SINDROM METABOLIK

an inconvenient truth..
another inconvenient truth..
Sindroma Metabolik

Sindroma Metabolik adalah suatu

kumpulan kelainan metabolik dengan
ciri utama RESISTENSI INSULIN yang
terjadi di organ hati, otot & sel adiposa
yang merupakan faktor risiko PKV
(Wilson and Grundy, Circulation 2004)
Sindroma Metabolik

Sekitar 47 juta penduduk dewasa di US memiliki

keadaan Sindroma Metabolik  Masalah
Nasional di US.
20-25% anak2 & remaja obes memiliki sindrom
metabolik (US)
25% populasi dunia memiliki sindrom metabolik
Sekitar < 5 % penduduk Asia (Jepang & China)

(Hilgartner, 2004)
Sindroma Metabolik

Belum ada penelitian epidemiologi baku

mengenai obesitas atau Sindroma Metabolik
Penelitian epidemiologi di sub urban Jakarta
4,2% (1982) & meningkat 17,1% (1992)
Penelitian epidemiologi di Depok 48,9% (2001),
45% (2002) dan 44% (2003)
Angka kejadian terus meningkat diperkirakan
tahun 2010 angka obesitas 0,2% (pria) & 3,9%
(wanita)
(Soegondo et al, 2005)
Sindroma Metabolik

Tahun 2000 ada 210 juta penduduk Indonesia,

17,5% kelebihan berat badan & 4,7% obes
HISOBI (Himpunan Studi Obesitas Indonesia)
tahun 2005 melakukan penelitian di 6 kota
besar (n=5978 subjek usia >20 th) 9,16% Pria
Obes & 12,2% wanita obes

(Soegondo et al, 2005)

(HISOBI, 2005)
Komponen Sindroma Metabolik

1. Resistensi Insulin & hiperinsulin (TGT)

2. Obesitas sentral/abdominal
3. Dislipidemia Aterogenik (hiperTG &
kolesterol HDL ↓)
4. Peningkatan Tekanan Darah
5. Proinflammatory State (CRP ↑)
6. Prothrombotic State (Fibrinogen & PAI-1)
(Grundy et al, Circulation 2004)
Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah gangguan respon

sel, jaringan, organ atau sistem terhadap
insulin eksogenus dan endogenus
Penurunan kemampuan insulin untuk
menstimulasi clearance glukosa ke dalam
otot skelet & menekan produksi glukosa dari
hati. (Wilson and Grundy, Circulation 2003)
Resistensi Insulin

Keadaan hiperinsulinemia merupakan

konsekuensi fisiologis dari Resistensi Insulin
karena pankreas mensekresikan sejumlah
besar insulin untuk mempertahkan homeostasis
glukosa dalam tubuh

(Wilson and Grundy, Circulation 2003)

Bagaimana mendiagnosis……
 Beberapa Kriteria untuk Diagnosis Klinik
Sindrom Metabolik
Clinical WHO EGIR ATP III AACE IDF
Measure (1998) (1999) (2001) (2003) (2005)
IGT,IFG,T2DM or Plasma Insulin None, But any 3 of IGT or IFG plus any None
Insulin
Lower insulin sensitivity > 75th percentile the following 5 of following based on
Resistance Plus any 2 of the following Plus any 2 of the Features clinical judgement
following
Men : WHR > 0.90 WC >94 cm in WC > 102 cm in men BMI > 25 kg/m2 Increase WC
Body men
Women : WHR > 0.85 Or (population specific)
Weight And/or BMI > 30 kg/m2 Or > 88 cm in women Plus any 2 of the
>80 cm in women following
TG> 150 mg/.dl or TG >150 mg/dl & TG> 150 mg/.dl or TG> 150 mg/.dl or TG> 150 mg/.dl or
Lipid or
HDL-C<35 mg/dl in men HDL-C<40 mg/dl in HDL-C<40 mg/dl in HDL-C<40 mg/dl in
Or < 39 mg/dl in women HDL-C < 39 mg/dl men men men
In men or women Or < 50 mg/dl in Or < 50 mg/dl in Or < 50 mg/dl in
women women women
> 140/90 mmHg > 140/90 mmHg > 130/85 mmHg 130/85 mmHg > 130 mmHg systolic or
Blood
or non > 85 mmHg diastolic or
Pressure hypertension Non hypertention Rx
IGT, IFG or T2DM IGT or IFG > 110 mg/dl IGT or IFG > 100 mg/dl
Glucose
(but not diabetes) (Include diabetes) (but not diabetes) (include diabetes)
FPG >110 mg/dl (2001)
Microalbuminuria FPG > 100 mg/dl Other features of
Other (2004) Insulin resistance
(PCOS,T2DM etc)

