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Les analgésiques centraux et périphériques 2012

République Algérienne Démocratique et Populaire


Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Faculté de médecine de Sidi Belabbes
Département de pharmacie

Cours de Pharmacologie Spéciale

Les analgésiques centraux et périphériques

Plan
Généralités
I/ La douleur
II/ Les antalgiques

Les analgésiques centraux ou opioïdes


I/ Introduction
II/ Mécanisme d’action des analgésiques opioïdes
III/Classification des analgésiques opioïdes
IV/La morphine
V/ Les autres agonistes purs
VI/Les Agonistes partiels
VII/Les agonistes-antagonistes
VIII/Les antagonistes (non antalgiques)

Les antalgiques périphériques (non opioïdes)


I/Les antalgiques purs
II/Les antalgiques anti-pyrétiques
III/Les antalgiques anti-pyrétiques et AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)

Dr. A. DOUAOUI
Maitre-assistant en pharmacologie

Dr. A. DOUAOUI Page 1


Les analgésiques centraux et périphériques 2012

I/ La douleur :
I.1. Définition de la douleur :
« Une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire
réelle ou potentielle». Association international pour l’étude de la douleur
I.2. Mécanismes physiopathologiques:
La douleur est un processus à 03 étapes :
1) Au niveau périphérique : c’est la reconnaissance de la douleur au niveau périphérique
par suite d’activation des détecteurs spécifiques de la douleur (Nocicepteurs).
Mécanisme périphérique de la douleur :
- De nombreux médiateurs chimiques présents à l’endroit de l’atteinte tissulaire sont
capables de stimuler les nocicepteurs et ainsi de produire une douleur, ils sont désignés
sous le nom de « substances algogènes » : bradykinine, prostaglandine PGE2, histamine,
sérotonine, acétyl-choline, H+, K+, acide lactique.

2) Le relais médullaire: c’est la transmission de la douleur de la périphérie vers la corne


dorsale de la moelle épinière où elle sera inhibée ou amplifiée par la combinaison de
circuits neuronaux locaux (spinaux) et de la voie descendante venant des centres
cérébraux supérieurs.
Ce transfert est assuré par 02 types de fibres :
 fibres Aδ myéliniques : correspondant à la douleur rapide (vitesse de conduction 15m/s),
localisée et précise.
 fibres C amyéliniques : correspondant à la douleur tardive (1m/s) et diffuse.

Mécanismes médullaires de la douleur:


Dans la moelle épinière ces fibres font synapse avec les neurones répondeurs à la douleur
(neurones de relais).
- Des acides aminés excitateurs comme le glutamate et la substance P (son récepteur est
NK-1) jouent le rôle de neurotransmetteurs à la jonction entre les terminaisons nerveuses
afférentes et les neurones répondeurs à la douleur (de la moelle épinière).
- Les glutamates agissent par fixation et activation des récepteurs NMDA (N-Méthyl-D-
Aspartate) localisés sur les neurones spinaux répondant à la douleur (ouverture dans ces
neurones de canaux Ca2+ liés au NMDA.

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- la substance P est un neuropeptide algogène libéré au niveau médullaire (cette libération


est bloquée par les peptides opioïdes endogènes situés au niveau pré-synaptique des fibres
afférentes Aδ et C).

3) Au niveau des centres supérieurs : Transmission de l’information douloureuse vers les


centres cérébraux supérieurs (thalamus, hypothalamus, système limbique, cortex) pour
provoquer des réactions motrices et émotionnelles ainsi que la sensation d’intensité et de
localisation de la douleur.

