcionou, ou seja, ele
não era ativo para melanomas, mas apresentava biodisponibilidade oral
(devido ao aminoácido) para outros cancros.
II. MITOMICINA C
A Mitomicina é um produto natural, antibiótico, isolado de Streptomyces spp. e tem
a particularidade de ser seletivo para os tumores que têm um ambiente de hipóxia
(baixa concentração de oxigénio). Porquê? Porque o mecanismo de ativação deste
composto é de alquilação redutora, pelo que primeiro tem que sofrer uma redução.
Este mecanismo consiste basicamente na conversão de uma quinona a hidroquinona
por uma reação de redução e,
a partir do momento que se
forma esta hidroquinona há a
saída espontânea de metanol e
a abertura do anel aziridinio,
originando a espécie altamente
reativa, carbinolamina-vinilo
Figura 222 – Mecanismo de formação do agente
(agente alquilante), sendo
alquilante
depois alquilada pelo DNA. Seguidamente, pode ocorrer alquilação intercadeias de
resíduos diferentes de guanina, o que origina a inibição da replicação do DNA e da
divisão celular. Também este é um agente bifuncional.
III. METANOSSULFONATOS
O mais utilizado e único em
Portugal é o Bussulfano. O
grupo –OSO2CH3 é um bom
grupo abandonador, tornando
a espécie reativa. Este grupo
sofre o ataque da guanina, na
posição “privilegiada” (N-7). As
alquilações são intercadeias.
IV. NITROSUREIAS
Os derivados têm origem na N-metilnitrosureia, que se percebeu ter elevada
citotoxicidade, surgindo os análogos 2-cloroetilnitrosureias. Estes fármacos são muito
lipofílicos, pelo que são preferencialmente utilizados para tumores cerebrais, dado
que atravessam a barreira hemato-encefálica. Estes compostos apresentam elevada
toxicidade, porque
formam isocianatos. O
mecanismo de ação é
múltiplo, pois, por um
lado, temos um agente
alquilante (muito similar
Figura 224 – Mecanismo reacional das Nitrosureias
ao que vimos para as
mostardas), e por outro lado temos o isocianato, que é um agente carbamoilante
(introduz o carbamoilo nas proteínas). Neste caso, as ligações intercadeias são entre
O-6-guanina – O-6-guanina ou O-6-guanina – N-3-citosina.
Os agentes intercalantes são moléculas coplanares com 3 a 4 anéis (28Å), que são
frequentemente aromáticos ou heteroaromáticos, ou seja, grupos cromóforos. Estes
compostos intercalam no DNA por ligações não covalentes, nas quais o fármaco é retido
perpendicularmente ao eixo da hélice. Por vezes estas interações não são suficientes,
pelo que além do reconhecimento molecular ser realizado por interações de
transferência de carga (entre os aromáticos e as bases), existem grupos responsáveis por
estabilizar essa interação (ligações de H, empilhamento π-π, ligações eletrostáticas e
hidrofóbicas). A nível celular a consequência é a distorção do esqueleto fosfato-açúcar,
dado que há um afastamento das bases, e ao ser alterada a forma da dupla hélice, a
ligação das enzimas (DNA polimerase e DNA topoisomerase) ao DNA será afetada. Assim,
indiretamente, estes agentes são inibidores destas enzimas.