(Grundy et al, 2005)

The IDF concensus worldwide
definition of the metabolic syndrome
Risk Factor Defining Level
Abdominal obesity, given as waist circumference
Men ≥ 90 CM
Women ≥ 80 CM
Plus any two the following four factors :
Trigliseride ≥ 150 mg/dl
HDL cholesterol
Men ‹ 40 mg/dl
Women ‹ 50 mg/dl

Blood pressure ≥ 130/≥ 85 mmHg

Fasting glucose ≥ 100 mmHg
Kriteria yang digunakan Indonesia?

Belum disepakati oleh berbagai organisasi

profesi, kriteria Sindrom Metabolik mana yang
digunakan di Indonesia (IDF terbaru)
Baru disepakati kriteria obesitas
menggunakan Asia Pasifik th 2000
Kriteria IDF merupakan kriteria yang terbaru
& obesitas sentral ditentukan oleh WC yang
disesuaikan dengan populasi spesifik (etnik).
(Dari penelitian HISOBI cut-off pria 91 cm dan
wanita 82 cm)
 DEFINISI dan KLASIFIKASI
• Obesitas adalah akumulasi energi yang berlebihan dalam
bentuk “body fat”, yang berdampak buruk untuk kesehatan
Klasifikasi BMI (kg/m2) Risk Co-Morbidities
Lingkar Pinggang
< 90 cm (laki2x) ≥ 90 cm (laki2x)
< 80 cm (wanita) ≥ 80 cm (wanita)

Underweight <18.5 Low (but increased Average

risk of other clinical
problems)
Normal 18.5 – 22.9 Average Increased
Overweight ≥ 23
At risk 23 - 24.9 Increased Moderate
Obese I 25 - 29.9 Moderate Severe
Obese II ≥ 30 Severe Very severe

The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and Its Treatment, 2000

Faktor risiko apa saja
yang dapat menyebabkan…
Faktor Pencetus
Sindroma Metabolik
Gaya Hidup Sedenter
Obesitas
Abdominal

Faktor
Genetik

(Ninomiya et al, Circulation 2004)

Komplikasi/akibat apa saja
Yang dapat disebabkan oleh…
Komplikasi Sindrom Metabolik

Individu dengan Sindrom Metabolik memiliki risiko

3 x lipat untuk PJK/Stroke dan 5 x lipat untuk
Diabetes Melitus 2.
Masing2 komponen Sindroma Metabolik saling
berkaitan dan dapat meningkatkan kemungkinan
mendapatkan komplikasi yang lain.
Sindrom metabolik tidak memiliki gejala yang
khas. Seringkali kondisi Sindrom Metabolik tidak
terdeteksi terlebih dahulu. Komplikasinya yang
akan lebih mudah terdeteksi.
 Insulin Resistance
Hyperinsulinemia
IGI

Atherogenic Dyslipidemia
 TG,  HDL, SD-LDL

Inflammatory State
 CRP,  TNF,  IL-6

Oxidative Stress
 F2Isoprostane,  OX-LDL

Endothelial
Dysfunction

Prothrombotic State
 PAI-1,  Factor VII,  Fbg

Impaired
Na-Metabolism

Leptin Resistance
Hyperleptinemia

Hyperuricemia

Central Metabolic Complications

Obesity Risk Factors
 Sindrom Metabolik &
Penyakit Kardiovaskular
Hipertensi Diabetes

Salt
Insulin Beta cell
Retention
Resistance failure

Hepatic lipoprotein
Over production

Dislipidemia
 The Cardiovascular Metabolic Syndrome

Inflammation
CRP, IL-6, TNF-, Adiponectin, etc

Metabolic Syndrome
- Insulin Resistance, Hyperglicemia &
Hyperinsulinemia
Type 2 - Dyslipidemia (↓ HDL-C, ↑ TG, ↑ small Obesity
Diabetes dense LDL
- ↑ BP
- Impaire Fibrinolysis
- Prothrombotic state

Cardiovascular Complication
Diab, Obes & Met, 2007.-
Bagaimana menangani …..