I.3. Contrôle physiologique de la douleur :


La douleur survient dans le cas de rupture de l’équilibre entre les messages nociceptifs
excitateurs et inhibiteurs. Le message excitateur prenant alors de dessus.
Les 03 systèmes de freins physiologiques sont :
1. Système périphérique et médullaire GATE CONTROL (théorie de la porte) :
Les fibres sensitives cutanées ou articulaires de gros calibre (agissent comme barrière)
inhibent les fibres douloureuses de petit calibre.
2. Inhibition centrale :
Réponse descendante du cerveau vers la périphérie par le biais des amines biogènes
qui bloquent la transmission des messages nociceptifs. Ces amines biogènes sont :
sérotonine, noradrénaline, et les opioïdes endogènes (endorphines, dynorphine,
enképhaline). C’est le support des douleurs neuropathiques (action antidépressive)
3. Frein endocrinien :
Interneurones à endorphines (opioïdes endogènes). C’est l’analgésie du stress ou
système de survie.

I.4. Classification de la douleur:


Les différents types de douleurs:
o Douleur nociceptive: elle est due à une stimulation excessive des récepteurs
périphériques ce qui entraîne une douleur intense liée à des phénomènes mécaniques,
inflammatoires, thermiques et chimiques (brûlure, lésion cutanée,…).
o Douleur neuropathique: douleur consécutive à une lésion du système nerveux soit
périphérique, soit central. Elle survient en l’absence de stimulation nociceptive
périphérique (amputation, envahissement tumoral, Zona,…).
o Douleur médiée par le système nerveux sympathique (algoneurodystrophie): se
manifeste par des troubles vasomoteurs (vasoconstriction, vasodilatation).
o Douleur psychogène: c’est une douleur qui n‘a aucune cause somatique. Il faut être
prudent devant ce genre de douleur et toujours faire une mise au point avant de cataloguer
une douleur du type psychogène.

I.5. Les récepteurs des opiacés et les opioïdes endogènes:


 Les récepteurs des opiacés: ce sont des récepteurs couplés aux protéines G.
Leur activation conduit à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent.
On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs μ (mu), κ (kappa) et δ
(delta), en plus des autres récepteurs récemment découverts : éta (h), sigma (s).

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Ils sont localisés dans diverses zones du système nerveux central. Leur activation conduit à
une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent, ce qui entraine les effets suivants :
o Récepteurs μ : analgésie (μ1), dépression respiratoire (μ2), myosis, constipation, euphorie.
o Récepteurs δ : analgésie spinale.
o Récepteurs κ: analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis.

Les médicaments qui stimulent ces récepteurs opioïdes peuvent être des agonistes parfaits, des
agonistes partiels, ou des antagonistes.

 Les ligands endogènes (peptides opioïdes endogènes):


Il existe des opioïdes endogènes (endomorphines) : les enképhalines, les endorphines, et les
dynorphines. Leur rôle comme neurotransmetteur est très probable.
Les différences structurales entre tous ces peptides confèrent à ces molécules des affinités
différentes pour les trois sous-types de récepteurs opioïdergiques. Ils sont dégradés par
l’action de peptidases appelées les aminopeptidases et enképhalinases.

II. Les analgésiques (Antalgiques):


II.1. Analgésie :
Diminution subjective de la sensation douloureuse ne s’accompagnent pas de perte de
conscience.

II.2. Analgésiques ou antalgiques :


Médicaments capables de diminuer ou d’abolir la douleur par action centrale et/ou
périphérique, sans entraîner de perte de conscience.

II.3. Classification des analgésiques :


Il existe plusieurs classifications:

 Classification de l’OMS, fondée sur la puissance des agents :


1. Antalgiques de niveau 1 : pour les « douleurs légères à modérées ».
Ce sont des antalgiques non opiacés avec une action périphérique (via l’inhibition des
COX et la synthèse des prostaglandines) par réduction de la sensibilité aux stimulis
nociceptifs.
Ils regroupent : le paracétamol, l’aspirine, les AINS, et autres…

2. Antalgiques de niveau 2 : pour les douleurs « modérées à sévères ».


Ce sont les opioïdes faibles : Codéine, Tramadol, Dextropropoxyphène…

3. Antalgiques de niveau 3 : pour les « douleurs intenses ».


Ce sont les opioïdes forts, ils regroupent la morphine et les dérivés
morphinomimétiques : Fentanyl, buprénorphine, méthadone…

4. Les co-antalgiques » : Les co-antalgiques sont administrés en association avec les


antalgiques pour renforcer et prolonger leur action dans le traitement de certaines douleurs
particulières : les antiépileptiques (douleurs neurogènes), antidépresseurs tricycliques,
anti-inflammatoires glucocorticoïdes…

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NB : - Les antalgiques de niveau 2 et 3 sont des antalgiques centraux qui exercent une action
sur la transmission des messages nociceptifs.