I. ACRIDINAS
Foram os primeiros compostos a ser desenvolvidos. São
corantes devido aos grupos cromóforos presentes. A proflavina
foi um composto de síntese de sucesso usado na 1ª Guerra
Mundial e a aminoacridina na 2ª Guerra Mundial. Atualmente
não são usados na terapêutica. Mas foi apartir destes
compostos derivados da aminoacridina que se começaram a
desenvolver os agentes intercalantes, pois percebeu-se que
estes compostos apresentavam atividade citotóxica. Um dos
mais promissores era um derivado 3,4-diamino, mas que era
instável, pois sofria oxidação. Daí surge a necessidade de
Figura 228 – Proflavina, modificação molecular. O grupo
Aminoacridicina e
derivado 3,4-diamino sulfonamida foi dado como uma solução
de dador de eletrões e diminuição de toxicidade, surgindo então
o composto líder. O que está na terapêutica é a Ansacrina, que
possui o grupo sulfonamida, para
Figura 229 –
diminuir a oxidação do composto, e Composto líder
II. ANTRACICLINAS
Estes compostos são produtos naturais, aminoglicosídeos
de antraquinonas, isolados de Streptomyces spp. O
fármaco de eleição é a Doxorrubicina (R1-OH, R2-
metoxilo). Outro produto natural é a Daunorrubicina (R1-
H, R2-metoxilo) e depois temos análogos como a
Idarrubicina (R1-H, R2-H), que não apresenta o metoxilo, o
que tornou o composto mais polar e por isso com maior
Figura 231 – Doxorrubicina, Daunorrubicina e Idarrubicina
MECANISMO DE AÇÃO
A nível celular, o fármaco intercala na dupla hélice do DNA, formando um complexo
ternário (fármaco/DNA/topoisomerase II) que inibe a replicação e a transcrição.
Mecanismo de ação a nível molecular: O sistema
cromóforo tetracíclico orienta-se e intercala-se
(interações de transferência de carga) no sulco
maior (entre as citosinas e as guanosinas), o grupo
amino do aminoaçúcar vai estar na forma ionizada,
estabelecendo interações iónicas com os grupos
fosfato da desoxirribose. Além disso o complexo é
estabilizado por interações de H, devido ao OH e ao
carbonilo existentes no 4ºanel. Pensava-se que o
Figura 232 – Regiões importantes
aminoaçúcar era o responsável pela carga e
toxicidade, pelo que foram desenvolvidos bastantes análogos (antraquinonas).
O mecanismo de ação da Doxorrubicina também é múltiplo, isto é, ele não é só um
agente intercalante inibidor da topoisomerase, tem também outros mecanismos de
III. ANTRAQUINONAS
Tal como já foi referido anteriormente pensava-se que o
aminoaçúcar das antrociclinas era o responsável pela sua
cardiotoxicidade, pelo que foram desenvolvidos análogos, neste
caso, antraquinonas. Uma das mais utilizadas, também de largo
espetro, é a Mitoxantrona, que apresenta menor cardiotoxicidade
que a Doxorrubicina, por isso é muitas vezes utilizada em vez desta,
para doentes mais comprometidos. O mecanismo de ação é
Figura 236 - idêntico ao das antrociclinas. O sistema tricíclico planar é essencial
Mitoxantrona
para a atividade e os grupos rodeados (farmacóforo) vão
estabelecer interações de H ou iónicas. Além disso, a molécula é simétrica (mais fácil
de sintetizar).
IV. ACTINOMICINAS
As actinomicinas são também
produtos naturais e foram isolados de
Streptomyces spp. A Dactinomicina é
um glicopéptido (constituído por
vários aminoácidos), que deriva do
anel fenoxazona com 2 cadeias
lactónicas pentacíclicas. É um
fármaco altamente tóxico, usado em
última linha. São duas moléculas
deste composto que intercalam com Figura 237 - Dactinomicina
o DNA. Em termos celulares, o mecanismo passa novamente por inibir a síntese do
DNA, acabando por bloquear o elongamento e a replicação. O resíduo de Tirosina
presente na molécula liga-se a um resíduo de guanina, por interação de H, e há
interações intramoleculares entre dois resíduos de Valina, que são importantes para
a estabilização do complexo.
EFEITOS LATERAIS
Náuseas, vómitos;
Depressão medular;
Alopécia (queda de cabelo);
Cardiomiopatia;
Muscosite.
Esta enzima é uma das mais importantes no ciclo do folato. O ácido fólico e os seus
análogos, que são muito idênticos ao ácido
fólico, apresentam um anel pteridóico. Ácido
Fólico (R1-OH, R2-H), Metotrexato (R1-NH2, R2-
Figura 241 – Ácido fólico e derivados CH3), Aminopterina (R1-NH2, R2-H). O grupo
amina nos análogos do ácido fólico irá permitir uma interação adicional com o recetor.