…..??
Penanganan Sindroma Metabolik

Penanganan Sindrom Metabolik tidak tunggal.

Pengelolaan gaya hidup merupakan terapi
awal (first line theraphy)
Membatasi asupan kalori  penurunan BB 5-10%
pada tahun pertama
Peningkatan aktivitas fisik  30 menit jalan cepat,
bersepeda, berenang dll
Berhenti merokok
Menurunkan stress
Obat-obatan  TZD, ARB, Metformin dll
Peran Sel Adiposa
Sel Adiposa

- WAT : White Adipose Tissue

- BAT : Brown Adipose Tissue

Sharma 2002
 Adipogenesis

Sel Mesenchimal

Preadiposa

Immature Multilocular
Adipocyte

Mature Unilocular
Adipocyte

Sel Adiposa yang matang

terbentuk melalui peningkatan
volume lipid
Sel Adiposa

Sel adiposa bukan hanya sel yang pasif

menyimpan lemak, akan tetapi berperan juga
sebagai organ endokrin yang mengatur
keseimbangan energi (WAT).
Sel adiposa mensekresikan protein bioaktif ke
dalam sirkulasi
Protein yang disekresikan disebut adipositokin,
termasuk di dalamnya adiponektin, leptin, resistin,
adipsin, PAI-1 dll

(Chandran M, et al, Diab Care 2003)

Anti- and proinflammatory adipokines

visfatin

AJP-Heart Circ Physiol, 2005.-

Adiponektin

Adiponektin merupakan protein yang disekresikan

oleh sel adiposa (3-30 g/ml) dan 0,01% dari total
plasma protein
Terdapat korelasi negatif antara IMT dangan
konsentrasi adiponektin pada pria & wanita
Plasma adiponektin akan meningkat seiring
dengan penurunan berat badan

(Ouchi N, et al, Curr Opin in Lipidol 2003)

Adiponektin & Obesitas

Adiponektin terutama diproduksi oleh sel adiposa

Konsentrasi adiponektin dalam serum sangat
dipengaruhi oleh massa sel adiposa
Pada keadaan obesitas, konsentrasi adiponektin
lebih rendah dibandingkan dengan subjek non
obes

(Scherer PE, Trujillo,ME, J of Internal Med 2005)

 ↑ Lean ↓ Obese

↑ Female ↓ Male ↓ Lipodystrophy

↓ Inflammatory ↑ Insulin Sensitive

ADIPONECTIN
stimuli ↓ Insulin Resistance

↑ PPAR- agonist
↑ DM 1 ↓ DM 2 treatment
↓ Cardiovascular disease

(Scherer PE, Trujillo,ME, J of Internal Med 2005)

 Adiponectin Hypothesis for insulin resistance, the metabolic
syndrome, and atherosclerosis

Genetic factor Lifestyle Changes

Adiponectin gene High-fat Diet,
polymorphism Sedentary Lifestyle

Hypoadiponectinemia

Insulin Resistance

Hyperlipidemia T2DM Hypertension

Metabolic Syndrome

ATHEROSCLEROSIS

J Clin Invest, 2006.-

Bentuk Multimerik Adiponektin

Bentuk Multimerik :
 Low molecular weight (LMW, trimers)
dan Albumin-LMW (albumin-binding
trimer)
 Middle molecular weight (MMW,
hexamers)
 high molecular weight (HMW)
multimers > octadecamers