 Selon la classification dichotomique :


- antalgiques centraux (opioïdes ou morphiniques)
- antalgiques périphériques (aspirine, paracétamol, AINS)

 Classification en fonction du mécanisme d’action :


- liaison aux récepteurs opiacés
- action sur les substances régulant les voies descendantes de la douleur (NA, 5-HT)
- inhibition des cyclo-oxygénases périphériques / centrales.

Les analgésiques centraux ou opioïdes


I. Introduction: Les opiacés sont des substances dérivées de l’opium (fleur du pavot). Ces
produits sont donc d’origine naturelle et on préfère le terme d’opioïde pour définir toute
substance se liant à un récepteur des opiacés. Un opioïde pourra donc être un agoniste entier,
partiel ou un antagoniste des récepteurs des opiacés.

Selon l’OMS cette classe se subdivise en :

o Opioïdes forts (niveau III de l’OMS) : représentés par la Morphine et ses dérivés
(Buprénorphine, Fentanyl, Méthadone, Nalbuphine…)
o Opioïdes faibles (niveau II de l’OMS) : regroupent la codéine, le dextropropoxyphène, et
le tramadol.

II. Mécanisme d’action des analgésiques opioïdes : Mécanisme d’action central sur les
récepteurs médullaire et supramédullaire μ, κ, δ

Au niveau médullaire : action présynaptique diminue la libération des neuromédiateurs


excitateurs (y compris la substance P), déprime la transmission du message nocicieptif, et
déprime les réflexes polysynaptiques de flexion.

Au niveau supramédulaire : Les opioides exercent un effet antalgique indirect en se liant à


ces récepteurs et renforcent le contrôle inhibiteur supra-spinal descendant et contribuent à la
dépression de la transmission du message nociceptif au niveau des voies ascendantes.

Récepteurs Effets
µ(µ₁,µ₂) Analgésie spinale et supra spinale.
Euphorie, dépression respiratoire, dépendance physique.
κ(к₁,к₂,к₃) Analgésie spinale.
Sédation, myosis.
δ Analgésie, modification du comportement affectif

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III. Classification des analgésiques opioïdes : Les ligands opioïdes peuvent être
classés en :

Agonistes Agonistes Agonistes Antagonistes


purs partiels antagonistes (Ne sont pas
analgésiques)
Mode agoniste µ, κ, agoniste partiel µ Agonistes к Antagoniste µ, κ, δ
d’action δ Antagoniste κ Antagoniste µ Aucune action
intrinsèque
Relation +++ Effet plafond Effet plafond
dose/ activité
Exemples Morphine Buprénorphine Pentazocine Naloxone
Codéine (agoniste partiel µ) Nalorphine
Fentanyl Nalbuphine
Méthadone (agoniste κ,
Dextropro- antagoniste µ)
-poxyphène

IV. La morphine:
La morphine est un antalgique puissant appartient au niveau III de l’OMS.
Le plus utilisé pour les douleurs fortes (par excès de nociception), les douleurs
postopératoires, et les douleurs cancéreuses.

IV.1. Sélectivité réceptorielle :


La morphine est le principe actif majoritairement extrait de l’opium. La codéine est elle aussi
une substance extraite du pavot alors que l’héroïne constitue l’analogue de synthèse di-acétylé
de la morphine. La sélectivité de la morphine est largement en faveur des récepteurs μ (x1000:
μ > κ et δ).
Ainsi, les effets de la morphine sont donc dus principalement à l’activation des récepteurs μ.