O metotrexato irá sofrer transporte ativo pelos transortadores dos ácidos folínicos, por isso
é dos fármacos que consegue atuar ao nível do SNC, o que lhe confere uma grande
vantagem. Além disso, é de largo espetro, dada esta biodisponibilidade. No entanto,
apresenta toxicidade e atua em células em rápida divisão. É útil a administração destes
compostos com ácido fólico (não
em simultâneo), porque este
compensa a inibição nas células
normais. Em termos de mecanismo
de ação, sabe-se que estes
fármacos atuam na formação do
co-fator (tetra-hidrofolato) que
introduz bases metilénicas nas bases
Esta enzima tem uma enorme importância, dado que é ela quem transfere o metilo para
as bases. Um fármaco, também chave e de largo espetro e de ampla
utilização é o 5-Fluorouracilo (5-FU), que apresenta a citotoxicidade
clássica e está na terapêutica. Este composto foi desenvolvido tendo
por base a grande acumulação do uracilo em células tumorais. O
raciocínio foi, portanto, usar um análogo do uracilo (modificação
Figura 248 – 5-FU
isostérica). Este composto atua, então, no ciclo do folato, inibindo a sintetase do
timidilato. A ação deste fármaco e do Metotrexato é sinérgica (bloqueio sequencial), pois
apresentam mecanismos de ação distintos. O 5-FU é muito polar,
tendo sido desenvolvido um derivado, que já está na
terapêutica, a Capecitabina. Este composto é um pró-fármaco
do 5-FU, no entanto, é difícil de classificar, já que ele sofre 3
reações de bioativação (não é preciso saber essas reações). Este
fármaco tem excelente biodisponibilidade oral.
Figura 249 - Capecitabina
Como atua NORMALMENTE a enzima sintetase do timidilato?
Há um ataque de um resíduo de cisteína do substrato endógeno à posição 4 da base,
havendo necessidade do co-fator N5, N10 – Metilenotetra-hidrofolato (que é o dador da
unidade metilénica). Posteriormente, há o ataque de um enol do substrato ao co-fator e
forma-se um complexo ternário. Para a reação prosseguir e o metileno ficar no substrato
é necessário a saída do protão, pelo que o metileno fica no substrato, libertando o co-
fator na forma de hidrofolato e prossegue a reação.
O 5-FU, primeiramente, tem de ser bioativado por fosforibosiltransferases. Como é um
inibidor competitivo da RNA
polimerase, pode ser incorporado
no RNA. Mais tarde sofre ação ds
ribonucleotidoredutase (passa de
ribose a desoxiribose), passando
desta forma a ser também um
inibidor competitivo do DNA, Figura 250 – Bioativação do 5-FU
por um mecanismo mais radicalar. Atua por estabilização do co-fator (ferro), que se liga
à enzima, formando radicais livres. É extremamente tóxico.
Esta enzima tem um inibidor endógeno, a adenosina. Se houver um
excesso de adenosina, por feedback negativo, não iremos ter a
ribonucleótido redutase (RNR) tão ativa. Assim, é possível inibir a RNR se
aumentarmos a adenosina. Como? Inibindo a enzima que metaboliza a
adenosina (adenosina desaminase), ou seja, estes serão inibidores
indireos da RNR. Um destes inibidores é a Pentostatina, que é um produto
natural isolado se Streptomyces spp, usado como antileucémico. Este Figura 259 - Pentostatina
composto mimetiza o intermediário de transição.
Os alcalóides são produtos naturais com um nitrogénio básico, que será importante para
o mecanismo de ação, e com inúmeros centros estereogénicos (complexidade
estrutural). São citotóxicos que estão a cair em desuso, devido a resistências. Três desss
MECANISMO DE AÇÃO
O mecanismo de ação é por inibição da despolimerização dos microtúbulos, ou seja,
interrompe a dinâmica necessária à mitose, o que pode induzir a apoptose. Mais
tarde começaram a surgir mecanismos de resistência, como por mutações da
tubulina e por sobrexpressão da glicoproteína P (efluxo). Daí surgem os taxanos de 2ª
geração. Um dos princípios destes compostos é evitar a resistência à glicoproteína P
e outro é aumentar a biodisponibilidade em água.