Ebinuma. Clin Chem Acta 2006,

34
Kadowaki. Endocrine Reviews 2006
Bentuk Multimerik Adiponektin

Wiecek et al. Nephrol Dial Transplant 2007

 Adiponectin can activate AMPK and PPAR in the liver
and skeletal muscle

Full-length Globular
adiponectin adiponectin

Skeletal muscle
Liver

36
Endocr Rev, 2005.-
Reseptor Adiponektin

Receptor Adiponektin ada 2 : AdipoR1 (otot) & Adipo

R2 (hati)
AdipoR1 mRNA di otot skelet pada subjek sehat
berkorelasi positif dengan sekresi insulin, tetapi tidak
dengan sensitivitas insulin
AdipoR1 & R2 SNP berkaitan dengan DM tipe 2 dan
tidak dengan obesitas
Hiperglikemia pd pasien DM  mRNA AdipoR2
ekspresi di hati & otot ↓  perburukan dari IR menuju
DM (hiperadiponektin = resistensi adiponektin)
Dahlman, Arner. Int J ofObesity 2007
Storgaard et al. J of Clin Endocrinol Metab 2007
Kerja Adiponektin
Insulin Sensitizer

1. Adiponektin menurunkan TG pada

jaringan & upregulasi signal insulin
2. Adiponektin mengaktivasi PPARα.-
3. Adiponektin mengaktivasi AMP kinase.-

Kadowaki et al, Endocr Rev 2005.-

Adiponektin & Risiko DM Tipe 2

Adiponectin & Protection against

T2DM.-
Spranger et al, Lancet 2003.-
Plasma Conc. of Adiponectin & T2DM.-
Hotta et al, ATVB 2000.-
Relationship between Adiponectin with
Glycemic Control in T2DM.-
Schulze et al Diab Care 2004.-
Adiponektin & Resistensi Insulin

Hipoadiponektinemia berkaitan dengan keadaan

Resistensi Insulin.
Adiponektin berfungsi sebagai insulin sensitizer
Insulin menurunkan konsentrasi adiponektin
sehingga pada DM tipe 1 konsentrasi adiponektin
↑ sementara pada DM tipe 2 konsentrasi
adiponektin ↓ (Hiperinsulinemia)
Resistensi insulin ditandai dengan
hiperinsulinemia
(Scherer PE, Trujillo,ME, J of Internal Med 2005)
Adiponektin & Atherosclerosis

Efek protektif dari adiponektin terhadap timbulnya

atherosclerosis antara lain :
- Menghambat expresi adhesion molekul dari sel
endotel
- Menghambat pembentukan sel busa & migrasi sel
otot polos
- Anti-inflamatori dengan menghambat expresi sitokin
pro-inflamasi yang dikeluarkan oleh Macrophage
Adiponektin berkorelasi negatif dengan
Trigliserida & small dense LDL

(Scherer PE, Trujillo,ME, J of Internal Med 2005)

Anti Inflamasi &
Antiatherosclerosis

1. Adiponektin mengambat aktivasi

NFκB yang diinduksi oleh TNFα,
melalui inhibisi fosforilasi IκB
2. Adiponektin menghambat ekspresi
adhesion molecules (ICAM, VCAM).-
3. Adiponektin menghambat ekspresi
SRA-1 pada M, sehingga
menurunkan pembentukan foam cell
Kadowaki et al, Endocr Rev 2005.-
Adiponektin & Inflamasi

Kondisi obesitas terjadi peningkatan ekspresi

TNF- yang bersifat pro-inflamasi, yang akan
menekan produksi adiponektin yang bersifat
antiinflamasi.
Bila sel adiposa membesar (akibat peningkatan
volume lipid), maka produksi TNF- meningkat
sehingga ekspresi adiponektin ditekan.
Penurunan berat badan memiliki dampak
menurunkan volume lipid dalam sel adiposa
(melalui PPAR )
Efek Seluler Adiponektin

1. Meningkatkan vasodilatasi dari endotel

2. Menekan/inhibisi aterosklerosis
3. Menekan ekspresi gen VCAM reseptor
4. Menurunkan konsentrasi & efek TNF-
5. Menurunkan Ox LDL
6. Meningkatkan produksi NO
7. Stimulasi angiogenesis
8. Menurunkan penebalan & proliferasi SMC
9. Adiponektin menurunkan TG pada jaringan &
upregulasi signal insulin
Kadowaki et al, Endocr Rev 2005.-
Ziegler D 2005.-
Adiponectin & Risiko PKV