IV.2. Pharmacocinétique de la morphine :


La morphine est bien résorbée après administration orale mais subit un métabolisme
hépatique important, majoritairement par glucuronoconjugaison en positions 3 et 6.
Le métabolite glucuronoconjugué en position 6 est environ 100x plus actif que la morphine
sur ses récepteurs mais passe mal la barrière hématoencéphalique. Au total, sa biodisponibilité
orale n’est que d’environ 25%. La morphine est ensuite éliminée par voie urinaire.

IV.3. Propriétés pharmacologiques de la morphine :


IV.3.1. Système Nerveux Central
 Action analgésique :
Analgésie, euphorie (liée à l’action analgésique) ; parfois dysphorie, somnolence,
obscurcissement des idées et, à doses plus fortes, diminution des réactions affectives à cette
douleur.
 Action psychomotrice :
La morphine exerce une action sédative et/ou excitatrice suivant les doses.

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La récupération de sommeil liée à l’arrêt de la douleur en début de traitement, qui peut


exister, est parfois prise pour une sédation médicamenteuse.
 Action psycho-dysleptique :
L’administration de morphine entraîne un état d’euphorie plus ou moins évident, remplacé
parfois par un état dysphorique.

 Actions respiratoires
- Action dépressive centrale (bradypnée, apnée) avec diminution de la sensibilité des centres
respiratoires aux taux sanguins de CO2 ; en outre, il semble exister une action corticale, une
inattention aux stimuli normaux (on « oublie » de respirer).
- Action anti-tussive : dépression du centre de la toux.
Action peu utilisée dans le cas de la morphine en raison de ses nombreux autres effets (mais
c’est le plus puissant anti-tussif connu). C’est cette propriété qui est mise à profit pour la
codéïne.
- Broncho-constriction par l’intermédiaire d’une histamino-libération.

 Action sur le centre du vomissement


Rappel : le centre du vomissement est commandé par la chemo-Trigger zone (C.T.Z.)
— A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive.
— A plus fortes doses, elle déprime le centre du vomissement : donc action anti-vomitive.

IV.3.2. Système Nerveux Autonome :

Action assez modérée portant sur les systèmes sympathiques et parasympathiques, action
centrale et périphérique.
o Sympathique : stimule la libération des catécholamines des surrénales.
o Para-sympathique : stimulation du noyau central du pneumogastrique responsable
d’effets parasympathomimétiques prédominants : bradycardie, et tendance à
l’hypotension orthostatique.

IV.3.3. Actions sur les muscles lisses : spasme

o Tube digestif
— diminution du péristaltisme (entraine une constipation) avec augmentation du tonus et
des contractions, réalisant au maximum un spasme périodique
— diminution des sécrétions gastriques (HCl) et pancréatique.

o Voies urinaires
Augmentation du tonus des contractions de l’uretère. Malgré cette action spasmogène,
avec des anti-spasmodiques, la morphine peut être prescrite dans les coliques néphrétiques
en raison de la puissance de son action analgésique. .

IV.3.4. Reins et diurèse


Effet antidiurétique par diminution de la filtration glomérulaire (il y aurait une diminution du
nombre de néphrons actifs) et augmentation de la sécrétion d’ADH.

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IV.3.5. Effets divers :


— Action histamino-libératrice pouvant expliquer l’occasionnelle broncho-constriction, la
vasodilatation capillaire périphérique, et des rougeurs cutanées parfois difficiles à différencier
d’effets allergiques, possibles mais exceptionnels
— Tendance à l’hypothermie (dépression du centre thermorégulateur hypophysaire et légère
diminution
du métabolisme basal
— Hyperglycémie à fortes doses (libération de catécholamines)