Terapêuticas baseadas em hormonas são usadas contra cancros que são hormono-
dependentes. Se a célula cancerígena requere uma hormona especifica, então uma
certa hormona com um efeito contrário pode ser administrada. Alternativamente,
hormonas antagonistas podem ser usadas para bloquear a acção da respectiva
hormona. As hormonas usadas são glucocorticóides, progestagénios, estrogénios,
androgénios, antiestrogénios e antiandrogénios. Além disso, também podem ser usados
inibidores da enzima aromatase. Esta enzima encontra-se sobrexpressa em cancros
Existem fármacos que atuam nas vias de transdução do sinal, em concreto nas cinases
de recetores ligados à membrana, na via PI3K7/AKT/mTOR, na via Ras/Raf/MEK/Erk e na
Src. Por outro lado, os fármacos também atuam no campo da epigenética (alvos da
metilação do DNA e da desacetilação da histona).
ESTRATÉGIAS DE INTERVENÇÃO
As cinases de tirosina podem ser inibidas por anticorpos monoclonais ou por pequenas
moléculas. Os inibidores dos anticorpos monoclonais terminam em –ab, os inibidores
das cinases de pequenas moléculas acabam em –inib.
para ser ativa. Além disso, possuem um loop de ativação, que quando a cinases está
na forma inativa ele está a tapar o local ativo e a expor uma região hidrofóbica.
Quando ela é ativada, ele desloca-se e expõe o local ativo.
Os inibidores das cinases podem, portanto, ser de dois tipo: tipo I (ligam-se às cinases na
conformação ativa e no local de ligação do substrato ou do ATP) e tipo II (ligam-se na
forma inativa, estabilizando a conformação da enzima).
Os dois primeiros compostos introduzidos foram o Imatinib (tipoII) e o Gefinitib (tipo I).
Assim, os fármacos que estão na terapêutica ou são competitivos do ATP ou são
alostéricos (=de ativação).
Esta estratégia não tem sucesso. Pensa-se que se deve ao facto de o local ativo do
substrato ser muito mais hidrofílico, o que não permite seletividade. No entanto, estão a
ser desenvolvidas algumas pequenas moléculas, mas ainda nada com sucesso.
Uma das grandes devantagens detes compostos é a sua toxicidade (pois a ligação é
covalente), mas tem como vantagem a sua clearence, pois são
fármacos muito eficazes, porque ligam-se covalentemente,
destroem a enzima, pelo que tem tempos de semi-vida e eficácia
superiores. Um desses compostos é a Wortmanina.
Figura 272 - Wortmanina
Como surge o Imatinib? Descobriu-se que num tipo de leucemia (mielóide crónica) há
uma translocação entre o cromossoma 9 e o cromossoma 22, formando-se um
cromossoma híbrido (cromossoma Filadélfia). Esta translocação está relacionada com
um gene (híbrido), que foi designado de BCR-ABL. Este gene codifica para uma proteína
(BCR-ABL), que passou a ser única no cancro. Este alvo único torna-o muito promissor,
descobrindo-se o Imatinib, primeiro inibidor deste alvo BCR-ABL e extremamente seguro
para a leucemia mielóide crónica.
O Imatinib foi descoberto através de um rastreio ao acaso, pois a indústria andava à
procura nas bases de dados de inibidores de cinases de serina-treonina (PKC). Por
modificações moleculares no esqueleto que encontraram, foram sintetizando análogos,
e perceberam que possuir uma amida na região terminal lhes conferia uma atividade
mista, isto é, eram inibidores de cinases de serina-treonina e de cinases de tirosina.
Exploraram, depois, a substituição dessa amida para verificar qual o mais promissor. Mais
tarde, descobriu-se que a introdução do grupo metilo perdesse toda a atividade como
inibidor de cinases de serina-treonina e passasse a ter apenas atividade como inibidor de
cinases de tirosina. Porquê? Porque o metilo causa impedimento estérico, ajudando a
posicionar toda a molécula no local de interação (nas cinases de tirosina).