Adiponektin menurun pada kondisi

obesitas, DM Tipe 2 & PKV.-
Hypoadiponectinemia berkaitan
dengan penurunan HDL, penurunan
ukuran partikel LDL, peningkatan
marker inflamasi & disfungsi
endotel.-

Eynatten et al, Clin Chem 2006.- 45

Adiponektin & Metabolisme Lipid

Adiponektin bersifat sebagai antiaterogenik

Adiponektin yang rendah akan menyebabkan
penurunan aktivitas LPL, hal ini akan
mengakibatkan penurunan lipolisis lipoprotein
kaya TG (VLDL & Kilomikron)  Dislipidemia
Penurunan klirens lipoprotein kaya TG akan
menyebabkan peningkatan TG
Konsentrasi Adiponektin yang tinggi berkorelasi
dengan peningkatan konsentrasi HDL
 Adiponektin & K-HDL
HDL
 Menghilangkan kolesterol dari
dinding arteri & menghambat
pertumbuhan plak
 Meningkatkan stabilitas plak &
menghambat plak koyak
 Menghambat LDL teroksidasi
(enzim paraoksonase)
 Menurunkan ekspresi molekul
adhesi (VCAM,ICAM)
 Memelihara integritas endotel
vaskular
Adiponektin
 Bersifat insulin sensitizer 
mencegah resistensi insulin
 Mencegah ekspresi molekul
adhesi (VCAM,ICAM)
 Menekan produksi TNF- oleh
sel adiposa.
 Mencegah uptake LDL
teroksidasi oleh Makrofag
 Menurunkan TG dengan ↑
Oksidasi FA
 Menekan enzim yang terlibat
dlm glukoneogenesis
(G6Pase)
Adiponektin & Risiko Hipertensi

Hypoadiponectinemia is an
Independent Risk Factor for HP.-
Iwashima et al, Hypertens 2004.-

Adiponectin in Essential HP.-

Mallamaci et al, Hypertens 2004.-

Decreased Plasma Adiponectin

Conc. in Patients with Essential
HP.-
Adamzack at al, Am J Hypertens 2003.-
Adiponektin & NASH

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

berkaitan dengan obesitas, resistensi
insulin & DM Tipe 2.-
Adiponektin memiliki efek baik pada
metabolisme lemak di hati (β-oxidation)
& menghambat produksi glukosa &
efek anti-inflamasi → efek hepa
hepatoprotective effects.-

Xu, et al JCI 2003.-

Hypoadiponektinemia & Risiko NASH

Hypoadiponectinemia pada pasien

obesity & peningkatan
aminotransferase yang moderat
merupakan faktor risiko untuk
NASH.-

Kaser et al, Gut 2005.-

Teknis Pemeriksaan Adiponektin
Adiponektin yang diperiksa adiponektin total.
Angka normal Pria 2,54-6,06 g/ml dan Wanita
3,58-9,66 g/ml (Ebinuma 2006)
Angka normal Adiponektin dari beberapa jurnal
Angka Normal Referensi Ket
5-30 g/ml Chandran et al Diab Care 2003
0,865-21,42 g/ml R & D
5-10 g/ml Chemicon Int
8,9 + 5,4 Arieta et al, 1999
♂ 10,9+4 g/ml BioVendor ♀ dan ♂ dengan
♀ 13,6+5,4 g/ml BMI < 25 kg/m2
4,2-20,8 g/ml Internal Med Osaka Univ
Teknis Pemeriksaan Adiponektin

Nilai Adiponektin yang tinggi palsu dapat

disebabkan oleh
Ganguan Fungsi Ginjal
Gagal Jantung Kronis
DM tipe 1
Adiponektin - Gender

Pada Wanita lebih tinggi dibandingkan Laki-laki.