IV.4. Principaux effets indésirables de la morphine :


o Nausées, vomissements qu’on peut prévenir
o Constipation qu’on doit prévenir systématiquement
o Dépression respiratoire, qu’un bon ajustement des doses peut éviter, majorée par
certaines coprescriptions.
o Rétention urinaire (surtout en cas d’obstacle urétro-prostatique)
o Dépression cardiovasculaire (bradycardie, hypotension)
o Sédation ou parfois excitation, confusion majorée par l’association à certains autres
psychotropes.
o Hypertension intra crânienne.
o A doses élevées, il peut apparaître des phénomènes hallucinatoires chez certains
individus.
o Substance toxicomanogène (inscrite sur liste des Stupéfiants) ce qui signifie qu’elle
peut entraîner :
— une euphorie
— une tolérance ou accoutumance (c’est-à-dire nécessité d’augmenter les doses pour
obtenir les mêmes effets) dont les mécanismes sont mal connus.
— Dépendance psychique : ou envie irrésistible de se procurer de la drogue.
— Dépendance physique : l’interruption brutale de l’exposition entraîne l’apparition
d’un syndrome de sevrage, (ou de manque), avec sueurs, douleurs et contractures
musculaires, troubles digestifs (nausées, diarrhée, vomissements, anorexie),
hyperthermie, anxiété, agressivité, état hallucinatoire.
NB : Un traitement surtout s’il est prolongé, ne doit pas être arrêté brutalement.

IV.5. Indications de la morphine :

Traitement de la douleur (douleurs chroniques, surtout cancers, mais aussi aiguës : infarctus
du myocarde, hémorragie interne)
Des douleurs chroniques par excès de nociception (s’opposant à « neurogènes »), lorsqu’on
est arrivé au troisième palier de l’OMS, après avoir essayé les antalgiques périphériques purs
du 1e palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2e palier), présentant
moins de effets indésirables.
Chez le sujet cancéreux, on peut parfois le faire d’emblée.

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IV.6. Contre-indications ou précautions d’emploi

— Chaque fois qu’on peut être efficace avec un analgésique non toxicomanogène.
— Toxicomanes simulant une douleur (toujours faire un examen clinique complet avant de
prescrire de la morphine ou toute substance du tableau des stupéfiants).
— Hypersensibilité à la morphine.
— Insuffisances respiratoires décompensées.
— Insuffisance hépatique et rénale majeure.
—Syndrome abdominal aigu, si la conservation de la douleur a une utilité (pour faire le
diagnostic par exemple)
—Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré une prévention adaptée), femme enceinte
ou allaitante, « sauf nécessité impérieuse ».

V. Les autres agonistes purs :


V.1. Inscrits sur la liste I :
o Codéine : C’est est un analogue méthylé de la morphine. 10% de la dose administrée
est déméthylée pour donner de la morphine et dihydrocodéine qui est responsable de
son activité analgésique car la codéine possède une très faible affinité pour les
récepteurs opioïdergiques. Elle possède une meilleure biodisponibilité orale que la
morphine (environ 60%). En plus de son effet analgésique, la codéine peut être utilisée
comme antitussif.
o Dextropropoxyphène (Antalvic*) en liste 1 (car ne serait pas toxicomanogène) :
C’est un agoniste μ très voisin de la morphine. C’est aussi un analogue structural de la
méthadone.
A dose équianalgésique avec la morphine, il en reproduit tous les effets y compris la
dépendance qui peut être obtenue avec 800 mg/j en environ 2 mois. Sa demi-vie est de
6 à 12 heures et son métabolisme hépatique fournit le norpropoxyphène dont la
demivie d’élimination est d’environ 30 heures.
o Tramadol, avec une forme LP.

V.2. Inscrits sur la liste des stupéfiants :


Il peut occasionnellement être intéressant de remplacer la morphine. Il existe des équivalences
approximatives consacrées par l’usage entre les différents médicaments, selon leur voie
d’administration.
o Fentanyl : 300 fois plus puissant (doses utiles très faibles), utilisé en anesthésiologie ou,
plus recemment, en patch (voie transdermique) ayant un effet pendant (en moyenne) 3
jours. Grande variabilité inter et intra individuelle du passage transdermique, en cas de
fièvre par exemple. Cette forme n’est pas adaptée à la mise en route d’un traitement, sauf
si on peut se permettre de prendre son temps, ni au traitement de douleurs aiguës

o Pethidine ; syn : meperidine : moins actif, et a un métabolite convulsivant qui


s’accumule en cas d’insuffisance rénale. Contre-indication de l’association à un IMAO
(antidépresseur inhibiteur de la mono amine oxydase).