Posteriormente, para chegar ao Imatinib, houve a preocupação de introduzir um
substituinte que lhe conferisse hidrossolubilidade, de modo a melhorar as propriedades
farmacocinéticas e permitir biodisponibilidade oral. Para isso foi introduzido um anel
piperazina. Este anel não está ligado ao aromático, pois podia originar anilinas que muitas
vezes dão origem a metabolitos reativos.
O Imatinib estabelece interações não no local ativo da enzima, não no local do ATP, mas
numa região próxima do ATP e do gatekeeper. Estabelece interações de H primeiro
posicionando-se na amida (posição central entre o glutamato e o aspartato). Outras
interações de H são na amina e no anel piridina. O metilo posiciona-se próximo do
gatekeeper e é ele que depois da interação posiciona toda a molécula para que se ligue
no local de ligação e o grupo
introduzido para melhorar a
farmacociética estabelece
uma interação iónica. O
imatinib não é seletivo para a
cinase BCR-ABL, mas
também atua noutras
cinases como a cKit e a Figura 274 – Interações do Imatinib com o recetor
PDGFR (cinase de fator de crescimento de plaquetas).
O mecanismo de ação deste fármaco é do tipo I alostérico, de fit induzido, isto é, ele liga-
se na bolsa hidrofóbica (do local alostérico) induzindo a alteração da conformação do
loop de ativação, que estava fechado e vai rodar, dando a informação à cinase de
“não atives, eu já estou a ativar” e, ao passar da conformação inativa para ativa, a
cinasevai achar que o local de ligação para ativação já está ocupado quando na
verdade não está, pelo que não vai ser fosforilada para poder fosforilar. Assim, ele é um
modulador alostérico ou inibidor de ativação.
O local mais frequente para a ocorrência de resistências a este fármaco é o resíduo de
treonina315, que é um dos resíduos do gatekeeper. Quando ocorre mutação neste
resíduo, o Imatinib não se consegue ligar e atuar na enzima. A mutação consiste na
transformação deste resíduo num de isoleucina315, sendo que a isoleucina tem uma
cadeia lateral de tamanho superior, causando impedimento estérico, não permitindo a
ligação do fármaco. A enzima não sofre inativação porque este não é um local de
ligação do ATP, pelo que o ATP consegue ligar-se e a enzima consegue exercer a sua
função de cinase. Outro mecanismo de resistência é o efluxo pelas bombas, como a
glicoproteína P. Com o aparecimento de resistências, surge a necessidade de
desenvolver fármacos que possam ser ativos para cancros refratários, ou seja, surge a 2ª
geração destes fármacos. Estes fármacos apresentam, a maioria deles, anéis piridínicos,
isto é, com nitrogénio básico na sua estrutura. Alguns deles são o Desatinib, o Nilotinib, o
Ponatinib e o Rebastinib. O desatinib é um inibidor misto, o que significa que tanto inibe
competitivamente o ATP como também inibe a conformação inativa (semelhante ao
Figura 276
Figura 277
para cinase, pelo que conferem elevada afinidade e seletividade, pois não são
conservadas.
Um destes inibidores é o Erlotinib e verifica-se que o local
de ligação do ATP e o local de ligação do Erlotinib ão
sobreponíveis, muito próximos.
Figura 278 - Erlotinib
Existem três famílias detes tipos de recetores (ligados à membrana): HGF, HER (inclui HER2
e EGFR) e IGFR.
Da classe dos inibidores dos recetores HER surge a primeira estratégia de medicina
personalizada, ou seja, só em cancros da mama com HER2 sobrexpresso é que estes
fármaos são aplicados.
Inibidores do Src
Um destes fármacos é o Desatinib (já foi referido anteriormente para tumores
refratários), que é um inibidor de várias cinases. Outro fármaco é o Bosutinib, que
também além de inibir esta cinase inibe outras cinases.
Inibidores VEGF/VEGFR
O primeiro destes compostos a entrar na terapêutica foi o Sunitinib.
Figura 286