 Testosteron menurunkan adiponektin di sirkulasi
melalui penghambat produksi adiponektin di sel
adiposa (melalui transkripsi inhibitor actimiosin D)
 Estrogen menurunkan adiponektin tetapi sangat lemah
(tidak berdampak besar) bilan dibandingkan dengan
testosteron
 Pria 6.02 + 3.33 g/mL dan Wanita 8.91 + 4.2 g/mL

Xu et al, J of Biol Chem 2005

Isobe et al, Euro J of Endo 2005
Adiponektin - Gender

Xu et al, J of Biol Chem 2005

Sintha et al, Clin Chem 2007
Adiponektin - Usia

Pada pria Adiponektin meningkat secara linier seiring

dengan pertambahan usia  penurunan ekspresi
mRNA dari AdipoR
Testosteron akan menurun secara gradual dari usia 30
tahun
Free Testosteron menurun secara linier seiring dengan
pertambahan usia (aging)
Estron & Estradiol pada usia diatas > 50 th
(menopause) menurun.
Isobe et al, Euro J of Endo 2005
Storgaard et al. J of Clin Endocrinol Metab 2007
Adiponektin - Usia
TerjadiPenurunan fungsi ginjal seiring dengan pertambahan usia  Adiponektin ↑
karena clearance adiponektin di ginjal menurun

Male Female

Isobe et al, Euro J of Endo 2005

Adiponektin – Anak-anak

Penelitan pada anak laki2 (usia 10.8 + 0.6) & perempuan

(usia 9.8 + 0.8)
Tidak ada perbedaan nilai adiponektin anak sesuai gender
Control Obese

Boys Girls Boys Girls

Tinggi (cm) 136.9 + 3.4 135.9 + 4.1 146.3 + 2.4 135.9 + 2.9
BB (kg) 31.9 + 2.1 32.1 + 3.1 58.9 + 2.7 46.5 + 2.8
POW - 0.4 + 1.5 - 0.6 + 2.3 56.3 + 2.5 47.7 + 3.1
Ponderal index (kg/m3) 12.6 + 0.22 12.4 + 0.31 18.5 + 0.34 18.3 + 0.42
LP (cm) - - 87.8 + 1.6 77.3 + 1.7
Adiponektin (mg/L) 9.8 + 1.3 10.7 + 1.2 5.8 + 0.8 6.6 + 0.7

Asayama et al. Obesity Resc 2005

Adiponektin – Anak-anak

Konsentrasi ALT, Asam Urat, TG, Chol-Tot, LDL-C,

Chol Tot/HDL, Apo B & ApoB/Apo A lebih tinggi pada
anak obes dibandingkan anak non obese
Terjadi peningkatan CETP pada anak obes
dibandingkan dengan anak non obes
Pada anak2 testosteron berkorelasi negatif dengan
adiponektin. Pada masa pubertas adiponektin akan
turun karena disebabkan peningkatan testosteron.

Isobe et al, Euro J of Endo 2005

Asayama et al. Obesity Resc 2005
Modifikasi Gaya Hidup & Terapi
Strategi untuk Meningkatkan Adiponectin

Penurunan Berat Badan.-

Berhenti Merokok.-
Konsumsi kedelai.-
Konsumsi alkohol moderat .-
TZDs.-
ARB.-
Kadowaki et al, JCI 2006.-

59
Obat yang mempengaruhi konsentrasi
Adiponektin
TZD
ACE inhibitor (temocapril, ramipril)
Ang II Receptor 1 Blocker (losartan, candesartan,
valsartan, telmisartan)
Fenofibrat
Cannabinoid 1 receptor blocker (rimonaban)
 TZD
Meningkatkan Adiponektin HMW
Memperbaiki sensitifiti insulin  improve glucose
tolerance
Memperbaiki profil lipid (lipid clearance ↑ via LPL
↑)  TG↓, fat cell size ↓, fat cell number ↑

Trujillo, M. E. et al. Endocr Rev 2006;27:762-778

Conclusion :
Akumulasi
Lemak Viseral
DM Tipe 2

Hipertensi

Atherosklerosis
MetS ADIPONECTIN

CHF

NASH
Cancers

Genetik 62
 Pemeriksaan Laboratorium

• MetS : Adiponektin + WC.-

Addition : ALP (HDL-C,
TG, ApoB, sdLDL), hsCRP,
PAI-1.-
• Risiko DM/HP : Adiponektin + hSCRP.-
• Risiko PJK/Stroke : Adiponektin + hsCRP +
TAOS.-
• Risiko NASH : Adiponektin + GPT + TG.-
• Disfungsi Endotel : ADMA