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o Methadone : Pharmacologiquement très proche de la morphine, elle est surtout utilisée


dans certains centres, en solution par voie orale, chez les héroïnomanes, comme
traitement de substitution, dans le cadre d’une prise en charge globale.

VI. Les Agonistes partiels :


 La buprénorphine (Temgesic®) :
Etant un agoniste partiel, elle a un effet maximal inférieur à celui de la morphine ; son effet
maximal est approximativement celui de 250 mg de morphine par jour. Si elle est limitée dans
son effet antalgique, elle serait aussi limitée dans sa capacité d’induire une dépression
respiratoire, ce qui ferait son intérêt.
Il serait illogique de l’utiliser conjointement avec la morphine, puisque la buprenorphine a
plus d’affinité pour les récepteurs que la morphine, et moins d’effet.
Avantages :
1. une partie de la stimulation des récepteurs persiste, donc pas de syndrome de
sevrage induit chez les toxicomanes
2. ses fluctuations plasmatiques sont moindres que celle de la morphine (demi-vie
d’environ huit heures)
3. moins de dépression respiratoire.

VII. Les agonistes-antagonistes :


Ce sont des produits qui peuvent être agoniste d’un type de récepteur et antagoniste sur un
autre. Ainsi, la nalbuphine et la nalorphine sont antagonistes des récepteurs μ (réversent les
effets de la morphine ou de l’héroïne) et agonistes des récepteurs κ (analgésiques).
• La nalbuphine
Elle est en liste I, et s’injecte seulement.
• La nalorphine
Analgésie faible, dépression respiratoire, effets secondaires (nausées, vomissements,
excitation psychique avec logorrhée, voire hallucinations visuelles).
Elle est utilisée principalement pour combattre les effets dépresseurs respiratoires au cours de
surdosage ou d’intoxication aiguë par la morphine. Chez un sujet ayant reçu de la morphine,
la nalorphine exerce un antagonisme à l’égard de la plupart des actions (dépression
respiratoire, notamment).

VIII. Antagonistes (non analgésiques)


Chez un toxicomane à la morphine, l’administration d’antagonistes entraîne l’apparition
brutale d’un syndrome de sevrage (⇒ contre-indication absolue).
• Naloxone (Narcan*)
— C’est un antimorphinique pur, agissant en 30 minutes enviren.
— Traitement injectable d’un surdosage aiguë (overdose) aux opiacés, en cherchant la dose
qui, sans induire de sevrage, rétablit un rythme respiratoire suffisant pour permettre un
transport vers un respirateur.
• Naltrexone, (Nalorex*)
— Antagoniste morphinique utilisable par voie orale.
Utilisé comme « traitement de soutien », après une période de 7 à 10 jours de sevrage, si le
sujet est prêt à le prendre régulièrement, pour prévenir des rechutes.

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Les antalgiques périphériques (non opioïdes)


- Leur action est essentiellement mais non exclusivement périphérique.
- Ils inhibent la cyclo-oxygénase périphérique.
- Ils appartiennent à des groupes chimiques distincts et ont été classés en 3 séries
pharmacologiques :

I. Les antalgiques purs :


Généralement, à dose thérapeutiques, ils sont dénués de propriétés antipyrétiques et anti-
inflammatoires.

I.1. Floctafénine IDARAC® :


C’est un dérivé de l'amino-4 quinoléine.
La floctafénine n’est presque plus utilisée.
o Propriétés pharmacologiques : Inhibition de l’action de la bradykinine, de la
sérotonine, de la prostaglandine E2, de l’histamine et de l’acétylcholine d’où son effet
analgésique

I.2. Le néfopam ACUPAN* Inj :


Produit connu depuis plus de trente ans, est un antalgique « central » non morphinique, non
anti-inflammatoire, non antipyrétique, dont le mécanisme d'action reste mal connu. Il a aussi
des propriétés antidépressives par inhibition de la recapture de noradrénaline et de sérotonine
et atropiniques.

II. Les antalgiques anti-pyrétiques :


Regroupent le paracétamol et Noramidopyrine.

II.1. Paracétamol :
Le paracétamol est un dérivé N-acétylé du para-aminophénol. C'est le produit le plus utilisé
actuellement comme antalgique et antipyrétique.

 Propriétés pharmacologiques du paracétamol :


C’est un antalgique antipyrétique de palier I sans effet anti-inflammatoire.
Il est communément admis que l’action antalgique du paracétamol est liée à une diminution
de la synthèse des prostaglandines par inhibition réversible des COX.
Cependant, il n’a pratiquement pas de propriétés anti-inflammatoires car en présence de
peroxydes (que l’on trouve dans les lésions inflammatoires), le paracétamol est faiblement
inhibiteur des COX.
NB : Des études récentes ont découverts que le paracétamol inhibe préférentiellement
les COX-3, ce qui explique l’absence d’une action anti-inflammatoire.

Parce qu’il n’a pratiquement pas de propriétés anti-inflammatoires, il n’a pas non plus les
effets indésirables qui sont liés à cette propriété. C’est ce qui fait que, comme antalgique ou

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comme antipyrétique, il est largement préféré à l’aspirine, surtout chez l’enfant, chez les
hémophiles, et en cas d’antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

 Pharmacocinétique
- La résorption digestive au niveau intestinal est complète en 30 à 60 minutes. Elle est
diminuée en présence d'aliments.
- La demi-vie est de 4 à 6 heures.
- Le paracétamol est faiblement lié aux protéines plasmatiques.
- Le métabolisme est hépatique avec, à dose thérapeutique, formation de métabolites glucuro
et sulfoconjugués. Le cytochrome P450 transforme une faible fraction en un métabolite
toxique inactivé par le glutathion contenu dans les cellules hépatiques.
- Risque d’hépatotoxicité si le glutathion manque, ce qui est le cas lorsque les quantités
ingérées dépassent le seuil toxique (8 g) ou dans des situations de dénutrition ou de
surdosage : C’est là le facteur limitant à l’augmentation des doses de paracétamol.
- Le paracétamol est éliminé par voie rénale sous forme de conjugués inactifs.

 Sudosage :
- Nécrose hépatique dose-dépendante : décès à partir d’une prise de 8 à 10 g chez l’adulte
normal.
- La symptomatologie clinique est tardive.
- Il existe un antidote, qui aide à reconstituer les réserves de glutathion et qui doit être donné
précocement, si la dose ingérée est importante : la N-acétylcystéine par voie orale
MUCOMYST® ou par voie injectable FLUIMUCIL®.
- Le paracétamol doit donc impérativement être gardé hors de la portée des enfants.

 Effets indésirables
- Exceptionnels à dose thérapeutique (allergie : éruption cutanée, trombopénie)
- Hépatotoxicité à dose supra-thérapeutique

 Indications :
En première intention pour les symptômes fébriles et les douleurs modérées mais aussi en cas
de contre-indications aux AINS
o grossesse, allaitement,
o ulcères gastroduodénaux,
o traitement par AVK...
Le paracétamol peut être utilisé en association avec des antalgiques de palier II voire III.
Des spécialités comportant des associations avec du paracétamol existent :
o efferalgan codéiné
o di-antalvic (paracétamol + dextropropoxyphène)
II.2. La Noramidopyrine :
La noramidopyrine est un analgésique-antipyrétique ayant un effet antalgique supérieur aux
salicylés. Cependant, elle reste très peu utilisée en raison du risque d'agranulocytose mortelle
imprévisible, indépendante de la dose, liée à une exposition répétitive.
III. Les antalgiques anti-pyrétiques AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) :
Voir cours AINS

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